JP2017522342A - ピラゾールの調製方法 - Google Patents
ピラゾールの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017522342A JP2017522342A JP2017505088A JP2017505088A JP2017522342A JP 2017522342 A JP2017522342 A JP 2017522342A JP 2017505088 A JP2017505088 A JP 2017505088A JP 2017505088 A JP2017505088 A JP 2017505088A JP 2017522342 A JP2017522342 A JP 2017522342A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- unsubstituted
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 97
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 412
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 129
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 C 1 -C 6 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 223
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 207
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 175
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 152
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 120
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 76
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 73
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 37
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 29
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N Hantzch dihydropyridine Natural products CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical class OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 5
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Inorganic materials [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C)(*)[n]1nc(*)c(C#N)c1* Chemical compound CC(C)(*)[n]1nc(*)c(C#N)c1* 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 3
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- DNAJDTIOMGISDS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylsilane Chemical compound [SiH3]CC=C DNAJDTIOMGISDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBMQIWINKIGNS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohexylpropan-2-yl)-5-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCCC1)CC(C)N1N=CC(=C1C)C(=O)O KMBMQIWINKIGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXIAQAQPTFLBSI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpropan-2-ylidenehydrazine Chemical compound C1(CCCCC1)CC(C)=NN AXIAQAQPTFLBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical group C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HLYYXPDTFLUERX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1NN=CC=1C(O)=O HLYYXPDTFLUERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAFCPQCYOVMORR-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CC(C)=NNC=C(C(=O)OCC)C(C)=O Chemical compound C1(CCCCC1)CC(C)=NNC=C(C(=O)OCC)C(C)=O HAFCPQCYOVMORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006960 Hosomi-Sakurai reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- TZNSVJAYVGJRMJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl 1-(1-cyclohexylpropan-2-yl)-5-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(=O)c1cnn(C(C)CC2CCCCC2)c1C TZNSVJAYVGJRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UHBZEAPZATVYKV-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetone Chemical compound CC(=O)CC1CCCCC1 UHBZEAPZATVYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- FNASCUBBFNCFQO-SOFGYWHQSA-N ethyl (2e)-2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound CCO\C=C(/C(C)=O)C(=O)OCC FNASCUBBFNCFQO-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、好適な試薬(例えば還元剤、有機金属試薬または求核試薬)と反応させることによって環化するステップを含む式Vのピラゾール化合物の調製方法に関する。式Vの化合物は、ピラゾール由来ファインケミカルの調製のための多目的反応ツールである。本発明はまた、式Va、Vb、VcおよびVIのピラゾール化合物にも関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、以下の反応シークエンス：
特に、本発明は、式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、好適な試薬(例えば、還元剤、有機金属試薬または求核試薬)と反応させることによって環化するステップ(ステップ(c))を含む、式Vのピラゾール化合物の調製方法を対象とする。本方法は、β位に脱離基を含む式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物を式IIのヒドラゾン化合物と反応させることによって式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を調製するステップ(ステップ(b))と、式Iのカルボニル化合物をヒドラジンと反応させることによって前記式IIのヒドラゾン化合物を調製するステップ(ステップ(a))をさらに含み得る。
本発明の方法は、以下の反応シークエンス：
特に、本発明の方法は、場合により、4位にエステル基を含む式Vaのピラゾール化合物、または4位にシアノ基を含む式Vbのピラゾール化合物を、式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物に変換するステップ(ステップ(d))をさらに含み得る。また、本方法は、式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物を式VIの活性化4-ピラゾールカルボン酸誘導体に変換するステップ(ステップ(e))をさらに含み得る。
本発明の方法は、以下の反応：
特に、本方法は、式VIの活性化4-ピラゾールカルボン酸誘導体を好適な式VIIのN-(ヘタ)アリールアミン化合物と反応させて、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物を得るステップ(ステップ(f))をなおさらに含み得る。
本発明はまた、式Va、Vb、VcおよびVIの新規なピラゾール化合物にも関する。
ピラゾール化合物、特に、4-ピラゾールカルボン酸誘導体(例えば、エステル誘導体、ニトリル誘導体、酸誘導体および活性化酸誘導体)は、ピラゾール由来ファインケミカル(例えば、医薬分野または農薬分野における化合物)の調製のための多目的中間体化合物である。特に、上記化合物は、無脊椎有害生物の駆除に特に有用であることが知られているピラゾール由来殺有害生物剤(例えば4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物)の調製のための多目的中間体化合物である(WO 2009/027393、WO 2010/034737、WO 2010/034738、およびWO 2010/112177を参照)。特に興味深いのは、1つの窒素原子において置換されており、場合により3位および/または5位においても置換されているピラゾール化合物および4-ピラゾールカルボン酸誘導体であるが、これは、上記の4-ピラゾールアミド化合物を包含するピラゾール由来殺有害生物剤もまた、多くの場合、適切に置換されているピラゾール部分を含むためである。
上記を考慮すると、N-置換ピラゾール化合物を調製し、場合によりこれらをピラゾール由来殺有害生物剤にさらに変換する方法に対する必要性が存在する。置換基がピラゾール環の3および/または5位に存在する場合、特に、置換基が3位には存在するが5位には存在しない場合、置換基が5位には存在するが3位には存在しない場合、または3位と5位に異なる置換基が存在する場合に、N-置換ピラゾール化合物の調製に伴う特定の問題は位置選択性である。従って、ピラゾール環の3位もしくは5位のいずれかに1つの置換基を有するか、またはピラゾール環の3位と5位に異なる置換基を有するN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製する方法に対する特定のニーズがある。殺有害生物剤としての4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製を考慮すると、このような方法は、ピラゾール環の3位もしくは5位のいずれかに1つの置換基を有するか、またはピラゾール環の3位と5位に異なる置換基を有するN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に得るために特に好適であるべきである。
N-置換ピラゾール化合物の原子の番号付けは、通常、以下のとおりであることに留意されたい。
置換基の位置は、同じ数字で示される。窒素原子における置換基は、典型的には、「1位の置換基」ではなく「N-置換基」と呼ばれる(「1位の置換基」も適切ではあるが)。2位、すなわち、N-置換ピラゾール化合物の第2窒素原子は、典型的には非置換である。対照的に、3-、4-および5位はそれぞれ置換されていてもよい。
3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体の調製について、主に2つの方法が知られている。
第1に、このようなN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物(例えばα,β-不飽和ケトン)を、2つの窒素原子のうちの1つに置換基を有するヒドラジン誘導体と反応させることによって調製することができる。置換ヒドラジン誘導体が、求核反応性について多くの場合極めて類似する2つのアミノ基を含むという事実を考慮すると、ヒドラジン誘導体の置換窒素原子または非置換窒素原子のいずれかが反応し得るため、所望のN-置換ピラゾール化合物の2つの位置異性体が通常は得られる。置換ヒドラジン誘導体が塩の形態で用いられる反応は、例えば、JP 2007/326784、WO 2010/142628、およびWO 2012/019015に既に記載されており、単保護された置換ヒドラジン誘導体が用いられる反応はWO 2012/019015に記載されている。しかし、結果として得られるN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体の3-/5-置換パターンについての位置選択性の問題は、解決することができなかった。
第2に、3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物(例えばα,β-不飽和ケトン)をヒドラジンと反応させ、その後結果として得られるピラゾール誘導体をN-アルキル化することによって調製することができる。中間体として得られるピラゾール化合物の互変異性によって、アルキル化すると、所望のN-置換ピラゾール化合物の2つの位置異性体が通常得られる。このような反応シークエンスは、例えば、Heterocycles 2000, 2775, Liebigs Analen der Chemie 1985, 794、またはJournal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109に記載されている。
3-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に調製する方法は、Glorius et al.により、Angew. Chem. 国際版 2010, 7790およびGreen Chem. 2012, 14, 2193において公開された。前記方法は、エナミン化合物を、化学量論量または触媒量の銅の存在下で過剰の好適なニトリル化合物と反応させることによって実施される。
本方法は、3-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体を位置選択的に提供するが、本方法は、重金属として銅が含まれ、過剰の少なくとも3当量のニトリル化合物を使用しなければならないという点において不利益であり、その結果本方法は環境に優しくなく、また経済的でもない。さらに、本方法は、恐らくはHCNが反応条件下で重合し、その結果上記の反応スキームによるエナミン化合物との環化反応が起こらない可能性があるという理由のため、ニトリル化合物としてのHCNについては記載されていない。結果として、5-置換されているが3-置換はされていないN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体は、Glorius et alにより記載される方法によっては明らかに得ることができない。
Heterocycles 2000, 2775
Liebigs Analen der Chemie 1985, 794
Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109
Glorius et al., Angew. Chem. 国際版 2010, 7790
Glorius et al., Green Chem. 2012, 14, 2193
上記を考慮すると、本発明の目的は、N-置換ピラゾール化合物を調製し、場合によりこれらをピラゾール由来殺有害生物剤にさらに変換する方法を提供することである。特に、例えば3位および/もしくは5位においてならびに/または4位において置換されている(これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは異なっている)N-置換ピラゾール化合物の調製方法を提供することが目的である。
本発明の別の目的は、3-および/または5-置換されているN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製する方法を提供することである。特に、3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されている(好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない)、多様なN-置換ピラゾール化合物への位置選択的アクセスを提供することが目的である。
本発明のさらに別の目的は、3-および/または5-置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体(例えばエステルまたはニトリル)を位置選択的に調製する方法を提供することである。特に、3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されている(好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない)、多様なN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体への位置選択的アクセスを提供することが目的である。
上記目的に関連して、さらなる目的は、容易に且つ安価に入手することができる出発物質から実施し得る方法を提供することである。さらに、上記目的に関連する目的は、相互に反応する反応物の収率および量に関して経済的な方法を提供することである。さらに、上記目的に関連する目的は、技術的規模に適した方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、遊離N-置換4-ピラゾールカルボン酸およびその活性化誘導体の提供をさらに可能とする方法を提供することであり、ここで前記化合物は、好ましくは3-および/または5-置換されており(例えば3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されており)、特に好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない。
本発明のさらに別の目的は、ピラゾール部分が好ましくは3-および/または5-置換されている(例えば3-置換されているか、5-置換されているか、または異なる置換基で3-および5-置換されている、特に好ましくは5-置換されているが3-置換はされていない)、N-置換4-ピラゾールアミドの提供をさらに可能とする方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、いずれの場合も、3-および/または5-置換されていてもよい(例えば3-置換されていてもよいか、5-置換されていてもよいか、または異なる置換基で3-および5-置換されていてもよく、好ましくは5-置換されていてもよいが3-置換はされていない)、N-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体(例えばエステルまたはニトリル)、N-置換4-ピラゾールカルボン酸およびその活性化誘導体を提供することである。特に、特定のN-置換基を有し且つ5位に特定の置換基を有するが3位は非置換であるN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体、N-置換4-ピラゾールカルボン酸およびその活性化誘導体を提供することが目的であり、これは、このようなピラゾール化合物が、非常に高い殺有害生物活性を有する4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製に適しているからである。
上記の目的は、特許請求の範囲および本明細書中以降に詳細に記載されている方法および化合物によって達成される。
一態様において、本発明は、式V：
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(C原子は、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる置換基Ryで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)；
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Eは、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み得る3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)である)；
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(C原子は、非置換であってもよく、またはRpで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Gは、ハロゲン化されていてもよいC1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキルである)
から互いに独立して選択され；
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成し；
R6は、H、CN、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
ORa、SRa、NReRf、および
一般式(i)：
から選択され；
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +または[C(Y)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル-C1-C4-スルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子を含み得る5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)を形成し；
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み得る3〜6員の複素環(Sは酸化されていてもよい)であり、Rj基は、非置換であるか、またはRmで部分的にまたは完全に置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、これらの環は、Rm基で部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環は、Rlで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり；
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり；
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり；
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであり、2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(環は、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、環式Rn部分は、ハロゲン、Ro、またはRlで置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり；
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、Sは酸化されていてもよく、炭素環式環または複素環式環は、非置換であるか、または基Rqで部分的にまたは完全に置換されている)を形成することが可能であり；
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり；
RrおよびRsは、Rb、ORc1、およびNRgRhから互いに独立して選択され；
Rc1は、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルまたはヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4個の置換基で置換されていてもよい)であり；
Rtは、HまたはRaであり；
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4もしくは5個の基Ryで置換されていてもよい)であり；
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから選択され；
Yは、OまたはSであり；
Y1は、O、SまたはN-R1aであり；
R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
mは、0、1または2である、
上記調製に関する。
好ましくは、式IVは、化合物自体を包含するだけでなく、式IVの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
上記に定義される方法は、さらに変換されてピラゾール由来殺有害生物剤を与えることができる、多様な式VのN-置換ピラゾール化合物を提供するために適している。
さらに、驚くべきことに、本方法が、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されている多様なN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製するために適していることが見出された。特に、式IVの化合物の置換パターンは、結果として得られるN-置換ピラゾール化合物の置換パターンを予め規定するため、位置選択性の問題を完全に回避することができる。式IVの化合物は、N-置換ピラゾール化合物の3-および/または5-位ならびに4位において多様な置換基を実現することができるように選択され得る。この文脈において、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されているN-置換4-ピラゾールカルボン酸誘導体が、本発明による方法によって位置選択的に得ることができることも見出された。
本方法は、式VのN-置換ピラゾール化合物を、式IVの化合物の量に対して高収率で提供する。
さらに、本方法の利点は、式IVの化合物を、容易に且つ安価に入手し得る出発物質から得ることができることである。特に、β位に脱離基を含む式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物を式IIのヒドラゾン化合物と反応させることによって式IVの化合物を得ることができることが有利であり、ここで式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物は、商業的にまたは当技術分野で公知の方法により容易に入手可能であり、式IIのヒドラゾン化合物は、市販の式Iのカルボニル化合物をヒドラジンと反応させることによって容易に得ることができる。このことは、以下にさらに詳細に概説される。式Iのカルボニル化合物と式IIIのα,β-不飽和カルボニル化合物を変化させることにより、多様な式II、IVおよびVの化合物をこのように容易に得ることができる。
さらに、式Vの化合物は、ピラゾール由来殺有害生物剤にさらに変換することができる。例えば、式Vのピラゾール化合物が、4位にエステル基またはシアノ基を有する式VaまたはVbのピラゾール化合物である場合、前記化合物は、対応する式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物に容易に変換することができる。あるいは、このような式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物は、好適な式IVの化合物から直接得ることもできる。式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物から、標準的な活性化法によって式VIの活性化4-ピラゾールカルボン酸誘導体を得ることができる。その後、式VIの化合物を、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物に変換することが可能であり、これは高活性殺有害生物剤であり得る。
上記を考慮すると、本発明の特定の好ましい実施形態は、式IV：
式中、
Xは脱離基であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記に定義されるとおりである。
さらに、本発明の特定のより好ましい実施形態は、上記の式IIのヒドラゾン化合物を調製する方法であって、式I：
で表されるカルボニル化合物をヒドラジンまたはその塩と反応させることによる、上記方法に関する。
好ましくは、式I、II、IIIおよびIVは、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。しかし、当然のことながら、N-オキシドは、化合物中に窒素原子が存在する場合にのみ可能である。
上記を考慮すると、本発明の特定の好ましい実施形態は、式Vの化合物が式VaまたはVb：
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上記に定義されるとおりであり、
式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキルである)。
好ましくは、式Va、VbおよびVcは、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
さらに、本発明の特定の好ましい実施形態は、式Vcの化合物を、式VI：
で表される化合物に変換する方法に関する。
X1に関して、X1は任意の脱離基、好ましくはアミドカップリング反応に適した脱離基であり得ることに留意されたい。
例えば、X1は、ペプチドカップリング試薬に基づく脱離基であり得る。好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.により、Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467中に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
さらに、X1は、活性エステル、アジドおよびハロゲンから選択される脱離基であり得る。
好ましくは、X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択され、また特に好ましくはハロゲン(例えばCl)である。
好ましくは、式VIは、同様に、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
さらに、本発明の特定のより好ましい実施形態は、上記の式VIの化合物を、式VIII：
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6 は上記に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCRUであり；
RP1、RP2、RP3およびRUは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C3-ハロアルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C3-ハロアルキルスルフィニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキルスルホニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択され；
R1Nは、H、CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-ハロアルキニル、C1-C5-アルキレン-CN、ORa、C1-C5-アルキレン-ORa、C(Y)Rb、C1-C5-アルキレン-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5-アルキレン-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-S(O)2Rd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRiNReRf、アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アリール-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキルまたはヘタリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)である)。
好ましくは、式VIおよびVIIIは同様に、化合物自体を包含するだけでなく、これらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体またはN-オキシドも包含すると理解される。
別の態様において、本発明は、式Va：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
またここで
Rcは、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4 +、[C(O)O]-Ma +または[C(O)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり；窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
さらに別の態様において、本発明は、式Vb：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
式VaおよびVbの化合物は、N-置換4-ピラゾールカルボン酸Vc(これ自体が、高活性殺有害生物剤である式VIIIの特定の4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製のための多目的反応ツールである)の前駆体である。
従って、別の態様において、本発明は、式Vc：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物は、後続のアミド化反応のために容易に活性化されて、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物を与えることができる。
従って、さらに別の態様において、本発明は、式VI：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
またここで
X1は脱離基であり、好ましくはハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、およびペンタフルオロフェノキシから選択され、特に好ましくはClである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
式VIの化合物は、in situで形成することができるか、または式Vcの4-ピラゾールカルボン酸化合物の活性化後に単離することができる活性化種であり、これらは、好適なN-(ヘタ)アリールアミンと反応させることにより、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物に容易に変換することができる。
本発明のさらなる実施形態は、特許請求の範囲、説明および実施例中に見出すことができる。本発明の主題の上記の特徴および以下にさらに示される特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、各所与の組み合わせのみならず他の組み合わせにおいても適用され得ることが理解される。
本発明の文脈において、一般的に使用される用語は、それぞれ以下のとおりに定義される。
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の文脈における用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」は、本明細書中に定義される化合物(1つまたは複数)ならびにその立体異性体、塩、互変異性体またはN-オキシドを含む。用語「本発明の化合物(1つまたは複数)」は、用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」と同等であると理解される。
本発明の化合物のN-オキシドは、化合物が酸化され得る窒素原子を含む場合にのみ得ることができる。これは主に、式II、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物についての場合であり、式IおよびIIIの化合物の場合には必ずしも当てはまらない。従って、用語「本発明による化合物(1つまたは複数)」は、これらの化合物が、N-オキシドの形成を可能とし得る窒素置換基を含まない場合、式IおよびIIIの化合物の立体異性体、塩および互変異性体のみを包含する。N-オキシドは、主に標準的な方法によって(例えば、Journal of Organometallic Chemistry1989, 370, 17-31に記載される方法により)調製することができる。しかし、本発明によれば、式Vの化合の調製における中間体化合物I、II、IIIおよびIVがN-オキシドの形態では存在しないことが好ましい。さらに、式VaまたはVbの化合物を式Vcの化合物に変換すること、または式Vcの化合物を式VIの化合物に変換すること、または式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換することが望ましい場合もまた、同様に化合物がN-オキシドの形態では存在しないことが好ましい。他方、特定の反応条件下では、少なくとも中間段階でN-オキシドが形成されることは避けられない。
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の立体異性体は、これらの化合物が置換基中に1つ以上のキラル中心を含む場合に存在する。この場合、上記化合物は、2つ以上のキラル中心が存在する場合には異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在する。本発明の化合物は、全ての可能な立体異性体(すなわち、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにそれらの混合物)を包含する。式Vの化合物に関して、置換基R4、R5およびR6が互いに異なる場合、キラル中心が一般式中にも存在することに留意されたい。式Vの化合物が式IVの化合物から調製される場合、前記キラル中心が新たに形成される。特に、式IVの化合物において置換基R4およびR5が結合しているsp2混成炭素原子は、R6基を含む試薬により両側から攻撃される可能性があり、このため、結果として得られるsp3混成炭素原子において主に2つの立体配置が得られる。本発明による方法に従って得ることができる式V、V：SI-AおよびV：SI-Bの化合物の2つの可能な立体異性体は、以下に示される。
式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物について類似の立体異性体も可能である。従って、置換基R4、R5およびR6が互いに異なる場合、結果的にキラル中心が存在し、本明細書中で使用される一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIは、いずれの場合も、上記に示される2つの立体異性体と類似の2つの立体異性体を包含することが意図される。明確性を理由として、本明細書全体を通して、一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの2つの立体異性体は区別されない。それどころか、-CR4R5R6基は3次元構造に関する指示を全く伴わずに示されるが、一般式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIは、いずれの場合も、異なる意味のR4、R5およびR6によって-CR4R5R6基がキラルである場合、両方の可能な立体異性体を包含することが理解される。
本発明の化合物の幾何異性体は、通常、化合物が少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含む場合に可能であるが、これは化合物のE-およびZ-異性体が存在し得るためである。本発明の化合物は、全ての可能な幾何異性体(すなわち単一のE-またはZ-異性体ならびにそれらの混合物)を包含する。式II、IIIおよびIVの化合物に関しては、一般式中に、既に炭素-炭素二重結合および/または炭素-窒素二重結合が存在することに留意されたい。いずれの場合もE-およびZ-異性体が両方とも包含されることが意図されるため、一般式は置換基への波線を用いて示され、これは、各位置において1つのsp2混成炭素原子に2つの置換基が存在し得ることを示す。式II(すなわち、II：GI-A1およびII：GI-B1)、III(すなわち、III：GI-A2およびIII：GI-B2)ならびにIV(すなわち、IV：GI-A1A2、IV：GI-B1A2、IV：GI-A1B2 およびIV：GI-B1B2)の化合物についての可能なE-およびZ-異性体は、以下に示される。
従って、E-およびZ-異性体が可能である場合、本明細書中で使用される一般式II、IIIおよびIVは、いずれの場合も上記に示される全ての幾何異性体を包含することが意図され、これは一般式中で置換基への波線によって示される。
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の互変異性体としては、ケト-エノール互変異性体、イミン-エナミン互変異性体、アミド-イミド酸互変異性体などが挙げられる。このような互変異性は、例えば、一般式I、II、III、IVおよびVIII(R1NがHである場合)について可能である。式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物について定義される置換基に応じて、さらなる互変異性体が形成され得る。本発明の化合物は、全ての可能な互変異性体を包含する。
酸性度または塩基性度ならびに反応条件に応じて、式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物は、塩の形態で存在し得る。このような塩は、典型的には、上記化合物が塩基性官能基(例えばアミン)を有する場合には上記化合物を酸と反応させることにより、または上記化合物が酸性官能基(例えばカルボン酸基)を有する場合には上記化合物を塩基と反応させることによって得られる。例えば式Vbの化合物として4-ピラゾールカルボン酸塩が挙げられるが、これは塩基に由来するカチオンと4-ピラゾールカルボン酸が反応してアニオン性カルボン酸塩を与えたものである。カルボン酸基COOHがカルボン酸塩の形態で存在する場合、前記アニオンを、[C(O)O]-(負電荷は、典型的にはカルボキシレート基の2つの酸素原子上に非局在化している)と呼ぶことができる。他方、酸の存在下でアミノ基から形成され得るアンモニウムカチオンのカチオン電荷は、典型的には非局在化していない。
本発明の化合物と反応する、塩基に由来するカチオンは、例えばアルカリ金属カチオンMa +、アルカリ土類金属カチオンMea 2+、またはアンモニウムカチオンNR4 +(アルカリ金属は、好ましくはナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、アルカリ土類金属カチオンは、好ましくはマグネシウムまたはカルシウムであり、アンモニウムカチオンNR4 +の置換基Rは、好ましくはH、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C2-アルキルから独立して選択される)である。
本発明の化合物と反応した、酸に由来するアニオンは、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、およびC1-C4-アルカン酸のアニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオンおよび酪酸イオンである。
本発明の化合物は、固体形態であっても液体形態であってもよい。本化合物が固体として存在する場合、本化合物は非晶質であってもよく、1つ以上の異なる結晶形態で存在していてもよい。本発明の化合物は、各化合物の異なる結晶形態の混合物ならびにその非晶質または結晶の塩を包含する。
上記の可変要素の定義において言及される有機部分(用語「ハロゲン」のような)は、個々の基員の個別のリストの総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合も基中の炭素原子の可能な数を示す。
用語「ハロゲン」は、いずれの場合も、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を意味する。
本明細書中ならびにアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシアルキルのアルキル部分において使用される用語「アルキル」は、いずれの場合も、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、および1-エチル-2-メチルプロピルである。
本明細書中ならびにハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルのハロアルキル部分において使用される用語「ハロアルキル」は、いずれの場合も、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であって、この基の水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている、上記の基を意味する。好ましいハロアルキル部分は、C1-C4-ハロアルキル、より好ましくはC1-C3-ハロアルキルまたはC1-C2-ハロアルキル、特にC1-C2-フルオロアルキル(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなど)から選択される。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、いずれの場合も、酸素原子を介して結合しており、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブチルオキシ、2-ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、tert.-ブチルオキシなどである。
本明細書中で使用される用語「アルコキシアルキル」は、1個の炭素原子が、上記に定義される通常は１〜４個、好ましくは1または2個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されている、通常は1〜10個、多くの場合１〜４個、好ましくは1〜2個の炭素原子を含むアルキルを指す。例には、CH2OCH3、CH2-OC2H5、2-(メトキシ)エチル、および2-(エトキシ)エチルがある。
本明細書中で使用される用語「ハロアルコキシ」は、いずれの場合も、1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基であって、この基の水素原子がハロゲン原子(特にフッ素原子)で部分的にまたは完全に置換されている上記の基を意味する。好ましいハロアルコキシ部分としては、C1-C4-ハロアルコキシ、特にC1-C2-フルオロアルコキシ(例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなど)が挙げられる。
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」(アルキルスルファニル：アルキル-S-)は、硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルチオ)、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基を指す。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルチオ」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルチオ基を指す。
本明細書中で使用される用語「アルキルスルフィニル」(アルキルスルホキシル：C1-C6-アルキル-S(=O)-)は、アルキル基中の任意の位置でスルフィニル基の硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルスルフィニル)、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基(上記)を指す。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルスルフィニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルスルフィニル基を指す。
本明細書中で使用される用語「アルキルスルホニル」(アルキル-S(=O)2-)は、アルキル基中の任意の位置でスルホニル基の硫黄原子を介して結合している、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子(=C1-C4-アルキルスルホニル)、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和アルキル基を指す。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルスルホニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルスルホニル基を指す。
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基(C=O)の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアルキル基を指す。
用語「ハロアルキルカルボニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルキルカルボニル基を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアルキルカルボニル基を指す。
用語「ハロアルコキシカルボニル」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記のアルコキシカルボニル基を指す。
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、いずれの場合も、通常は2〜10個、多くの場合2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する単不飽和炭化水素基(例えばビニル、アリル(2-プロペン-1-イル)、1-プロペン-1-イル、2-プロペン-2-イル、メタリル(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、1-メチルブタ-2-エン-1-イル、2-エチルプロパ-2-エン-1-イルなど)を意味する。
本明細書中で使用される用語「ハロアルケニル」は、水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている、上記に定義されるアルケニル基を指す。
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、いずれの場合も、通常は2〜10個、多くの場合2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する単不飽和炭化水素基(例えばエチニル、プロパルギル(2-プロピン-1-イル)、1-プロピン-1-イル、1-メチルプロパ-2-イン-1-イル)、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、1-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、1-メチルブタ-2-イン-1-イル、1-エチルプロパ-2-イン-1-イルなど)を意味する。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキニル」は、水素原子がハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている上記に定義されるアルキニル基を指す。
本明細書中ならびにシクロアルコキシおよびシクロアルキルチオのシクロアルキル部分において使用される用語「シクロアルキル」は、いずれの場合も、通常は3〜10個、または3〜6個の炭素原子を有する単環式脂環式基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)を意味する。
本明細書中ならびにハロシクロアルコキシおよびハロシクロアルキルチオのハロシクロアルキル部分において使用される用語「ハロシクロアルキル」は、いずれの場合も、少なくとも1個(例えば1、2、3、4または5個)の水素原子がハロゲンで(特にフッ素または塩素で)置換されている、通常は3〜10個のC原子または3〜6個のC原子を有する単環式脂環式基を意味する。例には、1-および2-フルオロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジフルオロシクロプロピル、1,2,2-トリフルオロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロプロピル、1-および2-クロロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジクロロシクロプロピル、1,2,2-トリクロロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラクロロシクロプロピル、1-、2-および3-フルオロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジフルオロシクロペンチル、1-、2-および3-クロロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジクロロシクロペンチルなどがある。
用語「シクロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
用語「ハロシクロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
用語「ハロシクロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基(例えばC1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=シクロアルキルメチル))を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルキル基を指す。
本明細書中ならびにシクロアルケニルオキシおよびシクロアルケニルチオのシクロアルケニル部分において使用される用語「シクロアルケニル」は、いずれの場合も、通常は3〜10個(例えば3、もしくは4個または5〜10個)の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を有する単環式単不飽和非芳香族基を意味する。例示的シクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中およびハロシクロアルケニルオキシおよびハロシクロアルケニルチオのハロシクロアルケニル部分において使用される用語「ハロシクロアルケニル」は、いずれの場合も、少なくとも1個(例えば1、2、3、4または5個)の水素原子がハロゲンで(特にフッ素または塩素で)置換されている、通常は3〜10個(例えば3もしくは4個または5〜10個)の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子を有する単環式単不飽和非芳香族基を意味する。例には、3,3-ジフルオロシクロプロペン-1-イルおよび3,3-ジクロロシクロプロペン-1-イルがある。
用語「シクロアルケニルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
用語「ハロシクロアルケニルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルケニル基を指す。
用語「シクロアルケニルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
用語「ハロシクロアルケニルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるハロシクロアルケニル基を指す。
用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基(例えばC1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=シクロアルケニルメチル))を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるシクロアルケニル基を指す。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、一般的に、3〜12個、好ましくは3〜8個または5〜8個、より好ましくは5または6個の炭素原子を含む、3〜12員、好ましくは3〜8員または5〜8員、より好ましくは5または6員の単環式非芳香族環を包含する。好ましくは、用語「炭素環」は、上記に定義されるシクロアルキル基およびシクロアルケニル基を包含する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一般的に、3〜8員、特に6員の単環式飽和複素環式非芳香族基を包含する。複素環式非芳香族基は、通常、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、一般的に、3〜8員、特に6員の単環式単不飽和複素環式非芳香族基を包含する。複素環式非芳香族基は、通常、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、一般的に、3〜12員、好ましくは3〜8員または5〜8員、より好ましくは5または6員、特に6員の単環式複素環式非芳香族基を包含する。この複素環式非芳香族基は、環員としてN、OおよびSから選択される、通常は1、2、3、4または5個の、好ましくは1、2または3個のヘテロ原子を含み、ここで環員としてのS原子は、S、SOまたはSO2として存在し得る。5または6員の複素環式基の例は、飽和または不飽和の非芳香族複素環式環(例えばオキシラニル、オキセタニル、チエタニル、チエタニル-S-オキシド(S-オキソチエタニル)、チエタニル-S-ジオキシド(S-ジオキソチエタニル)、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニルチオラニル、S-オキソチオラニル、S-ジオキソチオラニル、ジヒドロチエニル、S-オキソジヒドロチエニル、S-ジオキソジヒドロチエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,3-および1,4-ジオキサニルチオピラニル、S.オキソチオピラニル、S-ジオキソチオピラニル、ジヒドロチオピラニル、S-オキソジヒドロチオピラニル、S-ジオキソジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、S-オキソテトラヒドロチオピラニル、S-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニル、S-ジオキソチオモルホリニル、チアジニル)などを含む。環員として1または2個のカルボニル基も含む複素環式環の例は、ピロリジン-2-オニル、ピロリジン-2,5-ジオニル、イミダゾリジン-2-オニル、オキサゾリジン-2-オニル、チアゾリジン-2-オニルなどを含む。
用語「アリール」は、通常は6〜14個、好ましくは6、10、または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族基を包含する。例示的アリール基としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられる。フェニルは、アリール基として好ましい。
用語「ヘタリール」は、環員としてN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む単環式5または6員の複素芳香族基を包含する。5または6員の複素芳香族基の例としては、ピリジル(すなわち2-、3-または4-ピリジル)、ピリミジニル(すなわち2-、4-または5-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(すなわち3-または4-ピリダジニル)、チエニル(すなわち2-または3-チエニル)、フリル(すなわち2-または3-フリル)、ピロリル(すなわち2-または3-ピロリル)、オキサゾリル(すなわち2-、3-または5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(すなわち3-、4-または5-イソオキサゾリル)、チアゾリル(すなわち2-、3-または5-チアゾリル)、イソチアゾリル(すなわち3-、4-または5-イソチアゾリル)、ピラゾリル(すなわち1-、3-、4-または5-ピラゾリル)、すなわち1-、2-、4-または5-イミダゾリル、オキサジアゾリル(例えば2-または5-[1,3,4]オキサジアゾリル、4-または5-(1,2,3-オキサジアゾール)イル、3-または5-(1,2,4-オキサジアゾール)イル)、2-または5-(1,3,4-チアジアゾール)イル、チアジアゾリル(例えば2-または5-(1,3,4-チアジアゾール)イル、4-または5-(1,2,3-チアジアゾール)イル、3-または5-(1,2,4-チアジアゾール)イル)、トリアゾリル(例えば1H-、2H-または3H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、2H-トリアゾール-3-イル、1H-、2H-または4H-1,2,4-トリアゾリル)、およびテトラゾリル(すなわち1H-または2H-テトラゾリル)が挙げられる。用語「ヘタリール」はまた、環員としてN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む二環式8〜10員の複素芳香族基(5または6員の複素芳香族環がフェニル環または5もしくは6員の複素芳香族基に縮合している)も包含する。フェニル環または5もしくは6員の複素芳香族基に縮合している5または6員の複素芳香族環の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、1,8-ナフチリジル、プテリジル、ピリド[3,2-d]ピリミジルまたはピリドイミダゾリルなどが挙げられる。これらの縮合ヘタリール基は、5または6員の複素芳香族環の任意の環原子を介して、または縮合フェニル部分の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
用語「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘタリールオキシ」、「アリールオキシ」および「フェノキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルを指す。
用語「ヘテロシクリルスルホニル」、「ヘタリールスルホニル」、「アリールスルホニル」および「フェニルスルホニル」は、スルホニル基の硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルのそれぞれを指す。
用語「ヘテロシクリルカルボニル」、「ヘタリールカルボニル」、「アリールカルボニル」および「フェニルカルボニル」は、カルボニル基(C=O)の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリル、ヘタリールおよびアリールならびにフェニルのそれぞれを指す。
用語「ヘテロシクリルアルキル」および「ヘタリールアルキル」は、C1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=それぞれヘテロシクリルメチルまたはヘタリールメチル)を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるヘテロシクリルまたはヘタリールのそれぞれを指す。
用語「アリールアルキル」および「フェニルアルキル」は、C1-C5-アルキル基またはC1-C4-アルキル基、特にメチル基(=アリールメチルまたはフェニルメチル)を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアリールおよびフェニルのそれぞれを指し、例としては、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル等が挙げられる。
用語「アリールアルコキシ」および「ベンジルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、上記に定義されるアリールアルキルおよびフェニル-C1-アルキルのそれぞれを指す。
用語「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アルケニレン」、「シクロアルケニレン」、「ヘテロシクロアルケニレン」および「アルキニレン」は、各基の2個の原子を介して(好ましくは2個の炭素原子を介して)分子の残りの部分に結合しており、そのためこれらの原子が分子の2つの部分の間のリンカーである、上記に定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルおよびアルキニルのそれぞれを指す。
用語「環状部分」は、本発明の化合物中に存在する、上記に定義される任意の環式基、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、複素環、アリール、ヘタリールなどを指し得る。
式I、II、III、IV、V、Va、Vb、Vc、VI、VIIおよびVIIIの化合物の可変要素ならびにそれらの副変形(subvariants)の好ましい実施形態に関して以下に示される注釈は、それら自体で、また好ましくは互いに組み合わせて、さらにまた本発明による方法および化合物に関して有効である。
上記に既に示したように、本発明は、一実施形態において、式IVのヒドラゾン置換α,β-不飽和カルボニル化合物を、R6基を含む試薬と反応させることにより環化するステップを含む、式Vのピラゾール化合物の調製方法に関する。本発明の好ましい実施形態は、式IVの化合物の調製および一般式V(特にVa、Vb、およびVc)に分類される特定の化合物のさらなる変換に関する。
本発明の式Vの化合物が、上記および本明細書中以降に記載されるステップ(a) I -> II、(b) II +III -> IV、および(c) IV -> Vを含むシークエンスによって得られるという事実を考慮し、さらに式Vの化合物が、例えば式VaおよびVbの化合物として提供される場合、上記および本明細書中以降に記載されるステップ(d) VaまたはVb -> Vc、(e) Vc -> VI、および(f) VI + VII -> VIIIを含むシークエンスによりさらに変換し得るという事実を考慮すると、置換基が存在する場合、式Vの化合物について好ましい置換基はその前駆体I、II、IIIおよびIVについても好ましく、また同じ置換基は、置換基が存在する場合、式Va、VbおよびVcから得られる化合物(すなわち式VIおよびVIIIの化合物)についても好ましい。
置換基R1は、式Vの化合物のピラゾール環の4位に存在する。置換基R1は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVにも存在する。
本発明の好ましい実施形態において、R1は、
H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
であり；
ここでRcは、H、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NH4 +、[C(Y)O]-Ma +または[C(Y)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属である)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
Yは、Oであり；
Y1は、OまたはNR1a(R1aは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールである)である。
H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
であり；
ここでRcは、H、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NH4 +、[C(Y)O]-Ma +または[C(Y)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属である)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
Yは、Oであり；
Y1は、OまたはNR1a(R1aは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールである)である。
本発明のより好ましい実施形態において、R1は、CNまたはC(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジル、好ましくはエチルまたはtert-ブチルである)である。
R1が、C(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4 +、[C(O)O]-Ma +もしくは[C(O)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり；窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)である式Vの化合物は、式Vaの化合物と呼ばれる。
本発明によれば、式Vaの化合物に対応する式Vの化合物が好ましい。式Vaの化合物は、式IVの化合物から本発明の方法により直接得ることが可能であり、これらを式Vcの化合物に容易に変換し、式VIの活性化化合物を経由して式VIIIの化合物を調製することができる。
本発明の特定の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、Rcが、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキル、好ましくはC1-C4-アルキルまたはベンジルである式Vaの化合物である。
R1がCNである式Vの化合物は、式Vbの化合物と呼ばれる。
本発明によれば、式Vbの化合物に対応する式Vの化合物が好ましい。式Vbの化合物は、式IVの化合物から本発明の方法により直接得ることが可能であり、これらを式Vcの化合物に容易に変換し、式VIの活性化化合物を経由して式VIIIの化合物を調製することができる。
R1が、C(Y)ORc(YはOであり、RcはHである)である式Vの化合物は、式Vcの化合物と呼ばれる。
本発明によれば、式Vcの化合物に対応する式Vの化合物が好ましい。特定の状況において、式Vcの化合物は、式IVの化合物から本発明の方法により直接得ることができる。しかし、エステル基またはニトリル基としてマスクされているカルボン酸基による式IVの化合物の環化を実施することが好ましい場合もある。従って、式Vcの化合物は、上記の式VaまたはVbの化合物から得ることもできる。その後、式Vcの化合物は、後続のアミド化反応のために容易に活性化されて式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物を与えることができるため、式VIIIの4-ピラゾールN-(ヘタ)アリールアミド化合物の調製のための多目的反応ツールである。
置換基R2は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物のピラゾール環の5位に存在する。さらに、置換基R2は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVに存在する。
本発明の好ましい実施形態において、R2は、
C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(最後に記載の3つの基は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
である。
C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(最後に記載の3つの基は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
である。
本発明のより好ましい実施形態において、R2は、非置換であってもよく、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1-C4-アルキルである。
R2がCH3、CH2CH3またはフルオロメチルであることがさらにより好ましく、R2がCH3、CF2HまたはCF3であることが特に好ましい。
置換基R3は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物のピラゾール環の3位に存在する。さらに、置換基R3は、式Vの化合物の前駆体IIIおよびIVに存在する。
本発明の好ましい実施形態において、R2は、
H、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-アルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
である。
H、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-アルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
である。
本発明のより好ましい実施形態において、R3はHである。
上記に既に示したように、本発明による方法は、3-もしくは5-置換されているか、または3位と5位が異なる置換基で置換されているN-置換ピラゾール化合物を位置選択的に調製するために特に有利である。従って、R3およびR2が互いに異なる式Vの化合物が特に好ましい。R3およびR2の一方がHであり、他方がHではないことが特に好ましい。あるいは、R3およびR2がいずれもHではなく、互いに異なることが好ましい場合もある。
R3がHではなく、R2がHである式Vの化合物は、3-置換されたN-置換ピラゾール化合物として理解され、式V.3-R3 subst.5-Hの化合物(式中、R3 substは、H以外のR3について定義される置換基を指す)と呼ばれる。
R3がHであり、R2がHではない式Vの化合物は、5-置換されたN-置換ピラゾール化合物として理解され、式V.3-H.5-R2 substの化合物(式中、R2 substは、H以外のR2について定義される置換基を指す)と呼ばれる。
R3およびR2がHではなく、且つ互いに異なる式Vの化合物は、3位と5位の置換基が互いに異なる、3-および5-置換されたN-置換ピラゾール化合物として理解される。このような化合物は、式V.3-R3 subst.5-R2 substの化合物(式中、R3 substは、H以外のR3について定義される置換基を指し、R2 substは、H以外のR2について定義される置換基を指すが、但しR3 substおよびR2 substは互いに異なる)と呼ばれる。これらの化合物は、以下に示される。
R2およびR3についての意味(すなわち、R3およびR2の一方がHであり、他方がHではないという意味、またはR3およびR2がいずれもHではなく、且つ互いに異なるという意味)はまた、前駆体IIIおよびIVならびに式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物についても好ましい。
本発明によれば、式V.3-H.5-R2 substの化合物および同様に置換された式III、IV、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物が特に好ましい。
置換基R4およびR5は、式I、II、IV、V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物中に存在する。
本発明の１つの好ましい実施形態において、
R4は、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
R5は、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択される。
R4は、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
R5は、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択される。
この実施形態のより好ましい実施形態において、
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、
から選択され；
R5は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択される。
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryはハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、
から選択され；
R5は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択される。
この実施形態のさらにより好ましい実施形態において、
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択され；
R5は、C1-C2-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C4-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択される。
R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択され；
R5は、C1-C2-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(Rxは、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C4-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択される。
本発明のこの実施形態によれば、R4およびR5が互いに異なることが特に好ましい。例えば、R5は、非置換であるC1-C2-アルキル、または非置換であるC3-C4-シクロアルキルであってよく、他方、R4は、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、またはCNおよびC(O)NH2から選択される1または2個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)であってもよく、またはC3-C6-シクロアルキル(好ましくは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)であってもよい。
最も好ましくは、R5はCH3であり、他方、R4は、C1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、またはC3-シクロアルキル(シクロアルキル基は、好ましくはCNおよびC(O)NH2から選択される1個の置換基で置換されている)である。従って、R5およびR4の好適な組み合わせは、例えば、CH3/i-PrまたはCH3/1-CN-CC3H4であり得る。
本発明の別の好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜12員の非芳香族炭素環を形成する。
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜12員の非芳香族炭素環を形成する。
この実施形態のより好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜12員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜12員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
この実施形態のさらにより好ましい実施形態において、
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜6員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択されるRjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい3〜6員の非芳香族飽和炭素環を形成する。
本発明のこの実施形態によれば、R4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、部分的にまたは完全にハロゲン化されている(好ましくはフッ素化されている)6員の炭素環を形成することが特に好ましい。従って、R4およびR5は、一緒になって、例えば-CH2CH2CF2CH2CH2-を表し得る。
置換基R6は、式V、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物中、ならびに式IVの化合物と反応して式Vの化合物を与える試薬中に存在する。
本発明の１つの好ましい実施形態において、R6は、H、CNおよびC1-C2-フルオロアルキルから選択される。より好ましくは、R6は、H、CN、CHF2およびCF3から選択され、最も好ましくは、R6はHである。
R6がHである式Vの化合物を、式V.R6-Hの化合物と呼ぶことができる。
本発明によれば、式V.R6-Hの化合物ならびに同様に置換された式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物が特に好ましい。
本発明によれば、R6がHである式V.3-H.5-R2 substの化合物(すなわち、式V.3-H.5-R2 subst.R6-Hの化合物)ならびに同様に置換された式III、IV、Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIの化合物が特に好ましい。
上記に既に示したように、式IVの化合物の置換基R4およびR5とR6とが互いに異なる場合、式IVの化合物を、R6基を含む試薬と反応させることによって式Vの化合物を形成すると、キラル中心が形成され得る。3つの置換基R4、R5およびR6の2つ以上が同一である場合、式Vの化合物を形成してもキラル中心は形成されない。本発明によれば、R4、R5およびR6が互いに異なり、その結果キラル中心が形成されることが特に好ましい。キラル中心が形成される場合、2つの可能なキラル中心の立体配置が等量で形成されることが好ましい。従って、本発明による式Vの化合物の形成は、通常は立体選択的ではなく、混合物(好ましくは2つの可能な立体異性体のラセミ混合物)が得られる。従って、式Vの化合物の-CR4R5R6基にキラル中心が存在する場合、一般式Vは、好ましくは2つの可能な立体異性体の混合物を包含することが意図される。化合物中にさらなるキラル中心が存在しない場合、立体異性体はエナンチオマーであり、そうでなければ立体異性体はジアステレオ異性体であり得る。同じ考え方は、一般式Va、Vb、Vc、VIおよびVIIIにも当てはまる。
式IVの化合物と反応して式Vの化合物を与えるR6基を含む試薬に関して、以下のことに留意されたい。
HであるR6については、試薬が「試薬-R6」の形態で存在し、Hを水素化物として移動させることが好ましい。特定の状況において、試薬がHを水素ラジカルとして移動させることが好ましい場合もある。
本発明の１つの好ましい実施形態において、R6基としてHを含む試薬は還元剤である。好ましくは、還元剤は、以下のもの：
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、
(ib) 二水素(特に好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体、
(ic) プロトンと組み合わせて用いられる電子供与体(電子は、カソード(cathode)、またはLi、Na、K、Mg、Zn、FeおよびAlから選択される金属により供与される)
から選択される。
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、
(ib) 二水素(特に好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体、
(ic) プロトンと組み合わせて用いられる電子供与体(電子は、カソード(cathode)、またはLi、Na、K、Mg、Zn、FeおよびAlから選択される金属により供与される)
から選択される。
イオン性水素化物供与体は以下に記載され、本発明によれば、特に好ましい。
用語「イオン性」は、「イオン性水素化物供与体」がイオン構造を有することを示すが、イオン性水素化物供与体は、主に、共有結合しているR6(すなわちH)を含む試薬の群に属し、このため「試薬-H」と呼ぶことが可能であり、式IVの化合物と反応し得る。しかし、それにも関わらず、共有結合しているHを含む試薬はそれ自体がイオン性、好ましくはアニオン性である(すなわち「[試薬-H]-」の形態である)ため、イオン性水素化物供与体にはイオン構造が存在し、その結果、試薬は、典型的には塩「Ct+[試薬-H]-」(式中、Ct+はカチオン(例えばアルカリ金属カチオン)を表し、「[試薬-H]-」は上記に定義されるとおりである)の形態で提供される。好ましくは、イオン性水素化物供与体は、塩の形態で提供され、Hを水素化物として移動させることができる、負に帯電した金属のヒドリド錯体である。
本発明の特定の好ましい実施形態において、イオン性水素化物供与体は、ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択される。
用語「ホウ素またはアルミニウムの錯体水素化物」は、ホウ素またはアルミニウムのヒドリド錯体を指す。従って、上記に示されるとおり、HであるR6は、ホウ素原子またはアルミニウム原子に共有結合して、Hを水素化物として移動させることができるヒドリド錯体を与えることができる。好ましくは、ホウ素またはアルミニウム錯体は、4個の置換基の存在によって負に帯電しており、このうちの1個は、水素化物の形態で移動することができる基R6としてのHであり、残りの3個の置換基は、互いに独立して、例えばH、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシおよびCNからなる群から選択することができる。従って、本錯体は、上記に定義される式「[試薬-H]-」によって記載することができる。典型的には、ホウ素またはアルミニウムのアニオン性ヒドリド錯体は、(例えば上記の式「Ct+[試薬-H]-」による)塩の形態でカチオンと組み合わせられる。カチオンCt+は、典型的にはアルカリ金属イオン、好ましくはNa+またはLi+である。
好ましいホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物としては、Na+[BH4]-、Na+[B(CN)H3]-、Na+[BH(OAc)3]-、Li+[AlH4]-、Li+[AlH(Otert-Bu)4]-、Li+[BH4]-、Li+[BHEt3]-、Li+[BH(sec-Bu)3]-などが挙げられる。アルミニウムの錯体水素化物は、通常は、高反応性のR6基を含む試薬が求められる場合に好ましい。ホウ素の錯体水素化物は、典型的には比較的穏やかな還元剤である。本発明の目的のため、通常はホウ素の錯体水素化物が好ましい。最も好ましくは、R6を含む試薬は、Na+[BH4]-またはNa+[BCNH3]-、特に好ましくはNa+[B(CN)H3]-である。試薬Na+[B(CN)H3]-は、以下の構造を有する。
典型的には、Na+[B(CN)H3]-は、NaB(CN)H3またはNaBH3CNとも呼ばれる。同様に、上記にリストされるホウ素およびアルミニウムの他の錯体水素化物もまた、電荷を示さない分子式により呼ばれる場合が多い。
ホウ素およびアルミニウムの他の錯体水素化物の構造は、上記にリストしたものを含め、類似している。
以下に、非イオン性水素化物供与体が記載される。
用語「非イオン性水素化物供与体」は、HであるR6基を含む試薬を指し、これらは非イオン性で、典型的には共有結合しているR6(すなわちH)を含む試薬の群に属する。好ましくは、非イオン性水素化物供与体は非荷電水素源であり、水素化物の形態でHを移動させることが可能であり、通常はプロトンも移動させ、その結果、最終的には二水素分子を移動させる。試薬が水素化物の形態でHを移動させる場合、これらも同様に上記の「試薬-H」と考えることができる。
本明細書中で使用される用語「非イオン性水素化物供与体」は二水素も包含するが、これは、二水素との水素化反応の結果が、主に水素化物およびプロトンの移動においても見られる場合があるためである。しかし、このような水素化は、当然のことながら、2個の非荷電水素原子(すなわち水素ラジカル)が移動するように起こる場合もある。
本発明の特定の好ましい実施形態において、R6基を含む試薬は、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、ギ酸アンモニウム、および二水素からなる群から選択される非イオン性水素供与体である。
Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムもまた、当技術分野において「移動水素化試薬」として知られている。これらは、水素化物イオンおよびプロトンを移動させることができるため、水素源と考えることができる。これらの移動水素化試薬との反応は、典型的には、金属非含有で(すなわち金属触媒の不存在下で)実施することができる。
還元剤としての二水素(H2)との反応は、好ましくは金属触媒と組み合わせて実施される。当業者は、二水素と組み合わせて用いられる好適な金属触媒について理解している。好適な金属触媒の例は、さらに以下に提供される。
以下において、プロトンを電極または金属によって提供される電子と組み合わせて用いて実施される還元的環化が記載される。
プロトンは、好ましくはプロトン性溶媒、好ましくは水またはアルコール(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール)によって提供され、電子は、電極(カソード)または好適な金属(好ましくはLi、Na、K、Mg、FeおよびAlから選択される金属)から生成される。
HではないR6については、試薬は、R6が共有結合している形態で(すなわち「試薬-R6」の形態で)、またはR6がアニオンである塩の形態で(すなわち「[試薬]+[R6]-」の形態で)存在し得る。
本発明の１つの好ましい実施形態において、HではないR6基を含む試薬は、R6が、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)から選択される有機金属試薬である。好ましくは、R6基を含む試薬は、R6がC1-C4-フルオロアルキル、C1-C4-アルキル、アリール、アリールメチルおよびアリルから選択される、またR6が、特に好ましくはC1-C2-フルオロアルキル(特にCH2FおよびCF3)から選択される、有機金属試薬である。
好ましくは、有機金属試薬は、Li、Mg、Cu、Zn、Si、MnまたはInから選択される金属Mを含む。上記金属に応じて、有機金属試薬は、「試薬-R6」(例えばM-R6)または「[試薬]+[R6]-」(例えば[M]+[R6]-)と考えることができるが、上記にリストされる金属は、R6について上記にリストされる有機基と、イオン結合ではなく共有結合を形成することが知られているため、好ましくは「試薬-R6」と考えるべきである。
本発明による好ましい有機金属試薬としては、グリニャール試薬、銅酸化物試薬、アリルシラン(Hosomi-Sakurai試薬)およびフルオロアルキルシラン(例えばルパート試薬)が挙げられる。
特に好ましくは、有機金属試薬は、R6基としてCF3を移動させるルパート試薬(すなわちトリメチル(トリフルオロメチル)シラン)である。
本発明の別の好ましい実施形態において、HではないR6基を含む試薬は、式H-R6、Ma +R6-または1/2Mea 2+R6-で表される求核試薬(Maはアルカリ金属であり、Maeはアルカリ土類金属であり、R6は、CN、ORa、SRa、NReRfおよび一般式(i)：
で表される基から選択される)である。
一般式(i)の基中の波線は、基(i)が式H-R6によるHに結合することができるか、または脱プロトン化されて式Ma +R6-もしくは1/2Mea 2+R6-の塩を与え得る位置を示す。基(i)が脱プロトン化(すなわちアニオン性)形態で存在する場合、負電荷は1,3-ジ(チオ)カルボニル系上に非局在化され得る。しかし、それにも関わらず、2個の(チオ)カルボニル基間の炭素原子が基(i)の求核位置となることに留意されたい。好ましい基(i)は、2位において好適な塩基で脱プロトン化され、このため塩基に由来するカチオンと組み合わせたアニオン形態で存在する1,3-ジカルボニル化合物である。従って、基R6として基(i)を含む試薬は、好ましくは式Ma +R6-または1/2Mea 2+R6-(両式とも上記の式「[試薬]+[R6]-」に分類されると考えられ、Maは、例えばLi、KまたはNaであってよく、Meaは、例えばMgまたはCaであってよい)によって表すことができる。基R6として基(i)を含む試薬が式H-R6に分類される場合、上記の「試薬-R6」(「試薬」はHである)と考えることができることに留意されたい。
好ましい基ORaとしては、C1-C4-アルコキシおよびC3-C6-シクロアルコキシが挙げられる。
好ましい基SRaとしては、C1-C4-アルキルチオおよびC3-C6-シクロアルキルチオが挙げられる。
好ましい基NReRfとしては、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ(アルキル鎖は同一のまたは異なる長さを有し得る)、モルホリン、ピペラジンおよびN-メチルピペラジンが挙げられる。
ORa、SRaまたはNReRfである基R6について、R6基を含む試薬は、式H-R6(上記の式「試薬-R6」に分類されると考えることができる)により、または式Ma +R6-および1/2Mea 2+R6-(いずれも上記の式「[試薬]+[R6]-」に分類されると感得ることが可能であり、Maは、例えばLi、KまたはNaであってよく、Meaは、例えばMgまたはCaであってよい)のいずれか1つにより表すことができる。R6基としてORaまたはSRaを含む試薬について、試薬がMa +R6-または1/2Mea 2+R6-の形態で存在することが好ましい場合がある。R6基としてNReRfを含む試薬について、試薬がH-R6の形態で存在することが好ましい場合があるが、これは、H-NReRfが、プロトン化形態で用いられる場合に求核反応性も有するためである。
CNであるR6基について、同様の考え方が当てはまる。従って、R6基としてCNを含む試薬は、式H-R6(上記の式「試薬-R6」に分類されると考えることができる)により、または式Ma +R6-および1/2Mea 2+R6-(両式とも上記の式「[試薬]+[R6]-」に分類されると考えることが可能であり、Maは、例えばLi、KまたはNaであってよく、Meaは、例えばMgまたはCaであってよい)のいずれか1つによって表すことができる。R6がCNである場合、R6基を含む試薬は、好ましくはHCN、NaCNまたはKCNである。
R6基を含む求核試薬である試薬について、R6がCNであることが特に好ましいことに留意されたい。NaCNは、基R6を含む特に好ましい試薬である。
本発明によれば、R6基を含む試薬に関して、以下の実施形態が好ましい。
1つの好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、または
(ib) 二水素(好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体
から選択される。
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、または
(ib) 二水素(好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体
から選択される。
別の好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、または
(ib) 金属触媒と組み合わせて用いられる二水素
から選択される。
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、または
(ib) 金属触媒と組み合わせて用いられる二水素
から選択される。
選択肢(a)に関して、以下の実施形態が好ましい。
1つの好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、負に帯電したホウ素またはアルミニウム錯体(ホウ素またはアルミニウムは4個の置換基で置換されており、このうち少なくとも1個はHであり、残りの3個の置換基は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、およびCNからなる群から独立して選択される)のアルカリ塩である。
より好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、負に帯電したホウ素錯体(ホウ素は4個の置換基で置換されており、このうち少なくとも1個はHであり、残りの3個の置換基は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、およびCNからなる群から独立して選択される)のナトリウム塩である。
特に好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、Na+[B(CN)H3]-である。
選択肢(b)に関して、以下の実施形態が好ましい。
1つの好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、金属触媒と組み合わせて用いられる二水素(H2)である。
より好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて用いられる二水素である。
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で印可される。
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて、さらに触媒量の酸と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で印可される。
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて、さらに芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；ハロアルキルカルボン酸(例えばトリフルオロ酢酸)、および鉱酸(例えばメタノール中塩化水素またはメタノール中硫酸)から選択される触媒量の酸と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で適用される。
さらにより好ましい実施形態において、R6基を含む試薬のR6基はHであり、R6基を含む試薬は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される金属触媒と組み合わせて、さらにHCl、H2SO4、およびトリフルオロ酢酸から選択される触媒量の酸と組み合わせて用いられる二水素であり、ここで二水素は、100バールを超えない、さらに好ましくは50バールを超えない圧力で適用される。
要約すると、式IVの化合物と反応して式Vの化合物を与えるR6基を含む試薬は、
還元剤(好ましくはイオン性水素化物供与体であってよく、特に好ましくはNa+[B(CN)H3]-である)；または
有機金属試薬(好ましくはシラン(例えばアリルシランまたはフルオロアルキルシラン)であってよく、特に好ましくはルパート試薬である)；または
求核試薬(好ましくはHCN、または塩(例えばNaCN、またはKCN)から選択することが可能であり、特に好ましくはNaCNである)
であり得る。
還元剤(好ましくはイオン性水素化物供与体であってよく、特に好ましくはNa+[B(CN)H3]-である)；または
有機金属試薬(好ましくはシラン(例えばアリルシランまたはフルオロアルキルシラン)であってよく、特に好ましくはルパート試薬である)；または
求核試薬(好ましくはHCN、または塩(例えばNaCN、またはKCN)から選択することが可能であり、特に好ましくはNaCNである)
であり得る。
手短に言えば、式Vの化合物およびその前駆体または本発明の方法において用いられる試薬において、以下の置換基の組み合わせが好ましい。
表1
R1がH、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表2
R1がH、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表3
R1がH、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表4
R1がH、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表5
R1がH、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表6
R1がH、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表7
R1がH、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表8
R1がH、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表9
R1がH、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表10
R1がH、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表11
R1がH、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表12
R1がH、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表13
R1がH、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表14
R1がH、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表15
R1がH、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表16
R1がH、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表17
R1がH、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がH、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表18
R1がF、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表19
R1がF、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表20
R1がF、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表21
R1がF、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表22
R1がF、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表23
R1がF、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表24
R1がF、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表25
R1がF、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表26
R1がF、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表27
R1がF、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表28
R1がF、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表29
R1がF、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表30
R1がF、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表31
R1がF、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表32
R1がF、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表33
R1がF、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表34
R1がF、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がF、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表35
R1がCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表36
R1がCH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表37
R1がCH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表38
R1がCH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表39
R1がCH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表40
R1がCH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表41
R1がCH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表42
R1がCH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表43
R1がCH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表44
R1がCH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表45
R1がCH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表46
R1がCH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表47
R1がCH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表48
R1がCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表49
R1がCH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表50
R1がCH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表51
R1がCH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表52
R1がC6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表53
R1がC6H5、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表54
R1がC6H5、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表55
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表56
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表57
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表58
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表59
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表60
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表61
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表62
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表63
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表64
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表65
R1がC6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表66
R1がC6H5、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表67
R1がC6H5、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表68
R1がC6H5、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC6H5、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表69
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表70
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表71
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表72
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表73
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表74
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表75
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表76
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表77
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表78
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表79
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表80
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表81
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表82
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表83
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表84
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表85
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表86
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表87
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表88
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表89
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表90
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表91
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表92
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表93
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表94
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表95
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表96
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表97
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表98
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表99
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表100
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表101
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表102
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2CH3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表103
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表104
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表105
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表106
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表107
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3はCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3はCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表108
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表109
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表110
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表111
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表112
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表113
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表114
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表115
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表116
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表117
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表118
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表119
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OC(CH3)3、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表120
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表121
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表122
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表123
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表124
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表125
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表126
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表127
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表128
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表129
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表130
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表131
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表132
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表133
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表134
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表135
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表136
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がC(O)OCH2C6H5、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表137
R1がCN、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCH3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表138
R1がCN、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCH3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表139
R1がCN、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCH3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表140
R1がCN、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がC3H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表141
R1がCN、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がC3H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表142
R1がCN、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がC3H5、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表143
R1がCN、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がC6H5、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表144
R1がCN、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がC6H5、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表145
R1がCN、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がC6H5、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表146
R1がCN、R2がCF2H、R3がHであり、、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF2H、R3がHであり、、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表147
R1がCN、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF2H、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表148
R1がCN、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF2H、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表149
R1がCN、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF2H、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表150
R1がCN、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF3、R3がHであり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表151
R1がCN、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF3、R3がCH3であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表152
R1がCN、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF3、R3がC3H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
表153
R1がCN、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
R1がCN、R2がCF3、R3がC6H5であり、R4およびR5の組み合わせがいずれの場合も表Aの1つの列に対応する組み合わせ。
本発明の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がHである化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がCNである化合物である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がCHF2である化合物である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式Vの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がCF3である化合物である。
特に好ましいのは、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つに従い、R6がHである、式Vの化合物である。
R4およびR5の意味が互いに異なり、且つR6とは異なる場合、上記の置換基R1、R2、R3、R4およびR5ならびにR6の組み合わせが好ましい式Vの化合物は、-CR4R5R6基がキラルとなるため、異なる立体異性体の形態で存在し得ることに再度留意されたい。
表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせて上記の表1〜153に定義される、置換基R1、R2、R3、R4およびR5の同じ組み合わせは、式IVの化合物についても好ましい。
従って、本発明の好ましい実施形態において、式IVの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つによる化合物である。
一般式IV中の波線は、置換基R4およびR5ならびに置換基R3およびヒドラゾン部分が可能な両位置に存在する可能性があり、その結果全ての可能なE-およびZ-異性体が実現され得ることを示すことに再度留意されたい。
表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせて上記の表1〜153に定義される、置換基R1、R2、R3、R4およびR5の同じ組み合わせは、置換基が存在する場合、式IVの化合物の前駆体(すなわち式I、IIおよびIIIの化合物)についても好ましい。
従って、本発明の１つの好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義される化合物である。
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式IIの化合物は、R4およびR5が表A-1〜A-159に定義される化合物である。
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Iの化合物は、R4およびR5が表A-1〜A-159に定義される化合物である。
上記に既に示したように、式IVの化合物は、式IIIの化合物から、これらを式IIの化合物と反応させることによって得ることができる。
上記の置換基の他に、式IIIの化合物は、置換基X(脱離基を表す)をさらに含む。原理上、例えば求核置換反応の文脈において当技術分野で公知のいずれの脱離基も、置換基Xとして適している。本明細書中に記載される式IVの化合物の調製方法において、式IIIの化合物の置換基Xはヒドラジンのアミノ基で置換され、その結果、上記置換基はもはや式IVの化合物には含まれない。
本発明の好ましい実施形態において、式IIIの化合物中、Xは、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C3-C10-シクロアルキルである。
本発明のより好ましい実施形態において、式IIIの化合物中、Xは、ハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C5-C6-シクロアルキルである。
好ましくは、Xはハロゲンである。ハロゲンとして、塩素が特に好ましい。
C1-C4-ジアルキルアミノ基に関して、アルキル鎖が同一のまたは異なる鎖長を有し得ることに留意されたい。本発明によれば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ基が特に好ましい。
さらに、本発明によれば、C1-C4-アルコキシ基、特にC1-C2-アルコキシ基が特に好ましい。
式IIIの化合物の置換基R1、R2およびR3は既に上記した。
本発明による好ましい式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が、表1〜153のいずれか1つにおいて上記に定義したとおりであり、Xが、Cl、OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2のいずれか1つである化合物である。表1〜表153による置換基R1、R2およびR3と、Cl、OCH3、OCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2であるXとの各組み合わせが、本発明による式IIIの化合物に適していることが理解される。
従って、本発明の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがClである化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがOCH3である化合物である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがOCH2CH3である化合物である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがN(CH3)2である化合物である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式IIIの化合物は、R1、R2およびR3が表1〜153に定義されるとおりであり、XがN(CH2CH3)2である化合物である。
式IIの化合物は、既に上記した置換基R4およびR5の他にさらなる置換基を全く含まない。しかし、置換基R4およびR5は、上記の表Aに従って好ましく選択することができることに再度留意されたい。
式IIの化合物は、式Iの化合物から、これらをヒドラジンと反応させることによって得ることができる。
式Iの化合物は、既に上記した、表Aに従って特に好ましく選択することができる置換基R4およびR5の他には、さらなる置換基を全く含まない。
本発明の方法において式Iの化合物と反応させる試薬としてのヒドラジンに関して、以下のことに留意されたい。
ヒドラジン(ジアザンとも呼ばれる)は、式H2N-NH2を有する化合物である。ヒドラジンは、主に無水形態で使用することができるが、ヒドラジンを有機溶液の形態で使用するか、またはヒドラジンを一水和物H2N-NH2xH2Oの形態もしくは前記一水和物の水溶液の形態で使用することが好ましい。ヒドラジンを、一水和物H2N-NH2xH2Oの形態もしくは前記一水和物の水溶液の形態で使用することが特に好ましい。
ヒドラジンが有機溶媒中の溶液中で用いられる場合、溶媒は、好ましくはアルコール(例えばイソプロパノール、エタノールまたはメタノール)である。アルコール性ヒドラジン溶液の好ましい濃度は、溶液の総重量に対してヒドラジン20％〜50重量％、好ましくは34％〜50重量％の範囲内である。ヒドラジンとアルコールが、このようなアルコール性溶液中で約1：1の重量比で存在することが特に好ましい。
ヒドラジンが水性溶媒中の溶液中で用いられる場合、溶媒は好ましくは水であり、濃度は、典型的にはヒドラジンの一水和物(H2N-NH2xH2O)の濃度を指す。ヒドラジン一水和物水溶液の好ましい濃度は、溶液の総重量に対して、ヒドラジン一水和物45〜100重量％、好ましくは60〜100重量％(例えば80〜100重量％または70〜90重量％)の範囲内である。好ましくは、ヒドラジンは、100％ヒドラジン一水和物として、または溶液の総重量に対してヒドラジン一水和物約80重量％の濃度を有するヒドラジン一水和物の水溶液として用いられる。
あるいは、ヒドラジンは、塩の形態で用いることができる。ヒドラジンは、鉱酸または有機酸(例えば硫酸、塩酸または酢酸)で処理して例えば式[H2N-NH3]+HSO4 -、[H2N-NH3]+Cl-または[H2N-NH3]+[O(C=O)CH3]-の塩をそれぞれ与えることによって、容易に塩に変換することができる。特定の好ましい実施形態において、ヒドラジンは、本発明による方法において、酢酸塩塩または塩酸塩塩の形態で用いることができる。塩は、固体として反応混合物に添加してもよいし、または有機溶媒もしくは水性溶媒中の溶液中(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水中)に添加してもよい。
上記に既に示したように、式Vの化合物は、式Va、VbまたはVcの化合物として存在し得る。
原理上、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせて上記の表1〜153に定義される置換基R1、R2、R3、R4およびR5の同じ組み合わせはまた、式Va、Vb、およびVcの化合物ならびに式Vcの化合物から得ることができる化合物(すなわち式VIおよびVIIIの化合物)についても好ましい。しかし、これらの一般式は、置換基R1に関しては既に事前に定義されており、その結果、R2、R3、R4およびR5の特定の組み合わせのみが上記の表から誘導され得ることに留意されたい。
式Va、VbおよびVcの化合物は、R1が、CN(式Vbの化合物)またはC(O)ORc(式Vaの化合物)またはC(O)OH(式Vcの化合物)であるように選択される場合、式Vの化合物の定義に分類される。式Vの化合物中のR1がC(O)ORcである場合、RcがC1-C4-アルキル(例えばCH3、CH2CH3、C(CH3)3)であること、またはR1がアリール-C1-C4-アルキル(例えばCH2C6H5)であることがさらに好ましい。
残りの置換基について、表Aと組み合わせた表1〜153において上記した、同じ置換基定義が好ましい。さらに、R6は、好ましくはH、CN、CHF2またはCF3である。
従って、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Vbの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHである化合物である。
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、RcがCH3である化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、RcがCH2CH3である化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、RcがC(CH3)3である化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式Vaの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がH、RcがCH2C6H5である化合物である。
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態において、式Vcの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHである化合物である。
上記の好ましい置換基の組み合わせに加えて、式Va、Vb、およびVcの化合物について、
R2が、CH3またはハロメチルであり、
R3が、Hであり、
R4が、C1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、またはC3-シクロアルキル(シクロアルキル基は、好ましくはCNおよびC(O)NH2から選択される1個の置換基で置換されている)であり、
R5が、C1-C2-アルキルまたはC3-C4-シクロアルキルであり、
あるいはR4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、部分的にまたは完全にハロゲン化されている(好ましくはフッ素化されている)6員の炭素環を形成し、
R6が、Hである。
ことが好ましい場合がある。
R2が、CH3またはハロメチルであり、
R3が、Hであり、
R4が、C1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、またはC3-シクロアルキル(シクロアルキル基は、好ましくはCNおよびC(O)NH2から選択される1個の置換基で置換されている)であり、
R5が、C1-C2-アルキルまたはC3-C4-シクロアルキルであり、
あるいはR4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、部分的にまたは完全にハロゲン化されている(好ましくはフッ素化されている)6員の炭素環を形成し、
R6が、Hである。
ことが好ましい場合がある。
上記の式Va、Vb、およびVcの化合物が、さらなるピラゾール誘導体を得るための多目的反応ツールであるという事実を考慮すると、式Vの化合物の置換基は、R2がCH3、R3がH、R6がHであるように特に好ましく選択され、残りの置換基定義は、表Bの列B-1〜B-30の1つに示されるように選択される。
列B-1〜B-5は、本発明の方法において使用し得る好ましい式Vbの化合物に対応し、列B-6〜B-25は、好ましい式Vaの化合物に対応し、列B-26〜B-30は、好ましい式Vcの化合物に対応する。
上記に既に示したように、式VaおよびVbの化合物は、本発明による式IVの化合物から得ることができる。式Vcの化合物は、式VaまたはVbの化合物から得ることができる。あるいは、式Vcの化合物は、本発明による式IVの化合物から直接得ることもできる。
式Vcの化合物は、本発明による式VIの化合物にさらに変換することができる。
上記の置換基の他に、式VIの化合物は、脱離基である置換基X1をさらに含む。原理上、例えば活性化カルボン酸誘導体の文脈において当技術分野で公知のいずれの脱離基も、置換基X1として適している。
例えば、X1は、ペプチドカップリング試薬に基づく脱離基であり得る。好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.により、Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
さらに、X1は、活性エステル、アジドおよびハロゲンから選択される脱離基であり得る。
本発明の好ましい実施形態において、
X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、またはペンタフルオロフェノキシである。
X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシ、またはペンタフルオロフェノキシである。
好ましくは、X1は、ハロゲン、特にClである。
従って、本発明の１つの好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がClである化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がN3である化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がp-ニトロフェノキシである化合物である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式VIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、X1がペンタフルオロフェノキシである化合物である。
式VIの化合物は、式VIIIの化合物にさらに変換することができる。
上記の式VIIIの化合物の調製方法において、式VIの化合物の置換基X1は、式VIIのN-(ヘタ)アリールアミンのアミン基で置換され、その結果、置換基X1はもはや式VIIIの化合物には含まれない。
しかし、上記の残りの置換基の他に、式VIIIの化合物は、アミド窒素原子がR1Nで置換されており、且つ(ヘタ)アリール基が置換基Uおよび置換基RP1、RP2およびRP3を含むN-(ヘタ)アリールアミド基をさらに含む。同じ置換基は式VIIの化合物中にも存在し、式VIIの化合物を式VIの化合物とを反応させて式VIIIの化合物を与えることができる。
本発明の好ましい実施形態において、
Uは、NまたはCHであり；
RP1、RP2、RP3はHであり；
R1Nは、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである。
Uは、NまたはCHであり；
RP1、RP2、RP3はHであり；
R1Nは、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである。
特に、式VIIおよびVIIIの化合物において、表Cによる置換基U、RP1、RP2、RP3およびR1Nの以下の組み合わせが好ましい。
従って、本発明の好ましい実施形態において、式VIIの化合物は、U、RP1、RP2、RP3およびR1Nが、表Cの列C-1〜C-14のいずれか1つに定義される化合物である。
さらに、本発明の好ましい実施形態において、式VIIIの化合物は、R2、R3、R4およびR5が、表Aの項目A-1〜A-159と組み合わせた表1〜153のいずれか1つにより、R6がHであり、U、RP1、RP2、RP3およびR1Nが表Cの列C-1〜C-14のいずれか1つに定義される化合物である。
上記に既に示したように、本発明は、式Va、Vb、VcおよびVIの化合物も対象とする。
一実施形態において、本発明は、式Va：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
Rcは、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4 +、[C(O)O]-Ma +または[C(O)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり；窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
RcがC(O)O基と一緒になって塩を形成する場合、この塩は、好ましくは[C(O)O]-NH4 +、[C(O)O]-Na+、[C(O)O]-K+、[C(O)O]-1/2Ca2+および[C(O)O]-1/2Mg2+から選択され、特に好ましくは[C(O)O]-Na+である。RcがC(O)O基と一緒になって塩を形成する場合、これは、負電荷がカルボキシレート基[C(O)O]-中で非局在化しているカルボン酸塩塩として理解される。
C(O)ORc基がエステル基であるようにRcが選択される場合、Rcが、C1-C4-アルキルまたはベンジル、より好ましくはエチルまたはtert-ブチルであることが好ましい。
本発明によれば、C(O)ORc基がエステル基であるようにRcが選択されることが特に好ましい。この文脈において、C1-C4-アルキルまたはベンジルエステル基が特に好ましい。
別の実施形態において、本発明は、式Vb：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、式Vc：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、式VI：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
X1は脱離基である)
で表される化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシドに関する。
好適な脱離基としては、活性化カルボン酸誘導体の文脈において当技術分野で公知の脱離基が挙げられる。
例えば、X1は、ペプチドカップリング試薬に基づく脱離基であり得る。好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.によりTetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
さらに、X1は、活性エステル、アジドおよびハロゲンから選択される脱離基であり得る。
好ましくは、X1は、ハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシおよびペンタフルオロフェノキシから選択され、より好ましくは、X1はハロゲンであり、特に好ましくはX1はClである。
上記に既に示したように、本発明の方法は、式IVの化合物をR6基を含む試薬と反応させることによって環化することによる、式Vの化合物の調製を包含する。前記反応ステップは、本発明の利点(すなわち、式Vの化合物を多目的に且つ好都合に提供し、これにより好ましくは位置選択性を確保すること)を提供する。好ましくは、本発明の方法は、式IVの化合物の調製も包含し、その結果、特に以下のステップ(b)および(c)、またはステップ(a)、(b)および(c)の反応シークエンス：
上記の反応ステップは、別々に(すなわち式IIおよびIVの化合物の単離下に)実施することができるだけでなく、この反応ステップは、1ポット反応で(すなわち式IIおよび/またはIVの化合物を単離することなく)実施することもできることが強調される。1つの選択肢は、ステップ(a)、(b)および(c)を1ポット反応に組み合わせ(例えば式Iの化合物をヒドラジンと組み合わせることにより)、これによって、最初に式IIの化合物をin situで形成し、次いで式IIIの化合物を加えて式IVの化合物をin situで与え、その後R6基を含む試薬を加えて式Vの化合物を与えることである。別の選択肢は、ステップ(a)および(b)を1ポット反応で実施して式IVの化合物を単離し、その後ステップ(c)を実施することである。さらに別の選択肢は、ステップ(a)を第1ステップとして実施して式IIの化合物を単離し、その後ステップ(b)および(c)を1ポット反応で実施することである。
さらに、上記の反応を技術的規模で実施することができることが強調される。好ましくは、反応物は同様に良好に変換され、収率に関してはわずかなずれのみが観察される。
同様に既に上記したとおり、式Vの化合物は、殺有害生物的に活性な薬剤の調製のための多目的反応ツールである。例えば、式Vの化合物が式VaまたはVbの化合物である場合、これらの化合物を、式Vcの化合物に変換することができる。式VaまたはVbの化合物から、あるいは上記の反応ステップ(c)の反応生成物として得ることができる式Vcの化合物を、その後式VIの化合物にさらに変換することができる。次いで、さらなる反応ステップにおいて、式VIIIの化合物を得ることができる。従って、ステップ(d)、好ましくはステップ(d)およびステップ(e)、特に好ましくはステップ(d)、(e)および(f)を含む以下の反応シークエンス：
ステップ(e)および(f)も1ポット反応として実施することが可能であり、このためアミド化反応の前に活性化化合物VIを単離する必要がないことに留意されたい。
本発明の方法の上記の反応ステップは本明細書中以降に記載されるが、これらの反応ステップは、上記に示したとおり、ステップ(a)、(b)、(c)、(d)、(e)および(f)と呼ばれ、ステップ(c)は本発明の方法の必須ステップである。
本明細書中以降に記載される本発明の方法の反応ステップは、このような反応に慣用される反応容器中で実施され、反応は、連続様式、半連続様式またはバッチ様様式で実施される。
一般的には、特定の反応は大気圧下で実施される。しかし、反応は、減圧下で実施することもできる。
反応の温度および持続時間は広範囲に変動し得るが、当業者は、類似の反応からこのことを理解している。多くの場合、反応温度は溶媒の還流温度によって決まる。他の反応は、好ましくは室温で(すなわち約25℃で)、または氷冷下で(すなわち約0℃で)実施される。反応の終了は、当業者に公知の方法(例えば薄層クロマトグラフィーまたはHPLC)によってモニターすることができる。
別段に示されない場合、反応において用いられる反応物のモル比は、0.2：1〜1：0.2、好ましくは0.5：1〜1：0.5、より好ましくは0.8：1〜1：0.8の範囲内である。好ましくは等モル量が用いられる。
別段に示されない場合、原理上、反応物を任意の所望の順序で互いに接触させることができる。
当業者であれば、反応物または試薬が湿度感受性である場合、反応は保護気体下で(例えば窒素雰囲気下で)実施すべきであり、また乾燥溶媒を用いるべきであることについて理解している。
当業者は、反応終了後の反応混合物の最良の後処理についても理解している。
以下において、本発明の方法がさらに詳細に記載されている。
本方法のステップ(a)の反応条件は以下のとおりである。
本方法のステップ(a)において、式Iの化合物をヒドラジンと反応させて式IIの化合物を与える。前記反応は、当技術分野で公知の反応条件下で実施し得るヒドラゾン形成である。特に、この反応は、溶媒の不存在下でまたは水性溶媒もしくは有機溶媒中でヒドラジン一水和物またはヒドラジンの溶液を式Iの化合物と反応させる方法によって実施することが可能であり、この反応においては、場合により塩基性触媒または酸性触媒が存在し得る。
好ましい実施形態において、上記反応は、溶媒の不存在下で行われる。
好ましい実施形態において、上記反応は、触媒の不存在下で行われる。
上記反応に適した反応温度は、0℃〜80℃、好ましくは15℃〜50℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内である。特定の状況において、20〜25℃の比較的低い温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を50〜80℃の比較的高い温度に加熱することが好ましい場合がある。他の状況において、30〜50℃の中程度の温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を20〜25℃の温度で撹拌することが好ましい場合がある。
総反応時間は、例えば1時間〜3日間の広範囲で変動し得る。従って、反応を分析的方法によりモニターし、式Iの化合物から式IIの化合物への完全変換後に停止させることが好ましい。
式Iの化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
上記に既に示したように、ヒドラジンは、好ましくは一水和物の形態で、または前記一水和物の水中溶液の形態で提供される。ヒドラジン一水和物水溶液の好ましい濃度は、溶液の総重量に対して、ヒドラジン一水和物45〜100重量％、好ましくは60〜100重量％(例えば80〜100重量％または70〜90重量％)の範囲内である。好ましくは、ヒドラジンは、100％ヒドラジン一水和物として、または溶液の総重量に対してヒドラジン一水和物約80重量％の濃度を有するヒドラジン一水和物の水溶液として用いられる。
好ましくは、ヒドラジンは、少なくとも化学量論的量で用いられる。好ましくは、ヒドラジンは、式Iの化合物1モル当たり1.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜2.0モル、より好ましくは1.0〜1.5モルの範囲内の量で用いられる。
実用的理由から、2つの成分を混合する際にヒドラジンに対して過剰の式Iの化合物が反応混合物中に存在することを避けるため、式Iの化合物をヒドラジン一水和物またはその溶液に加え、その逆は行わないことが好ましい。
溶媒が存在する場合、溶媒が有機溶媒であり、非プロトン性溶媒もしくはプロトン性溶媒、またはそれらの混合物のいずれかであることが好ましい。好適な非プロトン性溶媒としては、芳香族溶媒、エーテル、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい芳香族溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、またはそれらの混合物である。好ましいエーテルは、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。プロトン性溶媒は、典型的には、溶媒として好ましい。好適なプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)およびそれらの混合物である。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物、特にエタノールである。
反応は、酸性触媒または塩基性触媒の存在下で実施することもできる。好ましい酸触媒としては、例えばH2O中HCl、MeOH中HCl、ジオキサン中HCl；H2SO4、H3PO4ならびにH2SO4の塩およびH3PO4の塩；芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；希土類金属の塩；およびルイス酸(例えばBF3、BF3xOEt2、BF3xSMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4)などが挙げられる。好ましい酸触媒は酢酸である。好ましい塩基性触媒として、例えばBaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3およびNEt3などが挙げられる。好ましい塩基性触媒はBaOである。
酸性触媒または塩基性触媒は、好ましくは、式Iの化合物1モル当たり0.001〜10モル、好ましくは0.01〜0.5モル、より好ましくは0.02〜0.3モルの範囲内の量で用いられる。酸性触媒については、式Iの化合物1モル当たり0.05〜0.2モルの範囲内の量が好ましい場合がある。塩基性触媒については、式Iの化合物1モル当たり0.15〜0.25または0.2〜0.3モルの範囲内の量が好ましい場合がある。
本発明の方法のステップ(b)の反応条件は以下のとおりである。
ステップ(b)において、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて、式IVの化合物を与える。前記反応は、ヒドラゾンが求核試薬として作用する、β位に脱離基を含むα,β-不飽和カルボニル化合物における置換反応に対応する。反応は、当技術分野で公知の反応条件下で実施することができる。特に、反応は、溶媒の不存在下または有機溶媒中で式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる方法によって実施することが可能であり、この反応においては、場合により塩基性触媒が存在し得る。
上記反応に適した反応温度は、-20℃〜50℃、好ましくは15℃〜40℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内である。典型的には、式IIおよびIIIの化合物を、0℃未満、好ましくは約-20℃の温度で互いに混合し、その後混合物を上記に定義される反応温度に温めることが好ましい。
総反応時間は、広範囲(例えば1時間〜1日、好ましくは3〜12時間)で変動し得る。
式IIの化合物は、ステップ(a)の粗生成物として(すなわちステップ(b)の前に精製ステップを全く行うことなく)、またはステップ(a)において得られる反応混合物の一部として提供することが可能であり、その後式IIの化合物に式IIIの化合物を添加することができる。
式IIIの化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
好ましくは、式IIIの化合物は、式IIの化合物1モル当たり0.1〜10.0モル、好ましくは0.8〜1.5モル、より好ましくは0.9〜1.3モルの範囲内の量で用いられる。
溶媒が存在する場合、溶媒が、非プロトン性溶媒もしくはプロトン性溶媒、またはそれらの混合物のいずれかの有機溶媒であることが好ましい。好適な非プロトン性溶媒としては、芳香族溶媒、エーテル、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい芳香族溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、またはそれらの混合物である。好ましいエーテルは、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。特に好適な開鎖エーテルは、例えばMTBEである。プロトン性溶媒は、典型的には溶媒として好ましい。好適なプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)、ならびにそれらの混合物である。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物、特にエタノールである。
原理上、上記反応は、触媒の使用を要することなく容易に実施することができる。しかし、上記反応は、塩基性触媒の存在下で実施することもできる。好ましい塩基性触媒としては、BaO、CaO、MgCO3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3およびNEt3が挙げられる。
塩基性触媒が使用される場合、式IIの化合物1モル当たり0.01〜2.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルの範囲内の量が好ましい。
本発明の方法のステップ(c)の反応条件は以下のとおりである。
ステップ(c)において、式IVの化合物を、R6基を含む試薬と反応させて式Vの化合物を与える。反応条件は、本明細書中以降に記載されている。特に、反応は、溶媒の存在下で式IVの化合物をR6基を含む試薬と反応させる方法によって実施することが可能であり、この反応においては、場合により酸性触媒または金属触媒が存在し得る。
溶媒の選択は、R6基を含む試薬の種類によって決まる。一般的には、非プロトン性溶媒(例えば芳香族溶媒、エーテルまたはそれらの混合物)、およびプロトン性溶媒などの有機溶媒を使用することができる。好ましい芳香族溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト-キシレン、メタ-キシレンまたはパラ-キシレン)、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、またはそれらの混合物である。好ましいエーテルは、開鎖エーテルおよび環状エーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物である。好ましいプロトン性溶媒は、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)、ならびにそれらの混合物である。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物である。
試薬が還元剤(好ましくはイオン性水素化物供与体)である場合、プロトン性有機溶媒が好ましい場合がある。好適なプロトン性溶媒としては、C1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール)、C2-C4-アルカンジオール(例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール)、およびエーテルアルカノール(例えばジエチレングリコール)、ならびにそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいのは、C1-C4-アルカノール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはそれらの混合物、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノールである。還元剤が、比較的反応性の高いイオン性水素化物供与体である場合(例えばLi+[AlH4]-の場合)、溶媒が非プロトン性有機溶媒、例えばエーテル溶媒(例えば ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランまたはそれらの混合物)であることが好ましい場合がある。試薬が非イオン性水素化物供与体である場合、上記にリストされるようなエーテル溶媒も好ましい。
他方、電子供与体をプロトンと組み合わせて用いて還元剤として作用させる場合、水素ラジカルのin situ形成にプロトンが必要とされるため、上記のプロトン性溶媒が同様に好ましい。
試薬が有機金属剤である場合、非プロトン性有機溶媒が典型的には好ましい。好適な非プロトン性溶媒としては、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化アルカン、芳香族炭化水素、開鎖エーテル、環状エーテル、エステル、脂肪族炭酸エステルまたは脂環式炭酸エステル、特に芳香族溶媒ならびに開鎖エーテルおよび環状エーテルが挙げられる。好ましい非プロトン性溶媒は、開鎖エーテルおよび環状エーテルである。好ましい開鎖エーテルは、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタンおよびシクロペンチルメチルエーテルである。好ましい環状エーテルは、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサンである。
試薬が求核試薬である場合、プロトン性有機溶媒および非プロトン性有機溶媒のいずれも使用することができる。プロトン性溶媒、例えばC1-C4-アルカノール、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノールが同様に好ましい場合がある。
反応温度は、R6基を含む試薬の種類によっても決まる。
試薬が還元剤である場合、反応温度は、-20℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃、より好ましくは20℃〜25℃の範囲内であり得る。特定の状況において、反応を30℃〜50℃の比較的高い温度で開始し、その後、反応を室温で継続することが好ましい場合がある。
試薬が有機金属試薬である場合、-78℃〜0℃の比較的低い反応温度が好適であり得る。あるいは、反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内であり得る。特定の状況において、約-78℃、-20℃または0℃の比較的低い温度で開始して約1時間反応させ、その後反応混合物を0℃〜25℃の温度まで温めることが好ましい場合がある。
試薬が求核試薬である場合、反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは10℃〜30℃、より好ましくは20〜25℃の範囲内であり得る。あるいは、反応混合物を、例えば50℃〜80℃の反応温度に加熱することが好ましい場合がある。
総反応時間は、好ましくは1時間〜4日間(例えば4時間〜8時間、10〜18時間、24時間〜48時間、または2日間〜4日間)の広範囲で変動し得る。従って、反応を分析的方法によりモニターし、式IVの化合物から式Vの化合物への完全変換後に停止させることが好ましい。
式IVの化合物は、ステップ(b)の粗生成物として(すなわちステップ(c)の前に精製ステップを全く行うことなく)、またはステップ(b)において得られる反応混合物の一部として提供することが可能であり、その後式IVの化合物にR6基を含む試薬を添加することができる。
R6基を含む試薬は、好ましくは少なくとも化学量論的量で(例えば式IVの化合物1モル当たり1.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルの範囲内の量で)使用される。試薬が、移動させることができる2個以上のR6基を含む場合、副化学量論的量(例えば式IVの化合物1モル当たり0.1〜1.0モル未満、好ましくは0.5〜1.0モル未満の範囲内の量)を使用すれば十分である場合もある。従って、原理上、試薬は、式IVの化合物1モル当たり0.1〜10.0モルの範囲内の量で用いることができる。好ましくは、試薬は、式IVの化合物1モル当たり0.8〜2.0モル、より好ましくは1.0〜1.5モルの量で用いられる。
R6基を含む試薬が気体形態である場合(例えば二水素の場合)、試薬は、典型的には、R6基を含む試薬雰囲気中で反応を実施することによって過剰で用いられる。実用的理由から、好ましくは100バールを超えない特定の圧力を印加することができる。
R6基を含む試薬は、一度に加えてもよいし、少しずつ加えてもよい。特に、還元剤である試薬(例えばNa+[B(CN)H3]-などのイオン性水素化物供与体)については、試薬を2回または3回に分けて供給することが好ましい。
R6基を含む試薬の量を一度に使用する場合、実用的理由から、式IVの化合物を、R6基を含む試薬に加えることが好ましい。
同様に、R6基を含む試薬の量を少しずつ使用する場合、式IVの化合物を還元剤の第一部分に加えることが好ましい。典型的には、この文脈においてR6基を含む試薬の量の約半分が使用される。次いで、上記混合物を、例えば10〜18時間の特定の反応時間撹拌し、試薬の1つまたは2つのさらなる部分を後で添加し、その結果、最終的には試薬の総量が反応混合物に添加される。その後、反応混合物を、同様に、例えば10〜18時間、12〜24時間、または3〜4日間の特定の反応時間撹拌する。
式IVの化合物およびR6基を含む試薬(例えばNa+[B(CN)H3]-などのイオン性水素化物供与体)との反応についての好ましいpH値は、4〜6の範囲内である。
一般的には、上記反応は、酸性触媒の存在下で実施することができる。これは、R6基を含む試薬が還元剤または求核試薬である場合に特に好ましい。好ましい酸触媒として、例えばH2O中HCl、MeOH中HCl、ジオキサン中HCl；H2SO4、H3PO4ならびにH2SO4の塩およびH3PO4の塩；芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；希土類金属の塩；およびルイス酸(例えばBF3、BF3xOEt2、BF3xSMe2、TiCl4、Ti(OiPr)4)などが挙げられる。好ましい酸触媒として、例えば、芳香族スルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)；アルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸)；芳香族カルボン酸(例えば安息香酸)；アルキルカルボン酸(例えば酢酸)；ハロアルキルカルボン酸(例えばトリフルオロ酢酸)、および鉱酸(例えばメタノール中塩化水素またはメタノール中硫酸)がさらに挙げられる。好ましい酸触媒は、酢酸またはMeOH中HClである。酢酸が特に好ましい。
酸性触媒は、好ましくは式IVの化合物1モル当たり0.001〜10モル、好ましくは1.0〜5.0モル、例えば1.0〜2.0モルまたは2.0〜4.0モルの範囲内の量で用いられる。酢酸については、式IVの化合物1モル当たり1.0〜3.0モルの量が好ましく、MeOH中HClについては、式IVの化合物1モル当たり1.0〜5.0モルの量が好ましい。
代替的にまたは付加的に、金属触媒は反応混合物中に存在し得る。好適な金属触媒としては、元素としてのまたは塩の形態の、純粋なまたは不活性担体上のCu、Pd、Pt、Ni、Fe、Rh、Ruが挙げられる。好適な触媒としては、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/Cなどが挙げられる。好ましい金属触媒は、ラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、およびPtO2からなる群から、特にラネーニッケル、Pd/C、Pt/C、およびPtO2からなる群から選択される。
本発明の方法のステップ(c)により得ることができる、結果として得られる式Vの化合物は、式Vaのエステルを調製する場合、当技術分野で公知の方法によって(例えば蒸留により)精製することができる。
本発明の方法のステップ(d)の反応条件は以下のとおりである。
ステップ(d)において、式VaまたはVbの化合物を式Vcの化合物に変換する。典型的には、前記反応は、エステルまたはニトリルが加水分解されて遊離酸を与えるため、加水分解反応として理解することができる。しかし、エステルまたはニトリルの遊離酸への他の変換反応(例えば、トリフルオロ酢酸の添加によるtert-ブチルエステルの遊離酸への変換)もまた本発明に包含される。
ステップ(d)による反応が加水分解反応である場合、反応は、式VaまたはVbの化合物を、例えば塩基の存在下もしくは酸の存在下で水と反応させる方法により、または水性溶媒中で式VaまたはVbの化合物を水溶性塩基(好ましくはオキソ塩基)と反応させる方法によって、または式VaまたはVbの化合物を、プロトン性水性溶媒または有機溶媒中の水酸化物と反応させる方法によって実施することができる。このような加水分解反応は、当技術分野で公知の手順に従って実施することができる。
本発明によれば、式Vaの化合物を、水性溶媒(例えば水)、またはC1-C4-アルカノール(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール)などのプロトン性有機溶媒のいずれかのプロトン性溶媒に溶解し、さらに水酸化物を加えることによって、ステップ(d)を実施することが好ましい。
好適な水酸化物としては、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)、およびそれらの混合物が挙げられる。水酸化ナトリウムが特に好ましい。
式Vaの化合物1モル当たり、水酸化ナトリウムを1〜10モル、好ましくは2.0〜6.0モル、例えば2.0〜3.0モルまたは5.0〜6.0モルの量で用いることが好ましい。
好適な反応温度は、20〜100℃、例えば20〜25℃または50〜100℃で変動し得る。
反応時間は、1時間〜2日間(例えば1〜3時間もしくは12時間〜24時間、または1〜2日間)で変動し得る。
式Vaの化合物の加水分解の際に形成されるアルコールが、例えば蒸留によって反応混合物から除去される場合、式Vaの化合物の式Vcの化合物への変換を高めることが可能であり、また完全変換をより容易に確保することができる。
式Vbの化合物の式Vcの化合物への変換は、酸性媒体中で、好ましくはH2SO4の存在下またはMeOH中HClの存在下で有利に実施される。中間体化合物としてイミノエステル化合物が形成され、次いでこれが加水分解されて所望の式Vcの酸となる。
結果として得られる式Vcの化合物は、当技術分野で公知の方法により(例えば好適なpH条件下での結晶化によって)精製することができる。
本方法のステップ(e)および(f)の反応条件は以下のとおりである。
ステップ(e)において、式Vcの化合物は、これを式VIの活性化酸誘導体に変換することによって活性化される。
式Vの化合物から出発して、式VIの化合物の脱離基X1を導入するために使用することができる好適なペプチドカップリング試薬は、Han et al.により、Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。これに関して、本発明によれば、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)が好ましい。
これらのペプチドカップリング試薬による、式Vcの化合物の式VIの活性化酸誘導体への変換に加えて、上記先行技術文献には、脱離基(例えばハロゲン、N3、p-ニトロフェノキシおよびペンタフルオロフェノキシ)を式Vcの化合物に導入して対応する式VIの化合物を得る方法も記載されている。これに関して、WO 2009/027393およびWO 2010/034737を参照されたい。
式VIの化合物は、式VIIIの化合物に直接変換してもよいし、単離してもよい。しかし、式VIの化合物を式VIIIの化合物に直接変換することが好ましい。
式VIの化合物を式VIIIの化合物と反応させることによる式VIの化合物の式VIIIIの化合物への変換は、WO 2009/027393およびWO 2010/034737に既に記載されている。
I. 特性決定
特性決定は、連結高速液体クロマトグラフィー/質量分析(HPLC/MS)、NMR、またはそれらの融点によって行うことができる。
特性決定は、連結高速液体クロマトグラフィー/質量分析(HPLC/MS)、NMR、またはそれらの融点によって行うことができる。
HPLC/MS：以下の方法A)、B)、C)およびD)を用いた。これらの方法は、さらに以下に言及される。
A) Phenomenex Kinetex 1.7 μm XB-C18 100A；50 x 2.1 mm；移動相：A：水 + 0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)；B：アセトニトリル(MeCN) + 0.1％ TFA；勾配：5-100％ Bで1.50分；100％ Bで0.20分；流速：60℃にて0.8〜1.0mL/分で1.50分。MS法：ESI陽性。
B) 勾配は、10〜80％ Bで1.15分(90％ Bで0.4分、80〜10％ Bで0.01分保持、その後10％ Bで0.54分保持(流速1.0mL/分))であった。移動相Aは、水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、2.1 x 30mm ハロC18カラム(2.7μm粒子)であった。MS法：ESI陽性。
C) 勾配は、10〜80％ Bで1.15分(90％ Bで0.4分、80〜10％ Bで0.01分保持、その後10％ Bで0.54分保持(流速1.0mL/分))であった。移動相Aは水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、2.0 x 30 mm phenomenex Luna-C18カラム(3μm粒子)であった。MS法：ESI陽性。
D) 勾配は、5〜95％ Bで0.7分、95〜95％ Bで0.45分、95-5％ Bで0.01分、その後0％ Bで0.44分保持(流速1.5mL/分)であった。移動相Aは水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Chromolith Flash RP-18e 25-2mm カラムであった。MS法：ESI陽性。
1H-NMR：シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト(ppm)、それらの多重度、およびそれらの積分(所与の水素原子の相対数)によって特性決定される。以下の略語を使用して、シグナルの多重度を特性決定する：m = 多重項、q = 四重項、t = 三重項、d = 二重項およびs = 一重項。
B) 勾配は、10〜80％ Bで1.15分(90％ Bで0.4分、80〜10％ Bで0.01分保持、その後10％ Bで0.54分保持(流速1.0mL/分))であった。移動相Aは、水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、2.1 x 30mm ハロC18カラム(2.7μm粒子)であった。MS法：ESI陽性。
C) 勾配は、10〜80％ Bで1.15分(90％ Bで0.4分、80〜10％ Bで0.01分保持、その後10％ Bで0.54分保持(流速1.0mL/分))であった。移動相Aは水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、2.0 x 30 mm phenomenex Luna-C18カラム(3μm粒子)であった。MS法：ESI陽性。
D) 勾配は、5〜95％ Bで0.7分、95〜95％ Bで0.45分、95-5％ Bで0.01分、その後0％ Bで0.44分保持(流速1.5mL/分)であった。移動相Aは水中0.0375％TFA、移動相BはMeCN中0.018％TFAであった。カラム温度は40℃であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Chromolith Flash RP-18e 25-2mm カラムであった。MS法：ESI陽性。
1H-NMR：シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト(ppm)、それらの多重度、およびそれらの積分(所与の水素原子の相対数)によって特性決定される。以下の略語を使用して、シグナルの多重度を特性決定する：m = 多重項、q = 四重項、t = 三重項、d = 二重項およびs = 一重項。
使用した略語は以下のとおり：時間(複数時間)については「時間」、分(複数分)については「分」、また20〜25℃については「室温」。
II. 調製実施例
実施例1 (ステップ(a))：1-シクロヘキシルプロパン-2-オンヒドラゾン
1-シクロヘキシルプロパン-2-オン(10g)、ヒドラジン一水和物(4.3g)、酸化バリウム(2.8g)およびエタノール(100mL)の混合物を14時間還流した。室温に冷却した後、ジエチルエーテル(120mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて粗標題化合物(9.0g、約82％収率)を得た。
実施例1 (ステップ(a))：1-シクロヘキシルプロパン-2-オンヒドラゾン
1-シクロヘキシルプロパン-2-オン(10g)、ヒドラジン一水和物(4.3g)、酸化バリウム(2.8g)およびエタノール(100mL)の混合物を14時間還流した。室温に冷却した後、ジエチルエーテル(120mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて粗標題化合物(9.0g、約82％収率)を得た。
