JP2017517494A - 治療用温熱処置のための機器及び方法 - Google Patents

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Abstract

マイクロ粒子は、４０〜１００℃の間のキュリー温度を有する複数の磁性ナノ粒子を含む。マイクロ粒子は、生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと、複数の放射線不透過性ナノ粒子をさらに含む。

Description

本開示は、熱を利用した治療処置のための医療機器、医療システム、及び医療方法に関する。より詳しくは、本開示は腫瘍及びその他の望ましくない組織の温熱治療に関する。
体内組織は、不規則な細胞分裂によって望ましくない成長や腫脹を生じることがあり、これが良性腫瘍、前がん性腫瘍、又は悪性腫瘍の原因となる。このような腫瘍は一般に、様々な治療手法、例えば、切除、化学療法、放射線療法、又はこれらの方式の組み合わせにより治療される。各方式には、その臨床利用に影響を与えるような限界がある。例えば切除は、腫瘍がびまん性腫瘤として出現している場合やあるいは手術が不可能な箇所にある場合には不適切なことがある。化学療法剤は一般に非特異性であり、それゆえ、正常細胞と病変細胞が両方とも死滅する。放射線療法もまた非特異的であり、電離放射線に曝露された正常組織の死滅につながる。これに加えて、腫瘤性病変は電離放射線又は化学療法剤に対して比較的耐性であり得る。
典型的には、ハイパーサーミア（温熱療法）は、上記の治療手法と併用されるか、あるいは単独の治療として用いられる。既知のハイパーサーミア治療には、数多くのリスクの可能性が伴う。例えば、既知のハイパーサーミア治療では、がん細胞が加熱されるだけでなく、周囲の健康な細胞までも加熱される傾向がある。ハイパーサーミア治療に応じて、健康な細胞へのダメージが少なくとも幾分か広がりかねない。
したがって、局所に焦点を絞った堅牢（robust）で正確な温度制御を行いながら、腫瘍及び望ましくない組織を有効に温熱治療するための機器と方法が引き続き求められている。
いくつかの実施形態において、カテーテルは、カテーテルシャフトと、ハンドル部分と、複数のマイクロ粒子とを含む。カテーテルシャフトはルーメンを画定し、先端部分を有し、これは弾性オリフィスを含む。弾性オリフィスは、閉鎖状態及び開放状態を有する。ハンドル部分は貯留部を画定し、これはルーメンと連通して、液体組成物を貯留する。いくつかの実施形態において、液体組成物は生理食塩水である。マイクロ粒子は、キュリー温度が３５〜１００℃の金属成分を含む。マイクロ粒子は、ルーメン内を移動するように構成され、弾性オリフィスが閉鎖状態にあるときの弾性オリフィスの断面積よりも大きい断面積を有するように構成されている。
いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器は、金属部分と、第一の熱可塑性ポリマー部分と、治療薬剤とを有する。金属部分は、あるキュリー温度を有する。第一の熱可塑性ポリマー部分は、少なくとも部分的に治療薬剤を包含し、その融点は金属部分のキュリー温度よりも低く、金属部分をキュリー温度まで加熱すると、第一の熱可塑性ポリマー部分が溶融して薬剤が放出される。
いくつかの実施形態において、マイクロ粒子は、内側部分と、内側部分を取り囲む外側部分とを含む。内側部分は、生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと、キュリー温度が４０〜１００℃である複数の磁性ナノ粒子とを含む。外側部分は、生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと、複数の放射線不透過性粒子とを含む。
いくつかの実施形態において、体腔又は内腔内の医学的状態を治療する方法は、第一の複数のマイクロシードを体腔又は内腔内に挿入するステップを含む。第一の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの直径は１〜３０マイクロメートル、キュリー温度は３０〜４４０℃の間である。この方法は、第一の複数のマイクロシードの後に、第二の複数のマイクロシードを体腔又は内腔内に挿入するステップをさらに含む。第二の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの直径は３０〜１０００マイクロメートルであり、キュリー温度は３０〜４４０℃の間である。第一の複数のマイクロシードは、体腔又は内腔内で第二の複数のマイクロシードとは異なる機能を果たすように構成されている。
いくつかの実施形態の上記の概要は、本開示の開始された実施形態のひとつひとつまたはすべての実施例を説明しようとするものではない。図面と、以下の詳細な説明は、これらの実施形態をより具体的に説明している。
本発明の詳細な説明を、図面を詳しく参照しながら以下に記載する。
マイクロ粒子の一実施形態の断面図である。 閉鎖状態にある移植可能な治療機器の一実施形態の断面図である。 開放状態にある移植可能な治療機器の一実施形態の断面図である。 閉鎖状態にある移植可能な治療機器の一実施形態の断面図である。 開放状態にある移植可能な治療機器の一実施形態の断面図である。 移植可能な治療機器の一実施形態を示す。 移植可能な治療機器の一実施形態を示す。 移植可能な治療機器を送達するためのカテーテルの概略図である。 移植可能な治療機器を送達するためのカテーテルの概略図である。 移植可能な治療機器を送達するためのカテーテルの概略図である。 体腔内における図６のカテーテルの概略図を示す。 体腔内における図７のカテーテルの概略図を示す。 図６のカテーテルの一部分の詳細な概略図を示す。 組織部位の詳細な概略図を示す。 ある期間にわたり移植可能な治療機器に印加される高周波（ＲＦ）パルスを示す。 ある期間にわたり移植可能な治療機器に印加される高周波（ＲＦ）パルスを示す。 体腔内における移植可能な治療機器を示す。 図１４の移植可能な治療機器に信号を送達するための分散アンテナアレイを示す。
本開示には各種の改良及び代替的形態がありうるが、具体的事項を例として図面中に示し、詳しく説明する。しかしながら、本発明を開示されている特定の実施形態に限定しようとの意図はないと理解するべきである。反対に、本開示の主題と範囲に含まれるあらゆる改良、均等物、及び代替案を網羅することが意図される。
ハイパーサーミア（温熱療法）は、腫瘍細胞の局所的な温熱治療を提供し、化学療法及び放射線療法とは対照的に、毒性の累積が一切ない。様々なハイパーサーミア治療法が腫瘍の治療に使用されている。このような方法の１つには、磁性ナノ粒子を腫瘍部位に展開することが関わる。これらの磁性ナノ粒子は、選択されたキュリー温度を有し、印加された交流場に曝されると発熱する。本開示を腫瘍細胞の温熱治療に関して説明するが、本明細書に記載する機器と方法は、体内の、サイパーサーミア治療又は制御された温熱適用が望ましい他の部位にも適用できる。例えば、機器と方法を体内の他の部分、例えば血管、神経系、胃腸、泌尿器、婦人科、その他の部位に適用してもよいが、これらに限定されない。
磁性ナノ粒子が腫瘍の非侵襲的な局所的加熱を提供するが、腫瘍の体積全体にわたる磁性ナノ粒子のランダムで未知の分散が、治療のために腫瘍を均一に加熱するうえでの障害となる。さらに、このような磁性ナノ粒子を加熱すると、通常、その温度は磁性ナノ粒子のキュリー温度によって画定される狭い、一定の範囲で上昇する。このような限定的で一定の温度範囲では、処置のために必要な治療効果を誘導するのに不十分であり得る。
両端点で数値範囲が引用又は開示されている場合、その範囲内の全ての数値が含まれる（例えば、１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、及び５が含まれる）。
本明細書と付属の特許請求の範囲で使用されるかぎり、単数形（ａ，ａｎ，ｔｈｅ）は、内容が明確に他の解釈を必要とする場合を除き、複数形も含む。本明細書及び付属の特許請求の範囲で使用されるかぎり、「又は」（ｏｒ）という用語は一般に、内容が明確に他の解釈を必要とする場合を除き、「及び／又は」を含むその意味で使用されている。
本明細書における「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「その他の実施形態」などの言及は、一実施形態が特定の特徴、構造、又は特性を含むことを示すが、必ずしもすべての実施形態にその特定の特徴、構造、又は特性が含まれるとはかぎらない。さらに、このような語句は、必ずしも同じ実施形態に言及するとはかぎらない。さらに、特定の特徴、構造、又は特性が一実施形態に関連して説明されている場合、このような特徴、構造、又は特性はまた、明確にこれに反することが証明され、又は言明されていなければ、その旨が明記されているか否かを問わず、他の実施形態に関連しても使用してよい。
「キュリー温度」とは、ある材料の常磁性が常誘電性へと、またその逆へと転移するときの温度と定義される。
「キュリー材料」とは、選択されたキュリー温度に基づいて磁性を示す金属又は金属合金を指す。キュリー材料のキュリー温度は複合材料によって変化されてもよく、これは、強磁性体であってもなくてもよい。キュリー材料のドーピング、添加剤、混合物、合金、及び密度の変更により、キュリー材料の構造と挙動及びキュリー温度を変化させることができる。
本明細書中で使用されるかぎり、「熱硬化性」ポリマー（例えば、熱硬化性樹脂）とは、いったん化学反応（例えば、共有結合形成、架橋結合など）により硬化され（すなわち、硬くなり）、後に加熱された時に軟化又は溶融するポリマーを指す。
本明細書中で使用されるかぎり、「熱可塑性」ポリマー（例えば、熱可塑性物質）とは、加熱されると軟化し、冷却されると硬くなり、そのプロセスが可逆的かつ繰り返し可能であるポリマー材料を指す。
本明細書中で使用されるかぎり、粒子の「粒径」とは、粒子の最大寸法（長さ、幅、及び高さから選択）を指す。例えば、球状粒子の場合、最大寸法は直径である。本明細書中で使用されるかぎり、複数の粒子の「粒径」は、粒子集団に基づくその粒子の粒径の平均（すなわち、算術的平均値）を指す。本明細書中で使用されるかぎり、複数の粒子の「粒径範囲」とは、粒子集団の少なくとも９０パーセントがその範囲内の粒径を有する範囲を指し、明記された範囲を超えるものと明記された範囲に満たないものの合算がその粒子集団の１０％まで占めることができる。例えば、１〜１００ナノメートルという、複数の粒子の粒径範囲が指す粒子集団は、その粒子集団の少なくとも９０％の粒径が１〜１００ナノメートルであり（１ナノメートルより小さい粒子と１００ナノメートルより大きい粒子の合計が集団全体の１０％を超えないことを意味する）、集団の０〜１０％が１ナノメートルより小さく、集団の０〜１０％が１００ナノメートルより大きい。
以下の詳細な説明は、図面を参照しながら読むべきであり、異なる図面中、同様の要素には同様の番号が付されている。図面は、必ずしも正しい縮尺によらず、例示的な実施形態を示しており、本開示の範囲を限定しようとしていない。
図１は、移植可能な治療機器１００の一実施形態の断面図である。いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器１００はマイクロ粒子を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器１００は、外側部分１０２と、内側部分１０４と、を含む。外側部分１０２は、内側部分１０４を包囲し、すなわち取り囲む。内側部分１０４は、キュリー材料で製作された磁性ナノ粒子１０６を含む。「磁性ナノ粒子」という用語は、反強磁性、強磁性、及びフェリ磁性材料を含む。いくつかの実施形態において、磁性ナノ粒子１０６は、１つ又は複数の材料から、これらが選択されたキュリー温度（Ｔｃ）、摂氏３５〜１００℃の間であるように形成される。いくつかの実施形態において、磁性ナノ粒子のキュリー温度は約８０℃である。これらの磁性ナノ粒子１０６が交流磁場に曝されると、磁性ナノ粒子１０６は、電磁場に従う粒子の磁気モーメントの緩和現象及び分散媒体内での粒子自体の機械的回転によって発生する熱の形態での電力散逸を発生させる。キュリー温度より低い温度では（Ｔ＜Ｔｃ）、磁性ナノ粒子１０６は、強磁性（又はフェリ磁性）であり、所定のキュリー温度では、ナノ粒子１０６は常磁性状態に転移して、ナノ粒子１０６の温度を安定化させる。
いくつかの実施形態において、磁性ナノ粒子１０６は、キュリー温度が４５℃よりも高い、所定の組成を有する１種又は複数のキュリー材料からなる。このようなキュリー材料は、望ましくない組織を患者の痛覚閾値まで、又は、例えば鎮痛薬及び／又は麻酔が使用される場合は、それを超える温度まで加熱するために使用されてもよい。キュリー材料のこのような組成の例としては、Ｆｅ７０％、Ｎｉ３０％でキュリー温度が８２℃であるもの、Ｆｅ７５％、Ｎｉ２５％に１重量％のＭｎを含んだキュリー温度が７８℃であるものが挙げられる。いくつかの実施形態において、磁性ナノ粒子１０６は、キュリー温度が４２℃〜４８℃である所定の組成のキュリー材料、例えばキュリー温度４５℃のヒ素マンガンを含む。その他の適当なキュリー材料は、２０１４年４月１７日に出願された、本願と同時出願である「治療用温熱処置のための医療機器（MEDICAL DEVICES FOR THERAPEUTIC HEAT TREATMENT）」と題する米国特許出願第６１／９８０，９５２号明細書（ズータマイスタ（Sutermeister）ら）において開示されており、同出願を参照によって本願に援用する。これに加えて、同じく２０１４年４月１７日に出願された、本願と同時出願である「治療用の熱送達のための組成物（COMPOSITIONS FOR THERAPEUTIC HEAT DELIVERY）」と題する米国特許出願第６１／９８１，００３号明細書（ズータマイスタ（Sutermeister）ら）を参照によって本願に援用する。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、酸化亜鉛に希土類元素（例えば、ランタン金属など）を混合（例えば、化学結合、ドープなど）させたものを含む。いくつかの実施形態において、希土類元素は、ゼロではない量で存在する。例えば、酸化亜鉛を含むキュリー温度材料は、希土類元素の重量と酸化亜鉛の重量の合計に基づき、少なくとも５（少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５）重量パーセントの希土類元素を含んでいてもよい。キュリー温度材料が酸化亜鉛と複数の希土類元素を含む１つ又は複数の実施形態において、希土類元素の重量パーセントの合計は、複数の希土類元素の重量と酸化亜鉛の重量の合計に基づき、少なくとも５（例えば、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５）重量パーセントであってもよい。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、ガリウム、マンガン、及び窒素（例えば、窒化マンガンガリウムなど）を含む。１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、ガリウム、マンガン、及び酸素（例えば酸化マンガンガリウム）を含む。１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、ガドリニウム、マンガン、及び窒素（例えば、窒化マンガンガドリニウム）を含む。１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、ヒ素ガリウム、ジスプロシウム、コバルト、磁鉄鉱、及びネオジムのうちの１種又は複数を含む。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、キム（Kim）らにより開示されている組成の磁性ナノ粒子を含んでいてもよい（「生体適合温度範囲内のキュリー温度を有する磁性ナノ粒子及びその調製方法（Magnetic Nanoparticle,Having A Curie Temperature Which Is Within Biocompatible Temperaure Range,And Method For Preparing Same）」と題する欧州特許出願公開第２６７１５７０Ａ２号明細書）。キムらにより開示される磁性ナノ粒子は、希土類金属、二価金属、及び遷移金属酸化物を含み、そのキュリー温度は−８０℃〜約４１℃の範囲である。本開示において、組成物は、キムらにより開示されたキュリー材料の何れか（欧州特許出願公開第２６７１５７０Ａ２号明細書）と高分子結合剤及び熱伝導材料を含み、この組成物のキュリー温度は摂氏約１７度〜摂氏約４００度の範囲内である。このような磁性ナノ粒子は、キムらにより開示されている方法（欧州特許出願公開第２６７１５７０Ａ２号明細書）で形成されてもよい。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、鉄（Ｔｃ＝７７０℃）、ニッケル（Ｔｃ＝３５４℃）、亜鉛（Ｔｃ＝４１５℃）、コバルト（Ｔｃ＝１１１５℃）、ガドリニウム（Ｔｃ＝２０℃）、クロム、マンガン、銅、ガリウム、イットリウム、アルミニウム、銀、及び／又はそれらの合金から選択された少なくとも１種の元素を含む。１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、ホウ素（Ｂ）、ビスマス（Ｂｉ）、アンチモン（Ｓｂ）、ヒ素（Ａｓ）、炭素（Ｃ）、珪素（Ｓｉ）、硫黄（Ｓ）、セレン（Ｓｅ）、テルリウム（Ｔｅ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、セリウム（Ｃｅ）、ネオジム（Ｎｄ）、エルビウム（Ｅｒ）、ホルミウム（Ｈｏ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、チタン（Ｔｉ）、カルシウム（Ｃａ）、ランタン（Ｌａ）、及び／又は酸素（Ｏ）を含んでいてもよい。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー材料は、鉄−コバルト−クロム化合物、例えば、（Ｆｅ６５Ｃ３５）７１Ｃｒ１８Ｚｒ７Ｂ４（キュリー温度７４．５℃）、等を含み、これは、生体組織の焼灼を含んだ熱送達用途において適する場合がある。（Ｆｅ６５Ｃ３５）７１Ｃｒ１８Ｚｒ７Ｂ４及びその強磁性流体の形成方法と、そのような材料の熱試験は、ミラー（Miller）らにより説明されている（ミラーら著、「自己制御高周波加熱用Ｆｅ−Ｃｏ−Ｃｒナノ複合材料（Fe-Co-Cr nanocomposites for application in self-regulated rf heating）」、ジャーナル・オブ・アプライド・フィジクス（J. Applied Phys.）、２０１０年、１０７巻、０９Ａ３１３−１〜０９Ａ３１３−３参照）。例えば、「［磁性ナノ粒子］濃度の変化する強磁性流体を、２６７ｋＨｚで２７．２ｍＴのａｃ磁場を印加することによって高周波加熱した。冷凍粉砕したＦｅ−Ｃｏ−Ｃｒ強磁性流体中の温度変化を、ラクストロン光ファイバー温度プローブを使って曝露時間に応じて測定した。０．１５０ＭのＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７強磁性流体１０ｍｌ中に１．２４体積％の濃度の（Ｆｅ６５Ｃ３５）７１Ｃｒ１８Ｚｒ７Ｂ４［磁性ナノ粒子］を使用し、溶液を約７０秒で５０℃以上の温度に到達するまで有効に加熱し、その間、キュリー限界自己制御挙動が約７４．５℃で示されたことを実証した。」
１つ又は複数の実施形態において、キュリー材料は、式Ｆｅ７３．５−ｘＣｒｘＳｉ１３．５Ｃｕ１Ｂ９Ｎｂ３（ｘ＝０〜１０）を有する材料を含み、これは非晶質でも結晶質でもよく、又は非晶質と結晶質の組み合わせであってもよい。例えば、ゴメス−ポロ（Gomez-Polo）は、Ｆｅ７３．５−ｘＣｒｘＳｉ１３．５Ｃｕ１Ｂ９Ｎｂ３（ｘ＝３、７、及び１０）の調製とそれらの磁気特性を報告している（ゴメス−ポロら著、「ＦｅＣｒＳｉＢＣｕＮｂ非晶質及びナノ結晶ワイヤにおける加熱効果（磁性ハイパーサーミア）の解析（Analysis of heating effects (magnetic hyperthermia) in FeCrSiBCuNb amorphous and nanocrystalline wires）」、ジャーナル・オブ・アプライド・フィジクス（J. Applied Phys.）、２０１２年、１１１巻、０７Ａ３１４−１〜０７Ａ３１４−３参照）。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は逆ペロフスカイト型化合物を含む。例えば、式Ｇａ１−ｘＣＭｎ３−ｘ、ｘ＝０、０．０６、０．０７、及び０．０８の逆ペロフスカイト型組成物がワン（Wang）ら著の「逆ペロフスカイト型化合物Ｇａ１−ｘＣＭｎ３＋ｘ（ｘ＝０、０．０６、０．０７、及び０．０８）における広い温度範囲の可逆的室温磁気熱量効果（Reversible room-temperature magnetocaloric effect with large temperature span in antiperovskite compounds Ga1-xCMn3+x(x=0, 0.06, 0.07, and 0.08)）」、ジャーナル・オブ・アプライド・フィジクス（J. Appl. Phys.）、２００９年、１０５巻、０８３９０７−１〜０８３９０７−５に記載されている。０８３９０４−２ページにおいて、ワンらは、この組成物を製作するための実験的手順を報告し、このような組成物のキュリー温度が、温度曲線に関する磁性の導関数から判断したところ、ｘ＝０、０．０６、０．０７、及び０．０８についてそれぞれ、２５０、２８１．５、２９６．５、及び３２３．５Ｋであることが分かったと報告している。本開示において、キュリー温度が式Ｇａ１−ｘＣＭｎ３＋ｘである１つ又は複数の実施形態において、ｘの値は０〜０．０８、又はさらには０．０８より大きくてもよい。
１つ又は複数の実施形態において、適当なキュリー温度材料は、ＹＭｎ５（キュリー温度２１６℃）、Ｎｉ（キュリー温度３５７℃）、Ｇｄ（キュリー温度１９℃）、ＭｎＢｉ（キュリー温度３５８℃）、ＭｎＳｂ（キュリー温度３１４℃）、ＣｒＯ２（キュリー温度１１２℃）、ＭｎＡｓ（キュリー温度４５℃）、ＭｎＯＦｅ２Ｏ３（キュリー温度３００℃）、Ｙ３Ｆｅ５Ｏ１２（キュリー温度２８７℃）、クロム（キュリー温度１１３℃）、ランタンストロンチウムマンガナイト（ＬＳＭ）（キュリー温度７５℃）のほか、これらの組み合わせを含む。
適当なキュリー温度材料はまた、ハイク（Haik）らにより開示されており（米国特許第７，８４２，２８１号明細書、「治療用ハイパーサーミアのための磁性粒子の組成（Magnetic Particle Composition for Therapeutic Hyperthermia）」）、これらは例えば、所望のキュリー温度を有し、磁場の印加によって有効に加熱可能な、実質的にあらゆる組成物であり、例えば、鉄、ニッケル、亜鉛、コバルト、ガドリニウム、クロム、マンガン、及び／又はこれらの合金、銅とニッケルの合金、７１〜７１．４重量％のニッケルと残りが基本的に銅からなる合金、７１重量％のニッケルと２９重量％の銅の合金、式ＺｎｘＭｎ（１−ｘ）Ｆｅ２Ｏ４、ｘが０．６〜０．８の間であるＭｎ−Ｚｎフェライト、Ｇｄ−置換Ｍｎ−Ｚｎフェライト、式Ｍｎ０．５Ｚｎ０．５ＧｄｘＦｅ（２−ｘ）Ｏ４、ｘが０〜１．５の間であるフェライト、Ｆｅ（１−ｘ）ＺｎｘＦｅ２Ｏ４、ｘが０．７〜０．９の間、ＺｎＦｅ２Ｏ４、及びＺｎＧｄｘＦｅ（２−ｘ）Ｏ４、ｘが０．０１〜０．８の組成の鉄化合物である。ハイクら（米国特許第７，８４２，２８１号明細書）の第５コラム、１０〜３３行目参照。このような材料の製造方法はまた、ハイクらにより、（米国特許第７，８４２，２８１号明細書）第６コラム５３行目〜第９コラム１１行目と、第１０コラム４５行目から第１７コラム１４行目までの「実施例（Examples）」において開示されている。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー材料は、鉄−ニッケル組成物（例えば、Ｆｅ７０Ｎｉ３０）を含み、これはクロムを含んでいてもいなくてもよい。１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、式ＦｅｘＮｉ１−ｘで、ｘが０．１０〜０．４０（例えば、ｘは０．１２、０．１４、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０などであってもよい）の鉄−ニッケル合金を含む。１つ又は複数の実施形態において、ＦｅｘＮｉ１−ｘは、それにマンガンが添加されていてもよい（例えば、ｘ＝０．２５のときに１重量％のＭｎがＦｅｘＮｉ１−ｘに添加される）。マクナーニ（McNerny）らは、キュリー温度が調整可能な単分散性Ｆｅ−Ｎｉ磁性ナノ粒子の化学的合成について記している。（マクナーニ）ら著の「自己制御型ハイパーサーミアのための調整可能なキュリー温度を有する単分散性γ−Ｆｅ−Ｎｉ磁性ナノ粒子の化学的合成（Chemical synthesis of monodisperse γ-Fe-Ni magnetic nanoparticles with tunable Curie temperature for self-regulated hyperthermia）」、ジャーナル・オブ・アプライド・フィジクス（J. Applied Phys.）、２０１０年、１０７巻、０９Ａ３１２−１〜０９Ａ３１２−３参照。例えば、マクナーニは、Ｆｅ０．７０Ｎｉ０．３０磁性ナノ粒子が約８２℃のキュリー温度を有し、この温度は熱送達に有益でありうる（例えば、焼灼が関わる医療応用等）と報告している。他の例において、マクナーニ、Ｆｅ０．７５Ｎｉ０．２５に１重量パーセントのマンガン添加した場合のキュリー温度が約７８℃であると報告している。
本開示において、キュリー温度材料のキュリー温度は４０〜８０℃の範囲内であってもよい。例えば、マルティロシヤン（Martirosyan）は、約４５〜約５０℃の範囲内のキュリー温度を有するキュリー温度材料を多数報告している。（マルティロシヤン著の「自己制御ハイパーサーミアがん治療のための感熱磁性ナノ粒子（Thermosensitve Magnetic Nanoparticles for Self-Controlled Hyperthermia Cancer Treatment）」、ジャーナル・オブ・ナノメディカル・ナノテクノロジー（J. Nanomed. Nanotechnol.）、２０１２年、３巻（６）、１０００ｅ１１２（１−２）参照）。例えば、マルティロシヤンは、キュリー温度が約５０℃の置換フェライトＣｏ１−ｘＺｎｘＦｅ２Ｏ４とイットリウム−鉄ガーネットＹ３Ｆｅ５−ｘＡｌｘＯ１２の超微細アルミナ被覆粒子（ギリ（Giri）ら著の「ハイパーサーミア応用のための酸化物磁性体のＴｃ調整ナノ粒子に関する研究（Investigation on Tc tuned nano particles of magnetic oxides for hyperthermia applications）」、バイオメディカル・マテリアル・エンジニアリング（Biomed.Mater.Eng.）、２００３年、１３巻、３８７〜３９９を引用）と、複数の方法で合成されるキュリー温度が４０〜６０℃の間で変化する銅ニッケル（ＣｕＮｉ）合金ナノ粒子（クズネトソフ（Kuznetsov）ら著の「治療に適したキュリー温度のＣｕＮｉナノ粒子を用いた局所的高周波数誘導ハイパーサーミア（Local radiofrequency-induced hyerthermia using CuNi nanoparticles with therapeutically suitable Curie temperature）」、ジャーナル・オブ・マグネティズム・アンド・マグネティック・マテリアルズ（J. Magn. Magn. Mater.）、２００７年、３１１巻、１９７〜２０３を引用）と、キュリー温度が４３〜４４℃の範囲のニッケル−クロム（Ｎｉ１−ｘＣｒｘ）粒子のクロム濃度が４．５４〜５．９重量％増大するとそのキュリー温度がほとんど直線的に低下する合金（エイキン（Akin）ら著の「自己制御型磁気ハイパーサーミアのためのＮｉ１−ｘＣｒｘ合金（Ni1-xCrx alloy for self controlled magnetic hyperthermia）」、クリスタル・リサーチ・アンド・テクノロジー（Crystal Research and Technology）、２００９年、４４巻、３８６〜３９０を引用）と、Ｇｄ５（Ｓｉ１−ｘＧｅｘ）４及びＲ＝Ｃｅ、Ｎｄ、Ｅｒ、及びＨｏである（Ｇｄ１−ｘＲｘ）５Ｓｉ４シリーズが研究されたこと（アーマッド（Ahmad）ら著の「（Ｇｄ）５Ｓｉ４をペーストする材料の最適化：自己制御型ハイパーサーミア応用への一歩（Optimization of (Gd)5Si4 based materals: A step toward self-controlled hyperthermia applications）」、ジャーナル・オブ・アプライド・フィジクス（J. Appl. Phys.）、２００９年、１０６巻、０６４７０１）と、キュリー温度が約４５℃の強磁性Ｌａ０．７３Ｓｒ０．２７ＭｎＯ３ナノ粒子（粒径２０〜１００ｎｍ）（プラサド（Prasad）ら著の「磁気ハイパーサーミアのためのＬａ０．７３Ｓｒ０．２７ＭｎＯ３のＴＣ調整生体適合性懸濁液（TC-Tuned biocompatible suspension of La0.73Sr0.27MnO3for magnetic hyperthermia）」、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・マテリアルズ・リサーチ・パートＢ：アプライド・バイオマテリアルズ（J. Biomed. Mater. Res.B Appl. Biomater.）、２００８年、８５巻、４０９〜４１６を引用）と、平均結晶粒径２２ｎｍ、キュリー温度約４３℃の非凝集Ｌａ０．８２Ｓｒ０．１８ＭｎＯ３＋δペロフスカイトナノ粒子と、キュリー温度約４５〜５０℃の範囲の化学式Ｍｇ１＋ｘＦｅ２−２ｘＴｉｘＯ４（ただし、０≦ｘ≦０．５）の複合強磁性ナノ粒子（清水ら著の「（Ｍｇ１＋ｘＦｅ２−２ｘＴｉｘ４（ｘ＝０〜０．５）系の強磁性体交換相互作用とキュリー温度（Ferromagnetic exchange interaction and Curie temperautre of Mg1+xFe2-2xTix-O4 (x=0-0.5) system）」、ジャーナル・オブ・マグネティズム・アンド・マグネティック・マテリアルズ（J. Magn. Magn. Mater.）、２００７年、３１０巻、１８３５〜１８３７と、マルティロシヤン（Martirosyan）著の「画像化及びハイパーサーミアがん治療のための感熱性ナノ構造媒体（Thermosensitive nanostructured media for imaging and hyperthermia cancer treatment）」、ビュレティン・オブ・ジ・アメリカン・フィジカル・ソサイエティ（Bulletin of the American Physical Society）、２００１年、５６巻、１を引用）と、キュリー温度が約４３℃に調整されたＺｎドープＭｎ−フェライト、Ｍｎ１−ｘＺｎｘＯ及びＧｄドープＺｎ−フェライト、ＺｎＧｄｘＦｅ２−ｘＯ４ナノ粒子とを開示しており、ポリビニルアルコールによりカプセル化され、ゾルゲル燃焼及び溶液流延法を含む２段階化学反応により合成される磁性ナノ複合材、Ｎｉ０．２Ｃａ０．８Ｇｄ０．０８Ｆｅ１．９２Ｏ４もまた、自己制御型ハイパーサーミアに適用可能であること（プラサド（Prasad）ら著の「Ｇｄ置換ＮｉＣａフェライト／ポリビニルアルコールナノ複合材（Gd substituted NiCa ferrite/poly vinyl alcohol nanocomposite）」、ジャーナル・オブ・マグネティズム・アンド・マグネティック・マテリアルズ（J. Magn. Magn. Mater.）、２０１２年、３２４号、８６９〜８７２）を引用）を開示している。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は希土類磁気材料を含んでいてもよい。１つ又は複数の実施形態において、キュリー材料は、酸化ランタン化合物（例えば、Ｌａ０．８Ａｇ０．１５ＭｎＯ２．９５、Ｌａ０．７５Ｓｒ０．２５ＭｎＯ３、Ｌａ０．８Ｓｒ０．２ＭｎＯ３など）を含む。例えば、Ｌａ１−ｘＳｒｘＭｎＯ３−δ（ＬＳＭＯ）及びＬａ１−ｘＡｇｙＭｎＯ３−δ（ＬＡＭＯ）もまた有益であることがある。キュリー温度材料がＬａ１−ｘＡｇｙＭｎＯ３−δ（ＬＳＭＯ）を含む１つ又は複数の実施形態において、ｘは０．０１〜０．３０（例えば、０．２０）、ｙは０．０１〜０．３０（例えば、０．１５）、及びδは０．００〜０．１０（例えば、０．０５）であってもよい（例えば、キュリー温度が約４２〜４４℃の範囲内であると報告されているＬａ０．８Ａｇ０．１５ＭｎＯ２．９５）。（アトサルキン（Atsarkin）ら著の「Ｌａ１−ｘＡｇｙＭｎＯ３−ｄナノ粒子を用いたハイパーサーミアのための正耐熱方程式の解：温度自己安定化の影響（Solution to the bioheat equation for hyperthermia with La1-xAgyMnO3-dnanoparticles: The effect of temperature autostabilization）」、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ハイパーサーミア（Int. J. Hyperthermia）、２００９年５月、２５巻（３）、２４０〜２４７参照。）キュリー温度材料がＬａ１−ｘＳｒｙＭｎＯ３−δ（ＬＳＭＯ）を含む１つ又は複数の実施形態において、ｘは０．０１〜０．３０（例えば、０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５）であってもよく、δは０．００〜０．１０（例えば、０．００）であってもよい（例えば、Ｌａ０．７５Ｓｒ０．５ＭｎＯ３（キュリー温度約５６℃）、Ｌａ０．８Ｓｒ０．２ＭｎＯ３（キュリー温度約４８℃）、Ｌａ０．８５Ｓｒ０．１５ＭｎＯ３など）。１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度が約４２℃の組成物は、１つ又は複数の熱送達用途（例えば、周辺組織への過剰な熱損傷を軽減又は回避しながら熱を送達するべき生体組織のハイパーサーミア治療）において有益であることがある。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料はヒ素クロム合金、例えばＣｒＡｓ、ＣｒＡｓ５０Ｓ５０、ＣｒＡｓ５０Ｓｂ５０、ＣｒＡｓ５０Ｓｅ５０、ＣｒＡｓ５０Ｔｅ５０を含む。
１つ又は複数の実施形態において、組成物はキュリー温度材料と第二の材料を含む。１つ又は複数の実施形態において、第二の材料は、キュリー温度材料とは異なる金属（例えば、元素金属、酸化金属、金属塩、合金など）を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、第二の材料は１種の金属であってもよいし、２種又はそれ以上の金属の合金であってもよい。１つ又は複数の実施形態において、第二の材料は、少量の１種又は複数の非金属（例えば、キュリー温度材料とその１種又は複数の非金属の合計重量に基づいて５重量パーセント未満）を含んでいてもよい。本開示にいて、第二の材料は合金、例えば鉄−ニッケル合金、ニッケル−銅合金、鉄−ニッケル−クロム合金などを含んでいてもよい。本開示において、第二の材料は、鉄、コバルト、ニッケル、ガドリニウム、ジスプロシウム、ＭｎＢｉ、ＭｂＳｂ、ＣｒＯ２、ＭｎＡｓ、ＥｕＯ、Ｆｅ２Ｏ３、ＦｅＯＦｅ２Ｏ３、ＮｉＯＦｅ２Ｏ３、ＣｕＯＦｅ２Ｏ３、ＭｇＯＦｅ２Ｏ３、ＭｎＯＦｅ２Ｏ３、Ｙ３Ｆｅ６Ｏ１２、クロム、ランタンストロンチウムマンガナイト、ＹＭｎ５、珪素、アルミニウム、マンガン、ＺｎＯ、及びＧａＭｎＮを含むが、これらに限定されない。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料と第二の材料は、均一な混合物を形成してもよい。あるいは、キュリー温度材料と第二の材料は混合され（例えば、化学結合、ドープなど）、不均一な混合物を形成してもよい。
１つ又は複数の実施形態において、組成物は、第一のキュリー温度材料と、第一のキュリー温度材料とは異なる第二のキュリー温度材料を含む。いくつかの実施形態において、第三のキュリー温度材料は第一及び第二のキュリー温度材料との組成物の中に含有されてもよい。第一、第二、及び第三のキュリー温度材料の各々に適した材料はあらゆるキュリー温度材料を含み、これには本明細書の中で開示されたキュリー温度材料が含まれるが、これらに限定されない。１つ又は複数の実施形態において、１つ又は複数のキュリー温度材料の混合物は、摂氏約３８度〜摂氏約４５度の範囲、又は摂氏約５５度〜摂氏約９５度の範囲内のキュリー温度を示す。いくつかの実施形態において、第一及び第二のキュリー温度材料の混合物は、第一及び第二のキュリー温度材料（例えば、第一及び第二の金属キュリー温度材料など）の合金を含む。いくつかの実施形態において、第一のキュリー温度材料と第二のキュリー温度材料の混合物は、第二のキュリー温度材料をドープした第一のキュリー温度材料を含む。１つ又は複数の実施形態において、第一及び第二のキュリー温度材料の混合物は、第一及び第二のキュリー温度材料のナノ複合材料（例えば、ナノ粒子の形態の２つの材料の複合材料など）を含む。
熱送達（例えば、治療用熱送達）の１つ又は複数の用途において、特定のキュリー温度又はあるキュリー温度範囲が望ましいことがある。本開示において、所望の温度治療を主体（例えば、温熱治療対象、温熱治療対象組織など）に提供するための標的キュリー温度（又はキュリー温度範囲）を持つ組成物が選択（例えば、調製など）されてもよいことが想定される。当業者であれば、あるキュリー温度を有するキュリー温度材料を選択でき、そのキュリー温度を、例えば化学的組成の変更（例えば、混合、ドープなど）、形状の変更（例えば、球形粒子を提供したり、非球形粒子を提供したりする）、粒径の変更、及び／又は組成物のドメインコントロールの変更により所望の熱送達温度に到達させるように調整できると認識するべきである。
例えば、結晶格子内の粒径によりキュリー温度が変化する。理論に縛られることを望まないが、粒径が小さくなるにつれて、電子スピン変動がより大きくなり、それによって磁気モーメントが不規則化し、キュリー温度が低下する。例えば、超常磁性体においては、磁気モーメントがランダムに変化し、小さい強磁性体粒子が不規則となる。例えば、いくつかの例において、粒径をナノメートル規模にまで縮小することにより、比吸収率、又は磁気吸収率を約１０倍増大できる。
理論に縛られることを望まないが、ナノ粒子のキュリー温度はまた、結晶格子構造によって影響を受け、体心立方（ｂｃｃ）、面心立方（ｆｃｃ）及び六角構造（ｈｃｐ）は全て、それに隣接する電子スピンに反応する磁気モーメントにより、異なるキュリー温度を有する。例えば、格子構造が緊密であるほど（例えば、ｆｃｃ及びｈｃｐ）、他の格子構造（例えば、ｂｃｃ）よりキュリー温度が高く、これは、磁気モーメントが相互に近くなるほど強力な影響を有するからである。小規模な系では、表面の配位数がより大きくなるかもしれず、磁気モーメントがシステムに対してより強い影響を持つかもしれない。
いくつかの実施形態において、第二の材料（例えば、第一のキュリー温度材料とは異なる第二のキュリー温度材料）を含む組成物のキュリー温度は、その第二の材料を持たない（例えば、それが存在しない）組成物と比較して低い。１つ又は複数の実施形態において、２種又はそれ以上のキュリー材料のいくつかの組み合わせ（例えば、各々が重量で１０％より大きい）において、複合材料のキュリー温度は、何れの個々の材料よりも低い。例えば、鉄とニッケルの各々のキュリー温度は、少なくともいくつかの鉄−ニッケル合金組成物のそれよりも高い。例えば、鉄のキュリー温度は約７７０℃であり、ニッケルのキュリー温度は約３５４℃であるが、Ｆｅ６０Ｎｉ４０の合金のキュリー温度は約３００℃である。１つ又は数の実施形態において、所与のキュリー温度材料を、珪素（Ｓｉ）、アルミニウム（Ａｌ）、又はマンガン（Ｍｎ）等の元素と合金にすることによって、その所与のキュリー温度材料よりも低いキュリー温度を有する混合物が得られることがある。
１つ又は複数の実施形態において、組成物は、非キュリー温度材料（例えば、キュリー温度を持たないもの）である第二の材料を含んでいてもよい。１つ又は複数の実施形態において、非キュリー温度材料である第二の材料を十分な量だけ含めることによって、組成物全体のキュリー温度に影響を与える（例えば、低下又は上昇させる）可能性がある。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料の形状は、材料のキュリー温度を調整するように選択してもよい。例えば、ヨルガ（Iorga）らは、（「Ｆｅ−Ｃｒ−Ｎｏ−Ｍｎ合金における低キュリー温度（Low Curie Temperature in Fe-Cr-No-Mn Alloys）」ユニバーシティ・ポリテクニカ・オブ・ブカレスト・サイエンシフィック・ブレティン、シリーズＢ（U.P.B. Sci. Bull. Series B）、２０１１年、７３巻（４）、１９５〜２０２）は、表３において、球及びトロイダル形状の４つの化学組成物キュリー温度が約１〜約５℃の間で変化しうることを開示している。ヨルガらは、球及びトロイダル形状のサンプルの次のようなキュリー温度を発見した。Ｃｒ４Ｎｉ３２Ｆｅ６２Ｍｎ１．５Ｓｉ０．５（３２８Ｋ対３３０Ｋ）、Ｃｒ４Ｎｉ３３Ｆｅ６２．５Ｓｉ０．５（３９３Ｋ対３９８Ｋ）、Ｃｒ１０Ｎｉ３３Ｆｅ５３．５Ｍｎ３Ｓｉ０．５（２８３Ｋ対２８５Ｋ）、Ｃｒ１１Ｎｉ３５Ｆｅ５３．５Ｓｉ０．５（３３９Ｋ対３４０Ｋ）。ヨルガらの結果はまた、キュリー温度を下げることにおけるマンガン含有量増大の効果を例示している。また、これらのサンプルから、マンガン含有量を増やす効果がクロム含有量を増やす効果よりも大きいこともわかる。
１つ又は複数の実施形態において、キュリー温度材料は、クロムとマンガンの両方をゼロではない量だけ含んでいてもよい。少なくとも１つの実施形態において、クロムとマンガンの合計は、キュリー温度材料の重量に基づき、約４パーセント〜約１３パーセント（例えば、４〜６％）であってもよい。いくつかの実施形態において、マンガンとクロムの両方を含有することによって、ある量だけキュリー温度を下げるための費用の削減につながりうる。
格子構造と元素間隔がキュリー温度に与える影響は、ボーズ（Bose）らにより、ＣｒＸの形態で、Ｘ＝Ａｓ、Ｓｂ、Ｓ、Ｓｅ、及びＴｅのＣｒ−系プニクチド及びカルコゲニドと、ＣｒＡｓ５０Ｘ５０で、Ｘ−Ｓｂ、Ｓ、Ｓｅ、及びＴｅである混合合金について図１７〜図１９において開示されている（「閃亜鉛構造型構造におけるＣｒ系合金の交換相互作用とキュリー温度：体積及び組成依存性（Exchange interactions and Curie temperatures in Cr-based alloys in Zinc Blende structure: volume- and composition-dependence）」、ａｒＸｉｖ、０９１２．１７６０［cond-mat.mtrl-sci］、２０１０年２月５日；１６ページ）。理論により縛られることを望まないが、格子間隔は一般に、調合により左右され、調合（すなわち組成）がキュリー温度に与える影響が強調される。
理論により縛られることを望まないが、一般に、磁気モーメントの整列と材料濃度はある組成物の混合平均及び表面キュリー温度に影響を与える。添加物を含めることによって、組成物の格子構造に影響が及び、これは、添加物がこれらの特性の両方（すなわち、磁気モーメントの整列と組成物濃度）に影響を与えるため、重要である。例えば、磁気モーメントの整列が低下すると、バルク材料の全体的な磁性が低下し、それゆえ、概してキュリー温度が低下する。他の例において、ある組成物内のキュリー温度材料の濃度を低くすると、磁気モーメントを分離し、それゆえ、一般にキュリー温度を下げる役割を果たす。
本開示において、磁気モーメントの整列を変化させることは、様々な種類の結合剤の何れによって（例えば、高分子結合剤、金属又はセラミックを含む非高分子結合剤など）実現されてもよい。理論により縛られることを望まないが、小さいキュリー温度元素（例えば、ナノ及び／又はマイクロスケールの寸法を有する）において、整列のシフトは主として格子構造によって異なるが、結晶粒界も役割を果たすことがある（より大きいバルク構造では、はるかに一般的である）。いくつかの実施形態において、ナノ複合材料は、混合平均キュリー温度が高くても低くてもよいが、示される平均場キュリー温度は１つのみである。一般に、低い混合平均温度の割合が大きいほど、平均場キュリー温度は低くなる。本開示において、キュリー温度材料と結合剤（例えば、ポリマー、非ポリマー、セラミック、非キュリー温度金属材料など）を含む組成物を形成することによって、キュリー温度材料の磁性が低下し、キュリー温度が下がる。
いくつかの実施形態において、外側部分１０２は、内側部分１０４の外にある放射線不透過性粒子１０８を含む。図示するように、外側部分１０２は、放射線不透過性粒子１０８を取り囲んでいてもよく、いくつかの実施形態においては、金で製作される。このような放射線不透過性粒子１０８のための材料のその他の例としては、二酸化チタン、塩基性炭酸ビスマス、硫酸プラチナバリウム、プラチナイリジウム、プラチナタングステン、又はその他の適当なプラチナ、パラジウム、又は金の合金を含むが、これらに限定されない。放射線不透過性粒子により、様々な方法を使って、望ましくない組織又は腫瘍の中の、又はそれに隣接する磁性ナノ粒子１０６の正確な分布（及び、したがって密度）を検出できる。例えば、患者の体内のある部分のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを利用して、磁性ナノ粒子１０６がどこで放出又は注入されるかを見てもよい。いくつかの実施形態において、放射線不透過性粒子１０８はナノ粒子である。
いくつかの実施形態において、外側部分１０２は、放射線不透過性粒子１０８の代わりに、又はそれに加えて、治療薬剤を含む。「治療剤」、「薬品」、「生物活性剤」、「医薬品」、「医薬活性剤」の用語及びその他の関連する用語は、本明細書においては互換的に使用されてもよく、遺伝子治療剤、非遺伝子治療剤、及び細胞を含んでいてもよい。治療薬剤は、単独でも組み合わせても使用されてもよい。各種の治療薬剤負荷を本発明の機器に使用でき、医薬品としての有効量は当業者により容易に判断され、最終的には、例えば治療対象の状態、治療薬剤そのものの性質、剤形導入先の組織などによって決まる。
いくつかの具体的な有利な薬剤には、化学療法剤、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗移行剤、細胞外マトリクス生成及び組織化に影響を与える薬剤、抗腫瘍薬、抗分裂剤、麻酔薬、抗凝血剤、血管細胞増殖促進剤、血管細胞増殖阻害剤、コレステロール降下薬、血管拡張剤、及び内因性血管作用機構を妨害する薬剤を含む。
治療薬剤は化学療法薬であってもよく、これには、エベロリムス、プラチナ製剤、例えばカルボプラチン及びシスプラチン、タキサン、例えばデセカキセル及びパクリタキセル、ゲムシタビン、ＶＰ１６、ミトマイシン、イドキシウリジン、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばイリノセカン、トポテカン及びカンプトテシン、ニトロソウレア、例えばＣＮＵ、ＡＣＮＵ、又はＭＣＮＵ、メトトレキサート、ブレオマイシン、アドリアマイシン、シトキサン、及びビンクリスチン、免疫調整サイトカイン、例えばＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１２、及びＩＬ１３及びインターフェロンを含むがこれらに限定されない。特定の化学療法剤は、組織及び／又は化学療法剤を加熱することによって強化されることが分かっている。考えうる加熱活性化又は加熱強化化学療法剤の例としては、ブレオマイシン、ＢＣＮＵ、シスプラチン、シクロホスファミド、メルファラン、ミトキサントロン、ミトモイシンＣ、チオテパ、ミソニダゾール、５−チ−Ｄ−グルコース、アムフォテリシンＢ、システイン、システアミン、及びＡＥＴを含む。
本発明の実践に有益な多数のその他の治療薬剤は、本願と共通の譲受人に譲渡された米国特許出願公開第２００３／０２３６５１４号明細書の段落［００４０］〜［００４６］において記載されているものから選択されてもよく、同出願の開示全体を参照によって本願に援用する。
いくつかの実施形態において、外側部分１０２と内側部分１０４の一方又は両方は、様々な生体適合性熱可塑性ポリマーもしくはセラミック、又はそれらのあらゆる組み合わせで製作される。これらの生体適合性熱可塑性ポリマーの例としては、例えば、ポリグリコライド（ＰＧＡ）、グリコライドのコポリマー、例えばグリコライド／Ｌ−ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、グリコライド／トリメチレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ＰＬＡのステレオコポリマー、例えばポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−ＤＬ−ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポリマー、ＰＬＡのコポリマー、例えばラクチド／テトラメチルグリコライドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／δ−バレロラクトンコポリマー、ラクチドε−カプロラクトンコポリマー、ポリデプシペプチド、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー、非対称３，６−置換ポリ−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、ポリ−β−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢＡ）、ＰＨＢＡ／β−ハイドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢＡ／ＨＶＡ）、ポリ−β−ヒドロキシプロピオネート（ＰＨＰＡ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ−δ−バレロラトン、ポリ−ε−カプロラクトン、メチルメタクリケート−Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、ポリエステルアミド、シュウ酸ポリエステル、ポリジヒドロピラン、ポリアルキル−２−シアノアクリレート、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリペプチド、ポリ−β−マレイン酸（ＰＭＬＡ）、ポリ−β−アルカノン酸、又はそれらのあらゆる組み合わせを含むが、これらに限定されない。生体適合性セラミックの例には、カルシウムリン系セラミック、例えばヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、リン酸三カルシウムβ（βＴＣＰ）、及びＨＡＰとβＴＣＰの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、内側部分１０４は、ポリアミドを含む生体適合性ポリマーで製作される。いくつかの実施形態において、内側部分１０４は、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、又はこれらの組み合わせを含む生体適合性ポリマーで製作される。いくつかの実施形態において、内側部分１０４は、リン酸三カルシウムを含む生体適合性セラミックで製作される。これらの生体適合性ポリマー及びセラミックは、生体中で使用するために生分解可能とされてもよい。
いくつかの実施形態において、内側部分１０４は、生分解可能位相変化材料で被覆され、これは治療薬剤及びキュリーナノ粒子１０６と共に使用され、指定の温度で薬剤放出をトリガーする。いくつかの実施形態において、キュリーナノ粒子１０６のキュリー温度は、生分解可能材料の位相変化温度と同じ、又はそれよりも若干高い。例えば、印加される電場及び／又は磁場の存在において、キャリナノ粒子１０６は、そのキュリー温度まで加熱されてもよい。生分解可能材料の位相変化温度に到達すると、それが軟化し、生分解可能材料内の薬剤が放出され得る。いくつかの実施形態において、生分解可能位相変化材料、例えば、１−テトラデカノールは、融点又は位相変化温度が３９℃であるが、その他の適当な生分解可能位相変化材料、例えばラウリン酸も考えられる。いくつかの実施形態において、内側部分１０４は、多孔質ＰＬＧＡ粒子で製作される。いくつかの実施形態において、１−テトラデカノール容液がジエチルエーテル内で調製され、超音波噴霧システムを使って、ランタンストロンチウムマンガン酸化ニッケル（ＬＳＭＮＡ）ナノ粒子が１０重量パーセント添加される。ＬＳＭＮＯナノ粒子は、最終溶液の放射線不透過性を増大させるために金で被覆されてもよい。いくつかの実施形態において、内側部分１０４の中のＰＬＧＡは、流動層反応器を使い、１−テトラデカノール層を含んだ金被覆ＬＳＭＮＯナノ粒子で被覆される。
移植可能な治療機器１００の大きさは、組織の治療という所期の目的に基づき、１マイクロメートル（μｍ）〜３０マイクロメートルの範囲とすることができる。移植可能な治療機器１００はまた、１マイクロメートルよりも小さくてもよいし、３０マイクロメートルよりも大きくてもよい。例えば、移植可能な治療機器１００は、それが移植される予定の場所に応じた大きさであってもよい。いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器１００は、体内に注入又はその他の方法で移植されてもよく、それによってある大きさ範囲内のその所定の大きさによって望ましくない組織の血管床を閉塞させる。このような移植可能な治療機器１００は、治療のために、組織に熱及び／又は治療薬剤を送達することに加えて、酸素供給を遮断する機能を果たしてもよい。他の実施形態において、移植可能な治療機器１００は、体内又は、腫瘍もしくは望ましくない組織の体積内に注入されるか、あるいはその他の方法で移植されてもよい。
治療機器１００は、移植されたところで、交流電場又は磁場に曝されてもよい。電場又は磁場は、体の外にある場所から印加されて、治療機器１００の所在する場所へと案内されてもよい。十分な強度の場に曝されると、金属ナノ粒子１０６は、特徴的な温度まで発熱し、その温度でその磁気特性が常磁性へと切り替わり、そのキュリー温度材料の温度上昇を止める。金属ナノ粒子１０６により生成される熱は、治療薬剤の放出及び／又は周辺組織の加熱をトリガーし、ハイパーサーミック治療を提供できる。さらに、移植可能な治療機器１００は、反応又は活動が加熱により活性化されるまで、休止状態にあるような、他の反応のための温度触媒として機能できると考えられている。機器１００は、指定の電場又は磁場及び周波数が存在する場合のみ、しかも、ナノ粒子１０６のキュリー温度までしか温度上昇しない。キュリー温度に到達すると、材料は磁性から非磁性に変化し、加熱を停止する。これは、電場または磁場が印加されるかぎり、治療機器１００の温度を材料の設定されたキャリ温度に永久的に、素早く保持する周期的プロセスである。
図２Ａ及び図２Ｂはそれぞれ、移植可能な治療機器２００の一実施形態の閉鎖状態と開放状態の断面図である。いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器２００は、金属又は金属複合材料のシェル２０２を含み、これは所定のキュリー温度を有する１種又は複数のキュリー材料で製作される。移植可能な治療機器２００の大きさは、１マイクロメートル〜３０００マイクロメートルの範囲であってもよい。しかしながら、いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器２００は、１マイクロメートル〜１０００マイクロメートルの大きさの範囲のマイクロ粒子を含む。例えば、移植可能な治療機器２００は、その移植予定箇所に応じた大きさであってもよい。
図２Ａに示されるように、金属シェル２０２は、第一の部分２０４と第二の部分２０６を有する空洞２０５を含み、第二部分２０６は第一の部分２０４から金属シェル２０２の外面２０７へと延びる。いくつかの実施形態において、第一の部分２０４は、比較的小さい第二の部分２０６よりも実質的に大きいが、これは必須ではない。さらに、いくつかの実施形態において、第一の部分２０４は金属シェル２０２の中央に、又はその付近に配置される。さらにまた、いくつかの実施形態において、第一及び第二の部分２０４、２０６の一方又は両方は、生体適合性熱可塑性ポリマー及び／又は生体適合性セラミック２０８を含み、薬剤２１０もしくは放射線不透過性材料、又はその両方を有する。あるいは、第一及び第二の部分２０４、２０６は、適当な、異なる及び／又は別々の生体適合性熱可塑性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、第二の部分２０６は、生体適合性熱可塑性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと薬剤２１０を放出する前に、熱可塑性ポリマー又はセラミック２０８で密閉される。例えば、移植可能な治療機器２００に電場また磁場が印加されると、金属シェル２０２がそのキュリー温度まで熱くなり得る。金属シェル２０２からの熱は、熱可塑性ポリマー又はセラミック２０８に伝達されてもよく、それによって熱可塑性ポリマー又はセラミック２０８が軟化し、及び／又は溶融して、薬剤２１０を放出させる。薬剤２１０を放出させるために、熱可塑性ポリマー／セラミック２０８の融点は、金属シェル２０２のキュリー温度より低くてもよい。
いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器２００は、多孔質金属マイクロ粒子（例えば、ナノ粒子又はより小さいマイクロ粒子を一緒に焼結することによって形成される）を使って形成される。多孔質金属マイクロ粒子が薬剤と可溶性ワックスの溶液中に浸漬される。いくつかの実施形態において、多孔質金属マイクロ粒子は、２マイクロメートルの鉄粒子をポリマー溶液（例えば、重量で５０％のポリマー）中に混入することによって形成され、溶液から、大きさ約１００マイクロメートルのマイクロ粒子を噴霧する。次に、その結果として得られるマイクロ粒子（この段階では、鉄粒子とポリマーを含む）が焼結され、ポリマーが燃え尽き、多孔質金属マイクロ粒子が残り、そこに薬剤とワックスを添加することができる。
図２Ｂに示されているように、金属シェル２０２は、印加される交流磁場又は電場の影響を受け、温度Ｔ１まで温度上昇する（参照番号２０９で示される）。温度Ｔ１で、熱可塑性ポリマー／セラミック２０８は脆弱化、弛緩、軟化、及び／又は溶融して、薬剤２１０及び／又は放射線不透過性粒子が金属シェル２０２から体腔又は体内組織へと流出するための経路２１１を開ける。熱可塑性ポリマー／セラミック２０８は、金属シェル２０２のキュリー温度よりも低い温度Ｔ１で脆弱化、弛緩、軟化、及び／又は溶融してもよいが、これは必須ではない。いくつかの実施形態において、又はいくつかの治療方法において、いったん薬剤２１０が放出されたら、印加された磁場又は電場の強度を増大させて、金属シェル２０２の温度をそのキュリー温度付近又はそこまでさらに上昇させてもよい。その結果、放出された薬剤２１０からの薬物慮法に加えて、望ましくない組織の局所的温熱療法又は焼灼を行うことが可能となる。しかしながら、金属シェル２０２は、そのキュリー温度以上には加熱されない。
図３Ａ及び図３Ｂは、移植可能な治療機器３００の一実施形態の断面図であり、これらはいくつかの実施形態においてマイクロ粒子を含む。図３Ａは、閉鎖状態の移植可能な治療機器３００を示し、図３Ｂは、開放状態の移植可能な治療機器を示す。いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器３００は、金属又は金属複合材料のコア３０２を含み、これは所定のキュリー温度を有するキュリー材料を含む。移植可能な治療機器３００の大きさは１マイクロメートル〜３０００マイクロメートルの範囲であってもよく、移植可能な治療機器がマイクロ粒子である場合、その大きさは１マイクロメートル〜１０００マイクロメートルの範囲であってもよい。例えば、移植可能な治療機器２００は、その移植予定箇所に応じた大きさであってもよい。
図３Ａに示されるように、金属コア３０２の外面３０３は、例えば上述したような治療薬剤３０４及び／又は放射線不透過性粒子で覆われる。金属コア３０２と治療薬剤３０４は、適当な生体適合性熱可塑性ポリマー及び／又は生体適合性セラミック３０６の中に包含されるか、あるいはそれらによって取り囲まれる。熱可塑性ポリマー又は生体適合性セラミック３０６の融点は、金属コア３０２のキュリー温度よりも低いか、それと略等しくてもよい。移植可能な機器３００が適当な交流磁場又は電場に曝露されると、金属コア３０２は熱くなり始める。しかしながら、キュリー温度に到達すると、金属コア３０２は常磁性となるため、金属コア３０２の温度を限定できる。
いくつかの実施形態において、生体適合性熱可塑性ポリマー及び／又は生体適合性セラミック３０６の融点は、金属コア３０２のキュリー温度であるか、あるいはそれよりもわずかに低い。しかしながら、いくつかの実施形態において、生体適合性熱可塑性ポリマー及び／又は生体適合性セラミック３０６の融点は、金属コア３０２のキュリー温度よりもずっと低い。電場又は磁場が移植可能な治療機器３００に印加されてもよく、それによって金属シェル３０２はキュリー温度まで、あるいはそれに向かって温度上昇する。金属シェル３０２からの熱は、熱可塑性ポリマー又はセラミック３０８に伝えられてもよく、それによって熱可塑性ポリマー又はセラミック３０８が軟化し、及び／又は溶融して、薬剤３０４を放出する。このようにして、薬剤３０４が放出されたら、印加された磁場又は電場の強度を増大して、金属コア３０２の温度をそのキュリー温度付近まで、あるいはそこまでさらに上昇させてもよい。その結果、金属コア３０２は、治療薬剤３０４の展開後、望ましくない組織の局所的な温熱治療又は焼灼のためにさらに使用できる。金属コア３０２の温度がそのキュリー温度に到達すると、温度上昇が止まる。
いくつかの実施形態において、金属コア３０２の第一の部分は、第一の熱可塑性ポリマー及び／又はセラミックによって取り囲まれ、金属コア３０２の第二の部分は、薬剤３０４と共に、第二の熱可塑性ポリマー及び／又はセラミックにより取り囲まれる。第二の熱可塑性ポリマー／セラミックの融点は、第一の熱可塑性ポリマー／セラミックの融点より高くてもよいが、金属コア３０２のキュリー温度よりも低い。その結果、交流磁場又は電場に曝露されると、金属コア３０２により散逸された熱がまず、第一の熱可塑ポリマーを破壊し、その後、第二の熱可塑性ポリマーを破壊するため、薬剤３０４が少しずつ放出される。薬剤３０４は、第一及び第二の熱可塑性ポリマー及び／又はセラミックの一方又は両方の下に配置されてもよいと想定される。さらに、移植可能な治療機器３００は、熱可塑性ポリマー及び／又はセラミックを所望の数だけ含んでいてもよく、例えば１、２、３、４又はそれ以上であるが、これらに限定されない。
図４は、移植可能な治療機器４００の一実施形態の概略図を示しており、これは、いくつかの実施形態においてマイクロ粒子を含む。移植可能な治療機器４００はベース４０２を含み、これはベース４０２の外面４０３から外に向かって突出する鋭利な縁部４０４を有する。鋭利な縁部４０４は、望ましくない組織を焼灼し、あるいは切除するように構成されてもよい。ベース４０２は、所定のキュリー温度を有する１種又は複数のキュリー材料で構成される金属又は金属複合材料であってもよい。いくつかの実施形態において、ベース４０２は実質的に球形である。ベース４０２はまた、その他のあらゆる所望の形態をとることもでき、例えばリング状があるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、ベース４０２と鋭利な縁部４０４は、同じ又は異なるキュリー温度を有する１種又は複数の適当なキュリー材料から製作されてもよい。交流磁場又は電場の影響を受けて、ベース４０２及び／又は鋭利な縁部４０４は、先述のように、キュリー温度まで上昇し、周囲の組織を焼灼できる。いくつかの実施形態において、ベース４０２及び／又は鋭利な縁部４０４のキュリー温度は摂氏１００〜４００度の間である。
図５に関して、いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器５００は、所定のキュリー温度を有する１種又は複数のキュリー材料で構成される部分５０２を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器はマイクロ粒子を含む。いくつかの実施形態において、部分５０２は、機器５００を通して送達用ガイドワイヤを受けるための貫通穴５０４を有する。穴５０４は、部分５０２の略中央に配置されていてもよいが、部分５０２の何れの適当な箇所に配置されてもよい。交流磁場又は電場の影響を受けて、金属部分５０２は熱を周囲の組織に散逸させる。移植可能な治療機器４００及び５００の大きさは、上述のように、望ましくない組織の治療の所期の目的に基づいて、１マイクロメートル〜３０００マイクロメートルの範囲であってもよい。
図６、図７及び図８は、移植可能な治療機器を送達するためのカテーテルの概略図である。図示するように、カテーテル６００、７００、８００は、患者の血管を通って所望の治療部位まで案内するように構成されている。カテーテル６００、７００、８００の各々は、カテーテルシャフト６０１を含む。カテーテルシャフト６０１は、先端部分６０２を有する。カテーテル６００、７００、８００の各基端部は、そこに取り付けられ、その他の診断及び／又は治療機器を接続するためのハブ（図示せず）及び／又は介入を容易にするためのポートを含んでいてもよい。これに加えて、カテーテル６００、７００、８００は所望の体腔内に受けられるようになされた断面形状又は構成を有する。例えば、カテーテル６００、７００、８００は特に、血管内通路を通過できるような大きさと形状であってもよく、これは、例えば大腿動脈、上腕動脈、橈骨動脈等の経皮アクセス部位から、例えば患者の胃又はその他の器官内の標的治療部位まで続く。
カテーテル６００、７００、８００の硬さは、様々な体腔の直径において使用するように設定されてもよい。このため、カテーテル６００、７００、８００の製造に使用される材料は、何れの適当な生体適合性材料を含んでいてもよく、これらは例えば組み合わせによる、又は単独のポリマー、合金であるが、これらに限定されない。一般に、適当なポリマー材料には、シリコン、ポリアミド、ポリエステルブロックアミド、ポリウレタン、ポリエチレン、ナイロン、及びポリエチレンテレフタレートが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、利用される材料は、各種の体腔の直径で使用するのに十分な硬さと、蛇行した、及び／又は狭い管腔内で操作でき、望ましくない組織損傷を防止するのに十分な柔軟性を持つ。当然のことながら、送達機器は、移植可能な治療機器を管状でない標的部位に展開するために、切開、焼灼、及び／又は穿刺機能を含んでいることも可能である。
図６は、１つ又は複数の移植可能な治療機器を流体を使って体内組織に送達するためのカテーテル６００を示し、その流体は圧縮されることにより移植可能な治療機器を送達することできる。カテーテル６００は、先端部分６０２から基端部分に向かって延びるルーメン６０３を含んでいてもよい。カテーテルシャフト６０１の先端部分６０２は弾性オフィス６０４を含み、これは閉鎖状態と開放状態の間で移動可能である。オリフィス６０４は、閉鎖位置に向かって付勢されてもよい。力が加わることで、オリフィス６０４は閉鎖状態と開放状態との間で移動してもよい。
いくつかの実施形態において、カテーテル６００はハンドル部分６０７を含む。ハンドル部分６０７は貯留部６０８を有し、これはルーメン６０３と流体連通する。貯留部６０８の中には流体６０９がある。いくつかの実施形態において、貯留部６０８は、ルーメン６０３及び弾性オフィス６０４と流体連通するシリンジを含む。ルーン６０３の断面直径は、１つ又は複数の移植可能な治療機器、例えばマイクロ粒子を受けるような大きさであり、これは上述のような治療機器１００であるが、これに限定されない。カテーテル６００は、図１に関連して説明した移植可能な治療機器１００に関して説明するが、本明細書で説明した移植可能な治療機器１００、２００、３００、４００、５００の何れであってもカテーテル１００で送達できると想定される。弾性オリフィス６０４は、移植可能な治療機器１００がカテーテル６００のルーメン内にある時には閉鎖状態に向かって付勢されてもよい。
いくつかの実施形態において、カテーテル６００は、高精度定量吐出ポンプ６０６と、流体６０９、例えば生理食塩水又はその他のあらゆる適当な生体適合性流体を貯留する貯留部６０８とを含む。いくつかの実施形態において、貯留部６０８はルーメンに連結され、それによってポンプ６０６が作動すると、流体６０９がルーメン内に流入し、移植可能な治療機器１００を先端方向に押す。流体６０９からの圧力と先端方向に前進する治療機器がオリフィス６０４に力を加えてオリフィスを開く。押された移植可能な治療機器１００は、弾性オリフィス６０４から流し出されてもよく、これは閉鎖状態から開放状態に移行して、移植可能な治療機器１００を体腔又は組織内へと放出する。いくつかの実施形態において、閉鎖状態の弾性オリフィス６０４の貯められた位置エネルギーが開放状態で運動エネルギーに変換され、マイクロ粒子１００に先端方向への力をさらに加える。いくつかの実施形態において、加えられた力は移植可能な治療機器１００を体腔又は組織内へと駆動する。
図７は、移植可能な治療機器をガイドワイヤ６００に沿って体内組織に送達するように構成されたカテーテル７００を示している。カテーテル７００は、例えば図５に関連して説明した移植可能な治療機器５００であるが、これに限定されない１つ又は複数の移植可能な治療機器を受けるように構成され、これをガイドワイヤ６１０の周囲に取り付けることができる。カテーテル７００は、基端部６２０の基端側開口部と先端部６２４の先端側開口部６２２との間に延びる第一のルーメン６１１を含む。第一のルーメン６１１の断面直径は、ガイドワイヤ６１０の周囲に取り付けられた移植可能な治療機器５００を受けるのに十分である。基端部において、カテーテル７００はガイドワイヤ６１０を取り囲む押し棒６１２を有する。押し棒６１２は、ガイドワイヤ６１０の周囲で先端方向に伸ばされ、又は前進されてもよく、これによって移植可能な治療機器５００はガイドワイヤより先の体腔又は組織に向かって先端方向に機械的に押される。
図８は、可溶性リンク６１４の周囲に取り付けられた、図５に関して説明した移植可能な治療機器５００等であるが、これに限定されない移植可能な治療機器を電気放電又は解放可能な機械的インターロックを利用して可溶的に放出するためのカテーテル８００を示している。図示するように、カテーテル８００は、複数の移植可能な治療機器５００、例えばマイクロ粒子を可溶性リンク６１４の周囲に、及び／又はそこに取り付けられた状態で受けるように構成される。カテーテル８００は、基端部６２８の基端側開口部と先端部６３２の先端側開口部６３０との間に延びるルーメン６２６を含む。カテーテル８００はさらに、カソードワイヤ６１６とアノードワイヤ６１８を含み、その各々がカテーテル８００の先端部に取り付けられ、基端方向に延びて、カテーテル８００の基端部６２８において電源（図示せず）と接続される。いくつかの実施形態において、ワイヤ６１６、６１８は、カテーテル６０２の先端部を除き、相互に絶縁される。カテーテル８００の先端部においてカソード及びアノードワイヤ６１６、６１８間で電気放電が生成される。電気放電は、可溶性リンク６１４を切断するのに十分であってもよく、移植可能な治療機器５００を残りの移植可能な治療機器５００から分離する。このような構成は、バイポーラと呼ぶことができる。さらに、当業者であればわかるように、モノポーラ型の構成もまた利用することができ、この場合、患者の体にアースパッドを使用し、可溶性リンクがアノードを含む。
いくつかの実施形態において、カテーテル６００、７００、８００は、複数の移植可能な治療機器（例えば、マイクロ粒子）をバッチとして展開する。例えば、第一のバッチ（すなわち、複数）の移植可能な治療機器を実質的に同時に送達してもよく、その後、第二のバッチ（すなわち、複数）の移植可能な治療機器を実質的に同時に送達してもよい。これに関して、当然のことながら、実質的に同時とは、移植可能な治療機器を送達するためにポンプ６０６等、押し棒６１２等の展開機構の作動又はカソードワイヤ６１６とアノードワイヤ６１８の電気的作動を単独で、又は連続して行うことを含むが、移植可能な治療機器の全てが正確に同時にカテーテル６００、７００、８００から出なくてもよい。所望の治療効果を達成するために利用可能ないくつのバッチを、カテーテル６００、７００、８００を通じて展開してもよい。これに加えて、当然ことながら、バッチ、例えば第一と第二のバッチの移植可能な治療機器は、異なる大きさであってもよく、及び／又は各バッチに異なる形状、大きさ、及び／又は構成の移植可能な治療機器が含まれていてもよい。いくつかの実施形態において、第一のバッチの移植可能な治療機器は、第一の寸法（例えば、直径）を有していてもよく、第二のバッチの移植可能な治療機器は、第一の寸法より比較的大きくてもよい第二の寸法（例えば、直径）を有していてもよい。これらの移植可能な治療機器のバッチの寸法は、体腔内の望ましくない組織の周囲に展開された時に、移植可能な治療機器が体腔を遮断又は閉塞させるか、あるいは所定の量の熱を望ましくない組織に送達できるように選択されてもよい。
図９及び図１０は、移植可能な治療機器を組織部位に送達する方法を示している。動作中、カテーテル６００、７００、８００は、体腔７５０内又は空洞内に、体の自然の開口からでも切開傷からでも進めてよい。先端部分６０２を治療のために、例えば内視鏡を使って、望ましくない組織に隣接するように位置付ける。位置付けられたところで、４０℃〜４４０℃のキュリー温度を有する１つ又は複数の移植可能な治療機器（例えば、マイクロ粒子であり、これをマイクロシードと呼んでもよい）（マイクロ粒子１００、５００など）を体腔内において所望の組織へと、前述のように加圧流体、機械的に押すこと、または電気放電を使って注入する。
本明細書で開示した移植可能な治療機器の何れも、何れの適当な方法又は器具を介して移植できる。例えば、移植可能な治療機器は、経皮的正視下で、透視的に、又はＭＲ（磁気共鳴）により案内された送達によって移植でき、移植可能な治療機器はまた、手術によって送達することもできる。
図１１を参照すると、いくつかの実施形態において、弾性オリフィス６０４は、移植可能な治療機器１００を展開する際に拡張し、移植可能な治療機器が弾性オリフィス６０４から出ると収縮するように構成される。さらに、いくつかの実施形態において、弾性オリフィス６０４は、様々な大きさの移植可能な治療機器１００を扱えるような弾性収縮力を有する。
図１２に関して、いくつかの実施形態において、第一の集合の移植可能な治療機器の少なくともいくつかは、組織７０２の血管床の内の空洞に挿入され、そこで第一の集合は、等しい大きさの移植可能な治療機器と空洞により、その位置を保持する（例えば、移植可能な治療機器が組織又は体腔内に引っかかる）。いくつかの実施形態において、このような移植可能な治療機器は酸素の供給を遮断し、これは組織７０２の治療に役立ち得る。
いくつかの実施形態において、体腔内に注入された移植可能な治療機器１００、５００は異なる大きさであり、例えば第一の集合の移植可能な治療機器は第一の大きさを有し、第二の集合の移植可能な治療機器は第一の大きさよりも大きいか小さい第二の大きさを有する。いくつかの実施形態において、第一の集合の移植可能な治療機器は、第一のキュリー温度を有していてもよく、体腔７５０の中の望ましくない組織の付近の、又はそれと連通する最も先端側に設置されるように構成される。さらに、第二の集合の移植可能な治療機器は、第二のキュリー温度を有していてもよく、体腔７５０内の、第一の集合の基端側に設置するように構成される。いくつかの実施形態において、第一の集合は１マイクロメートル〜３０マイクロメートルの範囲のマイクロ粒子の第一の大きさを有し、第二の集合は、３０マイクロメートル〜１０００マイクロメートルの範囲のマイクロ粒子の第二の大きさを有する。これは例にすぎない。いくつかの実施形態において、第一の集合は第一の薬剤を含み、第二の集合のマイクロ粒子は第一の薬剤とは異なる第二の薬剤を含む。
いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器は、上述のように、薬剤を組織７０２に放出するように構成される。いくつかの実施形態において、移植可能な治療機器の少なくとも一部は、時間の経過と共に劣化するように構成される。特に、移植可能な治療機器１００のいくつかの実施形態の生分解可能ポリマーが破壊され、生分解可能ポリマーは周囲の組織に吸収される。その結果、磁性ナノ粒子は、放射線不透過性粒子があればそれと共に、体内のマクロファージにより消費され、通常の体内機能にしたがって排出されることが可能である。
いくつかの実施形態において、送達された移植可能な治療機器は、高周波交流電流（ＡＣ）信号である高周波（ＲＦ）信号の誘導を通じて無線で加熱される。図１３Ａ及び図１３Ｂに関して、ＡＣ信号がパルス印加されて移植可能な治療機器の温度を上昇させる。供給されるエネルギーの量は、ＡＣ信号の周波数とパルス幅に基づく。例えば、図１３Ａは、それぞれ「ａ１」及び「ｂ１」としてのアクティブパルス幅及びイナクティブパルス幅を有するＡＣ信号８０２と、それぞれ「ａ２」及び「ｂ２」としてのアクティブパルス幅及びイナクティブパルス幅を有するＡＣ信号８０４を示している。ＡＣ信号８０２の各アクティブパルス及びイナクティブパルスの幅の比は、式１に示されるように、ＡＣ信号８０４のそれより小さい。言い換えれば、図１３Ａのタイミングのオン／オフ比は図１３Ｂのそのタイミングのオン／オフ比より小さい。したがって、信号８０４により供給されるエネルギーは、信号８０２により供給されるエネルギーより大きい。
パルス式ＡＣ信号は、注入された移植可能な治療機器、例えば移植可能な治療機器１００、５００に無線で印加されてもよく、それによって移植可能な治療機器は交流場に曝露される。交流場は電場とすることができ、あるいはいくつかの実施形態においては、磁場を印加できる。印加された場の結果、移植可能な治療機器のキュリー部分が温度上昇を開始する。その結果、挿入された移植可能な治療機器が生体適合性熱可塑性ポリマー又はセラミック層により固定された薬剤及び／又は放射線不透過性粒子を含んでいる場合、キュリー部分の温度上昇によって熱可塑性ポリマー又はセラミック層が破壊され、またはそれ以外の方法で溶融し、薬剤及び／又は放射線不透過性粒子を放出させる。当然のことながら、いくつかの実施形態において、薬物（例えば、薬物２１０）の放出は、熱可塑性ポリマー又はセラミック２０８が十分に加熱されるまで発生しない。このようにして、例えば薬剤を有する移植可能な治療機器が常軌からはずれた場合に、薬物が体内の薬剤が不要な部分に放出されるのを、ＡＣ信号を所望の治療領域のみに集中させることによって回避できる。
注入された移植可能な治療機器の組織７０２の付近の、又はその中における正確な分布又は密度は、様々な方法、例えば放射線不透過性粒子の存在に基づくＣＴスキャン等の各種の技術を使って検出してもよい。このような検出は、移植可能な治療機器が体腔内に注入された後であり、かつ移植可能な治療機器を加熱する前に行ってもよい。
検出された移植可能な治療機器の密度とＡＣ信号の各アクティブパルスにより各移植可能な治療機器に伝達可能なエネルギー量に関する事前知識に基づいて、組織７０２の体積全体のうちの各セグメントの温度上昇を計算してもよい。このように計算された組織７０２の各セグメントの温度上昇によって、所定の量のエネルギーを、マイクロ粒子の密度の低いセグメントに供給でき、またその逆に（図１４に示されるように）することができ、その結果、組織７０２の体積全体の均一な温度上昇が実現される。このような均一な温度上昇により、組織７０２の安全な温熱療法を実行しやすくなる。均一な温度上昇を、移植可能な治療機器の密度がより高い／より低い領域を有する組織７０２の体積全体に提供するために、いくつかの実施形態は、図１５に示されるような分散アンテナアレイ９００を利用する。分散アンテナアレイ９００を使って、例えばマイクロ粒子の密度がより低い領域により大量のエネルギーを方向付けることにより、治療領域全体の均一な温度上昇を実現できる。しかしながら、いくつかの実施形態と方法においては、分散アンテナアレイ９００を使って、意図的に不均一な温度上昇が提供される。このようにして、所望の位置で温度をより高くすることが可能である。
いくつかの実施形態において、分散アンテナアレイは、図１５に示されるような、空間的に分散された複数のアンテナ９０２、９０４、９０６（例えば、ダイポール）を含む。これらのアンテナ９０２は、体外で組織７０２の周囲に設置される。組織７０２の体積内のマイクロ粒子の密度に基づいて、各アンテナが、所定の量のパワーをマイクロ粒子に送達するようにＡＣ信号のパルス周波数において調整され、その結果、組織７０２全体の所望のパワー分散が実現される。いくつかの実施形態において、例えば、マイクロ粒子密度のより低いがん組織領域により多くのＡＣパルスを供給することによってより多くのパワーが提供される。
さらに、上述の金属シェル２０２及び金属コア３０２、あるいはマイクロ粒子内の磁性ナノ粒子１０６のような内側の磁気カーネルを、キュリー温度が４５℃よりも高いキュリー材料で製作し、マイクロ粒子の温度を４５℃よりも高く上昇させてもよい。いくつかの実施形態において、周囲の熱可塑性ポリマー及び／又はセラミック層は、時間の経過とともにエネルギー放出を穏やかにし、サーマルマスとして機能できる。さらに、各マイクロ粒子は、磁性ナノ粒子１０６又はその他のキュリー材料の既知の負担を有しているため、ＡＣ信号の１つのアクティブパルスによってマイクロ粒子が何度まで加熱されるかを決定できる。その結果、所望の量のエネルギーを組織に送ることができ、希望に応じて均一な温度を保持できる。
ＡＣ信号の各アクティブパルスの後に、マイクロ粒子からの熱は周囲の組織を通じて散逸し、組織７０２の体積を所望の温度まで加熱する。このようなアクティブパルスの繰返しにより、組織７０２の全体的温度をまた別の所望の温度レベルまで上昇させてもよい。パルス間のＯＮとＯＦＦの比率を変化させることにより、オペレータは標的温度、又は治療のための組織７０２全体の温度プロフィルを細かく制御し、その一方で患者の痛感閾値の下のぎりぎりに抑えておくことができる。各移植可能な治療機器、マイクロ粒子、ナノ粒子、等毎に供給されるエネルギー量は、パルス周波数又はパルス幅、又はその両方によって調整できる。それでもやはり、温度上限はキュリー温度により決定される。
いくつかの実施形態において、各種の医療機器、例えばバルーン又はステントを、各種の医学的状況を治療するためにキュリー温度制御要素、例えば移植可能な治療機器１００及び５００に連結してもよい。移植可能な治療機器のキュリー部分は、電磁場に曝露されると温度上昇を開始し、これらがキュリー温度に到達するまで発熱する。生成された熱は、例えば、治療のための組織モジュレーション、組織培養、及び神経モジュレーションを行うために使用されてもよい。組織モジュレーションには、（１）血管組織や前立腺組織の温熱治療が関わる循環モジュレーション、（２）前がん性及びがん性細胞及び外傷、望ましくない組織増殖及びいぼの温熱治療が関わる腫瘍モジュレーション、（３）熱を利用する頸動脈小体の治療が関わる感覚モジュレーション、及び（４）例えば、唾液腺などの粘液嚢胞腺の温熱治療が関わる腺モジュレーションを含んでいてもよいが、これらに限定されない。組織増殖には、エンドメトリオーシスの温熱治療が関わっていてもよい。さらに、神経モジュレーションには、求心性及び遠心性の両交感神経及び副交感神経の温熱治療が関わっていてもよい。移植可能な治療機器、又はその一部は、慢性腰痛及び月経痛等の痛みの緩和のために、体内の標的部位に選択的ペースでの、又は連続的な加熱を提供するためにも使用してよい。
以下の文献は、その各々の全体を参照によって本願に援用する。
いくつかの実施形態の説明は、以下のように番号を付した明記事項の１つ又は複数の中に含まれている。
明記事項１． 内側部分と、内側部分を取り囲む外側部分とを含み、前記内側部分は、生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと、複数の磁性ナノ粒子とを含み、前記磁性ナノ粒のキュリー温度は４０〜１００℃であり、前記外側部分は、生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと、複数の放射線不透過性ナノ粒子とを含む、マイクロ粒子。
明記事項２． 明記事項１のマイクロ粒子において、前記磁性ナノ粒子のキュリー温度は４５℃よりも高い。
明記事項３． 明記事項２のマイクロ粒子において、前記磁性ナノ粒子のキュリー温度は４２〜４８℃である。
明記事項４． 明記事項１〜３の何れか１項のマイクロ粒子において、前記放射線不透過性ナノ粒子は金を含む。
明記事項５． 明記事項１〜４の何れか１項のマイクロ粒子は直径が１〜３０マイクロメートルである。
明記事項６． 明記事項１〜５の何れか１項のマイクロ粒子において、前記生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックは生分解可能である。
明記事項７． 明記事項１〜６の何れか１項のマイクロ粒子において、前記外側部分は薬剤をさらに含む。
明記事項８． ルーメンを画定し、先端部分を有するカテーテルシャフトであって、前記先端部分には閉鎖状態及び開放状態を有する弾性オリフィスが設けられているカテーテルシャフトと、
貯留部を画定するハンドル部分であって、前記貯留部は前記ルーメンと連通し、前記貯留部の中には液体組成物を有するハンドル部分と、
キュリー温度が３５〜１００℃である金属成分を含んだ複数のマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は前記ルーメン内を移動するように構成され、前記弾性オリフィスが前記閉鎖状態にあるときの弾性オリフィスの断面積よりも大きい断面積を有するマイクロ粒子とを含むカテーテル。
明記事項９． 明記事項８のカテーテルにおいて、前記ハンドル部分はシリンジを含み、前記シリンジは前記貯留部を画定する。
明記事項１０． 明記事項９のカテーテルにおいて、前記貯留部はその中にマイクロ粒子を有する。
明記事項１１． 明記事項８、９、及び１０の何れか１項のカテーテルにおいて、前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかは薬剤を含む。
明記事項１２． 明記事項８、９、１０、及び１１の何れか１項のカテーテルにおいて、前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかはポリマー部分を含む。
明記事項１３． 明記事項８〜１２の何れか１項のカテーテルにおいて、前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかは放射線不透過性である。
明記事項１４． 明記事項８〜１２の何れか１項のカテーテルにおいて、前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかは、空洞を画定する金属シェルを含む。
明記事項１５． 明記事項１４のカテーテルにおいて、前記金属シェルは金属成分を含む。
明記事項１６． 明記事項８〜１５の何れか１項のカテーテルにおいて、前記液体組成物は、液体と半液体の溶液または懸濁液であり、半液体の粘性は０．０００８Ｐａ・ｓ（０．８ｃＰ）〜２０Ｐａ・ｓ（２０，０００ｃＰ）の間である。
明記事項１６． ルーメンを画定し、先端部分を有するカテーテルシャフトであって、前記先端部分には閉鎖状態及び開放状態を有する弾性オリフィスが設けられているカテーテルシャフトと、
貯留部を画定するハンドル部分であって、前記貯留部は前記ルーメンと連通し、前記貯留部の中には液体組成物を有するハンドル部分と、
キュリー温度が３５〜１００℃である金属成分を含んだ複数のマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は前記ルーメン内を移動するように構成され、前記弾性オリフィスが前記閉鎖状態にあるときの前記弾性オリフィスの断面積よりも大きい断面積を有するマイクロ粒子とを含むカテーテル。
明記事項１７． 明記事項１６のカテーテルにおいて、前記ハンドル部分はシリンジを含み、前記シリンジは貯留部を画定する。
明記事項１８． 明記事項１６のカテーテルにおいて、前記貯留部はその中にマイクロ粒子を有する。
明記事項１９． 明記事項１６のカテーテルにおいて、前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかは薬剤を含む。
明記事項２０． 明記事項１６のカテーテルにおいて、前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかは放射線不透過性である。
明記事項２１． 明記事項１６のカテーテルにおいて、前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかはポリマー部分を含む。
明記事項２２． 内側部分と、内側部分を取り囲む外側部分とを含み、前記内側部分は、生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと、複数の磁性ナノ粒子とを含み、前記磁性ナノ粒のキュリー温度は４０〜１００℃であり、前記外側部分は、生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックと、複数の放射線不透過性ナノ粒子とを含む、マイクロ粒子。
明記事項２３． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記磁性ナノ粒子のキュリー温度は４５℃よりも高い。
明記事項２４． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記磁性ナノ粒子のキュリー温度は４２〜４８℃である。
明記事項２５． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記放射線不透過性ナノ粒子は金を含む。
明記事項２６． 明記事項２２のマイクロ粒子は直径が１〜３０マイクロメートルである。
明記事項２７． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックは生分解可能である。
明記事項２８． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記外側部分は薬剤をさらに含む。
明記事項２９． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記内側部分の前記生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックは、生体適合性ポリマーであってポリアミドからなる。
明記事項３０． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記内側部分の前記生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックは、生体適合性ポリマーであってポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、又はそれらの組み合わせからなる。
明記事項３１． 明記事項２２のマイクロ粒子において、前記内側部分の前記生体適合性ポリマー及び／又は生体適合性セラミックは、生体適合性セラミックであってリン酸三カルシウムからなる。
明記事項３２． 体腔または内腔内の医学的状態を治療する方法において、
第一の複数のマイクロシードを体腔または内腔内に挿入するステップであって、前記第一の複数のマイクロシードのうちのマイクロシードの直径は１〜３０マイクロメートル、キュリー温度は３０〜４４０℃であるステップと、
第二の複数のマイクロシードを体腔または内腔内に挿入するステップであって、前記第二の複数のマイクロシードのうちのマイクロシードの直径は３０〜１０００マイクロメートルであり、キュリー温度は３０〜４４０℃であるステップと、
前記第一の複数のマイクロシードは、体腔または内腔内で前記第二の複数のマイクロシードと異なる機能を果たすように構成されている。
明記事項３３． 明記事項３２の方法において、前記第一の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの機能は第一の機能であり、前記第一の機能は、そこから薬剤を放出し、組織を温熱治療し、組織を焼灼し、あるいは体腔または内腔を閉塞させることであり、前記第二の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの機能は第二の機能であり、前記第二の機能は、そこから薬剤を放出させ、組織を温熱治療し、組織を焼灼し、あるいは体腔または内腔を閉塞させることであり、前記第一の機能と前記第二の機能とは異なる。
明記事項３４． 明記事項３２の方法において、前記第一の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの機能は第一の機能であり、前記第一の機能は、前記第一の複数のマイクロシードを第一のキュリー温度まで上昇させることであり、前記第二の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの機能は第二の機能であり、前記第二の機能は、前記第二の複数のマイクロシードを前記第一のキュリー温度とは異なる第二のキュリー温度まで上昇させることである。
明記事項３５． 明記事項３２の方法において、前記第一の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの機能は第一の機能であり、前記第一の機能は、前記第一の複数のマイクロシードの中のマイクロシードから第一の薬剤を放出することであり、前記第二の複数のマイクロシードの中のマイクロシードの機能は第二の機能であり、前記第二の機能は、前記第二の複数のマイクロシードの中のマイクロシードから第二の薬剤を放出することであり、前記第一の薬剤は前記第二の薬剤とは異なる。
上の開示は、例示のためであり、すべてを網羅していない。この説明は、当業者に対し、数多くの変更や改変を提案する。これらの改変と変更はすべて、特許請求の範囲の中に含めるものとし、「含む（comprising）」という用語は「〜を含むがこれらに限定されない」という意味である。当業者であれば、本明細書に記載されている具体的な実施形態と均等なその他のものを認識でき、これらの均等物も特許請求の範囲により包含されるものとする。
さらに、従属項に記載されている具体的な特徴は、本発明の範囲内で別の方法で相互に組み合わせることができ、それによって本発明は、従属項の特徴の他の考えうるあらゆる組み合わせを有する他の実施形態にも特に関係すると認識するべきである。例えば、請求項の公開の目的において、当該の法域内でそのような複数従属項が容認可能な形式であるならば、後述の従属項はすべて、かかる従属項内において言及されているすべての先行項目を有しているすべての先行請求項の複数に従属する形態で書き直されるとみなすべきである（例えば、請求項１に直接従属する各請求項は、それ以前のすべての請求項に従属するものと解釈するべきである）。複数従属項の形式が制限されている法域において、以下の従属項は各々、先行項目を有する先行請求項のうち、以下のかかる従属項に記載されている特定の請求項以外の請求項に従属させる単数従属項に書き換えられると解釈するべきである。
これで本発明の好ましい各種の実施形態の説明を終わる。当業者であれば、本明細書に記載されている特定の実施形態に対するその他の均等物を認識するかもしれず、これらの均等物も付属の特許請求項により包含されるものとする。

Claims (15)

  1. キュリー温度が４０〜１００℃である複数の磁性ナノ粒子と、
    複数の放射線不透過性ナノ粒子と、
    生体適合性ポリマー及び生体適合性セラミックの少なくともいずれか一方と
    を含むマイクロ粒子。
  2. 前記磁性ナノ粒子のキュリー温度は４５℃よりも高い、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  3. 前記磁性ナノ粒子のキュリー温度は４２〜４８℃の範囲である、請求項１に記載のマイクロ粒子。
  4. 前記放射線不透過性ナノ粒子は金を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  5. 前記マイクロ粒子の直径は１〜３０マイクロメートルの範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  6. 前記生体適合性ポリマー及び生体適合性セラミックの少なくともいずれか一方は生分解可能である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  7. 前記生体適合性ポリマー及び生体適合性セラミックの少なくともいずれか一方は治療薬剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  8. 前記生体適合性ポリマー及び生体適合性セラミックの少なくともいずれか一方は、融点が前記磁性ナノ粒子のキュリー温度よりも低い生体適合性ポリマーである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  9. 前記生体適合性ポリマー及び生体適合性セラミックの少なくともいずれか一方は、ポリアミドを含んだ生体適合性ポリマーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  10. 前記生体適合性ポリマー及び生体適合性セラミックの少なくともいずれか一方は、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、又はそれらの組み合わせを含んだ生体適合性ポリマーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  11. 前記生体適合性ポリマー及び生体適合性セラミックの少なくともいずれか一方は、リン酸三カルシウムを含んだ生体適合性セラミックである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のマイクロ粒子。
  12. ルーメンを画定し、先端部分を有するカテーテルシャフトであって、前記先端部分には閉鎖状態及び開放状態を有する弾性オリフィスが設けられているカテーテルシャフトと、
    貯留部を画定するハンドル部分であって、前記貯留部は前記ルーメンと連通し、前記貯留部の中には液体組成物を有するハンドル部分と、
    キュリー温度が３５〜１００℃である金属成分を含んだ複数のマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は前記ルーメン内を移動するように構成され、前記弾性オリフィスが前記閉鎖状態にあるときの前記弾性オリフィスの断面積よりも大きい断面積を有するマイクロ粒子と
    を含むカテーテル。
  13. 前記ハンドル部分はシリンジを含み、前記シリンジは前記貯留部を画定する、請求項１２に記載のカテーテル。
  14. 前記マイクロ粒子が前記貯留部の中に配置されている、請求項１３に記載のカテーテル。
  15. 前記マイクロ粒子のうちの少なくともいくつかが治療薬剤を含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のカテーテル。
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