JP2017513904A - 抗体−薬物複合体および癌の処置のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗体−薬物複合体(ADC)または複合体および癌の処置のためのその使用に関する。
Ab−(L−D)n
(I)
[式中、
Abは、[標的]抗体もしくは抗原抗体、またはその[標的]結合フラグメントもしくはその抗原結合フラグメントであり、
Lは、リンカーであり、
Dは、下記式(II)の薬物部分であり:
R1は、HまたはOHであり、
R2は、基:(C1−C6)アルキル、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)またはチアゾリルであり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり、
Aは、下記であり:
式−Het−Alk−の基、ここで、Alkは(C1−C8)アルカンジイル基であり、かつ、NR3に連結され、Hetは、(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、かつ、少なくとも1つの窒素原子を含有する複素環であり、前記窒素原子はLに連結されている)、または
式−Aa−Ab−の基、ここで、AaはLに連結され、かつ、OまたはNR9であり、ここで、R9はHまたは(C1−C6)アルキルであり、AbはNR3に連結され、かつ、
・(C1−C8)アルカンジイル基、
・−(CH2CH2X1)a1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4CH2CH2−基、ここで、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ互いに独立してOまたはNR8を表し、a1、a2、a3およびa4はそれぞれ互いに独立して0または1を表し、かつ、R8はHまたは(C1−C6)アルキル基を表す、
・アリール−(C1−C8)アルカンジイルまたは複素環−(C1−C8)アルカンジイル基、前記基は(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、アリールまたは複素環部分はAaに連結され、かつ、(C1−C8)アルカンジイル部分はNR3に連結され、
波線は、Lとの結合点を示す)、かつ、
nは、1〜12である]。
i)抗体208F2、212A11、214F8、219D6および213B10、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体
から選択される、ヒトIGF−1Rと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、本発明による抗体−薬物複合体に関する。
i)配列番号1、2および3の配列の3つの重鎖CDRと、配列番号4、5および6の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、本発明による抗体−薬物複合体に関する。
a)配列番号33の配列の重鎖可変ドメイン(VH)、前記配列番号33の配列は、残基20、34、35、38、48、50、59、61、62、70、72、74、76、77、79、82または95から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、ならびに
b)配列番号35の配列の軽鎖可変ドメイン(VL)、前記配列番号35の配列は、残基22、53、55、65、71、72、77または87から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、
を含んでなる抗体である、本発明による抗体−薬物複合体に関する。
i)配列番号59、60および61の配列の3つの重鎖CDRと、配列番号56、57および58の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)Axlとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じAxlのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトタンパク質Axlと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、本発明による抗体−薬物複合体関する。
L2は、(C4−C10)シクロアルキル−カルボニル、(C2−C6)アルキル、(C2−C6)アルキル−カルボニルであり、
Wは、アミノ酸単位であり、wは、0〜5の間を含んでなる整数であり、
Yは、PAB−カルボニルであり、ここで、PABは、
アスタリスクは、Dとの結合点を示し、かつ、
波線は、Abとの結合点を示す、
本発明による抗体−薬物複合体に関する。
アスタリスクは、(W)wとの結合点を示し、かつ、
波線は、マレイミド部分の窒素原子との結合点を示す、
本発明による抗体−薬物複合体に関する。
w=0、またはw=2そしてかつ、(W)wが
アスタリスクは(Y)yとの結合点を示し、かつ、
波線は、L2との結合点を示す、
本発明による抗体−薬物複合体に関する。
フェニル−(C1−C2)アルカンジイル、または
(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C2)アルカンジイル、前記複素環は、1または2個の窒素原子を含んでなる5または6員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールの中から選択され、好ましくはピリジンである、本発明による抗体−薬物複合体に関する。
R9は請求項1に定義される通りであり、mは1〜8の間を含んでなる整数であり、好ましくは、R9=HまたはMeおよびm=1または2であり、
波線は、Lとの結合点を示し、かつ、
アスタリスクは、NR3との結合点を示す、
本発明による抗体−薬物複合体に関する。
波線は、Abとの結合点を示す、
本発明による抗体−薬物複合体に関する。
式中、Abは、[標的]抗体もしくは抗原抗体、またはその[標的]結合フラグメントもしくはその抗原結合フラグメントである、
本発明による抗体−薬物複合体に関する。
a)
i)抗体208F2、212A11、214F8、219D6および213B10、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント、
b)
i)配列番号1、2および3の配列の3つの重鎖CDRと配列番号4、5および6の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント、
c)
i)配列番号33の配列の重鎖可変ドメイン(VH)、前記配列番号33の配列は、残基20、34、35、38、48、50、59、61、62、70、72、74、76、77、79、82または95から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、ならびに
ii)配列番号35の配列の軽鎖可変ドメイン(VL)、前記配列番号35の配列は、残基22、53、55、65、71、72、77または87から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、
を含んでなるAb、
d)
i)配列番号59、60および61の配列の3つの重鎖CDRと配列番号56、57および58の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)Axlとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じAxlのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトタンパク質Axlと結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント、ならびに
e)好ましくはトラスツズマブまたはペルツズマブからなるヒトHER2と結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント
から選択される。
用語「抗体(antibody)」、「抗体(複数)(antibodies)」、「ab」、「MAb」または「免疫グロブリン」は、最も広義で互換的に使用され、それらが所望の生物活性を示す限り、モノクローナル抗体、単離された、操作された、または組換え型の抗体(例えば、全長または完全モノクローナル抗体)、ポリクローナル抗体、多価抗体または多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)およびまたその抗体フラグメントが含まれる。
a)対象とする腫瘍細胞を低温(4℃)または温かい(37℃)完全培養培地中、本発明の抗体で処理し、インキュベートすること、
b)工程a)の処理細胞および並行して非処理細胞を二次抗体で処理すること、
c)本発明の抗体と結合し得る二次標的抗体で処理した細胞および非処理の細胞のMFIを測定すること(表面に存在するIGF−1Rの量を代表する)、および
d)Δを非処理細胞で得られたMFIから処理細胞で得られたMFIの減算として計算すること。
100×(MFI4℃−MFI37℃)/MFI 4℃
を求めることができる。
本発明の特定の実施態様は、抗体Abが配列番号2の配列のCDR−H2を有する3つの重鎖CDRおよび配列番号3の配列のCDR−H3と、配列番号5の配列のCDR−L2を有する3つの軽鎖CDRとを含んでなるADCに関する。
a)配列番号13の配列または配列番号13と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
b)配列番号14の配列または配列番号14と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号10、5および11の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
c)配列番号15の配列または配列番号15と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号9、5および12の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
d)配列番号16の配列または配列番号16と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、ならびに
e)配列番号17の配列または配列番号17と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号9、5および12の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号18の配列または配列番号18と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体、
b)配列番号19の配列または配列番号19と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体、
c)配列番号20の配列または配列番号20と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体、
d)配列番号21の配列または配列番号21と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号8、2および3の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体、ならびに
e)配列番号22の配列または配列番号22と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号13の配列または配列番号13と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号18の配列または配列番号18と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体、
b)配列番号14の配列または配列番号14と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号19の配列または配列番号19と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体、
c)配列番号15の配列または配列番号15と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号20の配列または配列番号20と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体、
d)配列番号16の配列または配列番号16と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号21の配列または配列番号21と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体、ならびに
e)配列番号17の配列または配列番号17と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号22の配列または配列番号22と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体
から選択される抗体であるADCに関する。
a)配列番号23の配列または配列番号23と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号28の配列または配列番号28と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなるまたはからなる抗体、
b)配列番号24の配列または配列番号24と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号29の配列または配列番号29と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなるまたはからなる抗体、
c)配列番号25の配列または配列番号25と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号30の配列または配列番号30と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなるまたはからなる抗体、
d)配列番号26の配列または配列番号26と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号31の配列または配列番号31と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなるまたはからなる抗体、ならびに
e)配列番号27の配列または配列番号27と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号32の配列または配列番号32と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなるまたはからなる抗体
から選択される。
i)それぞれ配列番号7、2および3の配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3と、
ii)ヒト生殖系列IGHV1−46*01(配列番号46)に由来するFR1、FR2およびFR3と、
iii)ヒト生殖系列IGHJ4*01(配列番号48)に由来するFR4
を有する重鎖可変ドメイン(VH)を含んでなる。
i)それぞれ配列番号9、5および11の配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3と、
ii)ヒト生殖系列IGKV1−39*01(配列番号47)に由来するFR1、FR2およびFR3と、
iii)ヒト生殖系列IGKJ4*01(配列番号49)に由来するFR4
を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含んでなる。
a)それぞれ配列番号7、2および3の配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3と、ヒト生殖系列IGHV1−46*01(配列番号46)に由来するFR1、FR2およびFR3、ならびにヒト生殖系列IGHJ4*01(配列番号48)に由来するFR4とを有する重鎖と、
b)それぞれ配列番号9、5および11の配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3と、ヒト生殖系列IGKV1−39*01(配列番号47)に由来するFR1、FR2およびFR3、ならびにヒト生殖系列IGKJ4*01(配列番号49)に由来するFR4とを有する軽鎖
を含んでなる。
a)配列番号33の配列の重鎖可変ドメイン(VH)、前記配列番号33の配列は、残基20、34、35、38、48、50、59、61、62、70、72、74、76、77、79、82または95から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、と、
b)配列番号35の配列の軽鎖可変ドメイン(VL)、前記配列番号35の配列は、残基22、53、55、65、71、72、77または87から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる
とを含んでなる。
a)配列番号33の配列または配列番号33と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、または
b)配列番号34の配列または配列番号34と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号9、5および11の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号35の配列または配列番号35と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖可変ドメインと、配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体、ならびに
b)配列番号36の配列または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖可変ドメインと、配列番号7、2および3の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号37の配列または配列番号37と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号39の配列または配列番号39と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列軽鎖とを含んでなる抗体、ならびに
b)配列番号38の配列または配列番号38と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号40の配列または配列番号40と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなる抗体
から選択される抗体であるADCに関する。
a)培地中、上記に開示されるような宿主細胞に好適な培養条件での培養、および
b)このようにして産生された抗体の、培養培地からまたは前記培養細胞からの回収
を含んでなることを特徴とする。
相反することが示されない限り、段落「I.1、IGF−1R抗体」で使用および定義される定義または表現は、本段落でも同じであり、本発明のADCの総てに適用できる。
HER2抗体は、限定されるものではないが、TrasGEX(グリコトープ)、トラスツズマブ、ペルツズマブまたはその任意のバイオシミラーなどの、HER2と結合し得るいずれの抗体からなってもよい。
本発明による薬物部分は下記式(II)
R1は、HまたはOHであり、
R2は、基:(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)(例えば、COOMe)またはチアゾリル(例えば、チアゾール−2−イル)であり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)、特に、(C1−C6)アルキル基であり、
Aは、
式−Het−Alk−の基(ここで、Alkは(C1−C8)アルカンジイル基であり、かつ、NR3に連結され、Hetは、(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、かつ、少なくとも1つの窒素原子を含有する複素環であり、前記窒素原子はLに連結されている)、または
式−Aa−Ab−の基(ここで、AaはLに連結され、かつ、OまたはNR9であり、ここで、R9はHまたは(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)であり、AbはNR3に連結され、かつ、
・(C1−C8)アルカンジイル基(例えば、−(CH2)m−、ここで、mは1〜8の間を含んでなる)、
・−(CH2CH2X1)a1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4CH2CH2−基、ここで、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ互いに独立してOまたはNR8を表し、a1、a2、a3およびa4はそれぞれ互いに独立して0または1(特に、ここで、a1+a2+a3+a4=1または2、特に、1)を表し、かつ、R8はHまたはa(C1−C6)アルキル基(例えば、メチル)を表す、
・アリール−(C1−C8)アルカンジイルまたは複素環−(C1−C8)アルカンジイル基、前記基は(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、アリールまたは複素環部分はAaに連結され、かつ、(C1−C8)アルカンジイル部分はNR3に連結されている
であり、
波線は、Lとの結合点を示す。
・R1=OHおよびR2=Me(メチル)、または
・R1=HおよびR2=COOH、COOMeまたはチアゾール−2−イル
である式(II)の薬物部分である。
・(C1−C8)アルカンジイル基は、有利には、(C1−C6)アルカンジイル基、好ましくは、(C1−C4)アルカンジイル基、より好ましくは、(C1−C2)アルカンジイル基であり、特に、それは式−(CH2)m−を有する直鎖であり、式中、mは1〜8の間、有利には1〜6の間、好ましくは1〜4の間を含んでなる整数であり、より好ましくは、mは1または2である、
・アリール基は、有利には、フェニル基である、かつ
・複素環は、有利には、1または2個の窒素原子を有する5または6員の飽和、不飽和または芳香環、例えば、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、またはピペリジン環、好ましくは、ピリジン、ピペリジンまたはイミダゾール、より好ましくは、ピリジンである。
・(C1−C6)アルカンジイル、特に、(C2−C6)アルカンジイル(例えば、−(CH2)m−、ここで、mは1〜6の間、好ましくは2〜6の間を含んでなる)、
・−(CH2CH2X1)a1(CH2CH2X2)a2CH2CH2−、ここで、a1+a2は有利には1または2、特に1を表す、
・アリール−(C1−C6)アルカンジイル、または
・(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C6)アルカンジイル
を表す。
・(C1−C4)アルカンジイル、特に、(C2−C4)アルカンジイル(例えば、−(CH2)m−、ここで、mは1〜4の間を含んでなり、好ましくは2、3または4である)、
・−(CH2CH2X1)CH2CH2−または−(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)CH2CH2−、
・アリール−(C1−C4)アルカンジイル、または
・(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C4)アルカンジイル
を表す。
・(C1−C4)アルカンジイル、特に、(C2−C4)アルカンジイル(例えば、−(CH2)m−、ここで、mは1〜4の間を含んでなり、好ましくは2、3または4である)、
・−(CH2CH2X1)CH2CH2−、
・アリール−(C1−C2)アルカンジイル、または
・(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C2)アルカンジイル
を表す。
アリール−(C1−C8)アルカンジイル基、または(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C8)アルカンジイル基、
特に、アリール−(C1−C6)アルカンジイル基、または(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C6)アルカンジイル基、
有利には、アリール−(C1−C4)アルカンジイル基、または(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C4)アルカンジイル基、
好ましくは、アリール−(C1−C2)アルカンジイル基、または(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C2)アルカンジイル
を表す。
・フェニル−(C1−C2)アルカンジイル、または
・(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C2)アルカンジイル、前記複素環は、1または2個の窒素原子を含んでなる5または6員の飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールの中から選択され、好ましくはピリジンである、
を表す。
R9およびmは、従前に定義された通りであり、好ましくは、R9=HまたはMeおよびm=1または2であり、
波線は、Lとの結合点を示し、かつ、
アスタリスクは、NR3との結合点を示す。
薬物は、必要であれば場合により、文献に記載のまたは当業者に周知の、または本明細書の実験の部の例に記載される任意の標準的操作を補って、下記の合成スキームに記載の一般法を用いて製造することができる。
・(C1−C7)アルカンジイル基、
・−(CH2CH2X1)a1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4CH2 *−基、ここで、アスタリスクでマークされたCH2基はR4bCHOのCHO基に連結されている、または
・アリールまたは複素環基、
・アリール−(C1−C7)アルカンジイルまたは複素環−(C1−C7)アルカンジイル基、前記基は(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、(C1−C7)アルカンジイル部分はR4bCHOのCHO基に連結されている。
「リンカー」、「リンカー単位」、「L」または「連結」は、本発明において、共有結合を含んでなる化学部分または抗体を少なくとも1つの薬物に共有結合させる原子の鎖を意味する。
−(T)a−(W)w−(Y)y−
を有してよく、式中、
Tは、延伸単位であり、
aは、0または1であり、
Wは、アミノ酸単位であり、
wは、0〜12の範囲の整数であり、
Yは、スペーサー単位であり、
yは、0、1または2である。
L2は、(C4−C10)シクロアルキル−カルボニル、(C2−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルキル−カルボニル(前記シクロアルキルまたはアルキル部分は、マレイミド部分の窒素原子に献血される)であり、
アスタリスクは、存在する場合にアミノ酸単位との、存在する場合にスペーサー単位との、または薬物Dとの結合点を示し、かつ
波線は、抗体Abとの結合点を示す。
アスタリスクは、存在する場合にアミノ酸単位、存在する場合にスペーサー単位、または薬物Dとの結合点を示し、かつ
波線は、マレイミド部分の窒素原子との結合点を示す。
アスタリスクは、存在する場合にスペーサー単位との、または薬物Dとの結合点を示し、かつ
波線は、L2との結合点を示す。
L2は、(C4−C10)シクロアルキル−カルボニル、(C2−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルキル−カルボニル(これらの部分のカルボニルは、存在する場合、(W)wに連結されている)であり、
Wは、アミノ酸単位を表し、ここで、wは、0〜5の間を含む整数を表し、
Yは、PAB−カルボニルであり、ここで、PABは、
アスタリスクは、薬物Dとの結合点を示し、かつ
波線は、抗体Abとの結合点を示す。
アスタリスクは、(W)wとの結合点を示し、かつ
波線は、マレイミド部分の窒素原子との結合点を示す。
アスタリスクは、薬物Dとの結合点を示し、かつ、波線は、抗体Abとの結合点を示す。
好ましい実施態様では、本発明の抗体−薬物複合体は、例えば、限定されるものではないが、i)抗体の求核基と二価リンカー試薬との反応およびその後の薬物の求核基との反応、またはii)薬物の求核基と二価リンカー試薬との反応およびその後の抗体の求核基との反応など、当業者に公知のいずれの方法によって作製されてもよい。
薬物−リンカー部分は、
リンカーと薬物、
リンカーの合成が完了する前のリンカーの一部と薬物、
薬物の合成が完了する前のリンカーと薬物の一部または前駆体、または
リンカーおよび薬物の合成が完了する前のリンカーの一部と薬物の一部または前駆体
をカップリングすることにより作製され得る。
の化合物と下記式(VI):
H−(W)w−(Y)y−D (VI)
(式中、y=1およびY=PAB−カルボニル)
の化合物の間のカップリングであり、式(VI)の化合物は、薬物(DH)と下記式(VII)の化合物、またはその保護形態:
H−(W)w−PAB−CO−OR (VII)
(式中、Wおよびwは従前に定義された通りであり、Rは、「活性化炭酸エステル」の定義に定義された通りである)
の間のカップリングにより作製され得る。
本発明による好ましい実施態様は、抗体上に存在するシステインと薬物−リンカー部分の求電子基、好ましくは、薬物−リンカー部分上に存在するマレイミド部分との間のカップリングからなる。
(1)塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および類似の酸などの薬学的に許容可能な無機酸を伴って形成される、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸および類似の酸などの薬学的に許容可能な有機酸を伴って形成される、薬学的に許容可能な酸の付加塩、ならびに
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンのいずれかにより置換されている、またはリシン、アルギニンおよび類似のものなどの薬学的に許容可能な有機塩基、もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび類似のものなどの薬学的に許容可能な無機塩基とともに配位している場合に形成される薬学的に許容可能な塩基の付加塩。
最後に、本発明は、特に、癌の処置における薬剤として使用するための上記のADCに関する。
ヒトIGF−1受容体(hIGF1R)のヒト細胞外ドメイン(ECD)に対して生成したマウスモノクローナル抗体(Mab)を作製するために、5個体のBALB/cマウスを10μgのrhIGF−1Rタンパク質(R&D Systems、カタログ番号391−GR)で3回皮下免疫した。別途、一部の動物で、10μgのIGF−1Rマウス細胞外ドメイン(ECD)(R&D Systems、カタログ番号6630−GR/Fc)での3回の付加的免疫誘導も行った。初回の免疫誘導はフロイントの完全アジュバント(Sigma、セントルイス、MD、USA)の存在下で行った。以降の免疫誘導にはフロイントの不完全アジュバント(Sigma)を加えた。融合3日前に、免疫マウスに10μgのrhIGF−1Rタンパク質で追加免疫を行った。次に、脾細胞およびリンパ球をそれぞれ脾臓の灌流および近位リンパ節の細断により調製し、5個体の免疫マウスのうち1個体(総てのマウスの血清力価測定の後に選択)から採取し、SP2/0−Ag14骨髄腫細胞(ATCC、ロックヴィル、MD、USA)と融合させた。融合プロトコールはKohler and Milstein (Nature, 256:495-497, 1975)に記載されている。融合細胞に対してHAT選択を行う。一般に、特にマウス起源のモノクローナル抗体またはそれらの機能的フラグメントの調製には、特に手引き書“Antibodies” (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor NY, pp. 726, 1988)に記載されている技術を参照することができる。融合のおよそ10日後に、ハイブリッド細胞のコロニーをスクリーニングした。一次スクリーニングとして、ハイブリドーマの上清を、ヒト乳房MCF7腫瘍細胞(ATCC)および/または細胞表面にサルIGF−1Rを発現するCOS7細胞(アフリカミドリザル腎臓SV40形質転換)を用いたFACS分析によって、IGF−1R ECDタンパク質に対して生成したMabの分泌に関して評価した。より厳密には、フローサイトメトリーによる選択のために、105細胞(MCF7またはCOS7のいずれか)を96ウェルプレートの各ウェルの1%BSAおよび0.01%アジ化ナトリウムを含有するPBS(FACSバッファー)中に4℃で播種した。2000rpmで2分の遠心分離後に、バッファーを除去し、供試するハイブリドーマ上清を加えた。4℃で20分のインキュベーション後、細胞を2回洗浄し、FACSバッファー(#A11017、Molrcular Probs Inc.、ユージーン、USA)で1/500°希釈したAlexa 488コンジュゲートヤギ抗マウス抗体を加え、4℃で20分間インキュベートした。FACSバッファーでの最終洗浄後、各試験管に終濃度40μg/mlでヨウ化プロピジウムを加えた後に、FACS(Facscalibur、Becton−Dickinson)により細胞を分析した。細胞単独およびAlexa 488コンジュゲート二次抗体ともにインキュベートした細胞を含有するウェルを陰性対照として含めた。アイソタイプ対照を各実験で使用した(Sigma、ref M90351MG)。蛍光強度の平均値(MFI)を算出するために少なくとも5000細胞を評価した。
5つのマウスIGF−1R抗体をキメラ化した。マウスおよびキメラ両方のIGF−1R抗体の結合特性をヒトMCF−7乳腺癌細胞株(ATCC#HTB−22)にて漸増抗体濃度を用い、FACS分析により評価した。この目的で、細胞(1×106細胞/ml)を4℃にてFACSバッファー(PBS、0.1%BSA、0.01%NaN3)中、IGF−1R抗体とともに20分間インキュベートした。次に、それらの細胞を3回洗浄し、暗所、4℃にてさらに20分間、Alexa 488とカップリングした適当な二次抗体とともにインキュベートした後、FACSバッファー中で3回洗浄した。すぐに生細胞に抗IGF−1R抗体の結合がなされ、これを、ヨウ化プロピジウム(死細胞を染色する)を用いて確認した。各抗体で得られたシグナル強度の最大値をBmaxと呼び、蛍光強度の平均(MFI)で表した。モル濃度(M)で表される結合のEC50は、非直線回帰分析(GraphPad Prims 4.0)を用いて算出した。
生成された抗体のIGF−1RとIRに対する特異性を確認するために、hIGF−1RまたはhIRのいずれかを発現する安定なトランスフェクト体を、FACS分析により評価した。簡単に述べれば、漸増濃度のキメラmAbをFACSバッファー(PBS、0.1%BSA、0.01%NaN3)中、4℃で20分間、細胞とともにインキュベートした。次に、細胞を3回洗浄し、Alexa 488とカップリングした適当な二次抗体とともにインキュベートした後、暗所、4℃にてさらに20分間インキュベートし、その後、FACSバッファー中で3回洗浄した。すぐに生細胞に抗IGF−1R抗体の結合がなされ、これを、ヨウ化プロピジウム(死細胞を染色する)を用いて確認した。モル濃度(M)で表される結合EC50は、非直線回帰分析(GraphPad Prims 4.0)を用いて算出した。
規制毒性試験の第1の前提条件の1つは、選択された化合物を評価するために適切な動物種を見つけることである。本明細書に記載の抗体系列はマウスIGF−1Rを認識できないので、毒性評価に最も可能性のある種は非ヒト霊長類(NHP)である。
抗体チロシンキナーゼ受容体と結合した際に促進作用を誘導し得ることはよく知られている。本発明者らはこのようなアゴニスト抗体を選択したくはなかったので、キメラ抗体を用いてhIGF−1Rリン酸化の評価を検討した。
選択された抗体の特性決定を行うために、IGF1により誘導されたリン酸化を阻害するそれらの能力を検討した。この目的で、MCF−7細胞を無血清培地で一晩インキュベートした。次に、細胞をマウス抗hIGF−1R Abとともに5分間インキュベートした後、37℃で2分間IGF−1を添加した。培地を排出し、細胞を4℃で90分間、10mM Tris HClバッファー(pH7.5)、15%NaCl(1M)、10%洗剤混合物(10mM Tris−HCl、10%Igepal溶解バッファー)(Sigma Chemical Co.)、5%デオキシコール酸ナトリウム(Sigma Chemical Co.)、1個のプロテアーゼ阻害剤カクテルコンプリートTM錠(Roche)、1%ホスファターゼ阻害剤カクテルSet II(Calbiochem)を含有する溶解バッファー(pH7.5)中で崩壊させた。これらの溶解液を4℃での遠心分離により明澄化し、100℃で5分間加熱し、−20℃で維持するか、またはそのまま4〜12%SDS−PAGEゲルにロードした。一次抗体のインキュベーションを室温で2時間行った後、HRP結合二次抗体とのインキュベーションを室温で1時間行った。メンブランをTBST中で洗浄した後、タンパク質をECLで可視化した。ブロットを、Image Jソフトウエアを用いて定量した。GAPDHを用いてホスホタンパク質値を正規化した。IGF−1に応答したhIGF−1Rのリン酸化を100%の刺激と見なした。hIGF−1Rのリン酸化に対する抗hIGF−1R Abの効果を、IGF−1により誘導されたリン酸化の%として求めた。
MCF−7細胞を4℃で20分間、10μg/mlのキメラ抗体とともにインキュベートした。次に、細胞を洗浄し、4℃または37℃で4時間インキュベートした。細胞表面結合抗体の量を、二次抗体を用いて決定した。4時間のインキュベーション時間後に4℃で測定されたMFIと37℃で測定されたMFIとの間の差異として定義されるΔMFIは、内部移行されたAbの量に相当した。ΔMFIを図9および表11に示した。10μg/mlのAbの内部移行パーセンテージは、次のように算出され100*(4℃でのMFI−37℃でのMFI)/4℃でのMFI、表13に示した。
抗体の内部移行をさらに確認するため、細胞輸送後の抗体の細胞下分布を評価するために共焦点顕微鏡観察を行った。細胞を抗hIGF−1R Ab 37℃とともにインキュベートし、固定し、透過処理を施した。従って、細胞を、二次抗体Alexa−488をウサギ抗Lamp−1抗体(二次抗ウサギIgG Alexa 555を用いて可視化した)を用いて染色した。37℃でのインキュベーション前に、マウス208F2 AbはMCF−7細胞の膜上に局在した(図12A)。ImageJソフトウエアの共局在化ハイリター(highliter)プラグインを用いてリソソームマーカーlamp−1との共局在化は見られなかった。細胞表面結合抗体は、37℃で15分のインキュベーション後に劇的に減少した。細胞表面結合抗体の減少と同時に、細胞内抗体が小胞に検出された。lamp−1との共局在化はまれにしか見られなかった。30分のインキュベーション後に、細胞表面結合抗体はほとんど検出されなかった。しかしながら、リソソームでのAbの共局在化は増加した。1時間のインキュベーション後には、細胞内Ab染色ならびにlamp−1との共局在化数は低下した。細胞表面結合抗体のこの動態およびその細胞内蓄積は、FACSによる抗体表面減衰尺度の動態と相関していた。加えて、FACS試験ですでに記載したように、マウスAbの分解は、共焦点顕微鏡によれば、1時間のインキュベーション後に始まった。
抗体がリソソームに到達してそこで分解されることを確認するために、細胞をリソソーム機能の強力な阻害剤であるバフィロマイシンA1で処理したか、または非処理とした。次に、細胞を4℃で10μg/mlの供試Abとともにインキュベートし、洗浄し、37℃で2時間インキュベートした。内部移行したAbは細胞透過処理後に二次抗マウスIgG−Alexa 488 Abを用いて検出された。バフィロマイシンA1の添加は細胞内Abの分解を防ぎ(図13)、このことはAbが効果的に内部移行され、リソソームで分解されたことを示す。
抗体はそれらの内部移行能に基づいて選択され、リソソームコンパートメントに入る前に初期エンドソームと共局在化することが上記で示されたので、対象とするアプローチは、Ab/hIGF−1R結合の安定性がpH環境によって調節された抗体、優先的には、pH環境が酸性となった場合にIGF−1Rから優先的に解離される抗体を選択することからなった。実際に、初期エンドソームとリソソームの間の主要な違いはそれらの管腔pHであり、エンドソームコンパートメントではpHはおよそ6であり、リソソームコンパートメントではpHは約4.5である。
c208F2 mAbの第1のヒト化型の結合をMCF−7、COS−7およびNIH 3T3 IR+細胞株で評価した。漸増濃度のm208F2、c208F2またはhz208F2 VH3VL3を各細胞株に4℃で20分間加えた。次に、細胞を洗浄し、供試mAbの結合を、対応する二次抗体を用いて可視化した。トランスフェクト細胞株上でのヒトIRの発現を確認するために、市販の抗hIR抗体クローンGRO5を用い、その認識特性を例示した(図15D)。
組換え可溶性ヒト−IGF1Rに対する抗体の結合の解離定数(KD)は、解離速度(koff)と会合速度(kon)の間の比により定義した。動態試験は、Biacore X100装置にて、マウス抗Tag Hisモノクローナル抗体により活性化したCM5センサーチップを用いて行った。12000RU前後の抗体を、アミンキット化学を用いてカルボキシメチルデキストラン(carboxymethyldextan)マトリックスに化学的にグラフトする。
Axl受容体のヒト細胞外ドメイン(ECD)に対するマウスモノクローナル抗体(Mab)を作出するために、5個体のBALB/cマウスを皮下(s.c.)、15〜20.106のCHO−Axl細胞で5回、および20μgのrh Axl ECDで2回免疫した。初回の免疫誘導はフロイントの完全アジュバント(Sigma、セントルイス、MD、USA)の存在下で行った。以降の免疫誘導にはフロイントの不完全アジュバント(Sigma)を加えた。
ヒトにおける治療適用のためのマウス抗体(Mab)の使用は一般に大きな有害作用をもたらし、患者はヒト抗マウス抗体(HAMA)応答を生じ、それにより、治療および予防の継続的投与の有効性が低下する。この問題を克服するための1つのアプローチが、抗原結合活性を改変することなくマウス配列をそれらのヒト対応物で置換することによりマウスMabをヒト化することである。これは、(i)マウス可変領域がヒト定常領域に連結されるマウス/ヒトキメラ抗体の構築(Boulianne et al., 1984)および(ii)マウス可変領域由来の相補性決定領域(CDR)を慎重に選択したヒト可変領域にグラフトした後、これらの「再形成ヒト」可変領域をヒト定常領域に連結すること(Riechmann et al., 1988)による2つの主要な方法で達成することができる。
予備工程として、1613F12 VLのヌクレオチド配列をIMGTデータベース(http://www.imgt.org)のマウス生殖系列遺伝子配列部分と比較した。マウスIGKV16−104*01およびIGKJ5*01生殖系列遺伝子を同定した。CDRグラフトの最良のヒト候補を特定するために、1613F12 VLマウス配列と最も同一性を示すヒト生殖系列遺伝子を検索した。IMGTデータベース分析ツールの助けで、マウス1613F12 VL CDRの可能性のあるアクセプターヒトV領域を特定した:IGKV1−27*01およびIGKJ4*02。軽鎖可変ドメインに対してヒト化を行うために、ヒト配列とマウス配列の間で異なる各残基に優先順位を付けた。これらの優先度(1〜4)を用い、最大14の復帰突然変異を有する軽鎖可変領域の11の異なるヒト化変異体を作出した。
CDRグラフトのための最良のヒト候補を特定するために、1613F12 VHと最も同一性を示すマウスおよびヒト生殖系列遺伝子を検索した。IMGTデータベースの一部である配列アラインメントソフトウエア「IMGT/V−QUEST」を用い、1613F12 VHのヌクレオチド配列をマウスおよびヒトの両方の生殖系列遺伝子配列とアラインした。また、VectorNTIパッケージの「Align X」ソフトウエアを用いてヌクレオチド配列アラインメントの結果を確認するためのアミノ酸配列アラインメントも実行した。マウス生殖系列遺伝子とのアラインメントは、マウス生殖系列V−遺伝子IGHV14−3*02およびJ−遺伝子IGHJ2*01が最も相同なマウス生殖系列遺伝子であることを示した。IMGTデータベースを用い、マウスD遺伝子生殖系列IGHD1−1*01を相同配列として特定した。CDRグラフトに適当なヒト生殖系列を選択するために、1613F12 VHマウス配列と最高の相同性を有するヒト生殖系列遺伝子を特定した。IMGTデータベースおよびツールの補助で、ヒトIGHV1−2*02生殖系列遺伝子およびヒトIGHJ5*01 J生殖系列遺伝子をマウス1613F12 VH CDRのヒトアクセプター配列として選択した。重鎖可変ドメインに対するヒト化を行うために、ヒト配列とマウス配列の間で異なる各残基に優先順位(1〜4)を付けた。これらの優先度を用い、最大18の復帰突然変異を有する軽鎖可変領域の20の異なるヒト化変異体を作出した。
この例では、1613F12の結合が、rhAxl−Fcタンパク質に対する最初の試験であった。次に、TAMファミリーの他の2つのメンバーrhDtk−FcおよびrhMer−Fcに対するその結合を試験した。
まず、ヒト腫瘍細胞上での細胞表面Axl発現レベルを、Axl発現レベルの定量を可能とするため較正ビーズと並行して市販のAxl抗体(R and D Systems、参照:MAB154)を用いて確認した。次に、細胞表面Axlの結合を、1613F12を用いて試験した。
ヒト腫瘍細胞の表面でのAxl発現レベルを、細胞表面抗原を評価するための定量的フローサイトメトリーキットである間接的免疫蛍光アッセイ(QIFIKIT(商標)法(Dako、デンマーク)を用いたフローサイトメトリーで決定した。較正グラフによるビーズの既知の抗原レベルの平均蛍光強度(MFI)の比較から、細胞株の抗体結合能(ABC)の決定を可能となる。
より具体的に、1613F12を用いて結合を試験した。
hz1613F12がそのマウス型に匹敵したかどうかを確認するために、rhAxl−Fcタンパク質アッセイを用いたELISAにより結合試験を行った。
相補的内部移行結果は、間接的蛍光標識法を用いた共焦点顕微鏡を用いて得られる。
以下の実施例では下記の略号を使用する。
aq. 水性
ee 鏡像体過剰率
equiv 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
LC/MS 液体クロマトグラフィーと質量分析の組み合わせ
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NMR 核磁気共鳴
sat. 飽和
UV 紫外線
(S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
ルボニル]ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパン酸
1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.85 - 7.80 (m, 1H)、 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 5H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.22 -4.00 (m, 1H), 3.89 - 0.74 (m, 58H)。
(S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.81 - 7.79 (m, 1H)、 7.39 - 7.29 (m, 5H)、 6.61 - 6.59 (m, 2H)、 4.84 - 4.52 (m, 1H)、 4.32 - 4.02 (m, 1H)、 3.90 - 2.98 (m, 10H)、 2.90 - 2.78 (m, 1H)、 2.55 - 0.81 (m, 39H)。
((S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.76 - 8.74 (m, 2H)、 8.53 - 8.48 (m, 0.4H, NHCO不完全交換)、 8.29 - 8.15 (m, 0.8H, NHCO不完全交換)、 8.01 (s, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 4.88 - 4.68 (m, 3H)、 4.31 - 4.07 (m, 2H)、 3.94 - 2.90 (m, 18H)、 2.55 - 0.86 (m, 38H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.79 - 8.78 (m, 2H)、 8.09 (m, 2H)、 7.30 - 7.21 (m, 5H)、 4.80 - 4.80 (m, 1H), 4.36 - 0.87 (m, 58H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.52 (d, 0.3H, NHCO不完全交換)、 8.25 (d, 0.5H, NHCO不完全交換)、 7.30-7.22 (m, 5H)、 4.9-4.6 (m, 3H)、 4.2-4.0 (m, 1H)、 4.0-0.86 (m, 61H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.42 (d, 0.3H, NHCO不完全交換)、 8.15 (d, 0.2H, NHCO不完全交換)、 7.31-7.21 (m, 5H)、 4.9-4.6 (m, 3H)、 4.25-4.0 (m, 1H)、 4.0-0.86 (m, 59H)。
