JP2017520567A - 可溶性生物製剤、治療薬およびイメージング剤をカプセル化するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、親水性コアを有するナノ粒子を作製するプロセスに関する。
タンパク質およびペプチド治療薬は、医薬品市場における成長中の部分である。2001年から2012年までの11年間で、医薬生物製剤治療薬(生物製剤)の世界的規模の販売額は、360億ドルから1630億ドルへと3倍超になった。同期間において、上位10種の市販の医薬品のうち生物製剤によりもたらされた収入は7%から71%に増大した(S. Peters、Biotech Products in Big Pharma Clinical Pipelines Have Grown Dramatically、Tufts CSDD Impact Report 15巻(2013年)1頁)。これらは、その特異性のため、がんおよびAIDSを含む様々な疾患の治療のための理想的な治療薬となっている。この特異性は、治療薬として使用される生物製剤の強さである構造的複雑さと、それらを製剤化し送達しようとする挑戦の結果として生じたものである(S. Mitragotri、P.A. Burke、R. Langer、Overcoming the challenges in administering biopharmaceuticals: formulation and delivery strategies、Nat Rev Drug Discov. 13巻(2014年)655〜672頁)。
用語「生物製剤」は、ペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、ポリペプチド抗生物質、タンパク質、および抗体を含む幅広い治療薬を包含することができる。例えば、ペプチドは1〜40のアミノ酸の配列を含み得る。最近、生物製剤の経口送達に関して有望な進歩があったが、粘液層を通り、さらにGI(胃腸)管上皮層を通過してNCを移動させる際の困難さのため、この分野は非経口投与ほど開発されていない。しかしながら、NC製剤に関する原理は経口または非経口のNCに等しく当てはまる。キャリアの例としては、水溶性のポリマーで構成されるヒドロゲルキャリアおよび疎水性または固体のマトリックスで構成される非膨潤性キャリアが挙げられる。
迅速な制御された沈殿を使用して水溶性分子をカプセル化するための本発明の方法が提示される。ペプチド、タンパク質、DNA、RNA、非生物製剤治療薬、多糖ベースの治療薬(例えば、トブラマイシン)およびイメージング剤を含む水溶性分子は、コポリマー安定剤により保護されたナノ粒子内に沈殿する。これらの粒子は共有結合的または非共有結合的に安定化され得る。粒子は、両親媒性ポリマーで被覆されてもよいし、または微粒子もしくはより大きいモノリス(monolith)にプロセシングされてもよい。最終構築物へのポストプロセシングを行ってもよい。
以下、本発明の実施形態を詳細に説明する。実施形態を記載する際に、明確にする目的で特定の専門用語を用いる。しかしながら、本発明はそのように選択された特定の専門用語に限定されることを意図しない。本発明の本質と範囲から逸脱することなく、他の等価な部品を用いることができ、他の方法を開発できることが当業者には認識されるものとする。本明細書中で引用される参考文献は全て、参照により、各々が個別に組み込まれているかのように組み込まれる。
フラッシュナノ沈殿プロセス
フラッシュナノ沈殿プロセスを使用して、親水性ペプチドのような親水性コアおよび/またはカプセル化された水溶性物質を有する「逆」粒子を作り出すことができる。プロセスを図1に図示する。コポリマー102を極性のプロセス溶媒中に少なくとも0.1重量%の濃度で溶解して第1のプロセス溶液を形成することができるが、好ましくはコポリマーの濃度は少なくとも0.2重量%である。ある実施形態では、コポリマーは極性のプロセス溶媒中に約0.1wt%、0.2wt%、0.5wt%、1wt%、2wt%、5wt%、10wt%、または20wt%から約0.2wt%、0.5wt%、1wt%、2wt%、5wt%、10wt%、20wt%、または40wt%までの範囲の濃度で溶解することができる。プロセスの経済学のような要因が、濃度の下限を限定することがあり(can limit the constrain)、プロセス溶液の粘度または極性のプロセス溶媒中のコポリマーの溶解限度のような要因が、濃度の上限に制約を加える可能性があることが当業者には理解されるものとする。例えば、第1のプロセス溶液の粘度が非プロセス溶媒の粘度よりずっと高いと、第1のプロセス溶液と非プロセス溶媒の混合は阻害され得る。コポリマーの分子量およびコポリマーの組成のような要因は粘度が高くなりすぎる前にポリマー溶液で達成することができる最大濃度に影響する可能性があることが当業者には理解されるものとする。
カプセル化される材料(標的分子)はより極性の低い非プロセス溶媒中で迅速に沈殿するほど十分に極性でなければならない。これらの判定基準に合わない分子は、その水溶性、および有機の非プロセス溶媒中で沈殿する傾向が増大するように化学修飾され得る。カプセル化され得る生物製剤材料の例には、限定されることはないが、ペプチド、タンパク質、DNA、RNA、糖類、ならびにこれらの誘導体、コンジュゲート、および/またはアナログが挙げられる。例えば、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)をカプセル化し得る。小分子の水溶性治療薬およびイメージング剤もカプセル化され得る。可溶性の安定剤を粒子内にカプセル化して、その使用のため、またはその後のプロセシングステップで使用するための安定性を粒子に提供し得る。また、これらの材料のいずれかを単一の粒子内に共沈殿させてもよい。ポストプロセシング中の粒子に安定性を加えるという唯一の目的で親水性材料をカプセル化してもよい。例えば、100〜10,000,000ダルトン(Da)の間の分子量を有する材料をカプセル化し得る。250〜10,000,000Daの間の分子量を有する材料をカプセル化し得る。100〜1,000,000Daの間の分子量を有する材料をカプセル化し得る。250〜1,000,000Daの間の分子量を有する材料をカプセル化し得る。100〜200,000Daの間の分子量を有する材料をカプセル化し得る。
ナノ粒子の形成にはプロセス溶媒および非プロセス溶媒流を必要とする。プロセス溶媒および非プロセス溶媒は純粋な(すなわち、単一の)液体化合物または2種もしくはそれ超の純粋な液体化合物の混合物であり得る。流れの溶媒品質を補助する他の非液体化合物を添加してもよく、これも溶媒の一部と考えられる。これらの賦形剤化合物は、最終生成物の要件に応じて、最終のナノ粒子または微粒子構築物中に存在してもしなくてもよい。
安定化ポリマーはより非極性の(より極性の低い)ブロックとカップリングしたより極性の高いブロックのコポリマーであることができる。用語「ブロック」は、単一の分子組成を有する区別できるドメインと解釈することができるか、または主としてより極性の高い領域およびより低い極性である他の領域を有するポリマー鎖の領域を意味することができる。極性は、ポリマー主鎖を構成するモノマーまたは主要なポリマー主鎖に付着したグラフト化ペンダント基もしくは鎖によって付与され得る。例えば、コポリマーは両親媒性であってもよい(より非極性のブロックは水溶性ではない)が、これは必要条件ではなく、ブロックの溶解度が非プロセス溶媒中で十分有意に異なる限り、コポリマーは完全に水溶性であっても、完全に非水溶性であってもよい。コポリマーは非プロセス溶媒中で自己集合するべきであり、より極性の高いブロックは沈殿し、より非極性のブロックは可溶性のままである。粒子を作製するためにFNPプロセスで使用されたとき、より極性の高いブロックは粒子のコアまで進み、より非極性のブロックは立体的に保護性のシェルを形成する。立体的に保護性のシェルは粒子の凝集を防止し、カプセル化された材料のポストプロセシングステップ中の浸透を防止する。
粒子の安定化
粒子が形成され、有機の非プロセス溶媒中で安定である。ほとんどの用途で、最終構築物は設定された無視できない量の時間、水性環境中で安定であることが要求される。粒子を水性環境中にプロセシングするためには、粒子の安定化が必要とされる。安定化なしでは、粒子は、溶解し、凝集し、および/または水溶性の標的材料をコアから放出し得る。
粒子の安定化後、両親媒性ポリマー302の第2の層を粒子301の表面上に被覆303して、コーティングを有するナノ粒子401を形成することができる(図1参照)。この両親媒性ポリマー302の第2の層は「コーティング」と呼ぶことができる。このコーティングは、水性環境中で安定になるように粒子の表面特質を改変するために行われ得る。例えば、これは、粒子のシェル、すなわち、コポリマーのより非極性のセクションが水溶性でない場合に有用であり得る。安定化の両親媒性ポリマー302による粒子のコーティングは第2のフラッシュナノ沈殿ステップ303によって達成され得る。粒子301は、被覆する前に、コーティングプロセスに耐えることができるように十分に安定化されなければならない。
粒子は微粒子またはより大きいモノリスに取り込まれ得る。疎水性のポリマーブロックは浸透を防止することができ、カプセル化された材料の高いローディング、プロセシング中の安定化、および制御された放出を可能にする。
他のポストプロセシングステップを粒子に対して行ってもよい。リガンドを粒子の表面にコンジュゲートし得る。被覆されてない粒子の場合、リガンドはコポリマーのより非極性のブロックにコンジュゲートされる。リガンドのサイズに応じて、コンジュゲーションは粒子の形成の前または後に行うことができる。被覆された粒子の場合、リガンドはコーティングする両親媒性コポリマーの親水性ブロックにコンジュゲートされる。リガンドのサイズに応じて、コンジュゲーションは粒子のコーティングの前または後に行うことができる。
粒子の集合および形態学
親水性の化合物を含有する粒子を生成するために、最初にポリ(アクリル酸n−ブチル)7.5kDa−b−ポリ(アクリル酸)5.5kDa(PBA−b−PAA)および生物製剤をDMSOまたはメタノールのような極性の有機溶媒に溶解した。FNPプロセスにおいて、この流れをCIJミキサーでクロロホルム(CHCl3)またはアセトンのようなより極性の低い非プロセス溶媒と迅速に混合した。この非溶媒が生物製剤を沈殿させた。この沈殿を、成長する粒子の表面上でのPAA−b−PBAの親水性のPAAブロックの自己集合により停止させた。最終の粒子を疎水性のPBAブロックによって非溶媒中で立体的に安定化させた。得られたナノ粒子はコア−シェル構造を有していた。
ナノ粒子のローディングおよびサイズの制御
FNPで生成する粒子のサイズは、コア材料の沈殿のタイムスケール、およびポリマーの自己集合のタイムスケールによって制御することができる。これらのタイムスケールは材料濃度によっておよび非プロセス溶媒の選択によって調節される。
さらなるプロセシングのためのナノ粒子の安定化
水性環境中のナノ粒子を安定化し、プロセシングステップ中のカプセル化された材料の損失を低減するため、PAAシェルを架橋してゲルを形成する方法を調査した。イオン性の架橋は、カプセル化された物質を共有結合的に修飾するリスクを低減するのでこれに着目した。アニオン性のPAA側基は多価金属カチオンまたはポリアミンのいずれかで架橋することができる(S. Bontha、A.V. Kabanov、T.K. Bronich、Polymer micelles with cross-linked ionic cores for delivery of anticancer drugs、J. Controlled Release. 114巻(2006年)163〜174頁;T.K. Bronich、A.V. Kabanov、V.A. Kabanov、K. Yu、A. Eisenberg、Soluble Complexes from Poly(ethylene oxide)-block-polymethacrylate Anions and N-Alkylpyridinium Cations, Macromolecules. 30巻(1997年)3519〜3525頁;T.K. Bronich、P.A. Keifer、L.S. Shlyakhtenko、A.V. Kabanov、Polymer Micelle with Cross-Linked Ionic Core、J. Am. Chem. Soc. 127巻(2005年)8236〜8237頁;R.T. Patil、T.J. Speaker、Retention of trypsin activity in spermine alginate microcapsules、J. Microencapsul. 14巻(1997年)469〜474頁)。ナノ粒子は、Ca2+、Zn2+、またはFe3+の塩化物塩を非プロセス溶媒流に含ませることによって首尾よく安定化された。2つの第一級アミンおよび2つの第二級アミンを含有するスペルミン、ならびに正に帯電した抗生物質トブラマイシンも粒子を安定化させた。イオン性のゲル化剤をFNPプロセスの後ナノ粒子溶液に添加することができる。
PEGによるナノ粒子のコーティング:層毎のFNP
水性媒体中で立体的に安定化されたナノ粒子を生成するために、鉄で安定化された50wt%バンコマイシン粒子をPEGで被覆した。粒子を1質量当量のポリスチレン1.6kDa−b−ポリ(エチレングリコール)5kDa(PS−b−PEG)と共にアセトン中に懸濁した。この流れを第2のFNPステップで水と迅速に混合した。PS−b−PEGのPSブロックは粒子の崩壊したPBA表面上に集合した。PEGがないと、バンコマイシンナノ粒子の崩壊した疎水性のPBA表面は粒子を水中に凝集させた。最終のPEG安定化粒子は85nmであり、目に見える凝集体はなく、ほぼ中性のゼータ電位であった。最終のナノ粒子構造体は堅く架橋したヒドロゲルで、内部が疎水性の界面に被覆され、PEGブラシにより立体的に安定化されていた。
様々なカプセル化された材料と共に形成されたナノ粒子
カプセル化された親水性モデルの活性医薬品(API)を含むナノ粒子(NP)を、先に記載した閉じ込め衝突ジェットミキサー(CIJ)を使用するフラッシュナノ沈殿(FNP)を使用して作り出した。一般に、安定化ポリマー(PBA−b−PAA)およびAPIを、通例MeOHまたはDMSOからなるより極性の高い有機溶媒に溶解させた。この流れを、通例CHCl3またはアセトンからなる等しい体積流のより非極性の貧溶媒と等しい流量で迅速に混合した。CIJの出口流を、最終のナノ粒子溶液が90vol%の貧溶媒となるように貧溶媒の撹拌浴に集めた。この研究で使用した製剤の概要(outlines the formulations used in this study)。
PAA−b−PBAナノ粒子
ポリ(アクリル酸)−b−ポリ(アクリル酸n−ブチル)(12kDa−b−3kDa)をメタノールに濃度20mg/mLで溶解した。塩基性酢酸クロムをメタノールに質量濃度90mg/mLで溶解した。溶液を容量で1容(one part)のポリマー溶液対1容のクロム溶液として混合した。混合物を調製した直後に、手持ちの閉じ込め衝突ジェット(CIJ)ミキサーでクロロホルム流に対して1:1で混合した。CIJミキサーの流出液を、最終の溶媒組成が容量で1容のメタノール対9容のクロロホルムとなるようにクロロホルムの急速撹拌浴に集めた。粒子を4日間混合してクロムカチオンにポリ(アクリル酸)を架橋させた。得られた粒子はクロロホルム中で135nmであり、多分散度指数(PDI)は0.1未満であった。メタノール中に膨潤すると、得られた粒子は190nmで、PDIは0.1未満であった。粒子直径はMalvern Zetasizerを通常の分析モードで使用して動的光散乱によって測定した。
PS−b−PEGによるPAA−b−PBAナノ粒子のコーティング
実施例6からの粒子をアセトンで希釈し、15000rcfで15分間溶液から遠心分離した。上清をデカントし、ペレットをアセトンに再懸濁した。粒子を二度目に15000rcfで15分間溶液から遠心分離した。上清をデカントし、ペレットをアセトン中に最終質量濃度6mg/mLまで再懸濁した。ポリスチレン−b−ポリ(エチレングリコール)(1.6kDa−b−5kDa)をTHFに質量濃度12mg/mLで溶解した。粒子溶液とブロックコポリマー溶液を容量で1対1に混合し、次いで、手持ちの閉じ込め衝突ジェット(CIJ)ミキサーで脱イオン水流に対して1:1で混合した。脱イオン水中で、得られた粒子は、Malvern Zetasizerを通常の分析モードで使用して動的光散乱によって測定して、直径195nmであり、PDIは0.1であった。
グルタチオンを含むPAA−b−PBAナノ粒子
ポリ(アクリル酸)−b−ポリ(アクリル酸n−ブチル)(12kDa−b−3kDa)をメタノールに濃度40mg/mLで溶解した。還元グルタチオン(GSH)を水とメタノールの1:4混合物(容量対容量)に質量濃度20mg/mLで溶解した。塩基性酢酸クロムをメタノールに質量濃度90mg/mLで溶解した。溶液を容量で1容のポリマー溶液対1容のクロム溶液対2容のグルタチオン溶液として混合した。混合物を調製した直後に、手持ちの閉じ込め衝突ジェット(CIJ)ミキサーでクロロホルム流に対して1:1で混合した。CIJミキサーの流出液を、最終の溶媒組成が容量で1容の水対9容のメタノール対90容のクロロホルムとなるようにクロロホルムの急速撹拌浴に集めた。粒子を4日間混合してクロムカチオンにポリ(アクリル酸)を架橋させた。得られた粒子はクロロホルム中で110nmであり、PDIは0.1未満であった。メタノール中に膨潤させると、得られた粒子は130nmであり、PDIは0.1未満であった。粒子直径はMalvern Zetasizerを通常の分析モードで使用して動的光散乱によって測定した。
グルタチオンを含有するPAA−b−PBAナノ粒子のPS−b−PEGによるコーティング
実施例8からの粒子をアセトンで希釈し、15000rcfで15分間溶液から遠心分離した。上清をデカントし、ペレットをアセトンに再懸濁した。粒子を二度目に15000rcfで15分間溶液から遠心分離した。上清をデカントし、ペレットをアセトン中に最終質量濃度6mg/mLまで再懸濁した。ポリスチレン−b−ポリ(エチレングリコール)(1.6kDa−b−5kDa)をTHFに質量濃度12mg/mLで溶解した。粒子溶液とブロックコポリマー溶液を容量で1対1に混合し、次いで、手持ちの閉じ込め衝突ジェット(CIJ)ミキサーで脱イオン水流に対して1:1で混合した。脱イオン水中で、得られた粒子は、Malvern Zetasizerを通常の分析モードで使用して動的光散乱によって測定して、直径160nmで、PDIは0.1であった。
グルタチオンを含むPAA−b−PEGナノ粒子
ポリ(アクリル酸)−b−ポリ(エチレングリコール)(5kDa−b−5kDa)をメタノールに濃度40mg/mLで溶解した。還元グルタチオンを水とメタノールの1:4混合物(容量対容量)に質量濃度20mg/mLで溶解した。塩基性酢酸クロムをメタノールに質量濃度56mg/mLで溶解した。溶液を容量で1容のポリマー溶液対1容のクロム溶液対2容のグルタチオン溶液として混合した。混合物を調製した直後に、手持ちの閉じ込め衝突ジェット(CIJ)ミキサーでクロロホルム流に対して1:1で混合した。CIJミキサーの流出液を、最終の溶媒組成が容量で1容の水対9容のメタノール対90容のクロロホルムとなるようにクロロホルムの急速撹拌浴に集めた。粒子を4日間混合してクロムカチオンにポリ(アクリル酸)を架橋させた。粒子をアセトンに希釈し、15000rcfで15分間溶液から遠心分離した。上清をデカントし、ペレットをアセトンに再懸濁した。粒子を二度目に15000rcfで15分間溶液から遠心分離した。上清をデカントし、ペレットを脱イオン水に再懸濁した。得られた粒子は、Malvern Zetasizerを通常の分析モードで使用して動的光散乱により測定して、直径が245nmであり、PDIが0.35またはそれ未満であった。
シラン処理したバイアルに、アセトン中PS−b−PEGの溶液を添加し、バンコマイシンをカプセル化するPBA−b−PAAナノ粒子を、溶液中の質量比が2:1:1のPS−b−PEG対PBA−b−PAA対バンコマイシンとなるように被覆した。この溶液を総質量濃度5mg/mLまで回転蒸発させた(rotovapped)。次いで、ナノ粒子溶液をアセトンで10倍に希釈し、次いで5回回転蒸発させて質量濃度5mg/mLに戻し、全てのクロロホルムを確実に除去した。
Claims (34)
- 水溶性物質をカプセル化する方法であって、
該水溶性物質およびコポリマーを極性のプロセス溶媒に溶解して第1のプロセス溶液を形成すること、および
該第1のプロセス溶液を非プロセス溶媒と連続的に混合し、混合溶液を形成して、それからナノ粒子を集合させ、沈殿させること
を含み、
該コポリマーは、より極性の高い少なくとも1つの領域およびより極性の低い少なくとも1つの領域を含み、
該非プロセス溶媒は、該極性のプロセス溶媒より極性が低く、
該ナノ粒子は、コアおよびシェルを含み、
該コアは、該コポリマーの該より極性の高い領域および該水溶性物質を含み、
該シェルは、該コポリマーの該より極性の低い領域を含み、
該混合により、該極性のプロセス溶媒の20容量パーセント以下が該混合溶液から相分離する、方法。 - 前記水溶性物質が、生物製剤材料、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、DNA、RNA、糖類、グルタチオン、トリプトファン、リゾチーム、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、小分子治療薬、トブラマイシン、バンコマイシン、イメージング剤、エオシン、エオシンY、タルトラジン、金属キレート、ガドリニウムキレート、およびガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸(GD−DTPA)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記コポリマーが、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、マルチブロックコポリマー、および櫛形分岐コポリマーからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記コポリマーの前記少なくとも1つのより極性の高い領域が、少なくとも1つのアニオン性のより極性の高い領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのアニオン性のより極性の高い領域が、ポリ(アクリル酸)(PAA)、ヒアルロン酸、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)、または組合せを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記コポリマーの前記少なくとも1つのより極性の高い領域が、少なくとも1つのカチオン性のより極性の高い領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのカチオン性のより極性の高い領域が、キトサン、ヒスタジン脂質、ヒスタミン、スペルマジン、ポリエチレンイミン、または組合せを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記コポリマーの前記少なくとも1つのより極性の低い領域が、ポリ(アクリル酸n−ブチル)(PBA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(カプロラクトン)(PCL)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)、または組合せを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記コポリマーが、ポリ(アクリル酸)−ブロック−ポリ(アクリル酸n−ブチル)(PAA−b−PBA)である、請求項1に記載の方法。
- 前記極性のプロセス溶媒が、水、アルコール、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、および組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記極性のプロセス溶媒が、メタノール、DMSO、水、および組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記非プロセス溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、アルカン、ヘキサン、エーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、アセトン、および組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記非プロセス溶媒が、クロロホルム、アセトン、および組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記極性のプロセス溶媒および前記非プロセス溶媒が混和性である、請求項1に記載の方法。
- 前記プロセス溶液を前記非プロセス溶媒と混合する時間が、前記ナノ粒子の集合時間未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記水溶性物質および前記コポリマーが、10〜10,000の範囲の溶液中過飽和レベルを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、約40nm〜約400nmの範囲のサイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記コポリマーを架橋することによって前記ナノ粒子のコアを安定化することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、該ナノ粒子の集合中に架橋される、請求項18に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、該ナノ粒子の集合後に架橋される、請求項18に記載の方法。
- 前記架橋が、共有結合性架橋である、請求項18に記載の方法。
- 前記架橋が、非共有結合、イオン性、キレート化、酸−塩基、または水素結合架橋である、請求項18に記載の方法。
- 架橋剤が添加されて、前記コポリマーのアニオン官能性の部分が架橋され、
前記架橋剤が、アルカリ土類ハロゲン化物、ハロゲン化マグネシウム、塩化マグネシウム、ハロゲン化カルシウム、塩化カルシウム、遷移金属ハロゲン化物、ハロゲン化鉄、塩化鉄(III)、スペルミン、および組合せからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。 - 架橋剤が添加されて、前記コポリマーのアニオン官能性の部分が架橋され、
該架橋剤が、金属酢酸塩、アルカリ土類酢酸塩、遷移金属酢酸塩、および酢酸カルシウムからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。 - 架橋剤が添加されて、前記コポリマーのアニオン官能性の部分が架橋され、
該架橋剤が酢酸クロム(III)である、請求項18に記載の方法。 - 前記水溶性物質がトブラマイシンを含み、
該トブラマイシンが前記コポリマーを架橋する、請求項18に記載の方法。 - 架橋剤が添加されて、前記コポリマーのカチオン官能性の部分が架橋され、
該架橋剤が、ポリクエン酸、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、多価アニオン、および組合せからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。 - 前記ナノ粒子を両親媒性ポリマーでコーティングすることをさらに含み、
該両親媒性ポリマーが、少なくとも1つの親水性領域および少なくとも1つの疎水性領域を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記両親媒性ポリマーを溶解し、前記ナノ粒子を水混和性有機溶媒に懸濁して、第2のプロセス溶液を形成すること、
該第2のプロセス溶液を水性溶媒と連続的に混合し、第2の混合溶液を形成して、それから被覆されたナノ粒子を集合させ、沈殿させること
を含み、
該被覆されたナノ粒子が、コア、シェル、およびコーティングを含み、
該コーティングが、内側領域および外側領域を含み、
該内側領域が、該両親媒性ポリマーの該少なくとも1つの疎水性領域を含み、
該外側領域が、該両親媒性ポリマーの該少なくとも1つの親水性領域を含む、請求項28に記載の方法。 - 前記両親媒性ポリマーが、ランダムコポリマー、グラフトコポリマー、ブロックコポリマー、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、およびマルチブロックコポリマーからなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記両親媒性ポリマーが、ポリスチレン−ブロック−ポリ(エチレングリコール)(PS−b−PEG)、ポリ(乳酸)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)(PLA−b−PEG)、ポリ(カプロラクトン)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)(PCL−b−PEG)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)(PLGA−b−PEG)、およびポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(プロピレンオキシド)−ブロック−ポリ(エチレンオキシド)(PEO−b−PPO−b−PEO)からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記水混和性有機溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)および/またはアセトンを含み、
前記水性溶媒が水である、請求項29に記載の方法。 - コポリマーのより極性の高い領域および水溶性物質を含むコア、ならびに
該コポリマーのより極性の低い領域を含むシェル
を含み、
該コア内の該コポリマーの該より極性の高い領域が架橋されている、ナノ粒子。 - コーティングをさらに含み、
該コーティングが、内側領域および外側領域を含み、
該内側領域が、両親媒性ポリマーの疎水性領域を含み、
該外側領域が、該両親媒性ポリマーの親水性領域を含む、請求項33に記載のナノ粒子。
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