JP2017514554A - 一成分フィブリンシーラントの調製及び投与のためのデバイス及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、EFS−ウェブを介してASCIIフォーマットで本願と同時に提出された配列表を含み、参照することによりその全体を本願に援用する。2013年12月22日に作成された前記ASCIIコピーは、「sequencelisting」というファイル名で、サイズは8キロバイトである。
本開示は、フィブリンシーラントを調製及び送達するためのデバイス、システム、方法及びキットに関する。
(i)デバイスは、詰まりの少ない、かつ閉塞の少ないデバイスとして動作し、
(ii)21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長約1時間(例えば、約10秒〜約1時間又は10分〜約1時間)の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成される。
(i)液体混合液中のフィブリンは、モノマー及び/又はオリゴマーの形態であり、
(ii)デバイスは、詰まりの少ない、かつ閉塞の少ないデバイスとして動作し、
(iii)21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、約5秒〜約1時間の範囲の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成される。
第1の例は、第II因子(ビタミンK依存性凝固酵素前駆体である、プロトロンビンとしても知られる)及び濃縮フィブリノーゲン、並びに所望により他のビタミンK依存性凝固酵素前駆体(例えば第X因子、第VII因子、第IX因子)、及び所望によりそれぞれの関連する補因子(例えば第V因子、第VIII因子)を含む混合液に関する。第II因子又はビタミンK依存性凝固酵素前駆体(U)とフィブリノーゲン(mg、凝固性タンパク質)との比は、第II因子で正規化し、約0.01〜約1.0であり得る。
下記の実施例の目的は、フィブリン凝塊形成の開始及び/又は加速が、小分子(複数可)の濃度を変えることにより達成可能であることを示すことである。この目的のため、プロトロンビン濃度(第II因子)(血漿と比較)により測定された、ビタミンK依存性凝固酵素前駆体の5倍濃縮抽出物を、当該技術分野の記述に従って調製した(「Production of plasma proteins for therapeutic use」、Joseph Bertolini、Neil Goss、John Curling.2013 Wiley Press)。この抽出物(PPSB濃縮)は、第II因子、第VII因子、第IX因子、及び第X因子、並びに補因子の第V因子と、この方法により共溶出される追加タンパク質とを含んでいた。
下記の実施例の目的は、フィブリン凝塊形成の開始及び/又は加速が、小分子の阻害物質を除去することにより達成可能であることを示すことである。
最初に、3.5%(w/v)のフィブリノーゲンと40mMのGPRP[フィブリノーゲンに対して大きなモル過剰量(>350)]の混合液が調製された。このモル比は、混合液を安定に維持するのに十分であることが見出された。
この実施例では、混合液中の小分子の濃度を変化させることにおける、本発明のデバイスの効率を、90%超の効率であることが知られており、フィブリン凝塊形成において効率的であることが実施例1及び2で示された、市販のカラムと比較した。
1.直径(幅)25mm、高さ13mm(樹脂床体積6.4mL)−高さ対幅の比は0.52。
2.直径(幅)25mm、高さ25mm(樹脂床体積12.3mL)−高さ対幅の比は1。
下記の実験では、実施例1に記述されている酵素前駆体(PPSB濃縮物)とフィブリノーゲンとを含む混合液(BAC2から調製)におけるフィブリン凝塊形成を促進する誘発物質としての、カルシウムイオン濃度(CaCl2濃度)範囲について調べた。この実施例において、血漿と比べて10倍の濃度(10IU FII/mL)で酵素前駆体混合液が調製され、上述と同じフィブリノーゲン溶液(最終濃度が血漿と比べて5倍濃縮の酵素前駆体と、3.5%(w/v)のフィブリノーゲン)と、同じ体積比で混合した。EDTAは用いなかった。この実験において、組織因子(出血/損傷表面に典型的に存在する凝固開始物質)とリン脂質(活性化血小板の表面に典型的に存在する凝固開始物質)とを含むカルシウム除去PT(プロトロンビン時間)試薬を用いて、凝塊形成の開始が実施された。組織因子とリン脂質の両方を使用することによって、出血表面がシミュレーションされた。増加濃度のCaCl2を混合液に追加し、Start4凝塊形成アナライザー(Diagnostica Stago)を使用して、凝固時間を測定した。
下記の実験では、GPRP阻害物質の濃度調節の、フィブリン凝塊形成速度に対する影響を試験した。異なる濃度(0.1mM、0.2mM、0.5mM、1mM、1.5mM、2mM、3mM、4mM、及び5mM)のGPRPを、フィブリノーゲン含有溶液(固定濃度3% w/v、EVICEL(登録商標)のBAC2成分を40mMクエン酸緩衝液で希釈することにより調製された)に加えた。
(1) フィブリンシーラントを調製し、表面に送達するためのデバイスであって、
a.筒(124)及びプランジャ(122)を含むシリンジ(120)であって、前記筒が、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、ある量の無細胞液体混合液(190)を含む、シリンジ(120)と、
b.ベッセル(158)内に配置された樹脂床(160)であって、これにより、前記シリンジ筒の内部が前記樹脂床と流体連通しているときに、前記プランジャによる前記筒からの前記混合液の圧出により、前記混合液に力がかかって前記ベッセル内の前記樹脂床を通過させることで、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度の減少、及び/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度の増加をもたらし、
(A)前記ベッセルを通過した後、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成され、
(B)前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が、小分子である、樹脂床(160)と、
を備える、デバイス。
(2) 前記液体混合液を前記樹脂床に通過させる前に、前記シリンジ筒中の前記液体混合液が、少なくとも2週間安定である、実施態様1に記載のデバイス。
(3) 前記樹脂床が充填床(packed bed)である、実施態様1又は2に記載のデバイス。
(4) 前記ベッセルの遠位端と流体連通可能な適用先端を更に備え、これにより、流体連通しているときに、前記フィブリンシーラントが、前記適用先端を通って前記表面に送達される、実施態様1〜3のいずれかに記載のデバイス。
(5) 前記筒と前記ベッセルとが互いに機械的に連結されており、これによりそれらのそれぞれの内部は、着脱可能なバリア、及び/又は(i)隔膜、(ii)一方向フィルタ、(iii)バルブ、及び(iv)ストップコックのうち少なくとも1つによって分離されている、実施態様1〜4のいずれかに記載のデバイス。
(7) (i)前記凝固時間(TCLOT)が、最長50分、若しくは最長40分、若しくは最長30分、若しくは最長20分、及び/又は(ii)少なくとも5秒、若しくは少なくとも10秒、若しくは少なくとも30秒、若しくは少なくとも1分、若しくは少なくとも5分、若しくは少なくとも10分、若しくは少なくとも15分である、実施態様1〜6のいずれかに記載のデバイス。
(8) i.前記樹脂床を通過する前の前記混合液中の30kDa以上のタンパク質の濃度と、
ii.前記樹脂床を通過した後の前記フィブリンシーラント中の30kDa以上のタンパク質の濃度と、
の比が、約1である、実施態様1〜7のいずれかに記載のデバイス。
(9) 前記フィブリンシーラントが、最長1分、又は最長45秒、又は最長30秒、又は最長15秒、又は最長10秒、又は最長5秒、又は最長3秒、又は最長1秒の保留時間後に、前記液体混合液から調製されるように構成された、実施態様1〜8のいずれかに記載のデバイス。
(10) 前記筒からの前記液体混合液の圧出により、前記混合液に力がかかって、前記樹脂床の断面にわたって実質的に均一な様相で、前記樹脂床を通過させるように構成された、実施態様1〜9のいずれかに記載のデバイス。
(12) 前記樹脂床が前記ベッセル内にあり、これにより、前記液体混合液が、前記樹脂床に至る途中で、グリッドを通過し、次いで濾紙(150)を通過し、前記グリッドは、圧力印加中に機械的な支持を提供し、かつ前記濾紙全体にわたって流れを拡げるように構成されており、また前記濾紙は、前記樹脂床全体にわたって流れを分配し、かつ前記床内に樹脂ビーズを保持するように構成されている、実施態様1〜11のいずれかに記載のデバイス。
(13) 前記樹脂床の高さ(161)が、最大10cm、又は最大7.5cm、又は最大5cm、又は最大2.5cm、又は最大2cm、又は最大1.5cm、又は最大1cmである、実施態様1〜12のいずれかに記載のデバイス。
(14) 前記樹脂床の高さ(161)が、少なくとも0.5cmである、実施態様1〜13のいずれかに記載のデバイス。
(15) 前記樹脂床の幅(162)が、最大5cm、又は最大2.5cm、又は最大1.3cmである、実施態様1〜14のいずれかに記載のデバイス。
(17) 前記シリンジ筒中の前記ある量の前記液体混合液が、少なくとも0.5mL、若しくは少なくとも1mL、及び/又は最大15mL、若しくは最大10mL、若しくは最大5mLの体積を有する、実施態様1〜16のいずれかに記載のデバイス。
(18) 最長60秒間にわたって前記プランジャに印加される、最大30ニュートンの力は、最長60秒の保留時間で、前記筒内に格納された前記液体混合液の大半に力をかけて前記樹脂床を通過させるのに十分であるように構成された、実施態様1〜17のいずれかに記載のデバイス。
(19) 前記樹脂床が、前記誘発物質(複数可)で事前に平衡化されている、実施態様1〜18のいずれかに記載のデバイス。
(20) (i)前記シリンジ筒中の前記液体混合液の体積と、(ii)前記樹脂床の体積との体積比が、約0.1〜約10の範囲である、実施態様1〜19のいずれかに記載のデバイス。
(22) (i)前記シリンジ筒中の前記液体混合液の体積と、(ii)前記樹脂床の体積との体積比が、約0.3〜約1の範囲である、実施態様1〜21のいずれかに記載のデバイス。
(23) 前記液体混合液が、フィブリノーゲン及び第II因子を含む、実施態様1〜22のいずれかに記載のデバイス。
(24) 前記阻害物質(複数可)が、セリンプロテアーゼ活性部位阻害物質である、実施態様23に記載のデバイス。
(25) 前記阻害物質(複数可)が、カルシウムキレート剤である、実施態様23又は24に記載のデバイス。
(27) 前記液体混合液が、モノマー形態、ダイマー形態及び/又はオリゴマー形態のフィブリンを含む、実施態様1〜22のいずれかに記載のデバイス。
(28) 前記液体混合液が中性pHに維持され、前記阻害物質が、GPRPペプチド又は他の可逆性フィブリン重合遮断薬である、実施態様27に記載のデバイス。
(29) 前記液体混合液が酸性pHに維持され、前記阻害物質が、ヒドロニウムイオン(H3O+)である、実施態様27に記載のデバイス。
(30) 前記誘発物質(複数可)が、ヒドロキシルイオン(OH−)である、実施態様29に記載のデバイス。
a.容器内に配置されたある量の無細胞液体混合液(190)であって、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、無細胞液体混合液(190)と、
b.ベッセル(158)内に配置された樹脂床(160)であって、前記ベッセルは前記容器と流体連通可能であり、流体連通しているときに、前記混合液を前記ベッセルに通過させることにより、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度を減少させ、かつ/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度を増加させ、これにより、前記混合液を前記ベッセルに通過させた後に、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成され、前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が小分子である、樹脂床(160)と、
を含む、システム。
(32) 前記容器が、シリンジの筒(124)である、実施態様31に記載のシステム。
(33) キットであって、
a.容器内に配置されたある量の無細胞液体混合液(190)であって、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、無細胞液体混合液(190)と、
b.ベッセル(158)内に配置された樹脂床(160)であって、前記ベッセルは前記容器と流体連通可能であり、これにより、前記容器と前記ベッセルとが流体連通しているときに、前記混合液を前記ベッセルに通過させることにより、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度を減少させ、かつ/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度を増加させ、これにより、前記混合液を前記ベッセルに通過させた後に、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成され、前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が小分子である、樹脂床(160)と、
を含む、キット。
(34) フィブリンシーラントを調製し、表面に送達するための方法であって、
a.ある量の無細胞液体混合液(190)を準備することであって、該ある量の無細胞液体混合液(190)が、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、準備することと、
b.前記混合液を樹脂床(160)に通過させることであって、そうすることにより、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度を減少させ、かつ/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度を増加させ、これにより、前記混合液の前記樹脂内通過後に、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成される、通過させることと、を含み、前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が小分子である、方法。
(35) フィブリノーゲン及び第II因子を含む液体混合液からフィブリンシーラントを生成するように構成されたデバイスであって、前記混合液は、前記デバイスのレザバー内に格納され、
(i)前記デバイスは、詰まりの少ない、かつ閉塞の少ないデバイスとして動作し、
(ii)21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長約1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成される、デバイス。
(i)前記液体混合液中のフィブリンは、モノマー、ダイマー及び/又はオリゴマーの形態であり、
(ii)前記デバイスは、詰まりの少ない、かつ閉塞の少ないデバイスとして動作し、
(iii)21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、約5秒〜約1時間の範囲の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成される、デバイス。
Claims (15)
- フィブリンシーラントを調製し、表面に送達するためのデバイスであって、
a.筒(124)及びプランジャ(122)を含むシリンジ(120)であって、前記筒が、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、ある量の無細胞液体混合液(190)を含む、シリンジ(120)と、
b.ベッセル(158)内に配置された樹脂床(160)であって、これにより、前記シリンジ筒の内部が前記樹脂床と流体連通しているときに、前記プランジャによる前記筒からの前記混合液の圧出により、前記混合液に力がかかって前記ベッセル内の前記樹脂床を通過させることで、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度の減少、及び/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度の増加をもたらし、
(A)前記ベッセルを通過した後、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成され、
(B)前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が、小分子である、樹脂床(160)と、
を備える、デバイス。 - 前記液体混合液を前記樹脂床に通過させる前に、前記シリンジ筒中の前記液体混合液が、少なくとも2週間安定である、請求項1に記載のデバイス。
- 前記樹脂床が充填床である、請求項1又は2に記載のデバイス。
- 前記ベッセルの遠位端と流体連通可能な適用先端を更に備え、これにより、流体連通しているときに、前記フィブリンシーラントが、前記適用先端を通って前記表面に送達される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記筒と前記ベッセルとが互いに機械的に連結されており、これによりそれらのそれぞれの内部は、着脱可能なバリア、及び/又は(i)隔膜、(ii)一方向フィルタ、(iii)バルブ、及び(iv)ストップコックのうち少なくとも1つによって分離されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記液体混合液を前記樹脂床に通過させるのに必要な力の大半が、人間の親指の筋力によってもたらされる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のデバイス。
- (i)前記凝固時間(TCLOT)が、最長50分、若しくは最長40分、若しくは最長30分、若しくは最長20分、及び/又は(ii)少なくとも5秒、若しくは少なくとも10秒、若しくは少なくとも30秒、若しくは少なくとも1分、若しくは少なくとも5分、若しくは少なくとも10分、若しくは少なくとも15分である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のデバイス。
- i.前記樹脂床を通過する前の前記混合液中の30kDa以上のタンパク質の濃度と、
ii.前記樹脂床を通過した後の前記フィブリンシーラント中の30kDa以上のタンパク質の濃度と、
の比が、約1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のデバイス。 - 前記フィブリンシーラントが、最長1分、又は最長45秒、又は最長30秒、又は最長15秒、又は最長10秒、又は最長5秒、又は最長3秒、又は最長1秒の保留時間後に、前記液体混合液から調製されるように構成された、請求項1〜8のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記筒からの前記液体混合液の圧出により、前記混合液に力がかかって、前記樹脂床の断面にわたって実質的に均一な様相で、前記樹脂床を通過させるように構成された、請求項1〜9のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが少なくとも1つのメッシュを含み、該メッシュは、前記樹脂床全体にわたって流れを分配し、かつ/又は前記床内に樹脂ビーズを保持するように構成されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記樹脂床が前記ベッセル内にあり、これにより、前記液体混合液が、前記樹脂床に至る途中で、グリッドを通過し、次いで濾紙(150)を通過し、前記グリッドは、圧力印加中に機械的な支持を提供し、かつ前記濾紙全体にわたって流れを拡げるように構成されており、また前記濾紙は、前記樹脂床全体にわたって流れを分配し、かつ前記床内に樹脂ビーズを保持するように構成されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載のデバイス。
- フィブリンシーラントを調製し、表面に送達するためのシステムであって、
a.容器内に配置されたある量の無細胞液体混合液(190)であって、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、無細胞液体混合液(190)と、
b.ベッセル(158)内に配置された樹脂床(160)であって、前記ベッセルは前記容器と流体連通可能であり、流体連通しているときに、前記混合液を前記ベッセルに通過させることにより、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度を減少させ、かつ/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度を増加させ、これにより、前記混合液を前記ベッセルに通過させた後に、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成され、前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が小分子である、樹脂床(160)と、
を含む、システム。 - キットであって、
a.容器内に配置されたある量の無細胞液体混合液(190)であって、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、無細胞液体混合液(190)と、
b.ベッセル(158)内に配置された樹脂床(160)であって、前記ベッセルは前記容器と流体連通可能であり、これにより、前記容器と前記ベッセルとが流体連通しているときに、前記混合液を前記ベッセルに通過させることにより、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度を減少させ、かつ/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度を増加させ、これにより、前記混合液を前記ベッセルに通過させた後に、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成され、前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が小分子である、樹脂床(160)と、
を含む、キット。 - フィブリンシーラントを調製し、表面に送達するための方法であって、
a.ある量の無細胞液体混合液(190)を準備することであって、該ある量の無細胞液体混合液(190)が、
I.フィブリン、又は
II.フィブリノーゲン及び第II因子
を含む、準備することと、
b.前記混合液を樹脂床(160)に通過させることであって、そうすることにより、(i)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の阻害物質(複数可)の濃度を減少させ、かつ/又は(ii)前記混合液中のフィブリン凝塊形成の誘発物質(複数可)の濃度を増加させ、これにより、前記混合液の前記樹脂内通過後に、21℃、22℃、23℃、24℃、及び25℃からなる群から選択される周辺温度において、最長1時間の凝固時間(TCLOT)で、フィブリン凝塊が形成される、通過させることと、を含み、前記阻害物質(複数可)及び前記誘発物質(複数可)が小分子である、方法。
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