(S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.83 - 7.78 (m, 2H)、 7.56 - 7.52 (m, 1H)、 7.34 - 7.17 (m, 5H)、 6.64 - 6.62 (m, 2H)、 5.77 - 5.61 (m, 1H)、 4.86 - 4.68 (m, 2H)、 4.25 - 4.05 (m, 1H)、 3.87 - 2.83 (m, 17H)、 2.56 - 0.84 (m, 37H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.51 - 8.45 (m, 0.5H, NH不完全交換)、 8.30 - 8.24 (m, 0.3H, NH不完全交換)、 8.17 - 8.07 (m, 0.8H, NH不完全交換)、 7.79 - 7.77 (m, 1H)、 7.36 - 7.18 (m, 5H)、 7.21 - 7.16 (m, 1H)、 6.94 - 6.89 (m,1H)、 4.85 - 4.65 (m, 3H)、 4.20 - 3.10 (m, 20H)、 3.00 - 2.85 (m, 2H)、 2.55 - 0.80 (m, 36H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.41 - 8.32 (m, 0.3H, NH不完全交換)、 8.20 - 8.07 (m, 0.8H, NH不完全交換)、 7.82 - 7.75 (m, 1H)、 7.36 - 7.158 (m, 5H)、 7.12 - 7.03 (m, 1H)、 6.94 - 6.88 (m,1H)、 4.85 - 4.66 (m, 3H)、 4.20 - 3.10 (m, 16H)、 3.00 - 2.85 (m, 2H)、 2.57 - 0.80 (m, 37H)。
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,トリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.84 (d, 0.5H, NHCO不完全交換)、 8.7-8.5 (m, 0.9H, NHCO不完全交換)、 7.76-7.73 (m, 1H)、 7.55 - 7.4 (m, 1H)、 7.28-7.22 (m, 7H)、 7.08-7.05 (m, 2H)、 5.51-5.72 (m, 1H)、 4.9-4.80 (m, 2H)、 4.3-0.7 (m, 60H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
1H:NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.40 (se, 2H)、 7.38-7.22 (m, 7H)、 4.95-4.7 (m, 3H)、 4.2-4.0 (m, 1H)、 3.9-0.86 (m, 62H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.32-7.19 (m, 9H)、 4.9-4.65 (m, 3H)、 4.2-4.0 (m, 1H)、 3.9-0.86 (m, 59H)。
(S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.92 - 8.86 (m, 0.4H, NH不完全交換)、 8.70 - 8.54 (m, 0.6H, NH不完全交換)、 7.88 - 7.78 (m, 1H)、 7.60 - 7.50 (m, 1H)、 7.45 - 6.97 (m, 9H)、 5.80 - 5.65 (m, 1H)、 4.85 - 4.70 (m, 1H)、 4.40 - 0.80 (m, 56H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.53 - 7.42 (m, 1H)、 7.35 - 7.18 (m, 8H)、 4.88 - 4.79 (m, 2H)、 4.42 - 4.00 (m, 3H)、 3.93 - 2.71 (m, 22H)、 2.61 - 0.81 (m, 33H)。
2−(2−ヒドロキシエトキシ)エタン−1−オール(7g、66mmol、9.9当量)を不活性雰囲気中、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、80mg、0.65mmol、0.1当量)の存在下でピリジン(10mL)に溶かした。溶液を0℃に冷却した後、TBDMSCl(1g、6.6mmol、1.0当量)を少量ずつ加えた。この反応混合物を振盪下、周囲温度で一晩放置し、100mLのEtOAcで希釈し、100mLの1N HClで2回およびNaCl飽和水溶液で2回順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1.3g(88%)の2−[2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ]エタン−1−オールを無色の油状物の形態で得た。
(S)−2−((S)−2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド、ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.90 - 8.82 (m, 0.5 H, NH不完全交換)、 8.71 - 8.65 (m, 0.3H, NH不完全交換)、 (7.85 - 7.77 (m, 1H)、 7.60 - 7.49 (m, 1H)、 7.37 - 7.15 (m, 5H)、 5.78 - 5.55 (m, 1H)、 4.82 - 4.62 (m, 1.6H)、 4.32 - 3.83 (m, 3.6H)、 3.75 - 3.35 (m, 7.4H)、 3.30 - 2.60 (m, 13H)、 2.58 - 0.80 (m, 42H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.70 - 8.49 (m, 0.9 H, NH/OH不完全交換)、 8.30 - 8.22 (m, 0.3H, NH不完全交換)、 7.36 - 7.02 (m, 7H)、 6.86 - 6.62 (m, 2H)、 4.82 - 4.69 (m, 2H)、 4.20 - 4.03 (m, 1H)、 3.91 - 3.33 (m, 12H)、 3.30 - 2.90 (m, 17H)、 2.55 - 0.80 (m, 35H)。
(S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.47 - 7.20 (m, 5H)、 7.10 - 7.01 (m, 1H)、 6.80 - 6.56 (m, 3H)、 4.82 - 4.52 (m, 3H)、 4.33 - 4.03 (m, 2H)、 3.91 - 3.82 (m, 0.5H)、 3.75 - 3.35 (m, 9.5H)、 3.28 - 3.10 (m, 2H)、 2.79 - 2.90 (m, 1H)、 2.60 - 2.40 (m, 2H)、 2.30 - 0.80 (m, 40H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.38 - 7.15 (m, 6H)、 7.00 - 6.99 (m, 3H)、 4.85 - 4.68 (m, 2H)、 4.37 - 3.38 (m, 11H)、 3.31 - 2.70 (m, 8H)、 2.60 - 0.82 (m, 35H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノブチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.7-8.2 (m, 1H, NHCOs,不完全交換)、 7.4-7.1 (m, 5H)、 4.95-4.7 (m, 3H)、 4.2-4.0 (m, 1H)、 3.9-0.8 (m, 63H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノブチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 7.4-7.1 (m, 5H)、 4.95-4.7 (m, 3H)、 4.2-4.0 (m, 1H)、 3.9-0.8 (m, 61H)。
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(3−(メチルアミノ)プロピル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ(回転異性体の存在) 8.5 - 9.0 (m, 0.5H,不完全交換 NHCOs), 7.85 - 7.80 (m, 1H)、 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.30 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 0.80 (m, 61H)。
(S)−2−((S)−2−((2−(2−アミノエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) δ 8.9 - 8.5 (m, 0.5H, NHCO不完全交換), 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.45 - 5.5 (m, 1H), 4.9 -4.6 (m, 1H), 4.3 - 0.75 (m, 62H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((7S,10S,13S,14R)−1−アミノ−13−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−14−メトキシ−6,12−ジメチル−8,11−ジオキソ−3−オキサ−6,9,12−トリアザヘキサデカン−16−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.1 - 8.5 (m, 0.8H, NHCO不完全交換), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((7S,10S,13S,14R)−1−アミノ−13−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−14−メトキシ−6,12−ジメチル−8,11−ジオキソ−3−オキサ−6,9,12−トリアザヘキサデカン−16−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.35 - 7.2 (m, 5H), 5.0 - 4.65 (m, 3H), 4.3 - 0.8 (m, 61H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 60H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.35 - 7.15 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 57H)。
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)ブチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.9 - 8.5 (0.7H, NHCO不完全交換), 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 4.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.5 - 5.75 (m, 1H), 4.9 - 4.6 (m, 2H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((8S,11S,14S,15R)−14−((S)−sec−ブチル)−8,11−ジイソプロピル−15−メトキシ−7,13−ジメチル−9,12−ジオキソ−2,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−17−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.55 - 8.15 (0.75H, NHCO不完全交換), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 67H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((8S,11S,14S,15R)−14−((S)−sec−ブチル)−8,11−ジイソプロピル−15−メトキシ−7,13−ジメチル−9,12−ジオキソ−2,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−17−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.5 - 8.1 (0.3H, NHCO不完全交換), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((R)−3−メチル−2−(メチル(2−(2−(メチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 4.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.5 - 5.75 (m, 1H), 4.9 - 4.6 (m, 2H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((9S,12S,15S,16R)−15−((S)−sec−ブチル)−9,12−ジイソプロピル−16−メトキシ−8,14−ジメチル−10,13−ジオキソ−5−オキサ−2,8,11,14−テトラアザオクタデカン−18−オイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,ビストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.3 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 67H)。
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド,トリストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 5H), 5.70 - 5.51 (m, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.20 - 0.75 (m, 66H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3− フェニルプロパン酸メチル,トリストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.58 - 8.50 (m, 0.5 H, NHCO,不完全交換), 8.29 - 8.22 (m, 0.4 H, NHCO,不完全交換), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 4.87 - 4.69 (m, 3H), 4.22 - 0.82 (m, 68H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリストリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.66 - 8.57 (m, 0.3 H, NHCO,不完全交換), 8.41 - 8.32 (m, 0.3 H, NHCO,不完全交換), 8.13 - 8.06 (m, 0.2 H, NHCO,不完全交換), 7.30 - 7.10 (m, 5H), 4.80 - 4.61 (m, 3H), 4.19 - 0.78 (m, 65H)。
(S)−2−((S)−2−(((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.22 (m, 5H), 5.6 -5.8 (m, 1H), 5.0 - 4.6 (m, 2H)、 4.6 - 0.85 (m, 55H)。
(S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシフェネチル)(メチル(mthyl)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ(mthoxy)−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド,トリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.92 - 8.87 (m, 0.5 H, NHCO,不完全交換), 8.70 - 8.63 (m, 0.4 H, NHCO,不完全交換), 8.85 - 8.77 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.03 (m, 7H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 5.77 - 5.58 (m, 1H), 5,81 - 5.70 (m, 1H), 4.21 - 0.80 (m, 58H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸,トリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.34 - 7.15 (m, 5H)、 7.15 - 7.04 (se, 2H), 6.82 - 6.83 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 2.86 (m, 20H), 2.56 - 0.80 (m, 36H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−ヒドロキシベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル,トリフルオロ酢酸
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.1 - 8.6 (m, 0.9H, NHCO不完全交換)、 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 6.86 (m, 5H), 6.84 - 6.83 (m, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.26 - 0.82 (m, 58H)。
(S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド
HPLC(Xbridge Shield C18、3.5μm、4.6×50mm、 3.5ml/分、40℃、2.25分で水(0.1%TFA)中0から95%MeCN、次いで、0.5分間95%MeCN、Tr=1.31分(96.5%、220nm)。
m/z(Q−TOF ESI+)890.5558(2%、MH+、C49H76N7O6S理論値890.5572)、445.7834(100%、(MH2)2+、C49H77N7O6S理論値445.7823)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル
HPLC(Xbridge Shield C18、3.5μm、4.6×50mm、3.5ml/分、40℃、2.25分で水(0.1%TFA)中0から95%MeCN、次いで、0.5分間95%MeCN、Tr=1.29分(95.3%、220nm)。
m/z(Q−TOF ESI+)865.5800(2%、MH+、C48H77N6O8理論値865.5797)、433.2937(100%、(MH2)2+、C48H78N6O8理論値433.2935)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
HPLC(Xbridge Shield C18, 3.5μm、4.6×50mm、3.5ml/分、40℃、2.25分で水(0.1%TFA)中0から95%MeCNへ、次いで、0.5分間95%MeCN、Tr=1.24分(100%、220nm)。
m/z(Q−TOF ESI+)851.5641(6%、MH+、C47H75N6O8理論値851.5641)、426.2854(100%、(MH2)2+、C47H76N6O8理論値426.2857)。
方法:
細胞培養 A549(非小細胞肺癌−ATCC CCL−185)細胞およびMDA−MB−231(乳腺癌−ATCC HTB−26)細胞をそれぞれ、5%ウシ胎児血清(FCS)を含むイーグルの最小必須培地(MEM)および10%FCSを含むダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)で培養した。MCF7(乳管癌−ATCC HTB−22)細胞およびSN−12C(腎臓癌−ATCC)細胞は、10%FCSを含有するRPMI1640培地(MCF7細胞の場合にはフェノールレッド不含)で維持した。総ての培地にファンギゾン(1.25μg/mL)およびペニシリン−ストレプトマイシン(100U/100μg/mL)を添加した。細胞を37℃のインキュベーターにて、5%CO2および95%大気湿度の標準条件下で培養した。
種々の薬物:
上記の方法に従いMDA−MB−231細胞株でのそれらの抗増殖活性を決定するために種々の薬物を試験した。測定された活性はEC50<0.1μMの値を示した。
実施例12:EC50=5.80×10−10M、実施例13:EC50=7.95×10−8M、実施例15:EC50=1.70×10−10M、実施例27:EC50=1.20×10−10 M。
化合物15を、上記の方法に従い種々の細胞株(A549、MDA−MB−231、MCF−7、SN12C)で試験した。測定された活性は、総ての供試細胞株でEC50 < 0.1μMの値を示した。
以下の比較例でフェニル環上での置換(アミノ/ヒドロキシル対カルボキシル)を検討したところ、アミノまたはヒドロキシル置換基を含んでなる本発明による薬物の抗増殖活性の向上が示された。
化合物E−11
(4−((3R,4S,7S,10S)−4−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−3−(2−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,11−ジメチル−6,9−ジオキソ−2−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−イル)フェニル)(メチル)カルバミン酸4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1524.8282(2%、MNa+、C79H115N13NaO14S理論値1524.8299)、751.9283(100%、(MH2)2+、C79H117N13O14S理論値751.9276)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)739.4389(100%、(MH2)2+、C78H118N12O16理論値739.4389)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI−)1461.8336(100%、(M−H)−、C77H113N12O16理論値1461.8403)。m/z(Q−TOF MS ESI+)1463.8565(2%、MH+、C77H115N12O16理論値1463.8549)、732.4317(100%、(MH2)2+、C77H116N12O16理論値732.4311)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−((((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)ベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1471.8169(2%、MNa+、C76H112N12NaO16理論値1471.8211)、725.4223(100%、(MH2)2+、C76H114N12O16理論値725.4232)、483.9482(10%、(MH3)3+、C76H115N12O16理論値483.9513)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−N−メチル−5−ウレイドペンタンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸酸
m/z(Q−TOF MS ESI+)1314.8067(2%、MH+、C69H108N11O14理論値1314.8072)、657.9067(100%、(MH2)2+、C69H109N11O14理論値657.9072)。
N−((S)−1−(((S)−1−((4−((3R,4S,7S,10S)−4−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−3−(2−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,11−ジメチル−6,9−ジオキソ−2−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−イル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1361.7725(2%、MNa+、C70H106N12NaO12S理論値1361.7666)、670.3961(100%、(MH2)2+、C70H108N12O12S理論値670.3960)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1336.7859(2%、MNa+、C69H107N11NaO14理論値1336.7891)、657.9073(100%、(MH2)2+、C69H109N11O14理論値657.9072)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1300.7901(2%、MH+、C68H106N11O14理論値1300.7915)、650.8990(100%、(MH2)2+、C68H107N11O14理論値650.8994)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−メチルヘキサンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1094.6543(20%、MNa+、C59H89N7NaO11理論値1094.6512)、1072.6722(16%、MH+、C59H90N7O11理論値1072.6693)、536.8358(100%、(MH2)2+、C59H91N7O11理論値536.8383)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−メチルヘキサンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸酸
m/z(Q−TOF MS ESI+)1058.6510(30%、MH+、C58H88N7O11理論値1058.6536)、529.8285(100%、(MH2)2+、C58H89N7O11理論値529.8305)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)ベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1066.6517(2%、MNa+、C57H85N7NaO11理論値1066.6199)、522.8224(100%、(MH2)2+、C57H87N7O11理論値522.8226)。
下記の手順はキメラおよびヒト化IgG1形態に当てはまる。IgG2、IgG4などの他の形態については、当業者ならば一般知識を用いてこの手順を適合させることができると理解されなければならない。
5つのIGF−1R抗体は急速にリソソームへ内部移行されること、および酸性環境になると低結合能を有することが示された。この点で、これらのAbはADCとして使用されるべき総ての特性を備えていた。従って、これら5つのキメラ抗IGF−1R抗体を3つの異なる化合物(G−13、E−13およびF−63)とカップリングさせた。これらのADCの薬物抗体比は約4であった。非特異的細胞傷害性を評価するために、無関連キメラ抗体c9G4も同じDARでこれらの化合物とカップリングさせた。MCF−7細胞を完全培養培地で、37℃にて6日間、漸増濃度の各ADCとともにインキュベートした。細胞生存率は、発光細胞生存率アッセイ(CellTiter−Glo、Promega)を用いて評価した。発光シグナルはMithrasプレートリーダー(Berthold Technologies)を用いて読み取った。E−13、G−13またはF−63のいずれかとカップリングさせた無関連キメラ抗体c9G4は、MCF−7細胞で細胞傷害活性を全く示さなかったかまたは低活性であった(図21)。これに対して、抗IGF−1R抗体をE−13、G−13またはF−63のいずれかとカップリングさせた後に得られた他の総てのADCを加えると、MCF−7細胞の生存率は劇的に低下した。
G−13、E−13またはF−63化合物とカップリングされたc208F2のin vitro有効性がin vivoで翻訳可能であったことを確認するために、それらがMCF−7異種移植モデルで試験された。
腫瘍細胞成長の阻害に関するADCの細胞傷害活性を、SN12C(Axl+ヒト腎細胞癌)およびMCF−7(Axl−ヒト乳腺癌)を用いた細胞増殖アッセイで試験した。簡単に述べれば、薬物処理の前日に細胞を96ウェルマルチウェルプレートに2500細胞/ウェルで播種した。ADCおよび対照を連続希釈した後、mw−96プレートに加えた。次に、細胞を37℃および5%CO2で6日間インキュベートした。細胞生存率を、CellTiter−Glo(商標)発光細胞生存率アッセイ(Promegaカタログ番号#G7571)を用いてウェル中のATPのレベルを測定することにより定量した。細胞生存率のパーセンテージを、無処理細胞を100%として計算した。非線形回帰分析(GraphPad Prism 4.0)を用い、無処理細胞(対照=100%)と比較して生存率に50%の低下をもたらすのに必要な化合物の濃度であるIC50を求め、モル濃度で表した(図28)。
G−13またはE−13化合物とカップリングした抗体のin vivo有効性を確認するために、それらをトラスツズマブとカップリングし、HER2増幅および(3+)発現に関して既知のHER2感受性異種移植モデルCalu−3で試験した。抗体トラスツズマブ(Tratuzumab)は、Euromedex、24 Rue des Tuileries 67460 SOUFFELWEYERSHEIM/フランスから購入した。
Claims (28)
- 下記式(I)の抗体−薬物複合体またはその薬学的に許容可能な塩:
Ab−(L−D)n
(I)
[式中、
Abは、[標的]抗体もしくは抗原抗体、またはその[標的]結合フラグメントもしくはその抗原結合フラグメントであり、
Lは、リンカーであり、
Dは、下記式(II)の薬物部分であり:
R1は、HまたはOHであり、
R2は、基:(C1−C6)アルキル、COOH、COO−((C1−C6)アルキル)またはチアゾリルであり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル基であり、
Aは、下記であり:
式−Het−Alk−の基、ここで、Alkは(C1−C8)アルカンジイル基であり、かつ、NR3に連結され、Hetは、(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、かつ、少なくとも1つの窒素原子を含有する複素環であり、前記窒素原子はLに連結されている、または
式−Aa−Ab−の基、ここで、AaはLに連結され、かつ、OまたはNR9であり、ここで、R9はHまたは(C1−C6)アルキルであり、AbはNR3に連結され、かつ、
・(C1−C8)アルカンジイル基、
・−(CH2CH2X1)a1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4CH2CH2−基、ここで、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ互いに独立してOまたはNR8を表し、a1、a2、a3およびa4はそれぞれ互いに独立して0または1を表し、かつ、R8はHまたは(C1−C6)アルキル基を表す、
・アリール−(C1−C8)アルカンジイルまたは複素環−(C1−C8)アルカンジイル基、前記基は(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、アリールまたは複素環部分はAaに連結され、かつ、(C1−C8)アルカンジイル部分はNR3に連結され、
波線は、Lとの結合点を示す)、かつ
nは、1〜12である]。 - 本発明による前記[標的]抗体もしくは抗原抗体の[標的]もしくは抗原、またはその[標的]もしくは抗原結合フラグメントがCD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD40、CD56、CD64、CD70、CD74、CD79、CD105、CD138、CD174、CD205、CD227、CD326、CD340、MUC16、GPNMB、PSMA、Cripto、ED−B、TMEFF2、EphB2、EphA2、FAP、avインテグリン、メソテリン、EGFR、TAG−72、GD2、CAIX、5T4、HER1、HER3、HER2、IGF−1R、Axlおよびそれらの細胞膜外(ECD)フラグメントから選択される、請求項1に記載の抗体−薬物複合体。
- 本発明による前記[標的]抗体もしくは抗原抗体の前記[標的]もしくは抗原、またはその[標的]もしくは抗原結合フラグメントが、HER2、IGF−1Rおよびタンパク質Axl、好ましくは、ヒトHER2、ヒトIGF−1Rおよびヒトタンパク質Axl、およびそれらの細胞膜外(ECD)フラグメントから選択される、請求項1に記載の抗体−薬物複合体。
- 前記Abが、
i)抗体208F2、212A11、214F8、219D6および213B10、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体
から選択される、ヒトIGF−1Rと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の抗体−薬物複合体。 - 前記Abが、
i)配列番号1、2および3の配列の3つの重鎖CDRと、配列番号4、5および6の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の抗体−薬物複合体。 - Abが、
a)配列番号33の配列の重鎖可変ドメイン(VH)、ここで、該配列番号33の配列は、残基20、34、35、38、48、50、59、61、62、70、72、74、76、77、79、82または95から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、ならびに
b)配列番号35の配列の軽鎖可変ドメイン(VL)、ここで、該配列番号35の配列は、残基22、53、55、65、71、72、77または87から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる
を含んでなる、請求項1に記載の抗体−薬物複合体。 - 前記Abが、
i)配列番号59、60および61の配列の3つの重鎖CDRと、配列番号56、57および58の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)Axlとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じAxlのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトタンパク質Axlと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の抗体−薬物複合体。 - 前記AbがトラスツズマブからなるヒトHER2と結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の抗体−薬物複合体。
- Lが下記式(III)のリンカーである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体:
L2は、(C4−C10)シクロアルキル−カルボニル、(C2−C6)アルキル、(C2−C6)アルキル−カルボニルであり、
Wは、アミノ酸単位であり、wは、0〜5の間を含む整数であり、
Yは、PAB−カルボニルであり、ここで、PABは、
アスタリスクは、Dとの結合点を示し、かつ、
波線は、Abとの結合点を示す)。 - L2が下記式である、請求項9に記載の抗体−薬物複合体:
アスタリスクは、(W)wとの結合点を示し、かつ、
波線は、マレイミド部分の窒素原子との結合点を示す)。 - w=0、またはw=2、かつ(W)wが下記から選択される、請求項9に記載の抗体−薬物複合体:
アスタリスクは(Y)yとの結合点を示し、かつ、
波線は、L2との結合点を示す)。 - Lが下記から選択される、請求項9に記載の抗体−薬物複合体:
- Aが式−Aa−Ab−の基であり、ここでAaは請求項1に定義される通りであり、かつAbは下記基である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体:
−フェニル−(C1−C2)アルカンジイル、または
−(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい(特に非置換型の)複素環−(C1−C2)アルカンジイル、該複素環は、1または2個の窒素原子を含んでなる5または6員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールの中から選択され、好ましくはピリジンである。 - Aが下記式の基である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体:
R9は請求項1に定義される通りであり、mは1〜8の間を含む整数であり、好ましくは、R9=HまたはMeおよびm=1または2であり、
波線は、Lとの結合点を示し、かつ、
アスタリスクは、NR3との結合点を示す)。 - (L−D)が下記から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体:
- 下記から選択される式およびその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項1に記載の抗体−薬物複合体:
- 前記[標的]抗体の[標的]もしくは前記抗原抗体の抗原、またはその前記[標的]結合フラグメントもしくはその抗原結合フラグメントが、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD40、CD56、CD64、CD70、CD74、CD79、CD105、CD138、CD174、CD205、CD227、CD326、CD340、MUC16、GPNMB、PSMA、Cripto、ED−B、TMEFF2、EphB2、EphA2、FAP、avインテグリン、メソテリン、EGFR、TAG−72、GD2、CAIX、5T4、HER1、HER3、HER2、IGF−1R、Axlおよびそれらの細胞膜外(ECD)フラグメントから選択される、請求項16に記載の抗体−薬物複合体。
- 前記[標的]抗体の[標的]または前記抗原抗体の抗原がHER2、IGF−1Rおよびタンパク質Axl、好ましくは、ヒトHER2、ヒトIGF−1Rおよびヒトタンパク質Axlから選択される、請求項16に記載の抗体−薬物複合体。
- 前記Abが抗体、またはその抗原結合フラグメントであり、かつ下記から選択される、請求項16に記載の抗体−薬物複合体:
a)下記から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント:
i)抗体208F2、212A11、214F8、219D6および213B10、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体、
b)下記から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント:
i)配列番号1、2および3の配列の3つの重鎖CDRと、配列番号4、5および6の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じIGF−1Rのエピトープと結合する抗体、
c)下記を含んでなるAb:
i)配列番号33の配列の重鎖可変ドメイン(VH)、ここで、該配列番号33の配列は、残基20、34、35、38、48、50、59、61、62、70、72、74、76、77、79、82または95から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、ならびに
ii)配列番号35の配列の軽鎖可変ドメイン(VL)、ここで、該配列番号35の配列は、残基22、53、55、65、71、72、77または87から選択される少なくとも1つの復帰突然変異を含んでなる、
d)下記から選択されるヒトタンパク質Axlと結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント:
i)配列番号59、60および61の配列の3つの重鎖CDRと、配列番号56、57および58の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体、
ii)Axlとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体、ならびに
iii)i)の抗体と同じAxlのエピトープと結合する抗体、
、ならびに
e)トラスツズマブまたはペルツズマブからなるヒトHER2と結合し得るAb、またはその抗原結合フラグメント。 - nが2である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体。
- nが4である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体−薬物複合体を含んでなる、組成物。
- 薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含んでなる、請求項23に記載の組成物。
- [標的]または抗原発現癌の処置において使用するための、該[標的]または抗原が、好ましくはCD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD40、CD56、CD64、CD70、CD74、CD79、CD105、CD138、CD174、CD205、CD227、CD326、CD340、MUC16、GPNMB、PSMA、Cripto、ED−B、TMEFF2、EphB2、EphA2、FAP、avインテグリン、メソテリン、EGFR、TAG−72、GD2、CAIX、5T4、HER2、IGF−1R、Axlおよびそれらの細胞膜外(ECD)フラグメントから選択される、請求項23または24に記載の組成物。
- HER2−、IGF−1R−またはAxl−発現癌の処置において使用するための、請求項23または24に記載の組成物。
- 前記[標的]または抗原発現癌が、乳癌、結腸癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、腎臓癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、中皮腫、口腔扁平上皮癌、カポジ肉腫、急性白血病、結腸直腸癌、黒色腫、膵管腺癌および任意の薬剤耐性癌から選択される癌である、請求項23〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 必要とする対象における[標的]または抗原発現癌の処置のための方法であって、前記対象に有効量の少なくとも1つの請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体または請求項23もしくは24に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
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US11179473B2 (en) | 2020-02-21 | 2021-11-23 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
IL299508A (en) | 2020-07-01 | 2023-02-01 | Ars Pharmaceuticals Inc | Name of the invention: antibody conjugates against ASGR1 and their uses |
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090098115A1 (en) * | 2006-10-20 | 2009-04-16 | Lisa Michele Crocker | Cell lines and animal models of HER2 expressing tumors |
WO2012054748A2 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the pi3k-akt mtor pathway |
EP2589609A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | Pierre Fabre Medicament | Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment of cancer |
WO2013185115A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
JPH05244982A (ja) | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
ATE282630T1 (de) | 1993-10-01 | 2004-12-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Dolastatin-derivate |
US7241444B2 (en) * | 2002-01-18 | 2007-07-10 | Pierre Fabre Medicament | Anti-IGF-IR antibodies and uses thereof |
KR101270829B1 (ko) | 2004-09-23 | 2013-06-07 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체 |
EA016577B1 (ru) | 2005-09-26 | 2012-06-29 | Медарекс, Инк. | Конъюгаты антитело-лекарство и их применение |
CN101573384B (zh) * | 2006-10-27 | 2013-02-20 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
AR064464A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-01 | Genentech Inc | Anticuerpos anti - receptor del factor de crecimiento insulinico |
AR065803A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un polipeptido de il- 18 humana y un anticuerpo anti- cd para preparar unmedicamento |
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ES2647927T3 (es) * | 2008-03-18 | 2017-12-27 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina |
MY159553A (en) | 2008-04-11 | 2017-01-13 | Seattle Genetics Inc | Detection and treatment of pancreatic, ovarian and other cancers |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US20090098115A1 (en) * | 2006-10-20 | 2009-04-16 | Lisa Michele Crocker | Cell lines and animal models of HER2 expressing tumors |
WO2012054748A2 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the pi3k-akt mtor pathway |
EP2589609A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | Pierre Fabre Medicament | Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment of cancer |
WO2013185115A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
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