JP2017522004A5

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Publication number: JP2017522004A5
Application number: JP2016568430A
Authority: JP
Filing date: 2015-05-15
Publication date: 2018-06-21
Anticipated expiration: 2035-05-15

Description

被験体における、多剤耐性（ＭＤＲ）ＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉまたはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉの細菌感染を処置する方法であって、被験体に、トブラマイシン、メロペネムおよびコリスチンの１つまたは複数から選択される抗生物質を本明細書に記載されているアンチセンスオリゴマーと組み合わせて投与することを含む、方法も含まれる。ある特定のアンチセンスオリゴマーは、アシルキャリアータンパク質（ＡｃｐＰ）をコードする細菌のａｃｐＰ遺伝子のｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を含み、アンチセンスオリゴマーと抗生物質との組み合わせは、抗生物質単独に比べて、抗生物質に対してＭＤＲＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒまたはＭＤＲＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉの感受性を相乗的に高める。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
モルホリノサブユニット、および１つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの５’環外炭素に接合するリン含有サブユニット間連結から構成され、かつ（ａ）約１０〜４０個のヌクレオチド塩基、ならびに（ｂ）生化学的経路および／もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を有し、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）にコンジュゲートされている、アンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２）
式（Ｉ）：

のアンチセンスモルホリノオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩であって、
式中、各Ｎｕは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｘは、９〜３８の整数であり、
Ｔは、ＯＨおよび式：

の部分から選択され、
式中、各Ｒ ^４は、独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^５は、電子対およびＨから選択され、Ｒ ^６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および式：

の部分から選択され、
式中、
Ｒ ^７は、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^８は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^９ＯＨ、アシル、トリチルおよび４−メトキシトリチルから選択され、
Ｒ ^９は式−（Ｏ−アルキル） _ｙ −のものであり、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、ｙ個のアルキル基のそれぞれは、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキルから独立して選択され、
Ｒ ^１の各実例は、−Ｎ（Ｒ ^１０） _２Ｒ ^１１であり、式中、各Ｒ ^１０は、独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^１１は、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式：

の部分から選択され、
式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２Ｓ _２（ＣＨ _２） _２Ｃ（Ｏ）−から選択され、各Ｒ ^１２は、式−（ＣＨ _２） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１４） _２のものであり、式中、各Ｒ ^１４は、式−（ＣＨ _２） _６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２のものであり、
Ｒ ^３は、電子対、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｇは、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）、ならびに−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ−ＣＰＰおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ−ＣＰＰから選択されるリンカー部分であるか、またはＧは、式：

のものであり、式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端でアミド結合によって前記リンカー部分に付着しており、ただし、Ｇの１つのみの実例が存在し、
前記標的化配列が、生化学的経路および／または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも１つから選択されるタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズする、
アンチセンスモルホリノオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
前記標的配列が、前記細菌ｍＲＮＡの翻訳開始コドン、および／または前記細菌ｍＲＮＡの前記翻訳開始コドンの上流または下流の約３０塩基内の配列を含む、項目１または２に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目４）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、脂肪酸生合成タンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目５）
前記脂肪酸生合成タンパク質が、ＡｃｐＰによってコードされたアシルキャリアータンパク質である、項目４に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目６）
前記標的配列が配列番号６９または７０であり、ここでチミン塩基（Ｔ）が任意選択でウラシル塩基（Ｕ）である、項目５に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目７）
前記脂肪酸生合成タンパク質が、ＡｃｃＡによってコードされるアセチル補酵素Ａカルボキシラーゼのカルボキシルトランスフェラーゼアルファサブユニットである、項目４に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目８）
前記標的化配列が、配列番号１〜１１で示されるか、配列番号１〜１１の少なくとも１０の連続するヌクレオチドのフラグメントを含むか、または配列番号１〜１１に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する変異体を含み、ここでチミン塩基（Ｔ）が任意選択でウラシル塩基（Ｕ）である、項目１から７のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目９）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、ＭｕｒＡによってコードされるＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン１−カルボキシビニルトランスフェラーゼであるペプチドグリカン生合成タンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１０）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、リボソームタンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１１）
前記リボソームタンパク質が、ＲｐｍＢによってコードされる５０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２８である、項目１０に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１２）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、Ａｄｋによってコードされるアデニル酸キナーゼである細胞エネルギーホメオスタシスタンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１３）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、ＩｎｆＡによりコードされる翻訳開始因子であるタンパク質生合成タンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１４）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、ＦｔｓＺによりコードされる、細菌の細胞分裂の隔壁の見込み部位において環に集合する細胞分裂タンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１５）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、ＲｐｏＤによってコードされるＲＮＡポリメラーゼであるＲＮＡ合成タンパク質のシグマＤ因子である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１６）
生化学的経路および／または細胞プロセスに関連する前記タンパク質が、ＡｒｏＣによってコードされるコリスミ酸シンターゼ（５−エノールピルビルシキミ酸−３−リン酸ホスホリアーゼ）である芳香族化合物の生合成タンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１７）
前記標的化配列が、配列番号１２〜５３で示されるか、配列番号１２〜５３の少なくとも１０の連続するヌクレオチドのフラグメントを含むか、または配列番号１２〜５３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する変異体を含み、ここでチミン塩基（Ｔ）が任意選択でウラシル塩基（Ｕ）である、項目１から３または９から１６のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１８）
抗生物質耐性に関連する前記タンパク質が、ＴＥＭベータ−ラクタマーゼ（ＢｌａＴ）、クロラムフェニコール耐性遺伝子Ｃｍｌおよび耐性−小結節形成−細胞分裂（ＲＮＤ）型多剤排出ポンプサブユニットＡｄｅＡ（ａｄｅＡ）の少なくとも１つから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目１９）
前記標的化配列が、配列番号５４〜５６で示されるか、配列番号５４〜５６の少なくとも１０の連続するヌクレオチドのフラグメントを含むか、または配列番号５４〜５６に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する変異体を含み、ここでチミン塩基（Ｔ）が任意選択でウラシル塩基（Ｕ）である、項目１から３または１８のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２０）
Ｔが、

から選択される、項目２に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２１）
Ｒ ^２が、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、項目２または２０に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２２）
Ｔが、

から選択され、
Ｒ ^２が、Ｇである、項目２、２０または２１のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２３）
Ｔが、式：

のものであり、
Ｒ ^６が、式：

のものであり、
Ｒ ^２が、Ｇである、項目２に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２４）
Ｔが、式：

のものであり、
Ｒ ^２が、Ｇである、前出の項目２または２０から２３のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２５）
Ｔが、式：

のものである、項目２に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２６）
Ｒ ^２が、Ｈ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、項目２５に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２７）
Ｒ ^１の少なくとも１つの実例が、−Ｎ（ＣＨ _３） _２である、項目２または２０から２６のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２８）
各Ｒ ^１が、−Ｎ（ＣＨ _３） _２である、項目２７に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目２９）
前記ＣＰＰが、

から選択され、
Ｒ ^ａが、Ｈ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、
前出の項目のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目３０）
Ｇが、

から選択され、
Ｒ ^ａが、Ｈ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、
項目２または２０から２８のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目３１）
前記アンチセンスオリゴマーが、

から選択される式（ＶＩＩ）のもの、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ ^ａは、Ｈ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Ｒ ^ｂは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチルおよび４−メトキシトリチルから選択され、ＸおよびＮｕは、項目１において定義した通りである、
前出の項目のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目３２）
Ｒ ^ａがアセチルであり、Ｒ ^ｂがＨである、項目３１に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目３３）
前記標的化配列が、
ａ）配列番号１（ＣＴＴＣＧＡＴＡＧＴＧ）（Ｘは９である）
ｂ）配列番号２（ＡＴＡＴＣＧＣＴＣＡＣ）（Ｘは９である）
ｃ）配列番号３（ＡＴＴＣＴＣＣＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｄ）配列番号４（ＣＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣ）（Ｘは９である）
ｅ）配列番号５（ＴＴＧＣＣＡＴＴＡＧＣ）（Ｘは９である）
ｆ）配列番号６（ＣＴＧＴＡＧＴＧＡＴＴＴＣＡＣＣＡ）（Ｘは１５である）
ｇ）配列番号７（ＴＴＡＴＣＴＡＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｈ）配列番号８（ＧＣＡＣＧＴＴＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｉ）配列番号９（ＡＧＡＡＡＡＣＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｊ）配列番号１０（ＴＴＧＡＴＡＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）、および
ｋ）配列番号１１（ＧＣＴＴＴＴＴＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
から選択され、ここでチミン塩基（Ｔ）はウラシル塩基（Ｕ）であってもよい、
項目２から３または２０から３２のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目３４）
前記標的化配列が、
ａ）配列番号１２（ＡＴＣＣＡＴＴＴＡＧＴ）（Ｘは９である）
ｂ）配列番号１３（ＣＡＴＴＴＡＧＴＴＴＧ）（Ｘは９である）
ｃ）配列番号１４（ＡＡＴＴＴＡＴＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｄ）配列番号１５（ＡＡＡＴＴＴＡＴＣＣＡ）（Ｘは９である）
ｅ）配列番号１６（ＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｆ）配列番号１７（ＣＴＡＴＴＣＴＣＣＡＡ）（Ｘは９である）
ｇ）配列番号１８（ＧＧＣＡＧＡＣＴＣＧＧ）（Ｘは９である）
ｈ）配列番号１９（ＣＴＴＡＧＡＣＡＴＧＧ）（Ｘは９である）
ｉ）配列番号２０（ＡＴＧＡＴＡＣＧＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｊ）配列番号２１（ＴＣＴＴＴＧＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｋ）配列番号２２（ＴＣＡＡＡＴＧＡＧＧＣ）（Ｘは９である）
ｌ）配列番号２３（ＡＡＴＧＡＧＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｍ）配列番号２４（ＡＴＡＧＴＴＴＣＴＣＴＣＣ）（Ｘは１１である）
ｎ）配列番号２５（ＴＣＡＴＣＴＴＴＧＣＴ）（Ｘは９である）
ｏ）配列番号２６（ＴＴＴＴＧＣＴＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｐ）配列番号２７（ＴＴＣＣＣＴＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｑ）配列番号２８（ＴＴＴＣＣＡＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｒ）配列番号２９（ＡＣＧＣＴＡＡＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｓ）配列番号３０（ＴＧＴＴＴＧＡＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｔ）配列番号３１（ＡＡＴＴＣＧＡＧＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｕ）配列番号３２（ＴＧＴＴＡＡＡＧＡＧＣ）（Ｘは９である）
ｖ）配列番号３３（ＣＴＴＧＴＡＡＣＣＡＣＡＣＣＡ）（Ｘは１３である）
ｗ）配列番号３４（ＧＧＴＧＣＡＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｘ）配列番号３５（ＧＡＣＴＴＡＡＴＣＡＡ）（Ｘは９である）
ｙ）配列番号３６（ＣＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｚ）配列番号３７（ＣＡＴＴＧＡＧＡＴＴＴ）（Ｘは９である）
ａａ）配列番号３８（ＡＣＡＴＣＴＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｂｂ）配列番号３９（ＴＴＣＴＧＡＴＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｃｃ）配列番号４０（ＧＴＡＴＡＴＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｄｄ）配列番号４１（ＴＣＣＴＧＣＡＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｅｅ）配列番号４２（ＡＴＡＴＡＣＣＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｆｆ）配列番号４３（ＧＴＴＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＣＣＡ）（Ｘは１５である）
ｇｇ）配列番号４４（ＧＴＴＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡ）（Ｘは１４である）
ｈｈ）配列番号４５（ＴＧＴＴＴＣＡＴＡＣＧ）（Ｘは９である）
ｉｉ）配列番号４６（ＧＧＴＴＴＧＣＣＡＡＧ）（Ｘは９である）
ｊｊ）配列番号４７（ＴＧＴＴＴＣＡＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｋｋ）配列番号４８（ＩＩＩＩＴＣＧＣＣＡＡ）（Ｘは９である）
ｌｌ）配列番号４９（ＣＴＣＴＴＡＡＴＧＡＴ）（Ｘは９である）
ｍｍ）配列番号５０（ＡＴＣＣＡＣＡＣＡＡＧ）（Ｘは９である）
ｎｎ）配列番号５１（ＴＣＣＡＣＣＡＡＧＴＣＡＣＣＡ）（Ｘは１３である）
ｏｏ）配列番号５２（ＡＧＡＧＴＴＣＡＡＧＧ）（Ｘは９である）
ｐｐ）配列番号５３（ＧＧＴＧＣＴＣＡＡＡＣ）（Ｘは９である）
から選択され、ここでチミン塩基（Ｔ）はウラシル塩基（Ｕ）であってもよい、
項目２から３または２０から３２のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目３５）
前記標的化配列が、
ａ）配列番号５４（ＡＴＡＣＴＧＴＣＣＡＡ）
ｂ）配列番号５５（ＣＴＣＴＴＣＣＴＴＴＴ）、および
ｃ）配列番号５６（ＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴ）
から選択され、ここでチミン塩基（Ｔ）はウラシル塩基（Ｕ）であってもよい、
項目２から３または２０から３２のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
（項目３６）
薬学的に許容される担体およびアンチセンスモルホリノオリゴマーを含む医薬組成物であって、前記アンチセンスモルホリノオリゴマーは、モルホリノサブユニット、および１つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの５’環外炭素に接合するリン含有サブユニット間連結から構成され、かつ（ａ）約１０〜４０個のヌクレオチド塩基、ならびに（ｂ）生化学的経路および／もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を有し、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）にコンジュゲートされている、医薬組成物。
（項目３７）
前記アンチセンスモルホリノオリゴマーが、式（Ｉ）：

のものまたは薬学的に許容されるその塩であり、
式中、各Ｎｕは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｘは、９〜３８の整数であり、
Ｔは、ＯＨおよび式：

の部分から選択され、
式中、各Ｒ ^４は、独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^５は、電子対およびＨから選択され、Ｒ ^６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および式：

の部分から選択され、
式中、
Ｒ ^７は、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^８は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^９ＯＨ、アシル、トリチルおよび４−メトキシトリチルから選択され、
Ｒ ^９は式−（Ｏ−アルキル） _ｙ −のものであり、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、ｙ個のアルキル基のそれぞれは、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキルから独立して選択され、
Ｒ ^１の各実例は、−Ｎ（Ｒ ^１０） _２Ｒ ^１１であり、式中、各Ｒ ^１０は、独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^１１は、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式：

の部分から選択され、
式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２Ｓ _２（ＣＨ _２） _２Ｃ（Ｏ）−から選択され、各Ｒ ^１２は、式−（ＣＨ _２） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１４） _２のものであり、式中、各Ｒ ^１４は、式−（ＣＨ _２） _６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２のものであり、
Ｒ ^３は、電子対、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｇは、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）、ならびに−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ−ＣＰＰおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ−ＣＰＰから選択されるリンカー部分であるか、またはＧは、式：

のものであり、式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端でアミド結合によって前記リンカー部分に付着しており、ただし、Ｇの１つのみの実例が存在し、
前記標的化配列が、生化学的経路および／または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも１つから選択されるタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズする、
項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
細菌における、生化学的経路および／または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも１つから選択されるタンパク質の発現および活性を低下させる方法であって、前記細菌をアンチセンスモルホリノオリゴマーに接触させることを含み、前記アンチセンスモルホリノオリゴマーは、モルホリノサブユニット、および１つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの５’環外炭素に接合するリン含有サブユニット間連結から構成され、かつ（ａ）約１０〜４０個のヌクレオチド塩基、ならびに（ｂ）生化学的経路および／もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を有し、前記オリゴマーは、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）にコンジュゲートされている、方法。
（項目３９）
前記アンチセンスモルホリノオリゴマーが、式（Ｉ）：

のものまたは薬学的に許容されるその塩であり、
式中、各Ｎｕは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｘは、９〜３８の整数であり、
Ｔは、ＯＨおよび式：

の部分から選択され、
式中、各Ｒ ^４は、独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^５は、電子対およびＨから選択され、Ｒ ^６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、および式：

の部分から選択され、
式中、
Ｒ ^７は、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｒ ^８は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^９ＯＨ、アシル、トリチルおよび４−メトキシトリチルから選択され、
Ｒ ^９は式−（Ｏ−アルキル） _ｙ −のものであり、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、ｙ個のアルキル基のそれぞれは、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキルから独立して選択され、
Ｒ ^１の各実例は、−Ｎ（Ｒ ^１０） _２Ｒ ^１１であり、式中、各Ｒ ^１０は、独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり、Ｒ ^１１は、電子対およびＨから選択され、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式：

の部分から選択され、
式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２Ｓ _２（ＣＨ _２） _２Ｃ（Ｏ）−から選択され、各Ｒ ^１２は、式−（ＣＨ _２） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１４） _２のものであり、式中、各Ｒ ^１４は、式−（ＣＨ _２） _６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２のものであり、
Ｒ ^３は、電子対、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルから選択され、
Ｇは、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）、ならびに−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２） _２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _５ＮＨ−ＣＰＰおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ−ＣＰＰから選択されるリンカー部分であるか、またはＧは、式：

のものであり、
式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端でアミド結合によって前記リンカー部分に付着しており、ただし、Ｇの１つのみの実例が存在し、
前記標的化配列が、生化学的経路および／または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも１つから選択されるタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズする、
項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記細菌が、被験体内にあり、前記方法は、前記被験体に前記アンチセンスオリゴマーを投与することを含む、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
前記細菌が、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの属から選択される、前出の項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記細菌が、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａまたはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの抗生物質耐性株、およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａまたはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの多剤耐性（ＭＤＲ）株から選択される、前出の項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記細菌が、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉまたはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉである、前出の項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記オリゴマーと抗微生物剤とを個別にまたは同時に投与することを含み、場合により、前記オリゴマーの投与により前記抗微生物剤への前記細菌の感受性が向上する、前出の項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記抗微生物剤が、β−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質およびポリミキシンの１つまたは複数から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記オリゴマーと前記抗微生物剤との組み合わせが、前記オリゴマーおよび／または前記微生物剤単独と比べて、前記細菌の前記抗生物質への感受性を相乗的に向上させる、項目４４または４５に記載の方法。

Claims

モルホリノサブユニット、および１つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの５’環外炭素に接合するリン含有サブユニット間連結から構成され、かつ（ａ）約１０〜４０個のヌクレオチド塩基、ならびに（ｂ）生化学的経路および／もしくは細胞プロセスに関連するタンパク質、または抗生物質耐性に関連するタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性の標的化配列を有し、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）にコンジュゲートされている、アンチセンスモルホリノオリゴマー。
式（Ｉ）：

のアンチセンスモルホリノオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩であって、
式中、各Ｎｕは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｘは、９〜３８の整数であり、
Ｔは、ＯＨおよび式：

の部分から選択され、
式中、各Ｒ^４は、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^５は、電子対およびＨから選択され、Ｒ^６は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および式：

の部分から選択され、
式中、
Ｒ^７は、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^８は、Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９ＯＨ、アシル、トリチルおよび４−メトキシトリチルから選択され、
Ｒ^９は式−（Ｏ−アルキル）_ｙ−のものであり、式中、ｙは、３〜１０の整数であり、ｙ個のアルキル基のそれぞれは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルから独立して選択され、
Ｒ^１の各実例は、−Ｎ（Ｒ^１０）_２Ｒ^１１であり、式中、各Ｒ^１０は、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^１１は、電子対およびＨから選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｇ、アシル、トリチル、４−メトキシトリチル、ベンゾイル、ステアロイルおよび式：

の部分から選択され、
式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_６Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２Ｓ_２（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）−から選択され、各Ｒ^１２は、式−（ＣＨ_２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）_２のものであり、式中、各Ｒ^１４は、式−（ＣＨ_２）_６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２のものであり、
Ｒ^３は、電子対、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｇは、細胞透過性ペプチド（「ＣＰＰ」）、ならびに−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ−ＣＰＰ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−ＣＰＰおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−ＣＰＰから選択されるリンカー部分であるか、またはＧは、式：

のものであり、式中、前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのカルボキシ末端でアミド結合によって前記リンカー部分に付着しており、ただし、Ｇの１つのみの実例が存在し、
前記標的化配列が、生化学的経路および／または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも１つから選択されるタンパク質をコードする細菌ｍＲＮＡ標的配列と特異的にハイブリダイズする、
アンチセンスモルホリノオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩。
Ｔが、

から選択される、請求項２に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
Ｔが、式：

のものであり、
Ｒ^２が、Ｇである、請求項２に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
Ｔが、式：

のものである、請求項２に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
Ｒ^１の少なくとも１つの実例が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項２から５のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
各Ｒ^１が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項６に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
前記ＣＰＰが、

から選択され、
Ｒ^ａが、Ｈ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、
請求項２〜７のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
Ｇが、

から選択され、
Ｒ^ａが、Ｈ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択される、
請求項２から７のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
前記アンチセンスオリゴマーが、

から選択される式（ＶＩＩ）のもの、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ^ａは、Ｈ、アセチル、ベンゾイルおよびステアロイルから選択され、Ｒ^ｂは、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、ステアロイル、トリチルおよび４−メトキシトリチルから選択され、ＸおよびＮｕは、請求項１において定義した通りである、
請求項１から９のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
前記標的化配列が、
ａ）配列番号１（ＣＴＴＣＧＡＴＡＧＴＧ）（Ｘは９である）
ｂ）配列番号２（ＡＴＡＴＣＧＣＴＣＡＣ）（Ｘは９である）
ｃ）配列番号３（ＡＴＴＣＴＣＣＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｄ）配列番号４（ＣＡＣＡＧＧＡＡＴＴＣ）（Ｘは９である）
ｅ）配列番号５（ＴＴＧＣＣＡＴＴＡＧＣ）（Ｘは９である）
ｆ）配列番号６（ＣＴＧＴＡＧＴＧＡＴＴＴＣＡＣＣＡ）（Ｘは１５である）
ｇ）配列番号７（ＴＴＡＴＣＴＡＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｈ）配列番号８（ＧＣＡＣＧＴＴＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｉ）配列番号９（ＡＧＡＡＡＡＣＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｊ）配列番号１０（ＴＴＧＡＴＡＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）、および
ｋ）配列番号１１（ＧＣＴＴＴＴＴＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
から選択され、ここでチミン塩基（Ｔ）はウラシル塩基（Ｕ）であってもよい、
請求項２から１０のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
前記標的化配列が、
ａ）配列番号１２（ＡＴＣＣＡＴＴＴＡＧＴ）（Ｘは９である）
ｂ）配列番号１３（ＣＡＴＴＴＡＧＴＴＴＧ）（Ｘは９である）
ｃ）配列番号１４（ＡＡＴＴＴＡＴＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｄ）配列番号１５（ＡＡＡＴＴＴＡＴＣＣＡ）（Ｘは９である）
ｅ）配列番号１６（ＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｆ）配列番号１７（ＣＴＡＴＴＣＴＣＣＡＡ）（Ｘは９である）
ｇ）配列番号１８（ＧＧＣＡＧＡＣＴＣＧＧ）（Ｘは９である）
ｈ）配列番号１９（ＣＴＴＡＧＡＣＡＴＧＧ）（Ｘは９である）
ｉ）配列番号２０（ＡＴＧＡＴＡＣＧＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｊ）配列番号２１（ＴＣＴＴＴＧＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｋ）配列番号２２（ＴＣＡＡＡＴＧＡＧＧＣ）（Ｘは９である）
ｌ）配列番号２３（ＡＡＴＧＡＧＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｍ）配列番号２４（ＡＴＡＧＴＴＴＣＴＣＴＣＣ）（Ｘは１１である）
ｎ）配列番号２５（ＴＣＡＴＣＴＴＴＧＣＴ）（Ｘは９である）
ｏ）配列番号２６（ＴＴＴＴＧＣＴＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｐ）配列番号２７（ＴＴＣＣＣＴＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｑ）配列番号２８（ＴＴＴＣＣＡＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｒ）配列番号２９（ＡＣＧＣＴＡＡＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｓ）配列番号３０（ＴＧＴＴＴＧＡＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｔ）配列番号３１（ＡＡＴＴＣＧＡＧＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｕ）配列番号３２（ＴＧＴＴＡＡＡＧＡＧＣ）（Ｘは９である）
ｖ）配列番号３３（ＣＴＴＧＴＡＡＣＣＡＣＡＣＣＡ）（Ｘは１３である）
ｗ）配列番号３４（ＧＧＴＧＣＡＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｘ）配列番号３５（ＧＡＣＴＴＡＡＴＣＡＡ）（Ｘは９である）
ｙ）配列番号３６（ＣＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｚ）配列番号３７（ＣＡＴＴＧＡＧＡＴＴＴ）（Ｘは９である）
ａａ）配列番号３８（ＡＣＡＴＣＴＧＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｂｂ）配列番号３９（ＴＴＣＴＧＡＴＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｃｃ）配列番号４０（ＧＴＡＴＡＴＧＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｄｄ）配列番号４１（ＴＣＣＴＧＣＡＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｅｅ）配列番号４２（ＡＴＡＴＡＣＣＴＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｆｆ）配列番号４３（ＧＴＴＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＣＣＡ）（Ｘは１５である）
ｇｇ）配列番号４４（ＧＴＴＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡ）（Ｘは１４である）
ｈｈ）配列番号４５（ＴＧＴＴＴＣＡＴＡＣＧ）（Ｘは９である）
ｉｉ）配列番号４６（ＧＧＴＴＴＧＣＣＡＡＧ）（Ｘは９である）
ｊｊ）配列番号４７（ＴＧＴＴＴＣＡＣＣＡＴ）（Ｘは９である）
ｋｋ）配列番号４８（ＩＩＩＩＴＣＧＣＣＡＡ）（Ｘは９である）
ｌｌ）配列番号４９（ＣＴＣＴＴＡＡＴＧＡＴ）（Ｘは９である）
ｍｍ）配列番号５０（ＡＴＣＣＡＣＡＣＡＡＧ）（Ｘは９である）
ｎｎ）配列番号５１（ＴＣＣＡＣＣＡＡＧＴＣＡＣＣＡ）（Ｘは１３である）
ｏｏ）配列番号５２（ＡＧＡＧＴＴＣＡＡＧＧ）（Ｘは９である）
ｐｐ）配列番号５３（ＧＧＴＧＣＴＣＡＡＡＣ）（Ｘは９である）
から選択され、ここでチミン塩基（Ｔ）はウラシル塩基（Ｕ）であってもよい、
請求項２から１０のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
前記標的化配列が、
ａ）配列番号５４（ＡＴＡＣＴＧＴＣＣＡＡ）
ｂ）配列番号５５（ＣＴＣＴＴＣＣＴＴＴＴ）、および
ｃ）配列番号５６（ＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴ）
から選択され、ここで、Ｘは９であり、チミン塩基（Ｔ）はウラシル塩基（Ｕ）であってもよい、
請求項２から１０のいずれか一項に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー。
薬学的に許容される担体およびアンチセンスモルホリノオリゴマーを含む医薬組成物であって、前記アンチセンスモルホリノオリゴマーは、請求項２において定義した通りである、医薬組成物。
細菌における、生化学的経路および／または細胞プロセスならびに抗生物質耐性に関連するタンパク質の少なくとも１つから選択されるタンパク質の発現および活性を低下させるのに使用するための、請求項２において定義した通りのアンチセンスモルホリノオリゴマーを含む組成物。