実施例2 (ステップ(b))：エチル2-[[2-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチリデン)ヒドラジノ]メチレン]-3-オキソ-ブタノエート
エタノール(20mL)中粗1-シクロヘキシルプロパン-2-オンヒドラゾン(9.0g)を、エタノール(80mL)中エチル 2-(エトキシメチレン)-3-オキソ-ブタノエート(11g)に、-20℃で40分以内に加えた。30分後、混合物を室温で一晩撹拌し、直接次のステップで使用した。
エタノール(20mL)中粗1-シクロヘキシルプロパン-2-オンヒドラゾン(9.0g)を、エタノール(80mL)中エチル 2-(エトキシメチレン)-3-オキソ-ブタノエート(11g)に、-20℃で40分以内に加えた。30分後、混合物を室温で一晩撹拌し、直接次のステップで使用した。
実施例3 (ステップ(c))：エチル1-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート
酢酸(4.3ml)を、ステップ2に由来する反応混合物に加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.4g)を30分以内に室温で少しずつ加えた。一晩撹拌した後、さらなる酢酸(2.5mL)およびさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g)を加えた。一晩撹拌した後、再びさらなる酢酸(3ml)およびさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、in vacuoで濃縮した。残留物に水(80mL)を加え、水相をtert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、in vacuoで濃縮して粗標題化合物(17g、約80％純度、2ステップにわたり約84％収率)を得た。
酢酸(4.3ml)を、ステップ2に由来する反応混合物に加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.4g)を30分以内に室温で少しずつ加えた。一晩撹拌した後、さらなる酢酸(2.5mL)およびさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g)を加えた。一晩撹拌した後、再びさらなる酢酸(3ml)およびさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、in vacuoで濃縮した。残留物に水(80mL)を加え、水相をtert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、in vacuoで濃縮して粗標題化合物(17g、約80％純度、2ステップにわたり約84％収率)を得た。
実施例4 (ステップ(d))：1-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボン酸
粗エチル1-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(17g、約80％純度)、水酸化ナトリウム水溶液(2M、56ml)およびエタノール(150mL)の混合物を室温で2日間撹拌し、その後in vacuoで濃縮した。残留物に水を加え、水相をtert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。濃塩酸を氷冷下で加え、pHを約4に調整した。沈殿物をろ過除去し、水で洗浄し、tert-ブチルメチルエーテルで粉砕し、in vacuoで乾燥して標題化合物(5.3g、約43％収率、全4ステップにわたり30％収率)を得た。1H-NMR(d6-DMSO)：7.76 (s, 1H), 4.46 (m, 1H)、2.49 (s, 3H)、1.84 (m, 1H)、1.70 (d, 11.3 Hz, 1H)、1.66-1.43 (m, 5H)、1.31 (d, 6.6 Hz, 3H)、1.09 (m, 3H), 0.89 (m, 3H)。
粗エチル1-(2-シクロヘキシル-1-メチル-エチル)-5-メチル-ピラゾール-4-カルボキシレート(17g、約80％純度)、水酸化ナトリウム水溶液(2M、56ml)およびエタノール(150mL)の混合物を室温で2日間撹拌し、その後in vacuoで濃縮した。残留物に水を加え、水相をtert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。濃塩酸を氷冷下で加え、pHを約4に調整した。沈殿物をろ過除去し、水で洗浄し、tert-ブチルメチルエーテルで粉砕し、in vacuoで乾燥して標題化合物(5.3g、約43％収率、全4ステップにわたり30％収率)を得た。1H-NMR(d6-DMSO)：7.76 (s, 1H), 4.46 (m, 1H)、2.49 (s, 3H)、1.84 (m, 1H)、1.70 (d, 11.3 Hz, 1H)、1.66-1.43 (m, 5H)、1.31 (d, 6.6 Hz, 3H)、1.09 (m, 3H), 0.89 (m, 3H)。
式IIの化合物を提供するためのステップ(a)(実施例1)、
式IVの化合物を提供するためのステップ(b)(実施例2)、
式Vaの化合物を提供するためのステップ(c)(実施例3)、および
式Vcの化合物を提供するためのステップ(d)(実施例4)
を実施することよって式V.cの化合物を調製するための上記の4-ステップ反応手順により、多様な式V.aおよびV.cの化合物を調製した。式V.cの化合物およびその前駆体の関連置換基は、以下の表Dにリストされる。さらに、収率および分析HPLC/MSデータが提供される。関連の反応スキームは、以下に再度示される。
式IVの化合物を提供するためのステップ(b)(実施例2)、
式Vaの化合物を提供するためのステップ(c)(実施例3)、および
式Vcの化合物を提供するためのステップ(d)(実施例4)
を実施することよって式V.cの化合物を調製するための上記の4-ステップ反応手順により、多様な式V.aおよびV.cの化合物を調製した。式V.cの化合物およびその前駆体の関連置換基は、以下の表Dにリストされる。さらに、収率および分析HPLC/MSデータが提供される。関連の反応スキームは、以下に再度示される。
実施例1〜4の反応手順は、表Dの項目13による置換パターンを有する化合物について言及している。
残りの項目の化合物は、同様に調製されたか、または以下に例示した反応条件(上記の表Dの特定の項目を参照する)に従って調製された。以下に例示した反応条件は、それらが参照する表Dの項目に限定されるものではなく、表Dに開示される他の化合物の調製にも適していた。
特定の化合物の調製において、ステップ(a)および(b)、ステップ(b)および(c)も1ポット反応で実施されたことに留意されたい。
ステップ(a)、(b)、(c)および(d)についての以下の反応条件は、上記にリストした化合物の調製に関連する(略語：rt = 室温(すなわち20〜25℃)、rfx = 還流温度(すなわち溶媒の沸点)；MeOH = メタノール；EtOH = エタノール；AcOH = 酢酸；MTBE = メチルtertブチルエーテル；eq = 当量)。
Claims (17)
- 式V：
R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R2は、H、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R3は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
ORa、SRa、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、NReRf、C(Y)NRgRh、ヘテロシクリル、ヘタリール、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニルおよびアリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
から選択され；
R4およびR5は、H、NO2、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル(C原子は、非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)；
C1-C10-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C10-アルキル(C原子は、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる置換基Ryで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-ORa、C1-C5-アルキレン-CN、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-NReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-S(O)mRd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NRiNReRf、
ヘテロシクリル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルケニル、ヘタリール、アリール、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルケニル-C1-C5-アルキル、ヘタリール-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)；
基-D-E(式中、
Dは、直接結合、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン(炭素鎖は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Eは、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み得る3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rnで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)である)；
および
基-A-SOm-G(式中、
Aは、C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンおよびC2-C6-アルキニレン(C原子は、非置換であってもよく、またはRpで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり、
Gは、ハロゲン化されていてもよいC1-C4-ハロアルキルまたはC3-C6-シクロアルキルである)
から互いに独立して選択され；
あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜12員の非芳香族炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、炭素環または複素環は、Rjで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成し；
R6は、H、CN、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)；
ORa、SRa、NReRf、および
一般式(i)：
から選択され；
Ra、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Rcは、H、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；あるいは
Rcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NR4 +、[C(Y)O]-Ma +または[C(Y)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Re、Rfは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C4-ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル-C1-C4-スルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘタリール、ヘタリールカルボニル、ヘタリールスルホニル、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；あるいは
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子と一緒になって、環員原子としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子で置換されていてもよい5または6員の飽和または不飽和複素環(複素環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)を形成し；
Rg、Rhは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルおよびヘタリール-C1-C4-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から互いに独立して選択され；
Riは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルメチル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C4-アルキル(アリール環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)から選択され；
Rjは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C1-C10-アルコキシ、C1-C10-ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、S(O)mRk、C3-C6-シクロアルキル、またはN-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み得る3〜6員の複素環(Sは酸化されていてもよい)であり、Rj基は、非置換であるか、またはRmで部分的にまたは完全に置換されており、同一のまたは隣接する環原子に結合している2個の基Rjは、一緒になって、3〜6員の炭素環または複素環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、これらの環は、Rm基で部分的にまたは完全に置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Rkは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、またはC3-C6-シクロアルキル(環は、Rlで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)であり；
Rlは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルキルカルボニル、またはC1-C4-アルコキシカルボニルであり；
Rmは、ハロゲン、OH、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシまたはS(O)mRkであり；
Rnは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキリデンまたはS(O)mRoであり、2個の隣接基Rnは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員の炭素環または複素環(環はN-Rl、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Sは酸化されていてもよく、環式Rn部分は、ハロゲン、Ro、またはRlで置換されていてもよい)を形成していてもよく；
Roは、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、またはC1-C4-アルコキシであり；
Rpは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C2-ハロアルコキシであり、あるいは2個の基Rpは、一緒になって、3〜6員の炭素環式環または複素環式環(複素環は、N-Rl、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、Sは酸化されていてもよく、炭素環式環または複素環式環は、非置換であるか、または基Rqで部分的にまたは完全に置換されている)を形成することが可能であり；
Rqは、ハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、またはC1-C4-ハロアルコキシであり；
RrおよびRsは、Rb、ORc1、およびNRgRhから互いに独立して選択され；
Rc1は、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキルメチル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニルメチル、C3-C6-ハロシクロアルケニル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C4-アルキル、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C4-アルキルまたはヘタリール-C1-C4-アルキル(最後に記載の6個の基中の環は、非置換であってもよく、またはハロゲン、CN、C(O)NH2、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから互いに独立して選択される1、2、3、4個の置換基で置換されていてもよい)であり；
Rtは、HまたはRaであり；
Rxは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-NHC(O)ORc、C1-C10-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、5〜7員のヘテロシクリル、5または6員のヘタリール、アリール、C3-C6-シクロアルコキシ、3〜6員のヘテロシクリルオキシ、またはアリールオキシ(環状部分は、非置換であってもよく、または1、2、3、4もしくは5個の基Ryで置換されていてもよい)であり；
Ryは、ハロゲン、CN、C(Y)ORc、C(Y)NRgRh、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、ベンジルオキシメチル、S(O)mRd、S(O)mNReRf、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-ハロアルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-ハロアルコキシカルボニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから選択され；
Yは、OまたはSであり；
Y1は、O、SまたはN-R1aであり；
R1aは、H、C1-C10-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリールであり；
mは、0、1または2である、
前記方法。 - R1が、H、ハロゲン、CN、NO2、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rx、C(Y)ORc、S(O)mRd、S(O)mY1Rd、C3-C12-シクロアルキル、アリールまたはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり；
Rcは、H、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(Y)O基と一緒になって、塩[C(Y)O]-NH4 +、[C(Y)O]-Ma +または[C(Y)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属である)を形成し；
Rdは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、またはヘタリールであり；
Yは、Oであり；
Y1は、OまたはNR1a(R1aは、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、またはヘタリールである)であり；
好ましくは
R1が、CN、C(Y)ORc(YはOであり、RcはC1-C4-アルキルまたはベンジルである)である、
請求項１に記載の方法。 - R2が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)であり；
好ましくは
R2が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよい)である、
請求項１または２に記載の方法。 - R3が、H、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、
C3-C12-シクロアルキル、アリール、またはヘタリール(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)
であり；
好ましくは
R3がHである、
請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。 - R2およびR3が互いに異なる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
- R4が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)、および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
R5が、C1-C10-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Rxで置換されていてもよい)および
C3-C10-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基Ryで置換されていてもよい)
から選択され；
好ましくは
R4が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)、および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択され；
R5が、C1-C4-アルキル(非置換であってもよく、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または1または2個の同一のまたは異なる置換基Rx(RxはCNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)および
C3-C6-シクロアルキル(非置換であってもよく、または1、2または3個の同一のまたは異なる置換基Ry(Ryは、ハロゲン、CNおよびC(O)NH2から選択される)で置換されていてもよい)
から選択される；
請求項１〜５のいずれか1項に記載の方法。 - R6基を含む試薬が、
(i) 還元剤(R6はHである)、
(ii) 有機金属試薬(R6は、C1-C6-フルオロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル、C3-C6-シクロアルケニル、C3-C6-シクロアルケニル-C1-C2-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル、アリール、アリール-C1-C2-アルキル、ヘタリール、ヘタリール-C1-C2-アルキル(炭素鎖または環状部分は、非置換であってもよく、同一のまたは異なる置換基Rxで部分的にまたは完全に置換されていてもよい)から選択される)、または
(iii) 式H-R6、Ma +R6-または1/2Mea 2+R6-で表される求核試薬(Maはアルカリ金属であり、Maeはアルカリ土類金属であり、R6は、CN、ORa、SRa、NReRf、および一般式(i)：
であり；
還元剤(i)は、好ましくは
(ia) ホウ素およびアルミニウムの錯体水素化物からなる群から選択されるイオン性水素化物供与体、
(ib) 二水素(特に好ましくは金属触媒と組み合わせて用いられる)、Hantzschエステル、1,4-ジヒドロベンゾール、イソプロパノール、ギ酸、およびギ酸アンモニウムからなる群から選択される非イオン性水素化物供与体、および
(ic) プロトンと組み合わせて用いられる電子供与体(電子は、カソード、またはLi、Na、K、Mg、Zn、Fe、およびAlから選択される金属により供与される)
から選択され；
有機金属試薬(ii)は、好ましくは金属としてLi、Mg、Cu、Zn、Si、Mn、またはInを含み、特に好ましくはトリメチル(トリフルオロメチル)シランであり；
求核試薬(iii)は、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化水素から選択される、
請求項１〜６のいずれか1項に記載の方法。 - R6が、H、CN、およびC1-C2-フルオロアルキルから選択され；
好ましくは
R6がHである、
請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。 - 式IV：
Xは脱離基であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項１〜７に定義されるとおりである、
請求項１〜８のいずれか1項に記載の方法。 - Xが、ハロゲン、OH、C1-C10-アルコキシ、C3-C10-シクロアルコキシ、C1-C10-アルキル-C(O)O-、C1-C10-アルキル-S(O)2O-、C1-C10-ハロアルキル-S(O)2O-、フェニル-S(O)2O-、トリル-S(O)2O-、(C1-C10-アルキルオキシ)2P(O)O-、C1-C10-アルキルチオ、C3-C10-シクロアルキルチオ、C1-C10-アルキル-C(O)S-、NH2、C1-C10-アルキルアミノ、C1-C10-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C3-C10-シクロアルキルであり；
好ましくは
Xが、ハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ジアルキルアミノ、モルホリノ、N-メチルピペラジノまたはアザ-C5-C6-シクロアルキルである、
請求項９に記載の方法。 - 式II：
式I：
R4およびR5は、請求項1、6および7に定義されるとおりである、
請求項９または１０に記載の方法。 - 式Vの化合物が、式VaまたはVba：
R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１、３〜７および９に定義されるとおりであり；式Va中のRcは、C1-C4-アルキルまたはアリール-C1-C4-アルキルである、
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の方法。 - 式Vcの化合物を、式VI：
で表される化合物に変換するステップをさらに含む、請求項１〜１１または１２のいずれか1項に記載の方法。 - 式VIの化合物を、式VIII：
R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１、３〜７および９に定義されるとおりであり、
Uは、NまたはCRUであり；
RP1、RP2、RP3およびRUは、H、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C3-ハロアルキルチオ、C1-C4-アルキルスルフィニル、C1-C3-ハロアルキルスルフィニル、C1-C4-アルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキルスルホニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ハロシクロアルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-ハロアルケニル、C2-C4-アルキニルおよびC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択され；
R1Nは、H、CN、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-ハロアルキニル、C1-C5-アルキレン-CN、ORa、C1-C5-アルキレン-ORa、C(Y)Rb、C1-C5-アルキレン-C(Y)Rb、C(Y)ORc、C1-C5-アルキレン-C(Y)ORc、S(O)2Rd、NReRf、C1-C5-アルキレン-NReRf、C(Y)NRgRh、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRgRh、S(O)mNReRf、C(Y)NRiNReRf、C1-C5-アルキレン-S(O)2Rd、C1-C5-アルキレン-S(O)mNReRf、C1-C5-アルキレン-C(Y)NRiNReRf、アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アリール-C1-C5-アルキル、C3-C10-シクロアルキル-C1-C5-アルキル、ヘテロシクリル-C1-C5-アルキルまたはヘタリール-C1-C5-アルキル(環状部分は、非置換であってもよく、または基RyおよびRxから選択される1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい)である、
請求項１３に記載の方法。 - Uが、NまたはCHであり；
RP1、RP2、RP3がHであり；
R1Nが、H、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキルである、請求項１４に記載の方法。 - 式Va：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHであり；
Rcは、C1-C4-アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、またはRcは、C(O)O基と一緒になって、塩[C(O)O]-NR4 +、[C(O)O]-Ma +または[C(O)O]-1/2Mea 2+(Maはアルカリ金属であり、Meaはアルカリ土類金属であり、窒素原子における置換基Rは、H、C1-C10-アルキル、フェニルおよびフェニル-C1-C4-アルキルから互いに独立して選択される)を形成する)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド；
あるいは
式Vb：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド。 - 式Vc：
R2はCH3、R3はH、R4はCH(CH3)2、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4はCHFCH3、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4 は1-CN-CC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4は1-C(O)NH2-cC3H4、R5はCH3、R6はHであり；または
R2はCH3、R3はH、R4およびR5は一緒になってCH2CH2CF2CH2CH2、R6はHである)
で表される化合物またはその塩、立体異性体、互変異性体もしくはN-オキシド。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14179249.9 | 2014-07-31 | ||
| EP14179249 | 2014-07-31 | ||
| PCT/EP2015/067507 WO2016016369A1 (en) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | Process for preparing pyrazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017522342A true JP2017522342A (ja) | 2017-08-10 |
| JP6625610B2 JP6625610B2 (ja) | 2019-12-25 |
Family
ID=51257363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017505088A Active JP6625610B2 (ja) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | ピラゾールの調製方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10414733B2 (ja) |
| EP (1) | EP3174858B1 (ja) |
| JP (1) | JP6625610B2 (ja) |
| KR (1) | KR102531217B1 (ja) |
| CN (1) | CN106573893B (ja) |
| AU (1) | AU2015295287B2 (ja) |
| BR (1) | BR112016030863B1 (ja) |
| CA (1) | CA2954212C (ja) |
| DK (1) | DK3174858T3 (ja) |
| ES (1) | ES2741831T3 (ja) |
| IL (1) | IL249730B (ja) |
| MX (1) | MX2017001462A (ja) |
| PL (1) | PL3174858T3 (ja) |
| PT (1) | PT3174858T (ja) |
| RU (1) | RU2712192C2 (ja) |
| TR (1) | TR201909606T4 (ja) |
| UA (1) | UA121395C2 (ja) |
| WO (1) | WO2016016369A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201701415B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022511948A (ja) * | 2018-12-13 | 2022-02-01 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | １－［（３ｒ，４ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法 |
| JP7497357B2 (ja) | 2018-12-13 | 2024-06-10 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | １－［（３ｒ，４ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3083540B1 (en) | 2013-12-18 | 2019-11-20 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted phenoxyphenyl ketones |
| WO2016016369A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Basf Se | Process for preparing pyrazoles |
| CN107108647A (zh) | 2014-10-24 | 2017-08-29 | 巴斯夫欧洲公司 | 具有除草活性的取代吡啶化合物 |
| DK3294700T3 (da) | 2015-05-08 | 2020-04-14 | Basf Agro Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af limonen-4-ol |
| EP3294720B1 (en) | 2015-05-08 | 2020-12-02 | BASF Agro B.V. | A process for the preparation of terpinolene epoxide |
| EP3872073A1 (en) | 2015-05-11 | 2021-09-01 | Basf Se | Process for preparing 4-amino-pyridazines |
| EP3331364A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Basf Se | Control of pests in maize by ginkgolides and bilobalide |
| WO2017133942A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Basf Se | Catalytic hydrogenation process for preparing pyrazoles |
| KR20190017926A (ko) | 2016-06-15 | 2019-02-20 | 바스프 아그로 비.브이. | 사치환된 알켄의 에폭시화 방법 |
| ES2833202T3 (es) | 2016-06-15 | 2021-06-14 | Basf Agro Bv | Procedimiento para la epoxidación de un alqueno tetrasustituido |
| US10526264B2 (en) | 2016-07-07 | 2020-01-07 | Basf Se | Oxy-cope rearrangement for the manufacture of insecticidal cyclopentene compounds |
| WO2018139560A1 (ja) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
| JP7168556B2 (ja) | 2017-04-10 | 2022-11-09 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
| WO2018190351A1 (ja) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
| AU2018251415B2 (en) | 2017-04-11 | 2021-08-05 | Mitsui Chemicals Crop & Life Solutions, Inc. | Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients |
| EP3636636B1 (en) | 2017-06-08 | 2022-07-06 | Mitsui Chemicals Agro, Inc. | Pyridone compound and agricultural and horticultural fungicide |
| EP3728198A1 (en) * | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Solvay Sa | Process for the manufacture of pyrazole carboxylic derivatives and precursors thereof |
| US20210267202A1 (en) | 2018-07-25 | 2021-09-02 | Mitsui Chemicals Agro, Inc. | Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients |
| EP4280398A1 (en) | 2022-05-17 | 2023-11-22 | NKT Photonics A/S | Tunable laser device with frequency stabilization and low frequency-noise |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4728355A (en) | 1985-10-10 | 1988-03-01 | Fmc Corporation | Pyridazinylurea plant regulators |
| TW406075B (en) | 1994-12-13 | 2000-09-21 | Upjohn Co | Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds |
| JP4146514B2 (ja) | 1995-07-06 | 2008-09-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピロロピリミジン類およびその製造方法 |
| US6258822B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-07-10 | Abbott Laboratories | Urokinase inhibitors |
| ATE304535T1 (de) | 1998-06-05 | 2005-09-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zu herstellung von 3(2h)pyridazinon-4- substituierte amino-5-chloro derivate |
| HUP0203375A3 (en) | 1999-07-28 | 2005-03-29 | Aventis Pharm Prod Inc | Substituted oxoazaheterocyclyl compounds |
| WO2002100352A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Merck & Co., Inc. | Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines |
| JP2007326784A (ja) | 2006-06-06 | 2007-12-20 | Sagami Chem Res Center | １−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法 |
| US20110189167A1 (en) | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
| PL2197280T3 (pl) | 2007-08-27 | 2013-11-29 | Basf Se | Związki pirazolowe do zwalczania szkodników będących bezkręgowcami |
| WO2009068652A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Smithkline Beecham Corporation | 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators |
| CA2725446A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Basf Se | Method for preparing 1,3,4-substituted pyrazol compounds |
| MY158927A (en) | 2008-06-12 | 2016-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor |
| US8729083B2 (en) | 2008-09-24 | 2014-05-20 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
| US8853125B2 (en) | 2008-09-24 | 2014-10-07 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
| US20100113465A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Pfizer Inc. | 7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxamide compounds |
| EP2236505A1 (de) | 2009-04-03 | 2010-10-06 | Bayer CropScience AG | Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide |
| AR076984A1 (es) * | 2009-06-08 | 2011-07-20 | Merck Serono Sa | Derivados de pirazol oxadiazol |
| MX2012003778A (es) | 2009-09-29 | 2012-06-01 | Glaxo Group Ltd | Compuestos novedosos. |
| WO2011124524A1 (de) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten |
| EP2468736A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| ES2864590T3 (es) | 2011-04-12 | 2021-10-14 | Thermedical Inc | Dispositivos para controlar el tratamiento ablativo |
| EA024737B1 (ru) * | 2011-04-21 | 2016-10-31 | Басф Се | Новые пестицидные соединения пиразола |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2013142269A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Imidazotriazinone compounds |
| JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
| EP2671873A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-11 | Solvay Sa | Method for the cyclization of hydrazinoacrylic acid derivatives |
| BR122019015130B1 (pt) * | 2012-06-20 | 2020-04-07 | Basf Se | mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal, uso de uma mistura pesticida e métodos para o combate dos fungos fitopatogênicos nocivos e para proteger vegetais de fungos fitopatogênicos nocivos |
| US9604961B2 (en) * | 2012-12-06 | 2017-03-28 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
| UA112028C2 (uk) | 2012-12-14 | 2016-07-11 | Пфайзер Лімітед | Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора |
| CR20160397A (es) | 2014-01-31 | 2016-10-27 | Basf Se | Pirazoles para el control de plagas de invertebrados |
| WO2015162133A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Basf Se | C3-c4-cycloalkenyl-comprising pyrazoles for controlling invertebrate pests |
| WO2015169734A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Basf Se | Pyrazoles for controlling invertebrate pests |
| WO2015189080A1 (en) | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Basf Se | Pesticidally active mixtures |
| WO2016016369A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Basf Se | Process for preparing pyrazoles |
| WO2016128239A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Basf Se | Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound and a biopesticide |
| WO2016128240A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Basf Se | Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound and two fungicides |
| EP3255990B1 (en) | 2015-02-11 | 2020-06-24 | Basf Se | Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound, an insecticide and a fungicide |
| EP3872073A1 (en) | 2015-05-11 | 2021-09-01 | Basf Se | Process for preparing 4-amino-pyridazines |
| WO2017133942A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Basf Se | Catalytic hydrogenation process for preparing pyrazoles |
-
2015
- 2015-07-30 WO PCT/EP2015/067507 patent/WO2016016369A1/en active Application Filing
- 2015-07-30 ES ES15750664T patent/ES2741831T3/es active Active
- 2015-07-30 DK DK15750664.3T patent/DK3174858T3/da active
- 2015-07-30 EP EP15750664.3A patent/EP3174858B1/en active Active
- 2015-07-30 RU RU2017106265A patent/RU2712192C2/ru active
- 2015-07-30 JP JP2017505088A patent/JP6625610B2/ja active Active
- 2015-07-30 CA CA2954212A patent/CA2954212C/en active Active
- 2015-07-30 TR TR2019/09606T patent/TR201909606T4/tr unknown
- 2015-07-30 UA UAA201701767A patent/UA121395C2/uk unknown
- 2015-07-30 AU AU2015295287A patent/AU2015295287B2/en active Active
- 2015-07-30 CN CN201580041109.2A patent/CN106573893B/zh active Active
- 2015-07-30 BR BR112016030863-8A patent/BR112016030863B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-30 PL PL15750664T patent/PL3174858T3/pl unknown
- 2015-07-30 MX MX2017001462A patent/MX2017001462A/es active IP Right Grant
- 2015-07-30 PT PT15750664T patent/PT3174858T/pt unknown
- 2015-07-30 KR KR1020177005786A patent/KR102531217B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-30 US US15/329,104 patent/US10414733B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-22 IL IL249730A patent/IL249730B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-02-24 ZA ZA2017/01415A patent/ZA201701415B/en unknown
-
2019
- 2019-03-05 US US16/292,773 patent/US10513498B2/en active Active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022511948A (ja) * | 2018-12-13 | 2022-02-01 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | １－［（３ｒ，４ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法 |
| JP7497357B2 (ja) | 2018-12-13 | 2024-06-10 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | １－［（３ｒ，４ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2954212C (en) | 2023-09-19 |
| ES2741831T3 (es) | 2020-02-12 |
| DK3174858T3 (da) | 2019-07-15 |
| WO2016016369A1 (en) | 2016-02-04 |
| AU2015295287A1 (en) | 2017-02-16 |
| AU2015295287B2 (en) | 2019-07-04 |
| BR112016030863B1 (pt) | 2021-05-04 |
| US10414733B2 (en) | 2019-09-17 |
| US20180086715A9 (en) | 2018-03-29 |
| KR102531217B1 (ko) | 2023-05-10 |
| PT3174858T (pt) | 2019-07-23 |
| ZA201701415B (en) | 2019-06-26 |
| RU2017106265A3 (ja) | 2019-02-25 |
| KR20170036094A (ko) | 2017-03-31 |
| RU2712192C2 (ru) | 2020-01-24 |
| CN106573893B (zh) | 2020-06-09 |
| IL249730A0 (en) | 2017-02-28 |
| CN106573893A (zh) | 2017-04-19 |
| UA121395C2 (uk) | 2020-05-25 |
| JP6625610B2 (ja) | 2019-12-25 |
| US20170210712A1 (en) | 2017-07-27 |
| PL3174858T3 (pl) | 2019-10-31 |
| EP3174858A1 (en) | 2017-06-07 |
| US10513498B2 (en) | 2019-12-24 |
| TR201909606T4 (tr) | 2019-07-22 |
| MX2017001462A (es) | 2017-05-23 |
| RU2017106265A (ru) | 2018-08-30 |
| CA2954212A1 (en) | 2016-02-04 |
| US20190194141A1 (en) | 2019-06-27 |
| EP3174858B1 (en) | 2019-04-17 |
| IL249730B (en) | 2019-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6625610B2 (ja) | ピラゾールの調製方法 | |
| US11046656B2 (en) | Process for preparing 4-amino-pyridazines | |
| EP3411360B1 (en) | Catalytic hydrogenation process for preparing pyrazoles | |
| RU2778306C1 (ru) | Способ получения 4-аминопиридазинов | |
| JP7161275B2 (ja) | ４－アミノ－ピリダジンを製造するための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170331 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180726 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190418 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190508 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190808 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191029 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191127 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6625610 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |