JP7373205B2 - 鋳型指向性の核酸標的化合物 - Google Patents
鋳型指向性の核酸標的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7373205B2 JP7373205B2 JP2020534394A JP2020534394A JP7373205B2 JP 7373205 B2 JP7373205 B2 JP 7373205B2 JP 2020534394 A JP2020534394 A JP 2020534394A JP 2020534394 A JP2020534394 A JP 2020534394A JP 7373205 B2 JP7373205 B2 JP 7373205B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- och
- nucleic acid
- aryl
- integer
- recognition reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims description 250
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims description 242
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims description 242
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 47
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 221
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 181
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 124
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 64
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 44
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 42
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 23
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- AEDDIBAIWPIIBD-ZJKJAXBQSA-N mangiferin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(OC=2C(=CC(O)=C(O)C=2)C2=O)C2=C1O AEDDIBAIWPIIBD-ZJKJAXBQSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 102100036049 T-complex protein 1 subunit gamma Human genes 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 101150062912 cct3 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100024378 AF4/FMR2 family member 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102000007372 Ataxin-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010032963 Ataxin-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 201000008163 Dentatorubral pallidoluysian atrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 240000006053 Garcinia mangostana Species 0.000 claims description 8
- 235000017048 Garcinia mangostana Nutrition 0.000 claims description 8
- 101000833172 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000828537 Homo sapiens Synaptic functional regulator FMR1 Proteins 0.000 claims description 8
- YWQSXCGKJDUYTL-UHFFFAOYSA-N Mangiferin Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CC(C)C2C3CCC4C(C)(C)CCCC45CC35CCC12C YWQSXCGKJDUYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 8
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 8
- 102100023532 Synaptic functional regulator FMR1 Human genes 0.000 claims description 8
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 8
- 229940043357 mangiferin Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007370 Ataxin2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010032951 Ataxin2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027525 Frataxin, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 5
- 101000861386 Homo sapiens Frataxin, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 108091093094 Glycol nucleic acid Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 72
- -1 propylene glycol Chemical class 0.000 description 52
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 42
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 32
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 30
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 27
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 20
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 19
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 18
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N picene Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C=C2 GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N tetracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C21 IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- 201000009340 myotonic dystrophy type 1 Diseases 0.000 description 15
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 14
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 13
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N Tetrahydroanthracene Natural products C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=CC2=C1 XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 9
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 9
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 9
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 9
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC(CC=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 9
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 6
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N heptalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=C21 DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N pleiadene Chemical compound C1=C2[CH]C=CC=C2C=C2C=CC=C3[C]2C1=CC=C3 DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 5
- 101000583839 Homo sapiens Muscleblind-like protein 1 Proteins 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 102100030965 Muscleblind-like protein 1 Human genes 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 5
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000009146 cooperative binding Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 5
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- 150000002968 pentalenes Chemical class 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical group NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004948 alkyl aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 4
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 4
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 4
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDJCLYBBPUHKCD-UHFFFAOYSA-N 2-pyren-1-ylacetic acid Chemical group C1=C2C(CC(=O)O)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 SDJCLYBBPUHKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N Deoxyribose 5-phosphate Chemical class O[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N 0.000 description 3
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 3
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 3
- 208000037140 Steinert myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 3
- 125000005217 alkenylheteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001505 as-indacenes Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001616 biphenylenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000002380 heptalenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- XMYLDITUFLHWLR-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43.C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 XMYLDITUFLHWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005581 pyrene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 2-pentyne Chemical compound CCC#CC NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDNAMWEIJVNBF-UHFFFAOYSA-N 2-pyren-2-ylacetic acid Chemical group C1=CC=C2C=CC3=CC(CC(=O)O)=CC4=CC=C1C2=C43 MPDNAMWEIJVNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLRAJOEGIZXAU-UHFFFAOYSA-N 2-pyren-4-ylacetic acid Chemical group C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C34 GJLRAJOEGIZXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- KTVPXOYAKDPRHY-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose 5-phosphate Chemical class OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O KTVPXOYAKDPRHY-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKFBJSDMCRJYDC-GEZSXCAASA-N N-acetyl-s-geranylgeranyl-l-cysteine Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O PKFBJSDMCRJYDC-GEZSXCAASA-N 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJJBHGDNOZLBIL-TXICZTDVSA-N [hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-3,4,5-trihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZJJBHGDNOZLBIL-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- KLYHSJRCIZOUHE-UHFFFAOYSA-N hept-3-yne Chemical compound CCCC#CCC KLYHSJRCIZOUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- HYISVWRHTUCNCS-UHFFFAOYSA-N pyrene-1-carboxylic acid Chemical group C1=C2C(C(=O)O)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HYISVWRHTUCNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOPBIBGSCKPRBR-UHFFFAOYSA-N pyrene-2-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C=CC3=CC(C(=O)O)=CC4=CC=C1C2=C43 JOPBIBGSCKPRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQDBGGOQZVBKDC-UHFFFAOYSA-N pyrene-4-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C34 DQDBGGOQZVBKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- VGYGUKCLUFVVQO-VPENINKCSA-N 2-deoxyribose 5-triphosphate Chemical compound O[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 VGYGUKCLUFVVQO-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150042441 K gene Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ICBJCVRQDSQPGI-UHFFFAOYSA-N Methyl hexyl ether Chemical compound CCCCCCOC ICBJCVRQDSQPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 1
- 101710082110 Muscleblind-like protein Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 208000035955 Proximal myotonic myopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 108091046915 Threose nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical group OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical group NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSFEMSYKQQCHL-UHFFFAOYSA-N hept-2-yne Chemical compound CCCCC#CC AMSFEMSYKQQCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N hex-2-yne Chemical compound CCCC#CC MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000007974 melamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000008709 myotonic dystrophy type 2 Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N oct-1-yne Chemical compound CCCCCCC#C UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQALVMFTWRCFI-UHFFFAOYSA-N oct-2-yne Chemical compound CCCCCC#CC QCQALVMFTWRCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDEISTCPVNLKRJ-UHFFFAOYSA-N oct-3-yne Chemical compound CCCCC#CCC UDEISTCPVNLKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTNBKQTTZSQNS-UHFFFAOYSA-N oct-4-yne Chemical compound CCCC#CCCC GZTNBKQTTZSQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000005562 phenanthrylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical group NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylbenzene Chemical group CC=CC1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAHIMVFWYADCJJ-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylcyclohexane Chemical group CC=CC1CCCCC1 IAHIMVFWYADCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6816—Hybridisation assays characterised by the detection means
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
- G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
- C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3517—Marker; Tag
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/51—Physical structure in polymeric form, e.g. multimers, concatemers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Plasma & Fusion (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、アメリカ国立科学財団により授与された助成番号CHE1039870およびアメリカ国立衛生研究所により授与された助成番号R21NS098102による政府支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本出願は、2017年12月21日に出願された同時係属中の米国仮出願第62/708,789号の利益を主張し、当該米国仮出願は、引用することによりその全体が本出願の一部をなす。
本明細書には、核酸を結合する組成物ならびに核酸および核酸オリゴマー組成物を使用する核酸の結合方法が記載される。また、筋強直性ジストロフィー1型(DM1)および2型(DM2)等のリピート伸長障害の治療方法も提供される。
ほとんどの生物に関して、遺伝情報は、アデニン(A)がチミン(T)と対合し、シトシン(C)がグアニン(G)と対合するワトソン-クリック塩基対合の形で二本鎖DNAでコードされている。この遺伝情報のどのセットが転写および翻訳によってデコードされるかに依存して、発生プログラムおよび生理学的状態が決定される。この遺伝子生体高分子の任意の部分に配列特異的に結合するように適合させて設計し得、それによって、遺伝情報の流れの制御ならびにゲノムの構造および機能の評価および操作を可能にする分子の開発は、生物学的研究および生物医学的研究にとって重要である。この取組みは、遺伝性疾患の治療および検出のための医療用途および治療用途のためにも重要である。
一態様では、遺伝子認識試薬が提供される。前記遺伝子認識試薬は、第一の末端および第二の末端を有するとともに3個~8個のリボース、デオキシリボースまたは核酸アナログ骨格残基を有する核酸または核酸アナログ骨格と、複数の前記リボース、デオキシリボースまたは核酸アナログ骨格残基に標的核酸に相補的な配列で結合された同一または異なってよい核酸塩基と、前記核酸または核酸アナログ骨格の前記第一の末端にリンカーによって結合された第一のアリール部分と、前記核酸または核酸アナログ骨格の前記第二の末端にリンカーによって結合された前記第一のアリール部分と任意に同一である第二のアリール部分とを含み、ここで、認識試薬が標的核酸の隣接する配列にハイブリダイズするときに、前記アリール部分は隣接する認識試薬のアリール部分とスタッキングする。前記遺伝子認識試薬と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物も提供される。
または、その塩は、本明細書に記載される認識試薬骨格に結合され得る。グアニジン含有基は、グアニジン部分を含む基であり、100個未満の原子、50個未満の原子、例えば30個未満の原子を有し得る。一態様では、前記グアニジン含有基は、構造:
ここで、Lは、本明細書に記載される任意の態様によるリンカー、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンリンカー等の非反応性脂肪族ヒドロカルビルリンカーである。複数の態様では、前記グアニジン含有基は構造:
ここで、nは、1~5であり、例えば、前記グアニジン基はアルギニンであり得る。
nは、1~6の範囲の整数、例えば1、2、3、4、5または6であり、
各Bは、独立して、リボース5’リン酸残基、デオキシリボース-5-リン酸残基、または核酸アナログ骨格残基であり、一態様では、立体構造的に事前組織化された核酸アナログ、例えばγPNAまたはLNAの骨格残基であり、
Lは、独立して、リンカー、例えば、非反応性リンカーまたは非反応性の嵩高くないリンカーであり、Lの各々は同一または異なってよく、
Arの各々は、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分、例えば2個~5個の縮合環を有する置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分、例えば、限定されるものではないが、任意にO、Nおよび/またはS等の1以上のヘテロ原子で置換された、非置換または置換されたペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン/テトラセン、プレイアデン、ピセンまたはペリレン、例えばキサンテン、リボフラビン(ビタミンB2)、マンゴスチンまたはマンギフェリンであり、同一または異なってよく、複数の態様では同一である、を有する認識試薬(認識モジュール)が提供される。幾つかの態様では、各Arは、認識試薬が標的核酸の隣接配列にハイブリダイズすると、隣接する認識試薬のAr基とスタッキングする。
nは、1~6の範囲の整数、例えば1、2、3、4、5または6であり、
Lの各々は、独立して、リンカーであり、1以上のアミノ酸残基、または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールを含み、ここで、1個以上の炭素、例えばメチレンまたはメチリジン(-CH=)は、任意にO、SもしくはN等のヘテロ原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ環式化合物によって中断または終端化されており、任意に、
R3は、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分、例えば2個~5個の縮合環を有する置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分、例えば、限定されるものではないが、任意にO、Nおよび/またはS等の1以上のヘテロ原子で置換された、非置換または置換されたペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン/テトラセン、プレイアデン、ピセンまたはペリレン、例えばキサンテン、リボフラビン(ビタミンB2)、マンゴスチンまたはマンギフェリンであり、同一または異なってよく、複数の態様では同一である、を有する。幾つかの態様では、各々は、認識試薬が標的核酸の隣接配列にハイブリダイズすると、隣接する認識試薬の芳香族部分とスタッキングし、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、グアニジン含有基、例えば
アミノ酸側鎖、例えば、
nは、1~6の範囲の整数、例えば1、2、3、4、5または6であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、グアニジン含有基、例えば
R4およびR5の一つならびにR6、R7、R8の一つは-L-R3であり、ここで、Rの各々3は、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分、例えば2個~5個の縮合環を有する置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分、例えば、限定されるものではないが、任意にO、Nおよび/またはS等の1以上のヘテロ原子で置換された、非置換または置換されたペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン/テトラセン、プレイアデン、ピセンまたはペリレン、例えばキサンテン、リボフラビン(ビタミンB2)、マンゴスチンまたはマンギフェリンであり、同一または異なってよく、複数の態様では同一であり、幾つかの場合には、認識試薬が標的核酸の隣接配列にハイブリダイズすると、隣接する認識試薬のR3基とスタッキングし、かつLは、リンカー、例えば非反応性リンカーまたは非反応性の嵩高くないリンカーであり、
Lの各々は同一または異なってよく、かつアミノ酸残基、または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールを含んでよく、ここで、1個以上の炭素、例えばメチレンまたはメチリジン(-CH=)は、任意にO、SもしくはN等のヘテロ原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ環式化合物によって中断または終端化されており、残りのR4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、1以上の連続アミノ酸残基、グアニジン含有基、例えば
アミノ酸側鎖、例えば、
mは、1、2、3、4または5を含む、1~5、例えば1~3の範囲の整数であり、
R2は、グアニジン含有基、例えば
アミノ酸側鎖、例えば、
R3は、非置換の縮合環多環式芳香族部分、例えば、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン/テトラセン、プレイアデン、ピセンまたはペリレンであり、
R5、R7およびR8の各々は、独立して、H、グアニジン含有基、例えば
アミノ酸側鎖、または1以上の連続アミノ酸残基、例えば1以上のArg残基である、を有する。一態様では、R3はピレンである。
nは、1、2、3、4、5または6であり、
各Rは、独立して、核酸塩基であり、
各Lは、独立して、リンカーであり、かつ、
各Arは、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分である、の化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
を有する化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
nは、1、2、3、4、5または6であり、
各R1およびR2は、独立して、H、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された線状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、R4またはR5の一つおよびR6、R7またはR8の一つは-L-R3であり、R4、R5、R6、R7およびR8の残りは、それぞれ独立して、H、1以上の連続アミノ酸残基、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された線状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1は、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンおよび(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンからなる群から選択され、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、各R3は、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分であり、かつ各Lは、独立して、リンカーである、
を有する化合物または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
mは、1、2、3、4または5であり、
R2は、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された線状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、
R3は、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン/テトラセン、プレイアデン、ピセンまたはペリレンであり、かつ、
R5、R7およびR8の各々は、独立して、H、アミノ酸側鎖、少なくとも1の連続アミノ酸残基の鎖、または
UV融解実験:
すべてのUV融解試料を、生理学的に模擬されたバッファー(10mMのNaPi(リン酸ナトリウムバッファー)、150mMのKCl、2mMのMgCl2、pH7.4)中で示された濃度でMPγPNAをRNA標的と混合することによって調製し、そして、90℃で5分間インキュベートすることによってアニーリングし後に室温に徐冷した。UV融解曲線は、熱電制御式マルチセルホルダーを備えたAgilent Cary UV-Vis 300分光計を使用して収集した。UV融解スペクトルは、両者とも一分間につき0.2℃の速度での25℃から95℃までの加熱過程および95℃から25℃までの冷却過程で260nmでのUV吸収を観察することによって収集した。冷却曲線および加熱曲線はほぼ同一であったことから、ハイブリダイゼーション過程が可逆的であることが示唆された。記録されたスペクトルを、20ポイントの隣接平均化アルゴリズムを使用してスムージングした。デュプレックスの融解温度を決定するために、前記融解曲線の一次導関数を取った。
すべての定常状態蛍光試料を、P4-RNAデュプレックスを生理学的に模擬されたバッファー中で指定された濃度で混合することによって調製し、90℃で5分間インキュベートすることによってアニーリングした後に37℃に徐冷した。前記試料を、前記測定前に37℃で一時間インキュベートした。定常状態蛍光データは、37℃でCary Eclipse蛍光分光計(εex=350nmおよびεem=480nm)によってスリットを用いて収集した。
リアルタイム蛍光動態実験のために、以下のように試料を調製した。(1)P4のみ、(2)P4、T1およびT8を測定前にアニーリング、(3)P4をT8に37℃で添加、および(4)等モルの結合部位でT1の存在下でP4をT8に添加。リアルタイム蛍光データを、37℃でCary Eclipse蛍光分光計(εex=350nmおよびεem=480nm)によってスリットを用いて収集した。
T6はIDT社から購入した。r(CUG)96と同一であるT48を、DNA鋳型が(CTG)96であることを除いて前記のように調製した。T6およびT48は、90℃まで5分間加熱することによって別々にアニーリングし、室温まで徐冷した。プローブおよびRNA標的を、シリコンコーティングされたエッペンドルフチューブ内で、指定された濃度で混合し、生理学的に模擬されたバッファー中で37℃で4時間インキュベートした。次いで、1×SYBR-GoldとともにTris-ホウ酸バッファーを含む2%アガロースゲルに前記試料をロードし、100Vで15分間電気泳動により分離した。UV-トランスイルミネーターによって、バンドを視覚化した。
T48およびGST-MBNL1-F1を前記のように調製した。放射性同位元素で標識されたT48を、GST-MBNL1-F1と一緒に、50mMのTris、50mMのNaCl、50mMのKClおよび1mMのMgCl2を含むバッファー(pH8.0)中で指定された濃度で25℃で30分間インキュベートした。指定された濃度のP4をT48-MBNL1複合体に添加した。直ちに、前記試料を1×Tris-ホウ酸バッファーを有する1.5%アガロースゲルにロードし、100Vで2時間電気泳動により分離した。バンドを蛍光体イメージングによって可視化し、ImageQuant(Molecular Dynamics社)によって定量化した。
複数の前記リボース、デオキシリボースまたは核酸アナログ骨格残基に標的核酸に相補的な配列で連結された同一または異なってよい核酸塩基と、
前記核酸または核酸アナログ骨格の前記第一の末端にリンカーによって連結された第一のアリール部分と、
前記核酸または核酸アナログ骨格の前記第二の末端にリンカーによって結合された前記第一のアリール部分と任意に同一である第二のアリール部分と、を含む遺伝子認識試薬であって、
前記認識試薬が標的核酸の隣接する配列にハイブリダイズするときに、前記アリール部分は隣接する認識試薬のアリール部分とスタッキングする、遺伝子認識試薬。
Rの各々は、独立して、任意に標的核酸に相補的な核酸塩基の配列を生ずる核酸塩基であり、
Bは、リボース、デオキシリボース、または核酸アナログ骨格残基であり、
Lは、独立して、リンカーであり、かつ
Arの各々は、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分である、
を有する、条項1に記載の遺伝子認識試薬。
nは、1~6の範囲の整数、例えば1、2、3、4、5または6であり、
Lは、独立して、リンカーであり、
R1およびR2は、それぞれガンマ炭素に結合されており、独立して、H、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された直線状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、そして、
R3は、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分である、
を有する、または、その薬学的に許容可能な塩を有する、条項1~8のいずれか一つに記載の遺伝子認識試薬。
を有する第一のアミノ酸残基ならびに前記第一のアミノ酸残基の各々に結合された二つのN末端アルギニン残基およびC末端アルギニン残基を含む、条項9に記載の遺伝子認識試薬。
nは、1~6の範囲の整数、例えば1、2、3、4、5または6であり、
R1およびR2は、それぞれガンマ炭素に結合されており、独立して、H、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された直線状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、
R4またはR5の1つおよびR6、R7またはR8の1つは-L-R3であり、ここで、R3は、独立して、2員環~5員環の縮合多環式芳香族部分であり、かつLはリンカーであり、R4、R5、R6、R7およびR8の残りは、それぞれ独立して、H、1以上の連続アミノ酸残基、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された線状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数である、
を有する、または、その薬学的に許容可能な塩を有する、条項1~12のいずれか一つに記載の遺伝子認識試薬。
mは、1~5の範囲の整数であり、
R2は、ガンマ炭素に結合されており、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された線状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン、-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、
R3は、非置換の縮合環多環式芳香族部分、例えば、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセン/テトラセン、プレイアデン、ピセンまたはペリレンであり、かつ
R5、R7およびR8の各々は、独立して、H、グアニジン含有基、例えば
アミノ酸側鎖、または1以上の連続アミノ酸残基である、
を有する、または、その薬学的に許容可能な塩を有する、条項1~16のいずれか一つに記載の遺伝子認識試薬。
Claims (36)
- 第一の末端および第二の末端を有するとともに3個~8個の核酸アナログ骨格残基を有する核酸アナログ骨格と、
複数の前記核酸アナログ骨格残基に標的核酸に相補的な配列で連結された同一または異なってよい複数の核酸塩基と、
前記核酸アナログ骨格の前記第一の末端にリンカーによって連結された第一のアリール部分と、
前記核酸アナログ骨格の前記第二の末端にリンカーによって連結された前記第一のアリール部分と任意に同一である第二のアリール部分と、を含む遺伝子認識試薬であって、
前記認識試薬が標的核酸の隣接する配列にハイブリダイズするときに、前記アリール部分は隣接する認識試薬のアリール部分とスタッキングし、
前記第一のアリール部分と前記第二のアリール部分の各々は、リボフラビン(ビタミンB2)、マンゴスチンまたはマンギフェリンを含む、遺伝子認識試薬。 - 構造:
Rの各々は、独立して、核酸塩基であり、
Bは、核酸アナログ骨格残基であり、
Lは、独立して、前記核酸アナログ骨格の第一の末端、または、前記核酸アナログ骨格
の第二の末端に対するリンカーであり、かつ、
Arの各々は、独立して、前記第一のアリール部分、または、前記第二のアリール部分
である、を有する、請求項1に記載の遺伝子認識試薬。 - 前記核酸アナログ骨格残基は、立体構造的に事前組織化された残基を含む、請求項1に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記立体構造的に事前組織化された核酸アナログ骨格残基は、γPNA、LNAまたはグリコール核酸骨格残基である、請求項3に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記立体構造的に事前組織化された核酸アナログ骨格残基は、γPNA骨格残基である、請求項3に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記γPNA骨格残基の1以上は、以下の基、
-(OCH2-CH2)qOP1、-(OCH2-CH2)q-NHP1、-(SCH2-CH2)q-SP1、-(OCH2-CH2)r-OH、-(OCH2-CH2)r-NH2、-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2 であって、ここで、P1は、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数である、基で置換されており、
前記基は、任意に(C1~C6)二価ヒドロカルビルリンカーによって前記1以上のγPNA骨格残基に結合されている、請求項5に記載の遺伝子認識試薬。 - 前記立体構造的に事前組織化された核酸アナログ骨格残基は、L-γPNAである、請求項3に記載の遺伝子認識試薬。
- 構造:
nは、1~6の範囲の整数であり、
Lは、独立して、リンカーであり、前記リンカーの各々は、独立して1以上のグアニジ
ン含有基、1以上のアミノ酸側鎖、または、1以上の近接連続(contiguous)アミノ酸残
基を含み、
R1およびR2は、それぞれガンマ炭素に結合されており、独立して、H、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換されたメチル、エチル、直鎖状もしくは分岐状の(C3~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン;-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、そして、
R3の各々は、独立して、前記第一のアリール部分、または、前記第二のアリール部分である、
を有する、または、その薬学的に許容可能な塩を有する、請求項1に記載の遺伝子認識試薬。 - 前記Lの各々は、側鎖
を有する第一のアミノ酸残基ならびに前記第一のアミノ酸残基の各々に結合されたN末端
アルギニン残基およびC末端アルギニン残基の双方を含む、請求項8に記載の遺伝子認識
試薬。 - 前記nは、1~3の範囲である、請求項9に記載の遺伝子認識試薬。
- 構造:
nは、1~6の範囲の整数であり、
R1およびR2は、それぞれガンマ炭素に結合されており、独立して、H、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換されたメチル、エチル、直鎖状もしくは分岐状の(C3~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン;-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、
R4 若しくはR5の1つおよびR6、R7 若しくはR8の1つは-L-R3であり、ここで、R3は、独立して、前記第一のアリール部分、または、前記第二のアリール部分であり、かつLはリンカーであり、R4、R5、R6、R7およびR8の残りは、各々独立して、H、1以上の連続アミノ酸残基、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換された直鎖状もしくは分岐状の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン;-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数である、
を有する、または、その薬学的に許容可能な塩を有する、請求項1に記載の遺伝子認識試
薬。 - R1、R2、R4、R5、R6、R7またはR8の1以上は、-(OCH2-CH2)qOP1、-(OCH2-CH2)q-NHP1、-(SCH2-CH2)q-SP1、-(OCH2-CH2)r-OH、-(OCH2-CH2)r-NH2、-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2で置換された(C1~C6)アルキルであり、ここで、P1は、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数である、請求項11に記載の遺伝子認識試薬。
- R4およびR7は、-L-R3である、請求項11に記載の遺伝子認識試薬。
- R5およびR8は、アルギニン残基を含む、請求項11に記載の遺伝子認識試薬。
- 構造:
nは、1~8の範囲の整数であり、
mは、1~5の範囲の整数であり、
R2は、ガンマ炭素に結合されており、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、1個~50個のエチレングリコール部を含むエチレングリコール単位で任意に置換されたメチル、エチル、直鎖状もしくは分岐状の(C3~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C1~C8)ヒドロキシアルキル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレン、(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレン;-CH2-(OCH2-CH2)qOP1、-CH2-(OCH2-CH2)q-NHP1、-CH2-(SCH2-CH2)q-SP1、-CH2-(OCH2-CH2)r-OH、-CH2-(OCH2-CH2)r-NH2、-CH2-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-CH2-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2であり、ここで、P1はH、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数であり、
R3の各々は、独立して、前記第一のアリール部分、または、前記第二のアリール部分であり、
R5、R7およびR8の各々は、独立して、H、グアニジン含有基、アミノ酸側鎖、または1以上の連続アミノ酸残基である、を有する、または、その薬学的に許容可能な塩を有する、請求項1に記載の遺伝子認識試薬。 - R1、R2、R4、R5、R6、R7またはR8の1以上は、-(OCH2-CH2)qOP1、-(OCH2-CH2)q-NHP1、-(SCH2-CH2)q-SP1、-(OCH2-CH2)r-OH、-(OCH2-CH2)r-NH2、-(OCH2-CH2)r-NHC(NH)NH2または-(OCH2-CH2)r-S-S[CH2CH2]sNHC(NH)NH2で置換された(C1~C6)アルキルであり、ここで、P1は、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C3~C8)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、(C3~C8)アリール(C1~C6)アルキレンまたは(C3~C8)シクロアルキル(C1~C6)アルキレンであり、qは0~50の整数であり、rは1~50の整数であり、かつsは1~50の整数である、請求項15に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記R1および前記R2は、2以上のガンマ炭素において異なっている、請求項8~16のいずれか一項に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記R1は、2以上のガンマ炭素においてHであり、前記R1および前記R2は異なっている、請求項17に記載の遺伝子認識試薬。
- R2は、2以上のガンマ炭素においてHであり、前記R1および前記R2は異なっている、請求項17に記載の遺伝子認識試薬。
- グアニジン部分を含む、請求項1に記載の遺伝子認識試薬。
- グアニジン含有基
を含む、請求項20に記載の遺伝子認識試薬。 - 前記R2は、-CH2-(OCH2-CH2)r-OHであり、ここで、rは、1~50、1~10、または2の整数である、請求項8~16のいずれか一項に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記R2は、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHである、請求項8~16のいずれか一項に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記リンカーは、5~25の原子、または、合計で1個~10個の総C原子、O原子、P原子、N原子およびS原子を含む、請求項1に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記核酸塩基配列は、FRDA、FRAXA、FRAXE、SCA1、SCA2、SCA3(MJD)、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA、SBMA、HD、DM1、DM2、FXTAS、SCA8、SCA10、SCA12、HDL2またはALSである、リピート伸長疾患と関連する伸長したリピートを有する核酸に完全に相補的である、請求項1に記載の遺伝子認識試薬。
- 前記伸長したリピートは、以下の配列、(GAA)n、(CGG)n、(CCG)n、(CAG)n、(CTG)n、(CCTG)n、(ATTCT)nまたは(GGGGCC)nの一つを有し、ここで、nは少なくとも3である、請求項25に記載の遺伝子認識試薬。
- 標的配列を有する核酸を、請求項1に記載の遺伝子認識試薬と接触させることを含む、核酸の結合方法。
- 前記遺伝子認識試薬の核酸塩基配列は、FRDA、FRAXA、FRAXE、SCA1
、SCA2、SCA3(MJD)、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA、SB
MA、HD、DM1、DM2、FXTAS、SCA8、SCA10、SCA12、HDL
2またはALSである、リピート伸長疾患と関連する伸長したリピートを有する核酸に完
全に相補的である、請求項27に記載の方法。 - 前記伸長したリピートは、以下の配列、(GAA)n、(CGG)n、(CCG)n、(CAG)n、(CTG)n、(CCTG)n、(ATTCT)nまたは(GGGGCC)nの一つを有し、ここで、nは少なくとも3である、請求項28に記載の方法。
- mRNAの標的配列を、前記標的配列に相補的な核酸塩基配列を有する請求項1に記載の遺伝子認識試薬と接触させることを含む、細胞内のmRNAの発現をノックダウンする方法。
- 前記遺伝子認識試薬の核酸塩基配列は、FRDA、FRAXA、FRAXE、SCA1
、SCA2、SCA3(MJD)、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA、SB
MA、HD、DM1、DM2、FXTAS、SCA8、SCA10、SCA12、HDL
2またはALSである、リピート伸長疾患と関連する伸長したリピートを有する核酸に完
全に相補的である、請求項30に記載の方法。 - 前記伸長したリピートは、以下の配列、(GAA)n、(CGG)n、(CCG)n、(CAG)n、(CTG)n、(CCTG)n、(ATTCT)nまたは(GGGGCC)nの一つを有し、ここで、nは少なくとも3である、請求項31に記載の方法。
- 核酸を含む試料を、前記アリール部分が、標的配列上で連結されていない場合に励起周波数の光にさらされたときに第一の蛍光発光を生じ、標的配列上で連結されている場合に励起周波数の光にさらされたときに前記第一の蛍光発光とは異なる第二の蛍光発光を生じる請求項1に記載の遺伝子認識試薬と接触させることと、前記蛍光性芳香族部分を励起することによって前記試料中の前記標的配列の存在を決定することと、前記蛍光性芳香族部分によって前記試料中に生じた前記第二の蛍光シグナルの量を測定することとを含む、試料中の核酸の標的配列の同定方法。
- 前記遺伝子認識試薬の核酸塩基配列は、FRDA、FRAXA、FRAXE、SCA1
、SCA2、SCA3(MJD)、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA、SB
MA、HD、DM1、DM2、FXTAS、SCA8、SCA10、SCA12、HDL
2またはALSである、リピート伸長疾患と関連する伸長したリピートを有する核酸に完
全に相補的である、請求項33に記載の方法。 - 前記伸長したリピートは、以下の配列:(GAA)n、(CGG)n、(CCG)n、(CAG)n、(CTG)n、(CCTG)n、(ATTCT)nまたは(GGGGCC)nの一つを有し、ここで、nは少なくとも3である、請求項34に記載の方法。
- 請求項1に記載の遺伝子認識試薬と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762708789P | 2017-12-21 | 2017-12-21 | |
US62/708,789 | 2017-12-21 | ||
PCT/US2018/067096 WO2019126646A1 (en) | 2017-12-21 | 2018-12-21 | Template-directed nucleic acid targeting compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021506312A JP2021506312A (ja) | 2021-02-22 |
JP7373205B2 true JP7373205B2 (ja) | 2023-11-02 |
Family
ID=66993921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020534394A Active JP7373205B2 (ja) | 2017-12-21 | 2018-12-21 | 鋳型指向性の核酸標的化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11859242B2 (ja) |
EP (1) | EP3728206A4 (ja) |
JP (1) | JP7373205B2 (ja) |
CN (1) | CN111801317A (ja) |
AU (1) | AU2018392779B2 (ja) |
CA (1) | CA3086479A1 (ja) |
WO (1) | WO2019126646A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10221216B2 (en) | 2013-04-11 | 2019-03-05 | Carnegie Mellon University | Template-directed γPNA synthesis process and γPNA targeting compounds |
US10370415B2 (en) | 2013-04-11 | 2019-08-06 | Carnegie Mellon University | Divalent nucleobase compounds and uses therefor |
WO2018058091A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Carnegie Mellon University | Divalent nucleobase compounds and uses therefor |
JP2023066177A (ja) * | 2021-10-28 | 2023-05-15 | 野村マイクロ・サイエンス株式会社 | エンドトキシン検出方法及びエンドトキシン検出装置、精製水製造設備及び注射用水製造設備、並びに精製水製造方法及び注射用水製造方法 |
WO2023097232A1 (en) * | 2021-11-23 | 2023-06-01 | University Of Connecticut | Methods for treating glioblastoma by targeting oncomirs |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150197793A1 (en) | 2011-11-14 | 2015-07-16 | Carnegie Mellon University | Gamma-pna miniprobes for fluorescent labeling |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK51092D0 (da) * | 1991-05-24 | 1992-04-15 | Ole Buchardt | Oligonucleotid-analoge betegnet pna, monomere synthoner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelser deraf |
ATE253127T1 (de) * | 1995-02-17 | 2003-11-15 | Hamamatsu Photonics Kk | Sonde zur anwendung in der analyse von nukleinsaüren und verfahren der detektion basierend auf excimer-fluoreszenz |
AU731909B2 (en) | 1997-07-01 | 2001-04-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal |
US8053212B1 (en) | 2004-08-28 | 2011-11-08 | Steven Albert Benner | Non-standard nucleoside analogs with reduced epimerization |
US8389703B1 (en) | 2004-08-28 | 2013-03-05 | Steven A. Benner | Ribonucleoside analogs with novel hydrogen bonding patterns |
GB0718255D0 (en) * | 2007-09-19 | 2007-10-31 | Univ Edinburgh | Nucleobase characterisation |
WO2010113937A1 (ja) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 武田薬品工業株式会社 | ヌクレオシドの製造方法 |
EP3913065A1 (en) | 2011-04-08 | 2021-11-24 | Carnegie Mellon University | Conformationally-preorganized, minipeg-containing gamma-peptide nucleic acids |
US10370415B2 (en) | 2013-04-11 | 2019-08-06 | Carnegie Mellon University | Divalent nucleobase compounds and uses therefor |
WO2015172058A1 (en) * | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Carnegie Mellon University | Left-handed gamma-peptide nucleic acids, methods of synthesis and uses therefor |
WO2018058091A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Carnegie Mellon University | Divalent nucleobase compounds and uses therefor |
-
2018
- 2018-12-21 CA CA3086479A patent/CA3086479A1/en active Pending
- 2018-12-21 CN CN201880089872.6A patent/CN111801317A/zh active Pending
- 2018-12-21 US US16/955,593 patent/US11859242B2/en active Active
- 2018-12-21 JP JP2020534394A patent/JP7373205B2/ja active Active
- 2018-12-21 AU AU2018392779A patent/AU2018392779B2/en active Active
- 2018-12-21 WO PCT/US2018/067096 patent/WO2019126646A1/en active Application Filing
- 2018-12-21 EP EP18891446.9A patent/EP3728206A4/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150197793A1 (en) | 2011-11-14 | 2015-07-16 | Carnegie Mellon University | Gamma-pna miniprobes for fluorescent labeling |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
Acta Neuropathologica Communications, (2017) 5:63, 2017.08.29 |
Biochemistry,2018年01月15日,Vol. 57, No. 6,pp. 907-911,DOI: 10.1021/acs.biochem.7b01239 |
Biochemistry,2018年03月21日,Vol. 57,pp. 2094-2108,DOI: 10.1021/acs.biochem.8b00062 |
BioTechniques, 24:472-476, 1998 |
COMMUNICATIONS CHEMISTRY,2018年11月07日,Vol. 1, No. 79,pp. 1-10,DOI: 10.1038/s42004-018-0080-5 |
J. AM. CHEM. SOC.,2003年,Vol. 125, No. 23,pp. 6878-6879 |
Targeting abnormal triplet repeat containing hairpin RNA by using mini-PEG PNA, Abstracts of Papers, 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, United States, August 28-September 1, 2011 (2011),オンライン検索日:2022年11月9日, <URL: https://www.morressier.com/article/targeting-abnormal-triplet-repeatcontaining-hairpin-rna-using-minipeg-pna/5fc62c9d9e0a135cbec67caf?> |
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY,1997年,Vol. 272, No. 49,pp. 31079-31085 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3728206A4 (en) | 2021-11-24 |
EP3728206A1 (en) | 2020-10-28 |
WO2019126646A1 (en) | 2019-06-27 |
AU2018392779A1 (en) | 2020-07-09 |
US11859242B2 (en) | 2024-01-02 |
CN111801317A (zh) | 2020-10-20 |
CA3086479A1 (en) | 2019-06-27 |
AU2018392779B2 (en) | 2024-02-15 |
JP2021506312A (ja) | 2021-02-22 |
US20200340044A1 (en) | 2020-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7373205B2 (ja) | 鋳型指向性の核酸標的化合物 | |
US20200392498A1 (en) | Polynucleotide constructs having bioreversible and non-bioreversible groups | |
AU2008314860B2 (en) | Lipid-modified double-stranded RNA having potent RNA interference effect | |
AU698210B2 (en) | Polyamide-oligonucleotide derivatives, their preparation and use | |
US11319349B2 (en) | Template-directed PNA synthesis process and PNA targeting compounds | |
EP3066105A1 (en) | Polynucleotide constructs having disulfide groups | |
BR112020020220A2 (pt) | Uso de inibidores da fubp1 para o tratamento de infecção pelo vírus da hepatite b | |
CN118048356A (zh) | 减少PAPD5和PAPD7 mRNA的核酸分子用于治疗乙型肝炎感染 | |
CN113613661A (zh) | 用于抑制HIF-2α(EPAS1)的表达的RNAi试剂、其组合物和使用方法 | |
US10844376B2 (en) | Structurally-enhanced miRNA inhibitor S-TuD | |
WO2021132591A1 (ja) | エクソン50のスキッピングを誘導するアンチセンス核酸 | |
JP7544376B2 (ja) | 二価核酸リガンドおよびその使用 | |
WO2020172664A1 (en) | Tuning binding cooperativity in nucleic acid targeting compounds | |
CN107709561B (zh) | 修饰的siRNA及含有该修饰的siRNA的药物组合物 | |
JP2023538630A (ja) | B型肝炎ウイルス感染症を処置するためのa1cf阻害剤の使用 | |
WO2024002046A1 (en) | Oligonucleotide delivery enhancing compounds, pharmaceutical compositions and methods using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201005 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230421 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230613 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230911 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230919 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231016 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7373205 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |