JPH10192284A - フイブリンのグルーを運搬するための方法及び装置 - Google Patents
フイブリンのグルーを運搬するための方法及び装置Info
- Publication number
- JPH10192284A JPH10192284A JP9312863A JP31286397A JPH10192284A JP H10192284 A JPH10192284 A JP H10192284A JP 9312863 A JP9312863 A JP 9312863A JP 31286397 A JP31286397 A JP 31286397A JP H10192284 A JPH10192284 A JP H10192284A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thrombin
- fibrinogen
- solution
- fibrin
- cartridge
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/00491—Surgical glue applicators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/00491—Surgical glue applicators
- A61B2017/00495—Surgical glue applicators for two-component glue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Processing Of Meat And Fish (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 所望の部位でフィブリングルーを形成するた
めにフィブリノーゲンの溶液を活性化し、そして添加す
るための方法及び装置の提供。 【解決手段】 重合可能なフィブリンの溶液を生じる条
件下で、固定したトロンビンとフィブリノーゲンの溶液
を接触させ、そして、その溶液を適切な部位へ運搬する
ことを含んでなる方法。フィブリノーゲンの溶液のため
の区画を有するハウジング、固定したトロンビンのため
の容器、重合可能なフィブリンへのフィブリノーゲンの
活性化を可能にする条件下で固定したトロンビンとフィ
ブリノーゲンの溶液を接触させるための手段及び所望の
部位へ活性化した溶液を運搬するための手段を含んでな
る装置。
めにフィブリノーゲンの溶液を活性化し、そして添加す
るための方法及び装置の提供。 【解決手段】 重合可能なフィブリンの溶液を生じる条
件下で、固定したトロンビンとフィブリノーゲンの溶液
を接触させ、そして、その溶液を適切な部位へ運搬する
ことを含んでなる方法。フィブリノーゲンの溶液のため
の区画を有するハウジング、固定したトロンビンのため
の容器、重合可能なフィブリンへのフィブリノーゲンの
活性化を可能にする条件下で固定したトロンビンとフィ
ブリノーゲンの溶液を接触させるための手段及び所望の
部位へ活性化した溶液を運搬するための手段を含んでな
る装置。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的に、組織グ
ルーまたはフィブリンシール剤としても知られているフ
ィブリングルーに関する。より具体的には、本発明は、
フィブリノーゲンを含んでいる溶液をトロンビンと接触
させ、ある部位へその溶液を運搬する前に重合可能なフ
ィブリンを形成する運搬系に関する。
ルーまたはフィブリンシール剤としても知られているフ
ィブリングルーに関する。より具体的には、本発明は、
フィブリノーゲンを含んでいる溶液をトロンビンと接触
させ、ある部位へその溶液を運搬する前に重合可能なフ
ィブリンを形成する運搬系に関する。
【０００２】
【従来の技術】フィブリングルーは、多年の間知られて
いる。例えば、Ｆｅｒｒｙへの米国特許第２，５３３，
００４号は、フィブリンクロットを形成するための、ト
ロンビン溶液と合わせた異なる濃度のフィブリノーゲン
溶液の使用を示す。
いる。例えば、Ｆｅｒｒｙへの米国特許第２，５３３，
００４号は、フィブリンクロットを形成するための、ト
ロンビン溶液と合わせた異なる濃度のフィブリノーゲン
溶液の使用を示す。
【０００３】フィブリングルーは、その主要成分である
α−トロンビン及びフィブリノーゲンに加えて、ヒト血
漿から精製した場合にフィブリノーゲンと共に精製する
少量の因子XIIIを含む可能性がある。トロンビンの存在
下で、可溶性のフィブリノーゲンは、不溶性マトリック
スに自己重合する不溶性フィブリンに転化される。トロ
ンビンはまた、因子XIIIを因子XIIIａに転化する。後者
は、フィブリンマトリックスを架橋して、組織グルーま
たはフィブリングルーの有効性に寄与する高度に架橋し
たポリマーを生じる。グルー調製物は、出血の確かな停
止を可能にし、損傷または組織表面の十分な接着能力を
生み出し、接着させた部位またはふさがれた損傷の強く
引っ張られる能力を与え、そして、創傷治癒の間の組織
グルーの完全な吸収能を与える。フィブリングルーは、
出血の制御（止血）のため、縫合糸または傷クリップの
添加物または代わりのため、皮膚移植片を接着させるた
め、穿刺損傷をふさぐため、カテーテルをふさぎそして
接着させるため、そして薬剤運搬の発着所（デポット）
としての使用のためさえにも用いられている。
α−トロンビン及びフィブリノーゲンに加えて、ヒト血
漿から精製した場合にフィブリノーゲンと共に精製する
少量の因子XIIIを含む可能性がある。トロンビンの存在
下で、可溶性のフィブリノーゲンは、不溶性マトリック
スに自己重合する不溶性フィブリンに転化される。トロ
ンビンはまた、因子XIIIを因子XIIIａに転化する。後者
は、フィブリンマトリックスを架橋して、組織グルーま
たはフィブリングルーの有効性に寄与する高度に架橋し
たポリマーを生じる。グルー調製物は、出血の確かな停
止を可能にし、損傷または組織表面の十分な接着能力を
生み出し、接着させた部位またはふさがれた損傷の強く
引っ張られる能力を与え、そして、創傷治癒の間の組織
グルーの完全な吸収能を与える。フィブリングルーは、
出血の制御（止血）のため、縫合糸または傷クリップの
添加物または代わりのため、皮膚移植片を接着させるた
め、穿刺損傷をふさぐため、カテーテルをふさぎそして
接着させるため、そして薬剤運搬の発着所（デポット）
としての使用のためさえにも用いられている。
【０００４】フィブリノーゲン及びα−トロンビンは、
実際の使用時までこれらの２つのタンパク質を安定化
し、そして完全に分離するように調整されなければなら
ない。α−トロンビンは、活性化されたプロテアーゼで
あるので、溶液中で安定に保存することは特に困難であ
る。Ｓｃｈｗａｒｔｚ等への米国特許第４，２９８，５
９８号及び第４，３７７，５７２号、並びにＳｅｅｌｉ
ｃｈへの第４，９０９，２５１号は、フィブリングルー
調製物の組成の例を示す。
実際の使用時までこれらの２つのタンパク質を安定化
し、そして完全に分離するように調整されなければなら
ない。α−トロンビンは、活性化されたプロテアーゼで
あるので、溶液中で安定に保存することは特に困難であ
る。Ｓｃｈｗａｒｔｚ等への米国特許第４，２９８，５
９８号及び第４，３７７，５７２号、並びにＳｅｅｌｉ
ｃｈへの第４，９０９，２５１号は、フィブリングルー
調製物の組成の例を示す。
【０００５】フィブリングルーのための現在の市販の製
剤は、二本の注射器に包装されたα−トロンビン及びフ
ィブリノーゲンの分離した凍結または凍結乾燥調製物を
含む。これらの凍結調整物は、製品の二つの成分が凍結
状態で保存され、そして輸送されることを必要とする。
最後に、現在のフィブリングルーを調合するために用い
られる二本の注射器は、通常の注射器よりいくぶんかさ
ばり、扱うのが困難であり、そして使いにくいと感じる
かもしれない。
剤は、二本の注射器に包装されたα−トロンビン及びフ
ィブリノーゲンの分離した凍結または凍結乾燥調製物を
含む。これらの凍結調整物は、製品の二つの成分が凍結
状態で保存され、そして輸送されることを必要とする。
最後に、現在のフィブリングルーを調合するために用い
られる二本の注射器は、通常の注射器よりいくぶんかさ
ばり、扱うのが困難であり、そして使いにくいと感じる
かもしれない。
【０００６】先行技術において、様々な型の塗薬用具が
開示されている。例えば、Ｒｅｄｌへの米国特許第４，
３５９，０４９号は、多数の注射器本体及び単一の針の
付いた連結先端部を含む注射器型の装置を開示する。
開示されている。例えば、Ｒｅｄｌへの米国特許第４，
３５９，０４９号は、多数の注射器本体及び単一の針の
付いた連結先端部を含む注射器型の装置を開示する。
【０００７】改善された塗薬用具が、Ｍｉｌｌｅｒへの
米国特許第４，９７４，３６８号において開示された。
この塗薬用具は、一緒にまたは別個に作動することので
きる一対の注射器管、これらの注射器を互いに平行に保
持する部材、及び治療部位へのフィブリングルーの成分
の別個の運搬を可能にする２つの針の組み立て部品を含
む。
米国特許第４，９７４，３６８号において開示された。
この塗薬用具は、一緒にまたは別個に作動することので
きる一対の注射器管、これらの注射器を互いに平行に保
持する部材、及び治療部位へのフィブリングルーの成分
の別個の運搬を可能にする２つの針の組み立て部品を含
む。
【０００８】他の装置は、異なる断面積を有し、従って
成分の相対的な量を変える筒が付いた注射器を用いる。
もう一つの注射器より２ないし９倍大きい面積を有する
一つの注射器の断面を示すＥｉｂｌへの米国特許第４，
７３５，６１６号を参照。
成分の相対的な量を変える筒が付いた注射器を用いる。
もう一つの注射器より２ないし９倍大きい面積を有する
一つの注射器の断面を示すＥｉｂｌへの米国特許第４，
７３５，６１６号を参照。
【０００９】単一の注射器のフィブリンシール剤が記述
されている。例えば、一つの出願において、フィブリノ
ーゲン及びプロトロンビンの混合物が単一の注射器中に
含まれ、そして損傷部位で内因性の因子Xａの作用によ
り血餅形成が起こる。フィブリノーゲンと一緒の光で元
へ戻せる阻害されたトロンビンに関する特許（両方とも
ＭｃＮａｌｌｙへの米国特許第５，２１９，３２８号及
び第５，３１８，５２４号；ＰＣＴ／Ｕ．Ｓ．９１／０
０００３）も参照。
されている。例えば、一つの出願において、フィブリノ
ーゲン及びプロトロンビンの混合物が単一の注射器中に
含まれ、そして損傷部位で内因性の因子Xａの作用によ
り血餅形成が起こる。フィブリノーゲンと一緒の光で元
へ戻せる阻害されたトロンビンに関する特許（両方とも
ＭｃＮａｌｌｙへの米国特許第５，２１９，３２８号及
び第５，３１８，５２４号；ＰＣＴ／Ｕ．Ｓ．９１／０
０００３）も参照。
【００１０】１９９５年のＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎ
ｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ Ｍｅｅｔｉｎｇで、単一の
注射器のグルーとして予見されることのできる新規なフ
ィブリンモノマー調製物の２件の報告（アブストラクト
番号２１５０及び２１７４）があった。可溶性フィブリ
ンモノマーを形成するためにバトロキソビン（Ｂａｔｒ
ｏｘｏｂｉｎ）がトロンビンの代わりに用いられ、そし
て次に、バトロキソビンがアフィニティークロマトグラ
フィーにより除かれた。しかしながら、バトロキソビン
は、トロンビンと対照的に、フィブリノーゲンからフィ
ブリノペプチドＡのみを切断し、フィブリノーゲンから
フィブリノペプチドＢを切断したり、因子XIIIを活性化
したりしない。
ｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ Ｍｅｅｔｉｎｇで、単一の
注射器のグルーとして予見されることのできる新規なフ
ィブリンモノマー調製物の２件の報告（アブストラクト
番号２１５０及び２１７４）があった。可溶性フィブリ
ンモノマーを形成するためにバトロキソビン（Ｂａｔｒ
ｏｘｏｂｉｎ）がトロンビンの代わりに用いられ、そし
て次に、バトロキソビンがアフィニティークロマトグラ
フィーにより除かれた。しかしながら、バトロキソビン
は、トロンビンと対照的に、フィブリノーゲンからフィ
ブリノペプチドＡのみを切断し、フィブリノーゲンから
フィブリノペプチドＢを切断したり、因子XIIIを活性化
したりしない。
【００１１】Ｌｉｎｎａｕへの米国特許第５，３９３，
６６６号は、トリプシンによりプロトロンビンを活性化
する方法を開示し、その中で、プロトロンビンは、水に
不溶性の担体上に固定されたトリプシンで処理され、そ
して次に、活性化後、固定されたトリプシンから分離さ
れる。
６６６号は、トリプシンによりプロトロンビンを活性化
する方法を開示し、その中で、プロトロンビンは、水に
不溶性の担体上に固定されたトリプシンで処理され、そ
して次に、活性化後、固定されたトリプシンから分離さ
れる。
【００１２】フィブリングルーのための単一注射器の運
搬系を設計することにおける主要な要求は、フィブリン
グルーの使用時まで、フィブリノーゲンの溶液を活性化
プロテアーゼ、最も好ましくはα−トロンビンから完全
に分離する必要性である。フィブリノーゲン及びトロン
ビンの溶液で、フィブリングルーは、グルー生成の適切
な時までフィブリノーゲンをその活性化プロテアーゼか
ら効果的に分離する二本の注射器系を用いることによっ
てのみ、制御されたように生成されることができる。
搬系を設計することにおける主要な要求は、フィブリン
グルーの使用時まで、フィブリノーゲンの溶液を活性化
プロテアーゼ、最も好ましくはα−トロンビンから完全
に分離する必要性である。フィブリノーゲン及びトロン
ビンの溶液で、フィブリングルーは、グルー生成の適切
な時までフィブリノーゲンをその活性化プロテアーゼか
ら効果的に分離する二本の注射器系を用いることによっ
てのみ、制御されたように生成されることができる。
【００１３】我々の知っている限りでは、フィブリノー
ゲンを活性化し、そして重合可能なフィブリンの活性化
溶液を単一の注射器で運搬できるようにするために注射
器の先端部へ取り付けるためのカートリッジのような固
定されたプロテアーゼを有する容器の使用を誰もこれま
で提案していない。
ゲンを活性化し、そして重合可能なフィブリンの活性化
溶液を単一の注射器で運搬できるようにするために注射
器の先端部へ取り付けるためのカートリッジのような固
定されたプロテアーゼを有する容器の使用を誰もこれま
で提案していない。
【００１４】
【発明の要約】我々の発明は、可溶性の重合可能なフィ
ブリンの活性化溶液を生じる条件下でフィブリノーゲン
の溶液を（好ましくは、因子XIIIと共に）固定されたト
ロンビンの調製物と接触させ、そして次に、可溶性フィ
ブリンを損傷部位のような適切な部位に適用する工程を
含んでなる方法を含む。固定されたトロンビンは、フィ
ブリノーゲンをフィブリンに切断し、そして（存在する
場合）因子XIIIをタンパク質分解して活性化し、従っ
て、フィブリングルーが液体の形態で適用部位へ運搬さ
れることを可能にし、そしてそこでフィブリンモノマー
の重合及びそれに続く架橋が、適時に適切な組織グルー
を生成する。
ブリンの活性化溶液を生じる条件下でフィブリノーゲン
の溶液を（好ましくは、因子XIIIと共に）固定されたト
ロンビンの調製物と接触させ、そして次に、可溶性フィ
ブリンを損傷部位のような適切な部位に適用する工程を
含んでなる方法を含む。固定されたトロンビンは、フィ
ブリノーゲンをフィブリンに切断し、そして（存在する
場合）因子XIIIをタンパク質分解して活性化し、従っ
て、フィブリングルーが液体の形態で適用部位へ運搬さ
れることを可能にし、そしてそこでフィブリンモノマー
の重合及びそれに続く架橋が、適時に適切な組織グルー
を生成する。
【００１５】我々の発明は、さらに、活性化及び運搬の
ためにフィブリングルーの成分を一緒にするための器具
または装置を含んでなる。我々の発明は、単一の注射器
のような器具または装置からフィブリングルーを運搬す
るための方法を提供することに特に適する。一本の注射
器の運搬系は、損傷部位へフィブリングルーを添加する
ために、よりかさばる二本の注射器の系より都合よく用
いられることができる。
ためにフィブリングルーの成分を一緒にするための器具
または装置を含んでなる。我々の発明は、単一の注射器
のような器具または装置からフィブリングルーを運搬す
るための方法を提供することに特に適する。一本の注射
器の運搬系は、損傷部位へフィブリングルーを添加する
ために、よりかさばる二本の注射器の系より都合よく用
いられることができる。
【００１６】
材料及び方法材料 ヒトトロンビン及びフィブリノーゲンは、Ｅｎｚｙｍｅ
ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｓ（Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、
ＩＮ）から購入された。ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
（商標）ＦａｓｔＦｌｏｗ（商標）陽イオン交換樹脂
は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ
Ｊ）から購入された。ＰｏｌｙＰｒｅｐ（商標）カラム
及びニトロセルロースは、Ｂｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕ
ｌｅｓ、ＣＡ）から購入された。界面活性剤を含まない
酢酸セルロース（ＳＦＣＡ）注射器先端フィルター、２
５ｍｍ、０．２μｍは、Ｎａｌｇｅｎｅ（商標）（Ｒｏ
ｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）から購入された。ツベルクリン
注射器は、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ（Ｆｒａ
ｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）から購入された。Ａｃ
ｔｉ−Ｄｉｓｋ（商標）５０グルタルアルデヒド（ＧＴ
Ａ）膜カートリッジは、Ｗｈａｔｍａｎ（Ｈｉｌｌｓｂ
ｏｒｏ、ＯＲ）から購入された。全ての他の化学薬品
は、試薬等級またはそれ以上であった。
ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｓ（Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、
ＩＮ）から購入された。ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
（商標）ＦａｓｔＦｌｏｗ（商標）陽イオン交換樹脂
は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ
Ｊ）から購入された。ＰｏｌｙＰｒｅｐ（商標）カラム
及びニトロセルロースは、Ｂｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕ
ｌｅｓ、ＣＡ）から購入された。界面活性剤を含まない
酢酸セルロース（ＳＦＣＡ）注射器先端フィルター、２
５ｍｍ、０．２μｍは、Ｎａｌｇｅｎｅ（商標）（Ｒｏ
ｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）から購入された。ツベルクリン
注射器は、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ（Ｆｒａ
ｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）から購入された。Ａｃ
ｔｉ−Ｄｉｓｋ（商標）５０グルタルアルデヒド（ＧＴ
Ａ）膜カートリッジは、Ｗｈａｔｍａｎ（Ｈｉｌｌｓｂ
ｏｒｏ、ＯＲ）から購入された。全ての他の化学薬品
は、試薬等級またはそれ以上であった。
【００１７】一般的な方法 グルタルアルデヒド活性化膜へのトロンビンの共有結合
的固定化 ５０ｍｍ ＧＴＡ膜が、α−トロンビンの共有結合的接
着のために調製された。この膜は、水で洗浄され、そし
て１０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ ７．２で平衡化
された。２５ｍＭクエン酸ナトリウム、１００ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、０．０５％ ＰＥＧ、ｐＨ ６．５中の５３，４
１８ユニット（１７０９ユニット／ｍｌ；５６０μｇ／
ｍｌ）のα−トロンビンを室温で１．５時間１．８ｍｌ
／分でＧＴＡカートリッジを通して再循環するために、
ペリスタ（ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ）ポンプが用いられ
た。架橋及び洗浄の前後にＡ280により測定されたよう
に、添加されたα−トロンビンの６４％が、膜に共有結
合的に架橋された。これは、（１００％の活性を仮定す
ると）３４，１８７ユニットの活性を有する１１．２ｍ
ｇのトロンビンを示す。遊離した膜の結合部位は、１Ｍ
トリス、ｐＨ７．８、続いて１Ｍエタノールアミン、ｐ
Ｈ７．８でブロックされた。これらの両方は、室温で
１．８ｍｌ／分で１時間再循環された。
的固定化 ５０ｍｍ ＧＴＡ膜が、α−トロンビンの共有結合的接
着のために調製された。この膜は、水で洗浄され、そし
て１０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ ７．２で平衡化
された。２５ｍＭクエン酸ナトリウム、１００ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、０．０５％ ＰＥＧ、ｐＨ ６．５中の５３，４
１８ユニット（１７０９ユニット／ｍｌ；５６０μｇ／
ｍｌ）のα−トロンビンを室温で１．５時間１．８ｍｌ
／分でＧＴＡカートリッジを通して再循環するために、
ペリスタ（ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ）ポンプが用いられ
た。架橋及び洗浄の前後にＡ280により測定されたよう
に、添加されたα−トロンビンの６４％が、膜に共有結
合的に架橋された。これは、（１００％の活性を仮定す
ると）３４，１８７ユニットの活性を有する１１．２ｍ
ｇのトロンビンを示す。遊離した膜の結合部位は、１Ｍ
トリス、ｐＨ７．８、続いて１Ｍエタノールアミン、ｐ
Ｈ７．８でブロックされた。これらの両方は、室温で
１．８ｍｌ／分で１時間再循環された。
【００１８】ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）Ｆａｓ
ｔＦｌｏｗ（商標）陽イオン交換樹脂上へのトロンビン
の吸着 α−トロンビン（３０５５ユニット）が、カラム形態の
５ｍｌの陽イオン交換クロマトグラフィー樹脂、ＳＰ−
Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）ＦａｓｔＦｌｏｗ（商標）
に吸着された。樹脂は、トロンビンの吸着前に１０ｍｌ
の５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．８で平衡化され
た。α−トロンビンが、１０ｍｌのＰｏｌｙＰｒｅｐ
（商標）カラム中の樹脂に加えられ、そして室温で１０
分間結合させられた。１０カラム容量の５０ｍＭリン酸
ナトリウム、ｐＨ７．８で樹脂が洗浄された。
ｔＦｌｏｗ（商標）陽イオン交換樹脂上へのトロンビン
の吸着 α−トロンビン（３０５５ユニット）が、カラム形態の
５ｍｌの陽イオン交換クロマトグラフィー樹脂、ＳＰ−
Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）ＦａｓｔＦｌｏｗ（商標）
に吸着された。樹脂は、トロンビンの吸着前に１０ｍｌ
の５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．８で平衡化され
た。α−トロンビンが、１０ｍｌのＰｏｌｙＰｒｅｐ
（商標）カラム中の樹脂に加えられ、そして室温で１０
分間結合させられた。１０カラム容量の５０ｍＭリン酸
ナトリウム、ｐＨ７．８で樹脂が洗浄された。
【００１９】ニトロセルロース上へのトロンビンの吸着 ２５ｍｍ円形ディスクのニトロセルロース（ＢｉｏＲａ
ｄ）が、１２５６ユニットに等しい４１１μｇのα−ト
ロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｓ）
の溶液中に置かれ、室温で２０分間振盪された。このニ
トロセルロースは、結合しなかったトロンビンを除くた
めに、室温で２００ｍｌのＰＢＳ（１００ｍＭリン酸ナ
トリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ ７．４）中で、
各２分、３回洗浄された。
ｄ）が、１２５６ユニットに等しい４１１μｇのα−ト
ロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｓ）
の溶液中に置かれ、室温で２０分間振盪された。このニ
トロセルロースは、結合しなかったトロンビンを除くた
めに、室温で２００ｍｌのＰＢＳ（１００ｍＭリン酸ナ
トリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ ７．４）中で、
各２分、３回洗浄された。
【００２０】本開示の原理は、図を参照することにより
理解されることができる。図１は、好ましくはＦＸIII
分子も含む水溶液中のフィブリノーゲン分子２２ａが、
（フィブリノーゲン分子２２ａからフィブリノペプチド
を切断できる）生物学的に活性のある形態で共有結合し
たトロンビン分子を含む固定化マトリックス２７を、ど
のようにして移動またはこれと接触するかを非常に概略
的に示す。固定化マトリックス２７に結合したトロンビ
ンを通過またはこれと接触後、フィブリノペプチドがフ
ィブリノーゲン２２ａから切断され、重合可能なフィブ
リン分子を生じる。次に、活性化されたＦＸIII（ＦＸI
IIａ）が、重合しているフィブリンに架橋を導入する。
理解されることができる。図１は、好ましくはＦＸIII
分子も含む水溶液中のフィブリノーゲン分子２２ａが、
（フィブリノーゲン分子２２ａからフィブリノペプチド
を切断できる）生物学的に活性のある形態で共有結合し
たトロンビン分子を含む固定化マトリックス２７を、ど
のようにして移動またはこれと接触するかを非常に概略
的に示す。固定化マトリックス２７に結合したトロンビ
ンを通過またはこれと接触後、フィブリノペプチドがフ
ィブリノーゲン２２ａから切断され、重合可能なフィブ
リン分子を生じる。次に、活性化されたＦＸIII（ＦＸI
IIａ）が、重合しているフィブリンに架橋を導入する。
【００２１】図２は、トロンビンが、マトリックスを形
成する水に不溶性の担体物質に吸着されることを除い
て、図１と同じ概略的な流れを示す。このよりゆるい結
合は、（存在する場合）次のＦＸIIIの活性化のために
トロンビン分子の少なくともいくらかがフィブリン分子
と共に運ばれることを可能にする。
成する水に不溶性の担体物質に吸着されることを除い
て、図１と同じ概略的な流れを示す。このよりゆるい結
合は、（存在する場合）次のＦＸIIIの活性化のために
トロンビン分子の少なくともいくらかがフィブリン分子
と共に運ばれることを可能にする。
【００２２】図３は、本開示の原理を例示するために用
いられる注射器様装置を示す。図３は、注射器本体１
７、並びに親指で押す平板１５及びフィブリノーゲン２
２の溶液を含む液体室２１上に位置するプランジャ先端
部１９の付いた注射器プランジャ１３からなる単一の筒
形注射器１１を含んでなる。注射器１１は、流入口３１
（示されない）、流出口３３、及び保持スクリーン２９
を有するカートリッジ２５に（例えば、固定可能な摩擦
またはＬｕｅｒＬｏｃｋ（商標）型装着、示されない、
により）連結可能な流出口２３のより下の末端で終わ
る。カートリッジ２５内には、図１及び２において示さ
れたようなマトリックス及び固定されたトロンビンがあ
る。カートリッジ２５内に保持された固定化トロンビン
は、樹脂ビーズ、多孔性ガラス粒子、タンパク質の固定
化に適用されるディスク、ニトロセルロース粒子または
ディスクなどのような様々なよく知られた担体上にある
ことができると理解されることができる。主要な要求
は、親指の圧力が親指平板１５にかけられた時に、プラ
ンジャ先端部１９がフィブリノーゲン溶液２２を注射器
１１から押し出すと、フィブリノーゲン溶液２２がカー
トリッジ２５を通って流れることができ、そしてその流
れが、固定されたトロンビンとフィブリノーゲンの即座
の接触を可能にする条件下でなければならないというこ
とである。
いられる注射器様装置を示す。図３は、注射器本体１
７、並びに親指で押す平板１５及びフィブリノーゲン２
２の溶液を含む液体室２１上に位置するプランジャ先端
部１９の付いた注射器プランジャ１３からなる単一の筒
形注射器１１を含んでなる。注射器１１は、流入口３１
（示されない）、流出口３３、及び保持スクリーン２９
を有するカートリッジ２５に（例えば、固定可能な摩擦
またはＬｕｅｒＬｏｃｋ（商標）型装着、示されない、
により）連結可能な流出口２３のより下の末端で終わ
る。カートリッジ２５内には、図１及び２において示さ
れたようなマトリックス及び固定されたトロンビンがあ
る。カートリッジ２５内に保持された固定化トロンビン
は、樹脂ビーズ、多孔性ガラス粒子、タンパク質の固定
化に適用されるディスク、ニトロセルロース粒子または
ディスクなどのような様々なよく知られた担体上にある
ことができると理解されることができる。主要な要求
は、親指の圧力が親指平板１５にかけられた時に、プラ
ンジャ先端部１９がフィブリノーゲン溶液２２を注射器
１１から押し出すと、フィブリノーゲン溶液２２がカー
トリッジ２５を通って流れることができ、そしてその流
れが、固定されたトロンビンとフィブリノーゲンの即座
の接触を可能にする条件下でなければならないというこ
とである。
【００２３】本発明の原理を例示する実施例において、
我々は、市販されているＡｃｔｉ−Ｄｉｓｋ（商標）カ
ートリッジを用い、その現在あるカートリッジ系にトロ
ンビンを固定した。他の２つの実施例において、我々
は、市販のフィルターカートリッジの中に固定したトロ
ンビンマトリックスを導入した。カートリッジ２５に対
する主要な要求は、注射器の流出末端に付けることがで
き、そしてフィブリノーゲン溶液２２がそれを通過する
時に、固定したトロンビンの固定化担体物質を保持する
ことができるということである。また、図１及び２、並
びに以下の実施例において示されるように、トロンビン
は、共有結合または非共有結合により固定されることが
できる。
我々は、市販されているＡｃｔｉ−Ｄｉｓｋ（商標）カ
ートリッジを用い、その現在あるカートリッジ系にトロ
ンビンを固定した。他の２つの実施例において、我々
は、市販のフィルターカートリッジの中に固定したトロ
ンビンマトリックスを導入した。カートリッジ２５に対
する主要な要求は、注射器の流出末端に付けることがで
き、そしてフィブリノーゲン溶液２２がそれを通過する
時に、固定したトロンビンの固定化担体物質を保持する
ことができるということである。また、図１及び２、並
びに以下の実施例において示されるように、トロンビン
は、共有結合または非共有結合により固定されることが
できる。
【００２４】α−トロンビンは、適当な固体マトリック
スに結合した安定な固定化調製物として調整されること
ができる。本発明の一つの態様において、固定されたト
ロンビンは、標準的な注射器のＬｕｅｒＬｏｃｋ（商
標）先端部に動かないように付けられることのできる小
型で取り換え可能なカートリッジ中に含まれる。フィブ
リノーゲンは、安定な溶液として、好ましくは、Ｌｕｅ
ｒＬｏｃｋ（商標）先端部を有する注射器中に調整及び
供給され、そして安定性を保証するために凍結されるこ
とができる。使用時に、フィブリノーゲン溶液は、その
注射器中、環境温度まで暖められ、固定されたα−トロ
ンビンのカートリッジがその注射器の流出先端部に付け
られ、そして損傷部位へのフィブリングルーの運搬のた
めにα−トロンビン含有カートリッジを通してフィブリ
ノーゲン溶液が注射器から押し出される。α−トロンビ
ン含有カートリッジの断続した使用がフィブリンクロッ
トで流出口をふさぐことを生じた場合、注射器筒中に含
まれた残りのフィブリノーゲン溶液を用いてフィブリン
グルーを続けて添加することを可能にするために、ふさ
がれたカートリッジは、新しいカートリッジにより簡単
に取り換えられることができる。この設計は、フィブリ
ングルー注射器の調製時間を最小限にし、単一の注射器
からのフィブリングルーの運搬を可能にし、従って、普
通の大きさ及び感触の小型の注射器塗薬用具を使用者
（例えば、外科医）に提供する。さらなる利点として、
この独特な製品設計は、アプロチニンのようなプロテア
ーゼインヒビターを伴う調整を必要としない。
スに結合した安定な固定化調製物として調整されること
ができる。本発明の一つの態様において、固定されたト
ロンビンは、標準的な注射器のＬｕｅｒＬｏｃｋ（商
標）先端部に動かないように付けられることのできる小
型で取り換え可能なカートリッジ中に含まれる。フィブ
リノーゲンは、安定な溶液として、好ましくは、Ｌｕｅ
ｒＬｏｃｋ（商標）先端部を有する注射器中に調整及び
供給され、そして安定性を保証するために凍結されるこ
とができる。使用時に、フィブリノーゲン溶液は、その
注射器中、環境温度まで暖められ、固定されたα−トロ
ンビンのカートリッジがその注射器の流出先端部に付け
られ、そして損傷部位へのフィブリングルーの運搬のた
めにα−トロンビン含有カートリッジを通してフィブリ
ノーゲン溶液が注射器から押し出される。α−トロンビ
ン含有カートリッジの断続した使用がフィブリンクロッ
トで流出口をふさぐことを生じた場合、注射器筒中に含
まれた残りのフィブリノーゲン溶液を用いてフィブリン
グルーを続けて添加することを可能にするために、ふさ
がれたカートリッジは、新しいカートリッジにより簡単
に取り換えられることができる。この設計は、フィブリ
ングルー注射器の調製時間を最小限にし、単一の注射器
からのフィブリングルーの運搬を可能にし、従って、普
通の大きさ及び感触の小型の注射器塗薬用具を使用者
（例えば、外科医）に提供する。さらなる利点として、
この独特な製品設計は、アプロチニンのようなプロテア
ーゼインヒビターを伴う調整を必要としない。
【００２５】フィブリノーゲン及び因子ＸIIIを活性化
するために用いられるα−トロンビンプロテアーゼは、
適当な固体担体に共有結合または非共有結合のいずれか
で固定されることができ、あるいは、透過性のある区画
内に含まれるＣＬＥＣ（商標）（Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋ
ｅｄ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｒｙｓｔａｌｓ）の形態である
ことができる。プロテアーゼは、十分な生物学的活性を
保持しながら、様々な形状（例えば、ビーズ、膜、フィ
ルターなど）及び組成（例えば、ガラス、ニトロセルロ
ースまたは他のセルロース材料、ポリスチレン、ポリプ
ロピレン、ポリヒドロキシル化したメタクリル酸塩、架
橋したアガロース、デキストランなど）の固体担体に共
有結合的に固定されることができると考えられる。プロ
テアーゼが共有結合的に固定される場合、プロテアーゼ
はその固体の水に不溶性の担体上に完全に保持され、フ
ィブリングルーが添加される時に損傷部位へ押し出され
ない。
するために用いられるα−トロンビンプロテアーゼは、
適当な固体担体に共有結合または非共有結合のいずれか
で固定されることができ、あるいは、透過性のある区画
内に含まれるＣＬＥＣ（商標）（Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋ
ｅｄ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｒｙｓｔａｌｓ）の形態である
ことができる。プロテアーゼは、十分な生物学的活性を
保持しながら、様々な形状（例えば、ビーズ、膜、フィ
ルターなど）及び組成（例えば、ガラス、ニトロセルロ
ースまたは他のセルロース材料、ポリスチレン、ポリプ
ロピレン、ポリヒドロキシル化したメタクリル酸塩、架
橋したアガロース、デキストランなど）の固体担体に共
有結合的に固定されることができると考えられる。プロ
テアーゼが共有結合的に固定される場合、プロテアーゼ
はその固体の水に不溶性の担体上に完全に保持され、フ
ィブリングルーが添加される時に損傷部位へ押し出され
ない。
【００２６】活性化するプロテアーゼはまた、プロテア
ーゼ及びその担体間の化学的または物理的引力に基づい
て、固体担体に非共有結合的に固定されることもでき
る。これらの引力は、相補的な分子構造の性質のもの
（例えば、抗体−抗原相互作用、金属イオン結合、ホウ
素化樹脂もしくは固定化レクチンへの糖質の結合、また
はアフィニティークロマトグラフィーの他の型）あるい
は表面の物理的特性（例えば、疎水性、電荷、水素結合
など）に基づく吸着であることができる。
ーゼ及びその担体間の化学的または物理的引力に基づい
て、固体担体に非共有結合的に固定されることもでき
る。これらの引力は、相補的な分子構造の性質のもの
（例えば、抗体−抗原相互作用、金属イオン結合、ホウ
素化樹脂もしくは固定化レクチンへの糖質の結合、また
はアフィニティークロマトグラフィーの他の型）あるい
は表面の物理的特性（例えば、疎水性、電荷、水素結合
など）に基づく吸着であることができる。
【００２７】プロテアーゼがその担体へ非共有結合的に
接着する場合、担体に結合したプロテアーゼ上へフィブ
リノーゲン溶液を通す間に、プロテアーゼが、その担体
に結合したままであるか、または部分的もしくは完全に
遊離されるかのいずれかである条件が考案されることが
できる。いくつかの用途に対しては、得られるシール剤
の質を最適化するために、カートリッジの先端部から損
傷部位へプロテアーゼ及びフィブリン／フィブリノーゲ
ンを共に押し出すことができることが好ましいかもしれ
ない。
接着する場合、担体に結合したプロテアーゼ上へフィブ
リノーゲン溶液を通す間に、プロテアーゼが、その担体
に結合したままであるか、または部分的もしくは完全に
遊離されるかのいずれかである条件が考案されることが
できる。いくつかの用途に対しては、得られるシール剤
の質を最適化するために、カートリッジの先端部から損
傷部位へプロテアーゼ及びフィブリン／フィブリノーゲ
ンを共に押し出すことができることが好ましいかもしれ
ない。
【００２８】実際、本発明の理想的な態様は、共有結合
的及び非共有結合的に固定された活性化プロテアーゼの
組み合わせを含むことができる。活性化プロテアーゼが
その固体担体に共有結合または非共有結合されるかどう
かにかかわらず、フィブリノーゲンのフィブリンへの活
性化の度合いは、担体上に存在する生物学的に活性のあ
る酵素触媒部位の量を変えることにより制御されること
ができる。
的及び非共有結合的に固定された活性化プロテアーゼの
組み合わせを含むことができる。活性化プロテアーゼが
その固体担体に共有結合または非共有結合されるかどう
かにかかわらず、フィブリノーゲンのフィブリンへの活
性化の度合いは、担体上に存在する生物学的に活性のあ
る酵素触媒部位の量を変えることにより制御されること
ができる。
【００２９】
【実施例】 実施例１共有結合的に固定されたトロンビンによる可溶性フィブ
リノーゲンのフィブリンへの切断 固定された（結合した）トロンビンを含んでいるＡｃｔ
ｉ−Ｄｉｓｋ（商標）カートリッジを上記のように調製
した。次に、膜を室温で２．５ｍｌ／分で１０分間水で
洗浄し、そして２０ｍＭリン酸ナトリウム ｐＨ ７．８
で平衡化した。陰性コントロールとして、この平衡化溶
液の２００μｌを１０ｍｇ／ｍｌで３００μｌフィブリ
ノーゲンと混合した。何の凝固も観察されなかった。
リノーゲンのフィブリンへの切断 固定された（結合した）トロンビンを含んでいるＡｃｔ
ｉ−Ｄｉｓｋ（商標）カートリッジを上記のように調製
した。次に、膜を室温で２．５ｍｌ／分で１０分間水で
洗浄し、そして２０ｍＭリン酸ナトリウム ｐＨ ７．８
で平衡化した。陰性コントロールとして、この平衡化溶
液の２００μｌを１０ｍｇ／ｍｌで３００μｌフィブリ
ノーゲンと混合した。何の凝固も観察されなかった。
【００３０】２０ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、ｐＨ ７．８中のフィブリノーゲンの１０ｍ
ｇ／ｍｌ溶液を、７００μｌ／分でＡｃｔｉ−Ｄｉｓｋ
R（商標）カートリッジを通して流した。流出物質を集
めた。約３ｍｌの溶液をカートリッジに通過させた（２
ｍｌ及び１ｍｌ画分として集められた）。両画分とも２
分以内に凝固した。これらの実験は、トロンビンを共有
結合的に接着した膜を通過しながらフィブリノーゲンが
フィブリンに切断され、その結果、膜カートリッジの外
部でのフィブリンの重合をもたらすことを示す。
ＮａＣｌ、ｐＨ ７．８中のフィブリノーゲンの１０ｍ
ｇ／ｍｌ溶液を、７００μｌ／分でＡｃｔｉ−Ｄｉｓｋ
R（商標）カートリッジを通して流した。流出物質を集
めた。約３ｍｌの溶液をカートリッジに通過させた（２
ｍｌ及び１ｍｌ画分として集められた）。両画分とも２
分以内に凝固した。これらの実験は、トロンビンを共有
結合的に接着した膜を通過しながらフィブリノーゲンが
フィブリンに切断され、その結果、膜カートリッジの外
部でのフィブリンの重合をもたらすことを示す。
【００３１】実施例２ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）ＦａｓｔＦｌｏｗ
（商標）陽イオン交換樹脂に吸着したトロンビンによる
可溶性フィブリノーゲンのフィブリンへの切断 トロンビンを記述したようにＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
（商標）樹脂上に固定した（材料及び方法を参照）。ト
ロンビンを吸着した樹脂（１００μｌ）、続いて１００
μｌの５０ｍＭリン酸ナトリウム ｐＨ７．８を、０．
２μｍ ＳＦＣＡ注射器先端フィルターにピペットで移
した。１００ｍＭリン酸ナトリウム ｐＨ７．８中１０
ｍｇ／ｍｌのフィブリノーゲンの１ｍｌサンプルを、１
ｃｃのツベルクリン注射器中に添加した。フィブリノー
ゲン溶液のイオン強度は、この溶液が陽イオン樹脂と接
触した時にトロンビンが溶出されるようにであった。
（商標）陽イオン交換樹脂に吸着したトロンビンによる
可溶性フィブリノーゲンのフィブリンへの切断 トロンビンを記述したようにＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
（商標）樹脂上に固定した（材料及び方法を参照）。ト
ロンビンを吸着した樹脂（１００μｌ）、続いて１００
μｌの５０ｍＭリン酸ナトリウム ｐＨ７．８を、０．
２μｍ ＳＦＣＡ注射器先端フィルターにピペットで移
した。１００ｍＭリン酸ナトリウム ｐＨ７．８中１０
ｍｇ／ｍｌのフィブリノーゲンの１ｍｌサンプルを、１
ｃｃのツベルクリン注射器中に添加した。フィブリノー
ゲン溶液のイオン強度は、この溶液が陽イオン樹脂と接
触した時にトロンビンが溶出されるようにであった。
【００３２】トロンビン吸着樹脂を通してフィブリノー
ゲンを流した時、注射器及びフィルターカートリッジか
ら出る物質は、フィブリノーゲン／フィイブリン及びト
ロンビンの混合物を含み、約３０秒のうちにフィブリン
クロットの形成を生じた。吸着したトロンビンを含まな
い陰性コントロールの樹脂は、同じ実験条件下でフィブ
リノーゲン溶液を凝固できないことを示した。フィブリ
ノーゲンのより希釈された（１ｍｇ／ｍｌ）溶液をトロ
ンビンが吸着した陽イオン樹脂の第二のアリコートを通
過させると、４５秒の凝固時間及びより弱く見えるクロ
ットを生じた。注射器先端部のフィルターカートリッジ
の中へ添加するトロンビンを吸着した陽イオン樹脂の量
を減少すると（１０μｌ）、フィブリノーゲンの１０ｍ
ｇ／ｍｌ溶液を上と同じイオン強度で通過させた時に１
分の凝固時間をもたらした。
ゲンを流した時、注射器及びフィルターカートリッジか
ら出る物質は、フィブリノーゲン／フィイブリン及びト
ロンビンの混合物を含み、約３０秒のうちにフィブリン
クロットの形成を生じた。吸着したトロンビンを含まな
い陰性コントロールの樹脂は、同じ実験条件下でフィブ
リノーゲン溶液を凝固できないことを示した。フィブリ
ノーゲンのより希釈された（１ｍｇ／ｍｌ）溶液をトロ
ンビンが吸着した陽イオン樹脂の第二のアリコートを通
過させると、４５秒の凝固時間及びより弱く見えるクロ
ットを生じた。注射器先端部のフィルターカートリッジ
の中へ添加するトロンビンを吸着した陽イオン樹脂の量
を減少すると（１０μｌ）、フィブリノーゲンの１０ｍ
ｇ／ｍｌ溶液を上と同じイオン強度で通過させた時に１
分の凝固時間をもたらした。
【００３３】これらの実験は、トロンビンが、陽イオン
交換樹脂に非共有結合的に吸着された場合にフィブリノ
ーゲンを切断でき、その結果、フィブリングルーまたは
クロット形成を生じることを示す。さらに、フィブリノ
ーゲン及び／またはトロンビンの量を変えることによ
り、クロット形成の強さ及び時間を変えることができ
る。異なった凝固特性は、異なる用途のために有用であ
るかもしれない。
交換樹脂に非共有結合的に吸着された場合にフィブリノ
ーゲンを切断でき、その結果、フィブリングルーまたは
クロット形成を生じることを示す。さらに、フィブリノ
ーゲン及び／またはトロンビンの量を変えることによ
り、クロット形成の強さ及び時間を変えることができ
る。異なった凝固特性は、異なる用途のために有用であ
るかもしれない。
【００３４】実施例３ニトロセルロース上に固定されたトロンビンによる可溶
性フィブリノーゲンのフィブリンへの切断 膜表面上に固定されたトロンビンを有するニトロセルロ
ース膜を上記のように調製した。このニトロセルロース
を切って開けられた２５ｍｍ使い捨てフィルターカート
リッジ内部に置き、Ｐａｒａｆｉｌｍ（商標）実験用フ
ィルムで閉じた。トロンビンが膜から洗浄して除かれる
かどうかを試験するために、１ｍｌの水をカートリッジ
に通し、２０ｍｇ／ｍｌで５００μｌのフィブリノーゲ
ン中に集めた。カートリッジを出た物質は、５秒以内に
フィブリノーゲンを凝固した。上記のことを水の１ｍｌ
アリコートでもう４回繰り返し、それぞれ２０秒、４５
秒、２分、及び５分の凝固時間をもたらした。
性フィブリノーゲンのフィブリンへの切断 膜表面上に固定されたトロンビンを有するニトロセルロ
ース膜を上記のように調製した。このニトロセルロース
を切って開けられた２５ｍｍ使い捨てフィルターカート
リッジ内部に置き、Ｐａｒａｆｉｌｍ（商標）実験用フ
ィルムで閉じた。トロンビンが膜から洗浄して除かれる
かどうかを試験するために、１ｍｌの水をカートリッジ
に通し、２０ｍｇ／ｍｌで５００μｌのフィブリノーゲ
ン中に集めた。カートリッジを出た物質は、５秒以内に
フィブリノーゲンを凝固した。上記のことを水の１ｍｌ
アリコートでもう４回繰り返し、それぞれ２０秒、４５
秒、２分、及び５分の凝固時間をもたらした。
【００３５】次に、フィブリノーゲンの１ｍｌ溶液を１
０ｍｇ／ｍｌ（５ｍＭクエン酸ナトリウム、２．５ｍＭ
ＣａＣｌ2、ｐＨ ７．８）でカートリッジを通過さ
せ、１４の別個の画分（１滴／画分）を集めた。最初の
３つの画分は凝固せず、これらは、カートリッジ中の水
のホールドアップ容積のためにおそらくほとんどフィブ
リノーゲンを含まなかった。画分＃４は、おそらくホー
ルドアップ容積の水による希釈の結果減少したフィブリ
ノーゲン濃度のために、部分的または弱いクロッを含ん
だ。画分５から１４は、１．５分後に同程度に強いクロ
ット形成を有するように見えた。
０ｍｇ／ｍｌ（５ｍＭクエン酸ナトリウム、２．５ｍＭ
ＣａＣｌ2、ｐＨ ７．８）でカートリッジを通過さ
せ、１４の別個の画分（１滴／画分）を集めた。最初の
３つの画分は凝固せず、これらは、カートリッジ中の水
のホールドアップ容積のためにおそらくほとんどフィブ
リノーゲンを含まなかった。画分＃４は、おそらくホー
ルドアップ容積の水による希釈の結果減少したフィブリ
ノーゲン濃度のために、部分的または弱いクロッを含ん
だ。画分５から１４は、１．５分後に同程度に強いクロ
ット形成を有するように見えた。
【００３６】ＰＢＳ中でニトロセルロースを洗浄せず
に、むしろニトロセルロースを含んでいるカートリッジ
に５ｍｌの水を通して上の実験を繰り返した。また、フ
ィブリノーゲンの１０ｍｇ／ｍｌ溶液１ｍｌをカートリ
ッジに通し、１８秒のうちにクロット形成を生じた。こ
れらの実験は、ニトロセルロースに吸着したトロンビン
がフィブリノーゲンをフィブリンに切断することがで
き、その結果、クロット形成を生じることを示す。
に、むしろニトロセルロースを含んでいるカートリッジ
に５ｍｌの水を通して上の実験を繰り返した。また、フ
ィブリノーゲンの１０ｍｇ／ｍｌ溶液１ｍｌをカートリ
ッジに通し、１８秒のうちにクロット形成を生じた。こ
れらの実験は、ニトロセルロースに吸着したトロンビン
がフィブリノーゲンをフィブリンに切断することがで
き、その結果、クロット形成を生じることを示す。
【００３７】説明 フィブリノーゲンは、自発的重合がフィブリン（グル
ー）をもたらすフィブリンモノマーにタンパク質分解に
より切断されなければならない。得られたフィブリング
ルーの安定性及び強度は、（因子ＸIIIａとして知られ
ている）活性化された因子ＸIIIにより触媒されるフィ
ブリン鎖の架橋により増大される。これらの実施例は、
フィブリノーゲン及び因子ＸIIIの両方が、注射器から
押し出されながら固定されたα−トロンビンに一時的に
さらされると、そのプロテアーゼにより切断され、その
結果として活性化されることができる様々な方法を示
す。本質的に同様の結果に達するために、同等の方法を
用いることができる。
ー）をもたらすフィブリンモノマーにタンパク質分解に
より切断されなければならない。得られたフィブリング
ルーの安定性及び強度は、（因子ＸIIIａとして知られ
ている）活性化された因子ＸIIIにより触媒されるフィ
ブリン鎖の架橋により増大される。これらの実施例は、
フィブリノーゲン及び因子ＸIIIの両方が、注射器から
押し出されながら固定されたα−トロンビンに一時的に
さらされると、そのプロテアーゼにより切断され、その
結果として活性化されることができる様々な方法を示
す。本質的に同様の結果に達するために、同等の方法を
用いることができる。
【００３８】本明細書に開示された発明は、他の有用な
治療反応を触媒するために固定化酵素系が用いられるこ
とのできる他の系における用途を有すると考えられる。
例えば、血栓溶解のためのプラスミンの投与、または止
血のための活性化凝固因子（例えば、因子IIａ、Ｖａ、
VIIａ、VIIIａ、IXａ、Ｘａ、XIａ、XIIａ、ＸIIIａ）
の投与、または抗凝血のための活性化プロテインＣの投
与は、本発明の応用から利益を得ることができる。
治療反応を触媒するために固定化酵素系が用いられるこ
とのできる他の系における用途を有すると考えられる。
例えば、血栓溶解のためのプラスミンの投与、または止
血のための活性化凝固因子（例えば、因子IIａ、Ｖａ、
VIIａ、VIIIａ、IXａ、Ｘａ、XIａ、XIIａ、ＸIIIａ）
の投与、または抗凝血のための活性化プロテインＣの投
与は、本発明の応用から利益を得ることができる。
【００３９】上記の実施例は本発明を例示することを意
図され、そして変形が当該技術分野において熟練したも
のに見いだされると考えられる。従って、本発明の範囲
が以下の請求項によってのみ制限されなければならない
ことが意図される。
図され、そして変形が当該技術分野において熟練したも
のに見いだされると考えられる。従って、本発明の範囲
が以下の請求項によってのみ制限されなければならない
ことが意図される。
【００４０】本発明の特徴及び態様を示せば以下のとう
りである。
りである。
【００４１】１． ａ）フィブリノーゲンの溶液のため
の区画を有するハウジング、 ｂ）重合可能なフィブリンの活性化溶液を生じるフィブ
リノーゲンの活性化を可能にする条件下で、固定したト
ロンビンとフィブリノーゲンの溶液を接触させるための
手段、及び、 ｃ）所望の部位に、その部位で重合されたフィブリンを
生じる条件下で、その活性化溶液を運搬するための手
段、を含んでなる、所望の部位へ重合可能なフィブリン
の活性化溶液を適用するための装置。
の区画を有するハウジング、 ｂ）重合可能なフィブリンの活性化溶液を生じるフィブ
リノーゲンの活性化を可能にする条件下で、固定したト
ロンビンとフィブリノーゲンの溶液を接触させるための
手段、及び、 ｃ）所望の部位に、その部位で重合されたフィブリンを
生じる条件下で、その活性化溶液を運搬するための手
段、を含んでなる、所望の部位へ重合可能なフィブリン
の活性化溶液を適用するための装置。
【００４２】２． フィブリノーゲンの溶液がさらに因
子ＸIIIを含む上記１の装置。
子ＸIIIを含む上記１の装置。
【００４３】３． 固体担体に共有結合的に接着される
ことによりトロンビンが固定される上記１の装置。
ことによりトロンビンが固定される上記１の装置。
【００４４】４． 固体担体が、ガラス、セルロース材
料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシル
化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデキ
ストランから選択された物質を含んでなる上記３の装
置。
料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシル
化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデキ
ストランから選択された物質を含んでなる上記３の装
置。
【００４５】５． 固体担体に非共有結合的に接着され
ることによりトロンビンが固定される上記１の装置。
ることによりトロンビンが固定される上記１の装置。
【００４６】６． 固体担体が、ガラス、セルロース材
料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシル
化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデキ
ストランから選択された物質を含んでなる上記５の装
置。
料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシル
化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデキ
ストランから選択された物質を含んでなる上記５の装
置。
【００４７】７． 共有結合及び非共有結合的相互作用
の組み合わせを介して固体担体に接着されることにより
トロンビンが固定される上記１の装置。
の組み合わせを介して固体担体に接着されることにより
トロンビンが固定される上記１の装置。
【００４８】８． ａ）フィブリンの溶液のための区画
及びその区画に連結した先端部の付いた筒を有する注射
器様装置、 ｂ）その筒の先端部に付着可能な流入口、流出口、並び
に流入口及び流出口で内部空間の流れを定める中間にあ
るハウジングを有するカートリッジ、並びに、 ｃ）カートリッジハウジングの内部空間内に含まれる、
担体上に固定されたトロンビンを有する水に不溶性の担
体、を含んでなる、適切な部位へ重合可能なフィブリン
の活性化溶液を添加するための装置。
及びその区画に連結した先端部の付いた筒を有する注射
器様装置、 ｂ）その筒の先端部に付着可能な流入口、流出口、並び
に流入口及び流出口で内部空間の流れを定める中間にあ
るハウジングを有するカートリッジ、並びに、 ｃ）カートリッジハウジングの内部空間内に含まれる、
担体上に固定されたトロンビンを有する水に不溶性の担
体、を含んでなる、適切な部位へ重合可能なフィブリン
の活性化溶液を添加するための装置。
【００４９】９． 水に不溶性の担体上に固定された生
物学的に活性のあるトロンビンを含んでなる組成物。
物学的に活性のあるトロンビンを含んでなる組成物。
【００５０】１０． トロンビンが共有結合を介して担
体上に固定される上記９の組成物。
体上に固定される上記９の組成物。
【００５１】１１． トロンビンが非共有結合を介して
担体上に固定される上記９の組成物。 １２． トロンビンが共有結合及び非共有結合の組み合
わせを介して担体上に固定される上記９の組成物。 １３． ａ）重合可能なフィブリンの活性化溶液を生じ
る条件下で、固定したトロンビンとフィブリノーゲンの
溶液を接触させ、そして、 ｂ）適切な部位へ、その部位で重合したフィブリンを生
じる条件下でその活性化溶液を運搬する、ことを含んで
なる、適切な部位へ重合可能なフィブリンの活性化溶液
を添加するための方法。
担体上に固定される上記９の組成物。 １２． トロンビンが共有結合及び非共有結合の組み合
わせを介して担体上に固定される上記９の組成物。 １３． ａ）重合可能なフィブリンの活性化溶液を生じ
る条件下で、固定したトロンビンとフィブリノーゲンの
溶液を接触させ、そして、 ｂ）適切な部位へ、その部位で重合したフィブリンを生
じる条件下でその活性化溶液を運搬する、ことを含んで
なる、適切な部位へ重合可能なフィブリンの活性化溶液
を添加するための方法。
【００５２】１４． フィブリノーゲンの溶液がさらに
因子ＸIIIを含む上記１３の方法。
因子ＸIIIを含む上記１３の方法。
【００５３】１５． 固体担体に共有結合的に結合され
ることよりトロンビンが固定される上記１３の方法。
ることよりトロンビンが固定される上記１３の方法。
【００５４】１６． 固体担体が、ガラス、セルロース
材料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシ
ル化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデ
キストランから選択された物質を含んでなる上記１５の
方法。
材料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシ
ル化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデ
キストランから選択された物質を含んでなる上記１５の
方法。
【００５５】１７． 固体担体に非共有結合的に結合さ
れることによりトロンビンが固定される上記１３の方
法。
れることによりトロンビンが固定される上記１３の方
法。
【００５６】１８． 固体担体が、ガラス、セルロース
材料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシ
ル化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデ
キストランから選択された物質を含んでなる上記１７の
方法。
材料、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリヒドロキシ
ル化したメタクリル酸塩、架橋したアガロース、及びデ
キストランから選択された物質を含んでなる上記１７の
方法。
【００５７】１９． 共有結合及び非共有結合の組み合
わせを介して固体担体に接着されることによりトロンビ
ンが固定される上記１３の方法。
わせを介して固体担体に接着されることによりトロンビ
ンが固定される上記１３の方法。
【図１】マトリックスに共有結合的に結合したトロンビ
ン上へのフィブリノーゲンの通過を示す。
ン上へのフィブリノーゲンの通過を示す。
【図２】トロンビンがマトリックスに非共有結合的に固
定され、それにより、マトリックスを通してフィブリノ
ーゲン分子を流す間にトロンビンの少なくともいくらか
が遊離されることを可能にすることを除いて、図１と同
様の工程を示す。
定され、それにより、マトリックスを通してフィブリノ
ーゲン分子を流す間にトロンビンの少なくともいくらか
が遊離されることを可能にすることを除いて、図１と同
様の工程を示す。
【図３】本開示の原理を例示するために用いられる注射
器様装置を示す。
器様装置を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨージ・エイ・ボームバツク アメリカ合衆国ノースカロライナ州27545 ナイトデイル・ベデイングフイールドドラ イブ902
Claims (5)
- 【請求項１】 ａ）フィブリノーゲンの溶液のための区
画を有するハウジング、 ｂ）重合可能なフィブリンの活性化溶液を生じるフィブ
リノーゲンの活性化を可能にする条件下で、固定したト
ロンビンとフィブリノーゲンの溶液を接触させるための
手段、及び、 ｃ）所望の部位に、その部位で重合されたフィブリンを
生じる条件下で、その活性化溶液を運搬するための手
段、を含んでなる、所望の部位へ重合可能なフィブリン
の活性化溶液を適用するための装置。 - 【請求項２】 フィブリノーゲンの溶液がさらに因子Ｘ
IIIを含む請求項１の装置。 - 【請求項３】 ａ）フィブリンの溶液のための区画及び
その区画に連結した先端部の付いた筒を有する注射器様
装置、 ｂ）流入口、流出口及び中間ハウジングを有するカート
リッジであって、その筒の先端部に付着可能な流入口、
流出口、並びに流入口及び流出口で内部空間の流れを規
定する中間ハウジング、を有するカートリッジ、並び
に、 ｃ）カートリッジのハウジングの内部空間内に含まれ
る、担体上に固定されたトロンビンを有する水に不溶性
の担体、を含んでなる、所望の部位へ重合可能なフィブ
リンの活性化溶液を適用するための装置。 - 【請求項４】 水に不溶性の担体上に固定された生物学
的に活性のあるトロンビンを含んでなる組成物。 - 【請求項５】 トロンビンが共有結合を介して担体上に
固定されている請求項４の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/744488 | 1996-11-05 | ||
| US08/744,488 US5844087A (en) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | Method and device for delivering fibrin glue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10192284A true JPH10192284A (ja) | 1998-07-28 |
| JP4084450B2 JP4084450B2 (ja) | 2008-04-30 |
Family
ID=24992888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31286397A Expired - Fee Related JP4084450B2 (ja) | 1996-11-05 | 1997-10-30 | フイブリンのグルーを運搬するための方法及び装置 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5844087A (ja) |
| EP (1) | EP0839498B1 (ja) |
| JP (1) | JP4084450B2 (ja) |
| AT (1) | ATE262833T1 (ja) |
| AU (1) | AU718623C (ja) |
| CA (1) | CA2220184C (ja) |
| DE (1) | DE69728351T2 (ja) |
| ES (1) | ES2217360T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017502045A (ja) * | 2013-12-24 | 2017-01-19 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． | 重合阻害剤を含む一成分型フィブリン糊 |
| JP2017514554A (ja) * | 2014-03-27 | 2017-06-08 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． | 一成分フィブリンシーラントの調製及び投与のためのデバイス及び方法 |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040864A1 (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Medtronic, Inc. | Method for making autologous fibrin sealant |
| WO2000062828A1 (en) | 1996-04-30 | 2000-10-26 | Medtronic, Inc. | Autologous fibrin sealant and method for making the same |
| US6846298B1 (en) * | 1997-07-25 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Blood product delivery system |
| US6261258B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-07-17 | Marius Saines | Hemostatic device for angioplasty |
| CA2373738A1 (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibrin polymer structure |
| US20030209612A1 (en) * | 2000-07-17 | 2003-11-13 | Kevin Hahnen | Spray head for applying a multi-component mixture |
| CA2325842C (en) | 2000-11-02 | 2007-08-07 | Lisa Mckerracher | Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof |
| DK1397167T3 (da) * | 2001-05-09 | 2010-06-07 | Biointeractions Ltd | System til at lukke sår samt fremgangsmåde |
| US7364565B2 (en) * | 2001-07-27 | 2008-04-29 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Controlled enzymatic removal and retrieval of cells |
| SE0102922D0 (sv) * | 2001-08-31 | 2001-08-31 | Astrazeneca Ab | Method and apparatus for sample preparation |
| MXPA04006438A (es) | 2001-12-31 | 2005-06-08 | Ares Lab Llc | Composiciones hemostaticas y metodos para el control de sangrado. |
| US6863660B2 (en) | 2002-03-27 | 2005-03-08 | Hapio Biotech, Inc. | Fibrin applicator pistol |
| US7135027B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-11-14 | Baxter International, Inc. | Devices and methods for mixing and extruding medically useful compositions |
| DE112005002316T5 (de) * | 2004-09-22 | 2007-08-23 | National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology | Markierungsenzym |
| BRPI0609486A2 (pt) * | 2005-04-05 | 2010-04-13 | Brigham & Womens Hospital Inc | sistema de restauração endoscópica peroral de uma malformação de desvio gástrico e método para restauração peroral de uma malformação resultante de cirurgia de desvio gástrico em um paciente |
| US20090038701A1 (en) | 2006-01-17 | 2009-02-12 | Baxter International Inc. | Device, system and method for mixing |
| US8603138B2 (en) | 2006-10-04 | 2013-12-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Use of an adhesive to treat intraluminal bleeding |
| US7914511B2 (en) | 2006-10-18 | 2011-03-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Use of biosurgical adhesive as bulking agent |
| US7441973B2 (en) | 2006-10-20 | 2008-10-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Adhesive applicator |
| US7749235B2 (en) | 2006-10-20 | 2010-07-06 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Stomach invagination method and apparatus |
| US7658305B2 (en) | 2006-10-25 | 2010-02-09 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Adhesive applier with articulating tip |
| US7892250B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-02-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Use of biosurgical adhesive on inflatable device for gastric restriction |
| US8876844B2 (en) | 2006-11-01 | 2014-11-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Anastomosis reinforcement using biosurgical adhesive and device |
| US7833216B2 (en) | 2006-11-08 | 2010-11-16 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fluid plunger adhesive dispenser |
| US8834498B2 (en) * | 2006-11-10 | 2014-09-16 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and device for effecting anastomosis of hollow organ structures using adhesive and fasteners |
| US20100246316A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Baxter International Inc. | Dispenser, kit and mixing adapter |
| EP2471902B9 (en) * | 2009-08-25 | 2018-12-19 | Servicio Andaluz De Salud | Production of artificial tissues by means of tissue engineering using agarose-fibrin biomaterials |
| US8641661B2 (en) | 2010-01-05 | 2014-02-04 | Baxter International Inc. | Mixing system, kit and mixer adapter |
| US8608642B2 (en) | 2010-02-25 | 2013-12-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for treating morbid obesity using hydrogel |
| US20120065600A1 (en) * | 2010-09-10 | 2012-03-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company. | Device for dispensing microliter quantities of a material into a longitudinally extending wound site |
| US20130202656A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Dynasil Biomedical Corporation | Systems and kits for the fabrication of tissue patches |
| DE102014104859A1 (de) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Universität Paderborn | Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen durch enzymatische Reaktion |
| CA2994959A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
| US9540548B1 (en) | 2015-08-07 | 2017-01-10 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
| US9833538B2 (en) | 2015-08-07 | 2017-12-05 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
| USD808241S1 (en) | 2016-02-08 | 2018-01-23 | The Sherwin-Williams Company | Prep tool |
| US20220346876A1 (en) | 2018-07-19 | 2022-11-03 | Sanulus Medical, LLC | Devices and methods for targeted delivery of a substance |
| JP7450616B2 (ja) | 2018-07-19 | 2024-03-15 | サヌルス メディカル エルエルシー | 物質の標的送達のための装置及び方法 |
| US20220143320A1 (en) * | 2019-03-06 | 2022-05-12 | Gambro Lundia Ab | Device and method for the delivery of a thrombin activated fibrin sealant |
| US11666682B2 (en) * | 2020-08-31 | 2023-06-06 | Ethicon, Inc. | Method of stopping CSF leaks and apparatus therefor |
| US20220211901A1 (en) * | 2021-01-07 | 2022-07-07 | Baxter International Inc. | Thrombin-free hemostatic materials, methods of manufacture, and uses thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0393799A (ja) * | 1989-09-05 | 1991-04-18 | Eli Lilly & Co | プロティンｃの活性化法 |
| JPH05130900A (ja) * | 1991-11-11 | 1993-05-28 | Masashi Funayama | トロンボモジユリン・トロンビン複合体固相化担体を用いたプロテインｃ活性の測定方法とそれを用いたプロテインｃ活性の測定キツト |
| JPH05504950A (ja) * | 1990-01-03 | 1993-07-29 | クライオライフ，インコーポレイテッド | フィブリン シーラント供給方法 |
| JPH06199685A (ja) * | 1992-10-08 | 1994-07-19 | E R Squibb & Sons Inc | フイブリン密封組成物とその使用方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2533004A (en) | 1943-10-27 | 1950-12-05 | John D Ferry | Fibrin clots and methods for preparing the same |
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT366916B (de) * | 1980-04-02 | 1982-05-25 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes auf basis von menschlichen oder tierischenproteinen |
| DE3360633D1 (en) * | 1982-02-12 | 1985-10-03 | Unitika Ltd | Anti-cancer device |
| AT382783B (de) | 1985-06-20 | 1987-04-10 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
| US4974368A (en) | 1987-03-19 | 1990-12-04 | Canon Kabushiki Kaisha | Polishing apparatus |
| US5290552A (en) * | 1988-05-02 | 1994-03-01 | Matrix Pharmaceutical, Inc./Project Hear | Surgical adhesive material |
| AT397203B (de) | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US5318524A (en) | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| WO1992013495A1 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-20 | Fibratek, Inc. | Fibrinogen based adhesive |
| AT396937B (de) * | 1992-04-06 | 1993-12-27 | Immuno Ag | Verfahren zur aktivierung von blutgerinnungsfaktoren |
| US5674394A (en) * | 1995-03-24 | 1997-10-07 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Single use system for preparation of autologous plasma |
-
1996
- 1996-11-05 US US08/744,488 patent/US5844087A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-29 EP EP97118781A patent/EP0839498B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DE DE69728351T patent/DE69728351T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 AT AT97118781T patent/ATE262833T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 ES ES97118781T patent/ES2217360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 JP JP31286397A patent/JP4084450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 AU AU43644/97A patent/AU718623C/en not_active Ceased
- 1997-11-04 CA CA002220184A patent/CA2220184C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-25 US US09/200,636 patent/US6121422A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0393799A (ja) * | 1989-09-05 | 1991-04-18 | Eli Lilly & Co | プロティンｃの活性化法 |
| JPH05504950A (ja) * | 1990-01-03 | 1993-07-29 | クライオライフ，インコーポレイテッド | フィブリン シーラント供給方法 |
| JPH05130900A (ja) * | 1991-11-11 | 1993-05-28 | Masashi Funayama | トロンボモジユリン・トロンビン複合体固相化担体を用いたプロテインｃ活性の測定方法とそれを用いたプロテインｃ活性の測定キツト |
| JPH06199685A (ja) * | 1992-10-08 | 1994-07-19 | E R Squibb & Sons Inc | フイブリン密封組成物とその使用方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017502045A (ja) * | 2013-12-24 | 2017-01-19 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． | 重合阻害剤を含む一成分型フィブリン糊 |
| JP2017514554A (ja) * | 2014-03-27 | 2017-06-08 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． | 一成分フィブリンシーラントの調製及び投与のためのデバイス及び方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE262833T1 (de) | 2004-04-15 |
| AU4364497A (en) | 1998-05-07 |
| AU718623C (en) | 2001-08-02 |
| US5844087A (en) | 1998-12-01 |
| DE69728351T2 (de) | 2005-02-24 |
| EP0839498A1 (en) | 1998-05-06 |
| ES2217360T3 (es) | 2004-11-01 |
| EP0839498B1 (en) | 2004-03-31 |
| CA2220184C (en) | 2008-04-29 |
| DE69728351D1 (de) | 2004-05-06 |
| CA2220184A1 (en) | 1998-05-05 |
| US6121422A (en) | 2000-09-19 |
| JP4084450B2 (ja) | 2008-04-30 |
| AU718623B2 (en) | 2000-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4084450B2 (ja) | フイブリンのグルーを運搬するための方法及び装置 | |
| JP4860857B2 (ja) | 自己由来トロンビン | |
| JP4289886B2 (ja) | 創傷閉鎖システム及び方法 | |
| KR100411438B1 (ko) | 혈장농축물및조직봉합제조성물 | |
| Grinnell et al. | Adsorption characteristics of plasma fibronectin in relationship to biological activity | |
| EP0172710B1 (en) | Hemostatic agent | |
| JP2004500026A5 (ja) | ||
| AU2002318023A1 (en) | Wound closure system and methods | |
| JPS6324951A (ja) | 一成分組織接着剤およびその製造方法 | |
| JPH07506349A (ja) | フィブリン シーラント供給方法 | |
| CN106456719B (zh) | 制备和施用单组份纤维蛋白封闭剂的装置和方法 | |
| CA2287469A1 (en) | Interactive system for presenting and eliminating substances | |
| JPH02129224A (ja) | フィブリンの製造法 | |
| JP2928589B2 (ja) | 変性ｌｄｌの吸着体およびそれを用いる変性ｌｄｌの除去装置 | |
| Plate et al. | On the mechanism of enhanced thromboresistance of polymeric materials in the presence of heparin | |
| WO1992015341A1 (de) | Kleber zum verkleben von biologischen geweben | |
| JPH0372309B2 (ja) | ||
| Winchester | Haemostatic changes induced by adsorbent haemoperfusion | |
| JP3741319B2 (ja) | 低キニン血漿の製造装置と吸着材 | |
| Hou et al. | A method for extracorporeal heparin removal from blood by affinity chromatography | |
| JPS6084214A (ja) | 抗癌性物質徐放性剤の製造法 | |
| JPH01124468A (ja) | β２−ミクログロブリンの吸着材 | |
| Schmer et al. | The removal of cancer nutrients from plasma by plasmapheresis combined with enzyme reactors | |
| JPH0316639A (ja) | 吸着体およびそれを用いた除去装置 | |
| JP2983955B2 (ja) | 腎糸球体基底膜付着性蛋白質の除去装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040714 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040714 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060511 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060523 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070123 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070330 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070405 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070424 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070828 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071115 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20071221 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080205 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080215 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |