JP2017522026A - 外来抗原を含むヒトサイトメガロウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願第62/025,348号(2014年7月16日出願、名称:外来抗原を含むヒトサイトメガロウイルス)に対する優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本開示に組み込まれる。
配列番号1はHCMV TR3ΔUL82 BACの核酸配列である。
配列番号2は、DAXXの発現を停止させるsiRNAのセンス鎖の核酸配列である。
配列番号3は、DAXXの発現を停止させるsiRNAのアンチセンス鎖の核酸配列である。
本明細書において、「抗原」とは、対象において免疫応答を誘導することが可能な物質、典型的にはタンパク質を指す。また、該用語は、対象に投与すると(直接または対象にタンパク質をコードするヌクレオチド配列またはベクターを投与することによって)、そのタンパク質に対する液性のおよび/または細胞のタイプの免疫応答を誘発することが可能であるという意味で免疫学的に活性なタンパク質を指す。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)ベクターが本明細書にて開示される。ベクターは、対象から対象へのウイルスの伝播(すなわち、細胞間の伝播)を防ぎ、それでもなおHCMVに以前に自然感染した対象に持続感染するように操作される。ベクターは、異種抗原に対する持続的な免疫応答を生じ、薬のガンシクロビルに対し感受性である。
異種抗原は、HCMVにおいて自然に発現していないいずれのタンパク質にも由来し得、病原体特異的抗原、腫瘍抗原、マーカー(蛍光タンパク質または酵素など)、増殖因子、融合タンパク質、または免疫応答が生じ得るいずれの他のタンパク質またはこれらの断片(MHCクラスIまたはクラスII制限ペプチドなど)を含む。
本明細書では、開示された組み換えHCMVベクターと、医薬的に許容可能な担体または希釈剤とを含有する免疫原性組成物が開示される。組み換えHCMVベクターを含有する免疫原性組成物は、免疫学的応答を誘発する。応答は、必要ではないが、防御的であり得る。ワクチン組成物は、免疫学的記憶の発達を一般に伴う防御応答を誘発する。
エフェクターメモリーT細胞誘導CMVベクターの臨床用途は、遺伝的に安定であり、持続的な感染を維持するが、HCMVが病原性であり得る免疫不全の対象に伝播する能力を欠くベクターを必要とする。臨床試験に入ったHCMVバリアントのための以前の弱毒化戦略は、線維芽細胞におけるウイルスの連続的な継代(Plotkin SA et al.,J Infect Dis 134,470−475(1976);参照により本明細書に組み込まれる)、非弱毒化HCMV株で弱毒化した組み換え(上記のHeineman J et al.2006)または複製欠損性組み換えベクターの生成(国際公開第2013/036465号;参照により本明細書に組み込まれる)に依存するものであった。しかしながら、生じたウイルスは、病原性を保持していたか、または以前にCMVに自然感染した対象における潜伏感染または二次感染を確立する能力などの有益な特徴を失った。
HCMVの潜伏および再活性化の研究を可能にするヒト化マウスモデルがSmith MS et al.,Cell Host Microbe 8,284−291(2010)(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。このモデルを使用して、HCMV−TRが、持続的な感染の確立において他のHCMV株(AD169、Toledo)より優れていることを実証する。エフェクターメモリーT細胞の誘導にとって、持続的な感染が重要である。持続的な感染を生じる能力は、UL128−150領域から独立しており、該領域は、HCMVワクチンの臨床試験に以前に使用されたすべての株を含む多くのHCMV株(AD169、TowneおよびToledo)において変異している。AD169株におけるUL131Aの修復は、潜伏を確立する能力を回復しないが、UL128−150を欠くHCMV−TRΔ4株は潜伏を確立する能力を維持する(図1B)。これらの以前の臨床試験は、異種抗原を含むHCMVを伴わなかったことに留意すべきである。これらの株の遺伝子地図を図1Aに示す。
HCMV TRを、抗ウイルス薬ガンシクロビルに対して抵抗性であるウイルス分離株からのBAC recombineeringによってクローン化した(Smith IL et al.,J Infect Dis 176,69−77(1997);参照により本明細書に組み込まれる)。ガンシクロビルによる処理が、HCMV系ベクターによって引き起こされるCMV関連疾患の場合には重要であることから、ガンシクロビル抵抗性はHCMVベクターにおいて望ましい形質ではない。ガンシクロビル抵抗性の確認を図3に示す。
線維芽細胞におけるHCMVの継代は、UL128−131A領域(Dargan DJ et al.,J Gen Virol 91,1535−1546(2010);参照により本明細書に組み込まれる)およびRL13遺伝子(Stanton RJ et al.J Clin Invest 120,3191−208;(2010);参照により本明細書に組み込まれる)における有害な(すなわち、不活性化)変異を有するベクターの優先的な選択をもたらす。しかしながら、線維芽細胞を介した継代はワクチンを生産する際に最も高いウイルス収量をもたらす。図4Aは、驚くべきことに、HCMV−TR3のゲノムが、線維芽細胞において20継代後でも安定したままであることを示す。
ワクチン製造のために、細胞ペレットよりもむしろ細胞上清が、ワクチンベクターを単離するのに好まれる。多くのHCMV株では、線維芽細胞からの無細胞ウイルスの収量が、遺伝子UL131A、UL130およびUL128が無傷である場合に大幅に減少する(Wang D and Shenk T,J Virol 79,10330−10338(2005);参照により本明細書に組み込まれる)。驚くべきことに、UL131A−128の除去は、HCMV−TR3での無細胞と細胞結合ウイルスとの比率に影響を与えない(図5)。
SIVのGag抗原を発現するHCMV−TR3は、非ヒト霊長類においてGagに対するエフェクターメモリーT細胞応答を誘導できる(NHP;図6A)。重要なことに、このエフェクターメモリーT細胞応答は長い間維持される(図11)。これに対して、生体外での連続的な継代によって弱毒化したHCMV株において頻繁に変異される遺伝子領域である、遺伝子UL128−131を欠くHCMV−TR3はそのようにできない(図6B)。また、これは、非ヒト霊長類モデルにおいて異種抗原に対する免疫応答を誘導するHCMVベクターの最初の既知の実証である。さらに、このゲノム領域の欠失は、UL128およびUL130を欠くウイルスが、親ベクターと類似の、生体内での異種抗原に対する免疫応答を誘発できることを実証した(図12)。したがって、UL131AがHCMVによる感染に必須であると結論づけた。
必須遺伝子、または生体外での最適な複製に必要とされる遺伝子を欠くHCMVの製造のための主な制限は、補完、すなわち、産生細胞株における欠失した遺伝子の外来発現の必要性である。産生細胞株は、特にGMPワクチン製造との関連で、製造および維持が困難であることが周知である。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は、時間的発現ウイルス遺伝子によって制御された宿主細胞における潜伏感染を確立する。HCMV pp71は、細胞のタンパク質Daxx(デスドメイン関連タンパク質)の宿主固有の免疫分解に対抗する外被タンパク質である(Penkert,RR,およびRF Kalejta,Future Virol 7,855−869(2012);参照により本明細書に組み込まれる)。pp71によるDaxxの分解は、最適な前初期遺伝子発現および溶解性複製にとって必要である。生体外でのデータは、感染した細胞の細胞質においてpp71を隔離することによって、HCMVが、潜伏の確立の間にpp71が媒介するDaxxの分解を妨げることを示唆する。しかしながら、HCMVの持続、潜伏の維持および再活性化におけるpp71の生体内の役割は未知のままである。免疫欠損マウス(HU−NSG)に移植したヒト造血幹細胞(HSC)のHCMV感染が、G−CSF処理の後に再活性化できるウイルス潜伏をもたらすことを以前に示した。このモデルは重要であるが、HU NSGマウスは成熟ヒトT細胞を欠く。これに対して、ヒト胎児肝臓および胸腺と共にHSCを移植したNSGマウス(BLTマウス)が、成熟CD4およびCD8 T細胞を含む機能的ヒト免疫系に必要なすべてのヒト造血細胞系譜を発達させる。この新しいヒト化マウスモデルでは、HCMVが、HU−NSGマウスと類似して、潜伏および再活性化を確立することが実証された。また、潜在的に感染したマウスは、ヒトIgGに加えてHCMV特異的T細胞応答を生じる。重要なことに、条件的に発現するpp71(TR UL82−FKBP)またはpp71ノックアウト(TR(Δ)UL82)へのBLTマウスの感染は、感染の確立をもたらしたが、再活性化しなかった。これらのデータは、pp71がHCMVの再活性化に重要な役割を果たし、そのような複製欠損ウイルスがT細胞応答を生じることができることを示す。生体外での複製能力は、図1Bに示すように、ウイルスが潜伏を確立できるかどうかの良い予測因子ではない。例えば、に図1Bに示すように、AD169は、生体外では良好に複製するが、潜伏を確立できない。しかしながら、DAXXのsiRNAを発現するMRC−5細胞で増殖させたHCMV−TR3ΔUL82はヒト化マウスにて潜伏を確立するが、再活性化しないか、または広がらない(図8)。類似の結果が、HCMV−TR3ΔUL82およびHCMV−TR3ΔUL82ΔUL128−130のNSGマウスにて得られた(図14)。
大きなゲノムにより、HCMVは、多数の異種抗原をウイルスベクター内へ挿入する機会を与える。HCMVによる多数の異種抗原の発現は、ベクター機能へ影響を与えることなく、外来配列の挿入に使用できる内在性遺伝子の同定を必要とする。以前に、トランスポゾン分析は、生体外でのHCMVゲノムにおけるすべての非必須遺伝子を特定した(Yu D et al.,Proc Natl Acad Sci USA 100,12396−12401(2003);参照により本明細書に組み込まれる。
以前の研究は、線維芽細胞で増殖させた際に、HCMVの臨床分離株が、生体外で迅速な適応を起こすことを実証した。特に、RL13における未成熟停止コドンと1つ以上の5量体の複合体タンパク質(UL128、UL130およびUL131A)の発現の喪失をもたらすフレームシフト変異が、組織培養における低い継代数でも生じ得る(Stanton RJ et al.J Clin Invest 120(9),3191−3208(2010);参照により本明細書に組み込まれる)。BACにおける完全なヒトサイトメガロウイルスゲノムの再構築によって、RL13が複製の強力な阻害剤(Id.)であることが明らかになる。結果として、臨床試験に以前に使用されたすべてのHCMV株(AD169、Towne、Toledo)が、多数の再構成および欠失を示す(Murphy,ED et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A.100(25),14976−14981(2003);参照により本明細書に組み込まれる)。これらの線維芽細胞適応は、AD169で見られたように、UL131Aの欠失をもたらす可能性があり、それ故に、ウイルスが生体内で感染しなくなる可能性がある。DAXXのsiRNAで処理した線維芽細胞で増殖した、UL82を欠失したHCMV−TR3/HIVgagが、同様に多数の継代により不安定性を示すか決定するために、次世代配列決定(NGS)によってウイルスゲノムを分析した。
Claims (51)
- (1)少なくとも1種の異種抗原と;
(2)UL82遺伝子における不活性化変異と;
(3)活性なUS2、US3、US6、US7およびUL131A遺伝子と;
を含み、
組み換えヒトサイトメガロウイルス(HCMV)のTR株に由来し;
ガンシクロビル感受性であることを特徴とする組み換えHCMV。 - 活性なUL97遺伝子をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の組み換えHCMV。
- 活性なUS2、US3、US6およびUS7遺伝子は、HCMVのAD169株に由来することを特徴とする請求項1または2に記載の組み換えHCMV。
- 少なくとも1種の異種抗原の発現が、UL82プロモーター、UL7プロモーター、UL45プロモーター、UL78プロモーターまたはUS13プロモーターによって駆動されることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- UL82遺伝子における不活性化変異がUL82遺伝子のすべてまたは一部の欠失であることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- UL82遺伝子のすべてまたは一部が少なくとも1種の異種抗原に置き換えられていることを特徴とする請求項5に記載の組み換えHCMV。
- UL82遺伝子のすべてまたは一部に代わる少なくとも1種の異種抗原の発現がUL82プロモーターによって駆動されることを特徴とする請求項6に記載の組み換えHCMV。
- UL7、UL38、UL45およびUS13からなる群より選択されるHCMV遺伝子における不活性化変異をさらに含むことを特徴とする請求項1乃至7のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- UL7遺伝子における不活性化変異がUL7遺伝子のすべてまたは一部の欠失であることを特徴とする請求項8に記載の組み換えHCMV。
- UL7遺伝子のすべてまたは一部が少なくとも1種の異種抗原に置き換えられていることを特徴とする請求項9に記載の組み換えHCMV。
- UL7遺伝子のすべてまたは一部に代わる少なくとも1種の異種抗原の発現がUL7プロモーターによって駆動されることを特徴とする請求項10に記載の組み換えHCMV。
- UL38遺伝子における不活性化変異がUL38遺伝子のすべてまたは一部の欠失であることを特徴とする請求項8に記載の組み換えHCMV。
- UL38遺伝子のすべてまたは一部が少なくとも1種の異種抗原に置き換えられていることを特徴とする請求項12に記載の組み換えHCMV。
- UL38遺伝子のすべてまたは一部に代わる少なくとも1種の異種抗原の発現がUL38プロモーターによって駆動されることを特徴とする請求項13に記載の組み換えHCMV。
- UL45遺伝子における不活性化変異がUL45遺伝子のすべてまたは一部の欠失であることを特徴とする請求項8に記載の組み換えHCMV。
- UL45遺伝子のすべてまたは一部が少なくとも1種の異種抗原に置き換えられていることを特徴とする請求項15に記載の組み換えHCMV。
- UL45遺伝子のすべてまたは一部に代わる少なくとも1種の異種抗原の発現がUL45プロモーターによって駆動されることを特徴とする請求項16に記載の組み換えHCMV。
- US13遺伝子における不活性化変異がUS13遺伝子のすべてまたは一部の欠失であることを特徴とする請求項8に記載の組み換えHCMV。
- US13遺伝子のすべてまたは一部が少なくとも1種の異種抗原に置き換えられていることを特徴とする請求項18に記載の組み換えHCMV。
- US13遺伝子のすべてまたは一部に代わる少なくとも1種の異種抗原の発現がUS13プロモーターによって駆動されることを特徴とする請求項19に記載の組み換えHCMV。
- UL128遺伝子またはUL130遺伝子における不活性化変異を含むことを特徴とする請求項1乃至20のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- UL128遺伝子およびUL130遺伝子における不活性化変異を含むことを特徴とする請求項21に記載の組み換えHCMV。
- 少なくとも1種の異種抗原が病原体特異的抗原または腫瘍抗原であることを特徴とする請求項1乃至22のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- 組み換えHCMVゲノムをコードする核酸配列および少なくとも1種の異種抗原が、線維芽細胞を介した多数の継代にて安定であることを特徴とする請求項1乃至23のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- 第2の異種抗原をさらに含むことを特徴とする請求項1乃至23のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- UL82遺伝子のすべてまたは一部が第1の異種抗原に置換されており、UL7、UL45、UL78およびUS13からなる群より選択されるHCMV遺伝子のすべてまたは一部が第2の異種抗原に置換されていることを特徴とする請求項25に記載の組み換えHCMV。
- 第1の異種抗原の発現がUL82プロモーターによって駆動され、第2の異種抗原の発現がUL7プロモーター、UL45プロモーター、UL78プロモーターまたはUS13プロモーターによって駆動されることを特徴とする請求項26に記載の組み換えHCMV。
- 第1の異種抗原が病原体特異的抗原または腫瘍抗原であることを特徴とする請求項25乃至27のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- 第2の異種抗原が、第1の異種抗原と異なる病原体特異的抗原または腫瘍抗原であることを特徴とする請求項28に記載の組み換えHCMV。
- 組み換えHCMVゲノムと、第1および第2の異種抗原をコードする核酸配列が、線維芽細胞を介した多数の継代時に安定であることを特徴とする請求項25乃至29のいずれか1項に記載の組み換えHCMV。
- 請求項1乃至24のいずれか1項に記載の組み換えHCMVと、医薬的に許容可能な担体と、を含む免疫原性組成物。
- 対象において免疫応答を誘導する方法であって、
有効量の請求項31に記載の免疫原性組成物を対象に投与するステップを備えることを特徴とする方法。 - 組み換えHCMVの投与が、少なくとも1種の異種抗原に対する長期のエフェクターメモリーT細胞応答を誘導し、維持することを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 請求項25乃至30のいずれか1項に記載の組み換えHCMVと、医薬的に許容可能な担体と、を含む免疫原性組成物。
- 対象において免疫応答を誘導する方法であって、
有効量の請求項34に記載の免疫原性組成物を対象に投与するステップを備えることを特徴とする方法。 - 組み換えHCMVの投与が、第1および第2の異種抗原に対する長期のエフェクターメモリーT細胞応答を誘導し、維持することを特徴とする請求項35に記載の方法。
- 請求項1乃至30に記載の組み換えHCMVをコードする単離したポリヌクレオチド。
- 配列番号1と少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の同一性を有する配列を含むことを特徴とする請求項37に記載の単離したポリヌクレオチド。
- 請求項37または38に記載の単離したポリヌクレオチドを含む単離した細胞。
- DAXX遺伝子の発現を停止させるsiRNAをさらに含むことを特徴とする請求項39に記載の単離した細胞。
- DAXXのsiRNAが、配列番号2と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるセンス鎖と、配列番号3と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアンチセンス鎖とを含むことを特徴とする請求項40に記載の単離した細胞。
- 哺乳類細胞であることを特徴とする請求項39乃至41のいずれか1項に記載の単離した細胞。
- ヒト細胞であることを特徴とする請求項42に記載の単離した細胞。
- 線維芽細胞であることを特徴とする請求項39乃至43のいずれか1項に記載の単離した細胞。
- pp71欠損HCMVを製造する方法であって、
(1)DAXXの発現を停止させるsiRNAを含む細胞をpp71欠損HCMVに感染させるステップと;
(2)細胞をインキュベートするステップと;
(3)pp71欠損HCMVを回収するステップと、を備えることを特徴とする方法。 - pp71欠損HCMVがUL82遺伝子における不活性化変異を有することを特徴とする請求項45に記載の方法。
- UL82遺伝子における不活性化変異がUL82遺伝子のすべてまたは一部の欠失であることを特徴とする請求項46に記載の方法。
- DAXXのsiRNAが、配列番号2と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるセンス鎖と、配列番号3と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアンチセンス鎖と、を含むことを特徴とする請求項45乃至47のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が哺乳類細胞であることを特徴とする請求項45乃至48のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞がヒト細胞であることを特徴とする請求項49に記載の方法。
- 細胞が線維芽細胞であることを特徴とする請求項45乃至50のいずれか1項に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021191268A (ja) * | 2014-07-16 | 2021-12-16 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ | 外来抗原を含むヒトサイトメガロウイルス |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3333265T (lt) | 2010-05-14 | 2020-05-25 | Oregon Health & Science University | Rekombinantiniai žcmv ir rhcmv vektoriai, koduojantys heterologinį antigeną, išskirtą iš hepatito b viruso, ir jų panaudojimas |
PL2691530T3 (pl) | 2011-06-10 | 2019-02-28 | Oregon Health & Science University | Glikoproteiny i rekombinowane wektory CMV |
JP6483033B2 (ja) | 2013-03-05 | 2019-03-13 | オレゴン・ヘルス・アンド・サイエンス・ユニバーシティOregon Health & Science University | T細胞ターゲティングを調節することができるサイトメガロウイルスベクター |
MA40783A (fr) | 2014-10-03 | 2017-08-08 | Los Alamos Nat Security Llc | Vaccins contre le vih comprenant un ou plusieurs antigènes episensus de population |
EP3256595A4 (en) | 2015-02-10 | 2018-09-26 | Oregon Health & Science University | Methods and compositions useful in generating non canonical cd8+ t cell responses |
MA43285A (fr) | 2015-11-20 | 2018-09-26 | Univ Oregon Health & Science | Vecteurs cmv comprenant des éléments de reconnaissance des microarn |
EP3475446A1 (en) * | 2016-06-27 | 2019-05-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of identifying peptide epitopes, molecules that bind such epitopes and related uses |
MX2019004518A (es) | 2016-10-18 | 2019-06-17 | Univ Oregon Health & Science | Vectores de citomegalovirus que provocan celulas t restringidas por moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad e. |
US11617788B2 (en) | 2018-07-09 | 2023-04-04 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Viral promoters and compositions and methods of use thereof |
GB201906104D0 (en) * | 2019-05-01 | 2019-06-12 | Univ Plymouth | Intrinsic systems for viral vector transgene regulation |
CN117836311A (zh) * | 2021-08-31 | 2024-04-05 | 维尔生物科技公司 | 用于产生cmv载体的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011143650A2 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Oregon Health & Science University | Recombinant hcmv and rhcmv vectors and uses thereof |
WO2012170765A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Oregon Health & Science University | Cmv glycoproteins and recombinant vectors |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
US5273876A (en) | 1987-06-26 | 1993-12-28 | Syntro Corporation | Recombinant human cytomegalovirus containing foreign gene |
WO1988010311A1 (en) | 1987-06-26 | 1988-12-29 | Syntro Corporation | Recombinant human cytomegalovirus containing foreign gene and use thereof |
EP1092775A1 (en) | 1991-07-05 | 2001-04-18 | American Cyanamid Company | Methods for identifiying non-essential genes of the human cytomegalovirus genome and for screening for inhibitors of human cytomegalovirus |
WO1995003399A2 (en) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Cantab Pharmaceuticals Research Limited | Production method for preparation of disabled viruses |
WO1995030019A1 (en) | 1994-04-29 | 1995-11-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Feline immunodeficiency virus vaccine |
US5846806A (en) | 1994-07-29 | 1998-12-08 | American Cyanamid Company | Identification of a human cytomegalovirus gene region involved in down-regulation of MHC class I heavy chain expression |
JPH11500014A (ja) | 1995-02-21 | 1999-01-06 | キャンタブ ファーマシューティカルズ リサーチ リミティド | ウイルス調製物、ベクター、免疫原、及びワクチン |
JPH11503024A (ja) | 1995-04-04 | 1999-03-23 | セル・ジェネシス・インコーポレイテッド | 細胞表面のクラスi mhcタンパク質の低レベルを有する遺伝子学的に修飾された細胞の移植 |
ES2237800T3 (es) | 1996-07-31 | 2005-08-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Identificacion de genes del citomegalovirus humano implicados en la retro-regulacion de la expresion de las cadenas pesadas de la clase i del cmh. |
US20030138454A1 (en) | 1997-06-09 | 2003-07-24 | Oxxon Pharmaccines, Ltd. | Vaccination method |
DE19733364A1 (de) | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Koszinowski Ulrich H Prof | Verfahren zur Klonierung eines großen Virusgenoms |
WO1999007869A1 (en) | 1997-08-05 | 1999-02-18 | University Of Florida | Live recombinant vaccine comprising inefficiently or non-replicating virus |
US7204990B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-04-17 | Medimmune Vaccines, Inc. | Attenuation of cytomegalovirus virulence |
CA2437201C (en) | 2001-02-02 | 2008-11-18 | Chemocentryx, Inc. | Methods and compositions useful for stimulating an immune response |
AU2002247733B2 (en) | 2001-02-21 | 2007-12-13 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Recombinant vector containing infectious human cytomegalovirus genome with preserved wild-type characteristics of clinical isolates |
GB0122232D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Medical Res Council | Gene expression |
AU2002362368B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-09-21 | Glaxo Group Limited | HIV-gag codon-optimised DNA vaccines |
US20030118568A1 (en) | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Viral stealth technology to prevent T cell-mediated rejection of xenografts |
CN100471957C (zh) | 2002-04-30 | 2009-03-25 | 艾维亚医药/生物技术有限公司 | 用于免疫治疗的腺病毒载体 |
DE10232322A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-07-29 | Hahn, Gabriele, Dr. | Viral kodierte CxC determinieren den Gewebetropismus von HCMV |
WO2005012545A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | The Regents Of The University Of California | Cytomegalovirus gene function and methods for developing antivirals, anti-cmv vaccines, and cmv-based vectors |
EP1766096B1 (en) | 2004-05-25 | 2013-01-02 | Oregon Health and Science University | Hiv vaccination usingand hcmv-based vaccine vectors |
EP1602676A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-07 | SOLVAY (Société Anonyme) | Catalytic compositions |
EP1799255A4 (en) | 2004-06-25 | 2008-10-01 | Medimmune Vaccines Inc | RECOMBINANT HUMANESE CYTOMEGALOVIRUS AND HETEROLOGIST ANTIGENS CONTAINING VACCINES |
EP1888622A1 (en) | 2005-05-23 | 2008-02-20 | Oxxon Therapeutics Ltd. | Compositions for inducing an immune response against hepatitis b |
CA2620495A1 (en) | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Genvec, Inc. | Adenoviral vector-based malaria vaccines |
WO2008112146A2 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | 2d partially parallel imaging with k-space surrounding neighbors based data reconstruction |
AU2008287195A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-02-19 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Binding peptides having a C-terminally disposed specific binding domain |
PT2215117E (pt) | 2007-10-30 | 2015-04-01 | Genentech Inc | Purificação de anticorpo por cromatografia de troca de catiões |
JP2012519484A (ja) | 2009-03-06 | 2012-08-30 | マウント・シナイ・スクール・オヴ・メディシン | マイクロrna応答要素を含む弱毒化生インフルエンザウイルスワクチン |
BR112012015523A2 (pt) | 2009-12-23 | 2017-04-18 | 4-Antibody Ag | membros de ligação do citomegalovirus humano, composição contendo os mesmos, método de tratamento, moléculas de anticorpo, método de produção, molecular de ácido nucléico, célula hospedeira, e, método de neutralização do hcmv. |
CN102844663B (zh) | 2010-01-27 | 2016-01-06 | 俄勒冈健康科学大学 | 基于巨细胞病毒的免疫原性制剂 |
JP2011177071A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Aichi Prefecture | 弱毒hcmv及びそのワクチンとしての使用 |
EP3187585A1 (en) * | 2010-03-25 | 2017-07-05 | Oregon Health&Science University | Cmv glycoproteins and recombinant vectors |
CA2798214C (en) | 2010-05-05 | 2021-10-19 | Christian Thirion | Vaccine against beta-herpesvirus infection and use thereof |
TWI570240B (zh) | 2011-09-09 | 2017-02-11 | 默沙東公司 | 作為細胞巨大病毒疫苗之條件式複製cmv |
US20130156808A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-06-20 | Stipan Jonjic | Vaccine comprising beta-herpesvirus |
CN104853772A (zh) * | 2012-10-30 | 2015-08-19 | 雷德瓦克斯有限责任公司 | 抗人巨细胞病毒感染的基于重组颗粒的疫苗 |
JP6483033B2 (ja) | 2013-03-05 | 2019-03-13 | オレゴン・ヘルス・アンド・サイエンス・ユニバーシティOregon Health & Science University | T細胞ターゲティングを調節することができるサイトメガロウイルスベクター |
CN107002048B (zh) | 2014-07-16 | 2021-07-06 | 俄勒冈健康与科学大学 | 包含外源抗原的人巨细胞病毒 |
EP3048114A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-07-27 | Novartis AG | Cytomegalovirus antigens and uses thereof |
EP3256595A4 (en) | 2015-02-10 | 2018-09-26 | Oregon Health & Science University | Methods and compositions useful in generating non canonical cd8+ t cell responses |
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CA3028827A1 (en) | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Aeras | Recombinant cytomegalovirus vectors as vaccines for tuberculosis |
EP3475446A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-05-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of identifying peptide epitopes, molecules that bind such epitopes and related uses |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011143650A2 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Oregon Health & Science University | Recombinant hcmv and rhcmv vectors and uses thereof |
WO2012170765A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Oregon Health & Science University | Cmv glycoproteins and recombinant vectors |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
CANTRELL S R: "HUMAN CYTOMEGALOVIRUS (HCMV) UL82 GENE PRODUCT (PP71) RELIEVES HDAXX-MEDIATED REPRESSION 以下備考", JOURNAL OF VIROLOGY, vol. VOL:80, NR:12, JPN5017006421, 15 June 2006 (2006-06-15), pages 6188 - 6191, ISSN: 0003731949 * |
HAHN G: "HUMAN CYTOMEGALOVIRUS UL131-128 GENES ARE INDISPENSABLE FOR VIRUS GROWTH IN ENDOTHELIAL 以下備考", JOURNAL OF VIROLOGY, vol. VOL:78, NR:18, JPN5017006418, 15 September 2004 (2004-09-15), pages 10023 - 10033, ISSN: 0003731952 * |
MCGREGOR: "EXPRESSION OF THE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS UL97 GENE IN A CHIMERIC GUINEA PIG CYTOMEGALOVIRUS 以下備考", ANTIVIRAL RESEARCH, vol. VOL:78, NR:3, JPN5017006417, 14 February 2008 (2008-02-14), NL, pages 250 - 259, ISSN: 0003731947 * |
MICHAELSON J S: "RNAI REVEALS ANTI-APOPTOTIC AND TRANSCRIPTIONALLY REPRESSIVE ACTIVITIES OF DAXX", JOURNAL OF CELL SCIENCE, vol. VOL:116, NR:2, JPN5017006420, 15 January 2003 (2003-01-15), pages 345 - 352, ISSN: 0003731950 * |
NICHOLSON IAIN P: "PROPERTIES OF VIRION TRANSACTIVATOR PROTEINS ENCODED BY PRIMATE CYTOMEGALOVIRUSES", VIROLOGY JOURNAL, vol. VOL:6, NR:1, JPN5017006419, 27 May 2009 (2009-05-27), GB, pages 65 - 1, ISSN: 0003731948 * |
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, 2003, VOL.100, NO.25, PP.14976-14981, JPN6018003766, ISSN: 0003731951 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021191268A (ja) * | 2014-07-16 | 2021-12-16 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ | 外来抗原を含むヒトサイトメガロウイルス |
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Also Published As
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---|---|---|
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US20200368333A1 (en) | Cmv vectors comprising microrna recognition elements | |
KR100379654B1 (ko) | 동물세포의형질감염을위한재조합dna바이러스벡터 | |
US20200237915A1 (en) | Cytomegalovirus Vectors Eliciting T Cells Restricted By Major Histocompatibility Complex E Molecules | |
CN110628730B (zh) | 表达猪繁殖与呼吸综合征病毒gp蛋白的重组猪伪狂犬病病毒及应用 | |
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