JP6968790B2 - Igf−1r発現癌の処置のための組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、癌の処置のための方法であって、それを必要とする対象がIGF−1R(+)状態を呈する場合に、その対象をIGF−1R標的療法で処置することを含んでなり、
前記対象のIGF−1R状態は、前記対象の生体サンプルから第1のIGF−1R抗体を用いて決定されており、前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
である方法に関し、
その処置は、下記式(I)の抗体−薬物複合体:
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩を用いて実現される。
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩で処置する方法であって、
処置前に、第1のIGF−1R抗体を用いた方法により前記対象の癌はIGF−1R(+)であることが決定されており、前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
である、方法にも関する。
a)前記対象の癌をIGF−1R(+)として診断すること第1のIGF−1R抗体を用いて診断すること、前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
であり;および
b)工程a)で診断された前記対象を下記式(I)の抗体−薬物複合体:
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩で処置することを含んでなる。
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなること、および
前記対象のIGF−1R(+)状態は前記対象の生体サンプルから第1のIGF−1R抗体を用いて決定されており、前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
であることを特徴とする組成物に関する。
A)対象の生体サンプルから第1のIGF−1R抗体を用いて対象のIGF−1R(+)状態を決定する工程;および
B)前記対象がIGF−IR(+)状態を呈する場合に、その患者に抗体−薬物複合体を投与する工程
を含んでなり、
・前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
であり;かつ
・前記抗体−薬物複合体は下記式(I):
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である、
対象におけるIGF−1R発現癌の処置において使用するための抗体−薬物複合体に関する。
i)配列番号7の配列、もしくは配列番号7の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列の重鎖可変ドメイン;および/または配列番号8の配列、もしくは配列番号8の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体;あるいは
ii)配列番号17の配列、もしくは配列番号17の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列の重鎖可変ドメイン;および/または配列番号18の配列、もしくは配列番号18の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列の軽鎖可変ドメインを含んでなる抗体
である。
i)2014年9月17日にI−4893番としてCNCM、パスツール研究所、パリに提出されたハイブリドーマにより分泌される抗体810D12;または
ii)2014年9月17日にI−4894番としてCNCM、パスツール研究所、パリに提出されたハイブリドーマにより分泌される抗体816C12
である。
a)配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号29、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;
b)配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号30、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;
c)配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号29、25および32の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;または
d)配列番号28、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号29、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体
である。
a)配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57および59または配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57もしくは59と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の重鎖可変ドメインと;配列番号29、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;
b)配列番号34、37および60または配列番号34、37もしくは60と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の軽鎖可変ドメインと;配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体;あるいは
c)配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57および59または配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57もしくは59と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の重鎖可変ドメインと;配列番号34、37および60または配列番号34、37もしくは60と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体
である。
a)配列番号35、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58および61または配列番号35、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58もしくは61と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の重鎖と;
b)配列番号36、38および62または配列番号36、38もしくたは62と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の軽鎖
を含んでなる。
R2は、COOH、COOCH3またはチアゾリルであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
mは、1〜8の間に含まれる整数であり;
波線は、Lとの結合点を示す]
のものである。
L2は、(C4−C10)シクロアルキル−カルボニル、(C2−C6)アルキル、(C2−C6)アルキル−カルボニルであり、
Wは、アミノ酸単位であり;wは、0〜5の間に含まれる整数であり;
Yは、PAB−カルボニルであり、ここで、PABは、
アスタリスクは、Dとの結合点を示し;かつ
波線は、Abとの結合点を示す。
式中、Abは、i)抗体208F2、212A11、214F8、219D6および213B10から選択される抗体、またはii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体から選択される抗体;またはiii)i)の抗体と同じ、IGF−1Rのエピトープと結合する抗体から選択される抗体である。
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2、および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12の配列のCDR−H2および配列番号13の配列のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16の配列のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、またはその任意の抗原結合フラグメント
からなる第1のIGF−1R;ならびに
b)下記式(I)の抗体−薬物複合体:
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、i)配列番号21、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号24、25および26の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;またはii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体;またはiii)i)の抗体と同じ、IGF−1Rのエピトープと結合する抗体から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得る第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、下記式(II)の薬物部分:
R2は、COOH、COOCH3またはチアゾリルであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
mは、1〜8の間に含まれる整数であり;
波線は、Lとの結合点を示し;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩
を少なくとも含んでなる、IGF−1R発現癌の処置において使用するためのキットに関する。
本発明は、癌の処置のための方法であって、それを必要とする対象がIGF−1R(+)状態を呈する場合に、その対象をIGF−1R標的療法で処置することを含んでなり、
前記対象のIGF−1R状態は、前記対象の生体サンプルから第1のIGF−1R抗体を用いて決定されており、前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
である方法に関し、
その処置は、下記式(I)の抗体−薬物複合体:
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩を用いて実現される。
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなること、および
前記対象のIGF−1R(+)状態は前記対象の生体サンプルから第1のIGF−1R抗体を用いて決定されており、前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
であることを特徴とする組成物に関する。
A)対象の生体サンプルから第1のIGF−1R抗体を用いて対象のIGF−1R(+)状態を決定する工程;および
B)前記対象がIGF−IR(+)状態を呈する場合に、その患者に抗体−薬物複合体を投与する工程
を含んでなり、
・前記第1のIGF−1R抗体は、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
であり;かつ
・前記抗体−薬物複合体は下記式(I):
Ab−(L−D)n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である]
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である、
対象におけるIGF−1R発現癌の処置において使用するための抗体−薬物複合体に関する。
a)
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2、および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;又は
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12の配列のCDR−H2および配列番号13の配列のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16の配列のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、またはその任意の抗原結合フラグメント
からなる第1のIGF−1R;ならびに
b)下記式(I)の抗体−薬物複合体:
Ab−(L−D)n
(I)
[式中、
Abは、i)配列番号21、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号24、25および26の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;またはii)IGF−1Rとの結合に関してi)の抗体と競合する抗体;またはiii)i)の抗体と同じ、IGF−1Rのエピトープと結合する抗体から選択されるヒトIGF−1Rと結合し得る第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、下記式(II)の薬物部分:
R2は、COOH、COOCH3またはチアゾリルであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
mは、1〜8の間に含まれる整数であり;
波線は、Lとの結合点を示し;かつ
nは、1〜12である]
またはその薬学的に許容可能な塩
を少なくとも含んでなる、IGF−1R発現癌の処置において使用するためのキットに関する。
用語「抗体(単数)」、「抗体(複数)」、「ab」、「Ab」、「MAb」または「免疫グロブリン」は、最も広義で互換的に使用され、それらが所望の生物活性を示す限り、モノクローナル抗体、単離された、操作された、または組換え型の抗体(例えば、全長または完全モノクローナル抗体)、ポリクローナル抗体、多価抗体または多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)およびまたその抗体フラグメントが含まれる。より詳しくは、このような分子は、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖とを含んでなる糖タンパク質からなる。各重鎖は、重鎖可変領域(またはドメイン)(本明細書ではHCVRまたはVHと略される)と重鎖定常領域とを含んでなる。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含んでなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVRまたはVLと略される)と軽鎖定常領域とを含んでなる。軽鎖定常領域は、1つのドメインCLを含んでなる。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼称されるより保存された領域が散在した相補性決定領域(CDR)と呼称される超可変領域にさらに細分できる。各VHおよびVLは、3つのCDRと4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4に配置されている。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第1成分(Clq)を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
rotein and nucleotide sequences”, FEMS Microbiol., 1999, Lett. 174:247-250)をデフォルトパラメーター(特に、パラメーター「オープンギャップペナルティー」:5、および「エクステンションギャップペナルティー」:2に関して;選択されるマトリックスは例えば、このプログラムにより提案される「BLOSUM 62」マトリックスである)とともに使用することができ、比較する2配列間の同一性パーセンテージがこのプログラムにより直接計算される。参照アミノ酸配列と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を示すアミノ酸配列については、好ましい例として、参照配列、特定の修飾、特に、少なくとも1つのアミノ酸の欠失、付加もしくは置換、末端切断または延長を含むものが挙げられる。1以上の連続または非連続アミノ酸の置換の場合、置換アミノ酸が「等価な」アミノ酸により置換される置換が好ましい。ここで、「等価なアミノ酸」という表現は、構造アミノ酸の1つに関しておそらく置換されるが、対応する抗体の、また、以下に定義される具体例の、生物活性を変更しないいずれのアミノ酸も示すものとする。等価なアミノ酸は、それらが置換されるアミノ酸との構造的相同性か、または生成される可能性のある種々の抗体間の生物活性の比較試験の結果かのいずれかに基づいて決定され得る。限定されない例として、下表1は、対応する修飾抗体の生物活性に有意な修飾をもたらさずに行えると思われる潜在的置換をまとめたものであり、同じ条件下で逆の置換も当然可能である。より好ましい実施形態では、CDRを含有する抗体の参照アミノ酸配列と少なくとも80%、好ましくは、85%、90%、95%および98%の同一性を示すアミノ酸配列に関して、好ましい例としては、参照配列内に含まれる非修飾CDRを少なくとも含む。
本発明の実施形態において、第1のIGF−1R抗体、またはその任意の抗原結合フラグメントは、
i)配列番号1の配列のCDR−H1、配列番号2の配列のCDR−H2および配列番号3の配列のCDR−H3を有する重鎖と;
ii)配列番号4の配列のCDR−L1、配列番号5の配列のCDR−L2および配列番号6の配列のCDR−L3を有する軽鎖と
を含んでなる。
i)配列番号11の配列のCDR−H1、配列番号12の配列のCDR−H2および配列番号13の配列のCDR−H3を有する重鎖と;
ii)配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2および配列番号16の配列のCDR−L3を有する軽鎖
を含んでなる。
i)重鎖可変ドメインとしての配列番号9および/または軽鎖可変ドメインとしての配列番号10;
ii)重鎖可変ドメインとしての配列番号19および/または軽鎖可変ドメインとしての配列番号20
によりコードされ得る。
(a)前記対象由来の生体サンプルを上記のような第1のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程;
(b)蛍光活性化細胞選別(FACS)または免疫組織化学(IHC)により、前記生体サンプル中のIGF−1Rに対する前記第1のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントの結合レベルを定量する工程;および
(c)工程(b)で得られた定量レベルを2つのパラメーター、すなわち、染色の強度および陽性細胞のパーセンテージに基づく適当な尺度と比較することにより、前記腫瘍細胞をスコア化する工程
を含んでなり得る。
(a)IGF−1R腫瘍細胞を上記のようにスコア化する工程;および
(b)スコア3〜8で腫瘍細胞のIGF−1R状態が[IGF−1R(+)]であることを決定する工程;または
(c)スコア0〜2で腫瘍細胞のIGF−1R状態が[IGF−1R(−)]であることを決定する工程
を含んでなることを特徴とする。
(a)前記対象由来のIGF−1R腫瘍細胞を前記の方法に従ってスコア化する工程;および
(b)スコア2+または3+で、腫瘍細胞のIGF−1R状態が[IGF−1R(+)]であると決定する工程;または
(c)スコア0または1+で、腫瘍細胞のIGF−1R状態が[IGF−1R(−)]であると決定する工程
を含んでなり得る。
(a)in vitroまたはex vivoにおいて対象の腫瘍細胞のIGF−1R状態を上記の方法に従って決定する工程、および
(b)腫瘍細胞のIGF−1R状態がIGF−1R(+)であれば、前記腫瘍形成性障害はIGF−1R経路を標的とする抗体薬による処置に感受性があることを決定する工程
を含んでなる。
(a)第1の生体サンプルにおいて上記のようなIGF−1Rの第1の発現レベルを決定する工程、前記第1の生体サンプルは、前記処置の第1の時点に相当する;
(b)第2の生体サンプルにおいて上記のようなIGF−1Rの第2の発現レベルを決定する工程、前記第2の生体サンプルは、前記処置のその後の第2の時点に相当する;
(c)工程(a)で得られた前記第1の発現レベルと工程(b)で得られた前記第2の発現レベルの比を計算する工程;および
(d)工程(c)の比が1より大きい場合に前記治療計画の有効性が高いと決定する;または工程(c)の比が1以下の場合に前記治療計画の有効性が低いと決定する工程
を含んでなる。
a)第1のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントを前記対象に投与する工程;および
b)前記第1のIGF−1R抗体の結合を検出する工程
を含んでなり、
前記結合は腫瘍細胞の存在を示す。
III.1−第2のIGF−1R抗体(Ab)
ある実施形態では、第2のIGF−1R抗体Abは、組換え抗体からなる。
a)対象とする腫瘍細胞を低温(4℃)または温かい(37℃)完全培養培地中、第2のIGF−1R抗体Abで処理し、インキュベートすること;
b)工程a)の処理細胞および並行して非処理細胞を二次抗体で処理すること;
c)本発明の抗体と結合し得る二次標的抗体で処理した細胞および非処理の細胞のMFIを測定すること(表面に存在するIGF−1Rの量を代表する);および
d)Δを非処理細胞で得られたMFIからの、処理細胞で得られたMFIの減算として計算すること。
100×(MFI4℃−MFI37℃)/MFI4℃
として求めることができる。
i)それぞれ配列番号27、22および23の配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3と、
ii)ヒト生殖細胞系IGHV1−46*01(配列番号86)に由来するFR1、FR2およびFR3と、
iii)ヒト生殖細胞系IGHJ4*01(配列番号88)に由来するFR4と
を有する重鎖可変ドメイン(VH)を含んでなる。
好ましい実施形態では、第2のIGF−1R抗体Abは、
i)それぞれ配列番号29、25および31の配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3と、
ii)ヒト生殖細胞系IGKV1−39*01(配列番号87)に由来するFR1、FR2およびFR3と、
iii)ヒト生殖細胞系IGKJ4*01(配列番号89)に由来するFR4
を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含んでなる。
a)それぞれ配列番号27、22および23の配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3、ならびにヒト生殖細胞系IGHV1−46*01(配列番号86)に由来するFR1、FR2およびFR3と、ヒト生殖細胞系IGHJ4*01(配列番号88)に由来するFR4を有する重鎖と;
b)それぞれ配列番号29、25および31の配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3、ならびにヒト生殖細胞系IGKV1−39*01(配列番号87)に由来するFR1、FR2およびFR3と、ヒト生殖細胞系IGKJ4*01(配列番号89)に由来するFR4を有する軽鎖と
を含んでなる。
a)配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57および59から選択される配列、または配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57もしくは59と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の重鎖可変ドメインと;配列番号29、25および31の配列3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;
b)配列番号34、37および60から選択される配列または配列番号34、37もしくは60と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の軽鎖可変ドメインと;配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体;ならびに
c)配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57および59から選択される配列、または配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55もしくは57と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の重鎖可変ドメインと;配列番号34、37および60から選択される配列、または配列番号34、37もしくは60と少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する任意の配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55および57から選択される配列、または配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55もしくは57と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号34の配列、または配列番号34と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなる抗体;
b)配列番号33、41、45および55から選択される配列、または配列番号33、41、45もしくは55と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号37の配列、または配列番号37と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなる抗体;ならびに
c)配列番号59の配列、または配列番号59と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号60の配列、または配列番号60と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖とを含んでなる抗体
から選択される。
a)配列番号35の配列、または配列番号35と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
b)配列番号35の配列、または配列番号35と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号38の配列、または配列番号38と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
c)配列番号40の配列、または配列番号40と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
d)配列番号42の配列、または配列番号42と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
e)配列番号42の配列、または配列番号42と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号38の配列、または配列番号38と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
f)配列番号44の配列、または配列番号44と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
g)配列番号46の配列、または配列番号46と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
h)配列番号46の配列、または配列番号46と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号38の配列、または配列番号38と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
i)配列番号48の配列、または配列番号48と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
j)配列番号50の配列、または配列番号50と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
k)配列番号52の配列、または配列番号52と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
l)配列番号54の配列、または配列番号54と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
m)配列番号56の配列、または配列番号56と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
n)配列番号56の配列、または配列番号56と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号38の配列、または配列番号38と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;
o)配列番号58の配列、または配列番号58と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号36の配列、または配列番号36と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体;および
p)配列番号61の配列、または配列番号61と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の重鎖と、配列番号62の配列、または配列番号62と少なくとも80%の同一性を示す任意の配列の軽鎖を含んでなる、またはからなる抗体
から選択される抗体である。
a)配列番号35、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58および61から選択される配列、または配列番号35、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58もしくは61と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列の重鎖と;
b)配列番号36、38および62から選択される配列、または配列番号36、38および62と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列の軽鎖と
を含んでなる抗体である、方法に関する。
薬物部分Dは、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、クロマチン機能阻害剤、抗血管新生薬、抗エストロゲン作用薬、抗アンドロゲン作用薬、キレート剤、鉄吸収刺激剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、DNA阻害剤、DNA合成阻害剤、アポトーシス刺激剤、チミジル酸阻害剤、T細胞阻害剤、インターフェロンアゴニスト、リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、タキサン、チューブリン阻害剤、血管新生阻害剤、マクロファージ刺激剤、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、顆粒球刺激因子アゴニスト、エリスロポエチン受容体アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、LHRHアゴニスト、カルシウム増感剤、VEGF受容体アンタゴニスト、インターロイキン受容体アンタゴニスト、破骨細胞阻害剤、ラジカル形成刺激剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ビンカアルカロイド、抗ホルモン剤または免疫調節剤または細胞傷害剤もしくは毒素の活性基準を満たす任意の他の薬から選択することができ、好ましくは、薬物部分Dは、オーリスタチン、ドロスタチン10(dolostatin 10)、またはそれらの誘導体である。
R2は、COOH、COOCH3またはチアゾリル(例えば、チアゾール−2−イル)であり、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)、特に、(C1−C6)アルキル基であり、
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキル(例えば、メチル)であり、
mは、1〜8の間に含まれる整数であり、かつ、
波線は、Lとの結合点を示す。
R2はCOOHであり、R3はメチル基であり、R9はメチル基であり、かつ、mは1または2であるか、または
R2はCOOHであり、R3はメチル基であり、R9は水素であり、かつ、mは1または2である。
本薬物は以下の合成スキームに記載される一般法を用い、場合により、必要であれば、文献に記載されている、または当業者に周知の、または実施例のその実験の部に記載される任意の標準操作により補って製造することができる。
「リンカー」、「リンカー単位」、「L」または「連結」は、本発明において、共有結合を含んでなる化学部分または抗体を少なくとも1つの薬物に共有結合させる原子の鎖を意味する。
−(T)a−(W)w−(Y)y−
を有してよく、式中、
Tは、延伸単位であり;
aは、0または1であり;
Wは、アミノ酸単位であり;
wは、0〜12の範囲の整数であり;
Yは、スペーサー単位であり;
yは、0、1または2である。
L2は、(C4−C10)シクロアルキル−カルボニル、(C2−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルキル−カルボニル(前記シクロアルキルまたはアルキル部分は、マレイミド部分の窒素原子に連結される)であり、
アステリスクは、存在する場合にアミノ酸単位との、存在する場合にスペーサー単位との、または薬物Dとの結合点を示し、かつ
波線は、第2のIGF−1R抗体Abとの結合点を示す。
アステリスクは、存在する場合にアミノ酸単位、存在する場合にスペーサー単位、または薬物Dとの結合点を示し;かつ
波線は、マレイミド部分の窒素原子との結合点を示す。
アステリスクは、存在する場合にスペーサー単位との、または薬物Dとの結合点を示し;かつ
波線は、L2との結合点を示す。
L2は、(C4−C10)シクロアルキル−カルボニル、(C2−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルキル−カルボニル(これらの部分のカルボニルは、存在する場合、(W)wに連結されている)であり、
Wは、アミノ酸単位を表し、ここで、wは、0〜5の間に含まれる整数を表し、
Yは、PAB−カルボニルであり、ここで、PABは、
アステリスクは、薬物Dとの結合点を示し、かつ
波線は、第2のIGF−1R抗体Abとの結合点を示す。
アステリスクは、(W)wとの結合点を示し;かつ
波線は、マレイミド部分の窒素原子との結合点を示す。
アステリスクは、薬物Dとの結合点を示し、かつ、波線は、第2のIGF−1R抗体Abとの結合点を示す。
好ましい実施形態では、本発明の方法または組成物において使用される抗体−薬物複合体(ADC)は、例えば、限定されるものではないが、i)第2のIGF−1R抗体Abの求核基と二価リンカー試薬との反応およびその後の薬物の求核基との反応、またはii)薬物の求核基と二価リンカー試薬との反応およびその後の第2のIGF−1R抗体Abの求核基との反応など、当業者に公知のいずれの方法によって作製されてもよい。
薬物−リンカー部分は、
リンカーと薬物、
リンカーの合成が完了する前のリンカーの一部と薬物、
薬物の合成が完了する前のリンカーと薬物の一部もしくは前駆体、または
リンカーおよび薬物の合成が完了する前のリンカーの一部と薬物の一部もしくは前駆体
をカップリングすることにより作製され得る。
の化合物と下記式(VI):
H−(W)w−(Y)y−D (VI)
(式中、y=1およびY=PAB−カルボニル)
の化合物の間のカップリングであり、式(VI)の化合物は、薬物(DH)と下記式(VII)の化合物、好ましくはその保護形態:
G−(W)w−PAB−CO−OR (VII)
(式中、Wおよびwは従前に定義された通りであり、Rは、「活性化炭酸エステル」の定義に定義された通りであり、かつ、Gは、Hまたは保護基である)
の間のカップリングにより作製され得る。
本発明に従うある実施形態は、第2のIGF−1R抗体Ab上に存在するシステインと薬物−リンカー部分の求電子基、好ましくは、薬物−リンカー部分上に存在するマレイミド部分との間のカップリングからなる。
(1)塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および類似の酸などの薬的に許容可能な無機酸を伴って形成される、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸および類似の酸などの薬学的に許容可能な有機酸を伴って形成される、薬学的に許容可能な酸の付加塩;ならびに
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンのいずれかにより置換されている;またはリシン、アルギニンおよび類似のものなどの薬学的に許容可能な有機塩基;もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび類似のものなどの薬学的に許容可能な無機塩基とともに配位している場合に形成される薬学的に許容可能な塩基の付加塩
を含んでなる。
本発明はまた、必要とする人への有効量の上記に定義されるような式(I)の化合物の投与を含んでなる癌を処置するための方法にも関する。
Mab 816C12および810D12を以下のように作製し、選択した。
腫瘍のグレード分類を薬理学と相関させるために、腫瘍がグレード分類され(第2.1節)、次いで、内部移行されることが知られるIGF−1Rを標的とする第2のIGF−1R抗体部分とオーリスタチンからなる薬物部とを含んでなるADCを用いて、MCF−7異種移植モデルに対するin vivo試験が行われた(第2.2節)。
MCF−7異種移植片由来の組織切片を脱パラフィンし、再水和し、98℃で40分間、熱誘導エピトープ賦活化のために、98℃に予温した沸騰浴中、標的賦活化バッファー(Target Retrieval Buffer)1X(Dako S1699)に入れ、次いで、さらに20分間、標的賦活化バッファーに煎れた。トリスバッファー生理食塩水−0.05%ツィーン20(TBS−T)(Dako S3006)中で3回洗浄した後、 内因性ペルオキシダーゼ活性を、ペルオキシダーゼブロッキング試薬(Dako K4007)を用いて5分間遮断した。切片をTBS−Tで洗浄し、ブロッキング試薬(Ultra V block−TA−125UB−LabVision)で5分間インキュベートした後、816C12モノクローナル抗体(5μg/ml)または陰性対照としてのマウスIgG1/κ(5μg/ml、X0931、Dako)のいずれかとともに室温で1時間インキュベートした。切片をTBS−Tで洗浄し、Envision(Dako)とともに30分間インキュベートした。ジアミノベンジジンを褐色反応生成物の発生のために使用した(Dako K3468)。これらのスライドを2分間ヘマトキシリンに浸漬して対比染色した(Dako S3309)。
第2の(seconf)IGF−1R部分を含んでなる抗IGF−1R ADCを、in vivoにおいてMCF−7異種移植モデルで評価した。
腫瘍のグレード分類を薬理学と相関させるために、腫瘍がグレード分類され(第3.1節)、次いで、IGF−1Rを標的とする抗体部分とオーリスタチンからなる薬物部とを含んでなるADCを用いて、SBC−5異種移植モデルに対するin vivo試験が行われた(第3.2節)。
IGF−1Rのレベルを、以下の実施例2の第2.1節に記載される同じプロトコールを用いて分析した。
抗IGF−1R ADCをSBC−5異種移植モデルにおいてin vivoで評価した。
ヒトIGF−1受容体(hIGF−1R)のヒト細胞外ドメイン(ECD)に対するマウスモノクローナル抗体(Mab)を作製するために、5BALB/cマウスを、10μgのrhIGF−1Rタンパク質(R&D Systems、カタログ番号391−GR)で3回皮下免疫した。代わりに、一部の動物にIGF−1Rのマウス細胞外ドメイン(ECD)(R&D Systems、カタログ番号6630−GR/Fc)10μgで3回の追加免疫を行った。初回の免疫はフロイントの完全アジュバント(Sigma、セントルイス、MD、USA)の存在下で行った。次の免疫では、フロイントの不完全アジュバント(Sigma)を加えた。融合3日前に、免疫マウスに10μgのrhIGF−1Rタンパク質で追加免疫を行った。次に、脾細胞およびリンパ球をそれぞれ脾臓の灌流および近位リンパ節の細断により調製し、5個体の免疫マウスのうち1個体(総てのマウスの血清力価測定の後に選択)から採取し、SP2/0−Ag14骨髄腫細胞(ATCC、ロックヴィル、MD、USA)と融合させた。融合プロトコールはKohler and Milstein (Nature, 256:495-497, 1975)に記載されている。次に、融合細胞に対してHAT選択を行う。一般に、特にマウス起源のモノクローナル抗体またはそれらの機能的フラグメントの調製には、特に手引き書“Antibodies” (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor NY, pp. 726, 1988)に記載されている技術を参照することができる。融合のおよそ10日後に、ハイブリッド細胞のコロニーをスクリーニングした。一次スクリーニングとして、ハイブリドーマの上清を、ヒト乳房MCF7腫瘍細胞(ATCC)および/または細胞表面にサルIGF−1Rを発現するCOS7細胞(アフリカミドリザル腎臓SV40形質転換)を用いたFACS分析によって、IGF−1R ECDタンパク質に対して生成したMabの分泌に関して評価した。より厳密には、フローサイトメトリーによる選択のために、105細胞(MCF7またはCOS7のいずれか)を96ウェルプレートの各ウェルの1%BSAおよび0.01%アジ化ナトリウムを含有するPBS(FACSバッファー)中に4℃で播種した。2000rpmで2分の遠心分離後に、バッファーを除去し、供試するハイブリドーマ上清を加えた。4℃で20分のインキュベーション後、細胞を2回洗浄し、FACSバッファー(#A11017、Molrcular Probs Inc.、ユージーン、USA)で1/500°希釈したAlexa 488コンジュゲートヤギ抗マウス抗体を加え、4℃で20分間インキュベートした。FACSバッファーでの最終洗浄後、各試験管に終濃度40μg/mlでヨウ化プロピジウムを加えた後に、FACS(Facscalibur、Becton−Dickinson)により細胞を分析した。細胞単独およびAlexa 488コンジュゲート二次抗体ともにインキュベートした細胞を含有するウェルを陰性対照として含めた。アイソタイプ対照を各実験で使用した(Sigma、ref M90351MG)。蛍光強度の平均値(MFI)を算出するために少なくとも5000細胞を評価した。
5つのマウスの第2のIGF−1R抗体Abをキメラ化した。マウスおよびキメラ両方の第2のIGF−1R抗体Abの結合特性をヒトMCF−7乳腺癌細胞株(ATCC#HTB−22)にて漸増抗体濃度を用い、FACS分析により評価した。この目的で、細胞(1×106細胞/ml)を4℃にてFACSバッファー(PBS、0.1%BSA、0.01%NaN3)中、IGF−1R抗体とともに20分間インキュベートした。次に、それらの細胞を3回洗浄し、暗所、4℃にてさらに20分間、Alexa 488とカップリングした適当な二次抗体とともにインキュベートした後、FACSバッファー中で3回洗浄した。すぐに生細胞に第2のIGF−1R抗体Abの結合がなされ、これを、ヨウ化プロピジウム(死細胞を染色する)を用いて確認した。各抗体で得られたシグナル強度の最大値をBmaxと呼び、蛍光強度の平均(MFI)で表した。モル濃度(M)で表される結合のEC50は、非直線回帰分析(GraphPad Prims 4.0)を用いて算出した。
生成された第2のIGF−1R抗体AbのIGF−1RとIRに対する特異性を確認するために、hIGF−1RまたはhIRのいずれかを発現する安定なトランスフェクト体を、FACS分析により評価した。簡単に述べれば、漸増濃度のキメラ型の第2のIGF−1R抗体AbをFACSバッファー(PBS、0.1%BSA、0.01%NaN3)中、4℃で20分間、細胞とともにインキュベートした。次に、細胞を3回洗浄し、Alexa 488とカップリングした適当な二次抗体とともにインキュベートした後、暗所、4℃にてさらに20分間インキュベートし、その後、FACSバッファー中で3回洗浄した。すぐに生細胞に第2のIGF−1R抗体Abの結合がなされ、これを、ヨウ化プロピジウム(死細胞を染色する)を用いて確認した。モル濃度(M)で表される結合EC50は、非直線回帰分析(GraphPad Prims 4.0)を用いて算出した。
規制毒性試験の第1の前提条件の1つは、選択された化合物を評価するために適切な動物種を見つけることである。本明細書に記載の抗体系列はマウスIGF−1Rを認識できないので、毒性評価に最も可能性のある種は非ヒト霊長類(NHP)である。
抗体がチロシンキナーゼ受容体と結合した際に促進作用を誘導し得ることはよく知られている。本発明者らはこのようなアゴニスト抗体を選択したくはなかったので、キメラ型の第2のIGF−1R抗体Abを用いてhIGF−1Rリン酸化の評価を検討した。
選択された第2のIGF−1R抗体Abの特性決定を行うために、IGF1により誘導されたリン酸化を阻害するそれらの能力を検討した。この目的で、MCF−7細胞を無血清培地で一晩インキュベートした。次に、細胞をマウスの第2のIGF−1R抗体とともに5分間インキュベートした後、37℃で2分間IGF−1を添加した。培地を排出し、細胞を4℃で90分間、10mMトリスHClバッファー(pH7.5)、15%NaCl(1M)、10%洗剤混合物(10mMトリスHCl、10%Igepal溶解バッファー)(Sigma Chemical Co.)、5%デオキシコール酸ナトリウム(Sigma Chemical Co.)、1個のプロテアーゼ阻害剤カクテルコンプリートTM錠(Roche)、1%ホスファターゼ阻害剤カクテルSet II(Calbiochem)を含有する溶解バッファー(pH7.5)中で崩壊させた。これらの溶解液を4℃での遠心分離により明澄化し、100℃で5分間加熱し、−20℃で維持するか、またはそのまま4〜12%SDS−PAGEゲルにロードした。一次抗体のインキュベーションを室温で2時間行った後、HRP結合二次抗体とのインキュベーションを室温で1時間行った。メンブランをTBST中で洗浄した後、タンパク質をECLで可視化した。ブロットを、Image Jソフトウエアを用いて定量した。GAPDHを用いてホスホタンパク質値を正規化した。IGF−1に応答したhIGF−1Rのリン酸化を100%の刺激と見なした。hIGF−1Rのリン酸化に対する抗hIGF−1R Abの効果を、IGF−1により誘導されたリン酸化の%として求めた。
MCF−7細胞を4℃で20分間、10μg/mlのキメラ抗体とともにインキュベートした。次に、細胞を洗浄し、4℃または37℃で4時間インキュベートした。細胞表面結合抗体の量を、二次抗体を用いて決定した。4時間のインキュベーション時間の後に4℃で測定されたMFIと37℃で測定されたMFIとの間の差異として定義されるΔMFIは、内部移行された第2のIGF−1R抗体Abの量に相当した。ΔMFIを図14および表12に示した。10μg/mlのAbの内部移行パーセンテージは、100*(4℃でのMFI−37℃でのMFI)/4℃でのMFIのように算出され、表12に示した。
第2のIGF−1R抗体Abの内部移行をさらに確認するため、細胞輸送後の抗体の細胞下分布を評価するために共焦点顕微鏡観察を行った。細胞を抗hIGF−1R Ab 37℃とともにインキュベートし、固定し、透過処理を施した。従って、細胞を、二次抗体Alexa−488をウサギ抗Lamp−1抗体(二次抗ウサギIgG Alexa 555を用いて可視化した)を用いて染色した。37℃でのインキュベーション前に、マウス208F2 AbはMCF−7細胞の膜上に局在した(図17A)。ImageJソフトウエアの共局在ハイリター(highliter)プラグインを用いてリソソームマーカーlamp−1との共局在は見られなかった。細胞表面結合抗体は、37℃で15分のインキュベーション後に劇的に減少した。細胞表面結合抗体の減少と同時に、細胞内抗体が小胞に検出された。lamp−1との共局在はまれにしか見られなかった。30分のインキュベーション後に、細胞表面結合抗体はほとんど検出されなかった。しかしながら、リソソームでのAbの共局在は増加した。1時間のインキュベーション後には、細胞内Ab染色ならびにlamp−1との共局在数は低下した。細胞表面結合抗体のこの動態およびその細胞内蓄積は、FACSによる抗体表面減衰尺度の動態と相関していた。加えて、FACS試験ですでに記載したように、マウスAbの分解は、共焦点顕微鏡によれば、1時間のインキュベーション後に始まった。
第2のIGF−1R抗体Abがリソソームに到達してそこで分解される(antibodies reached the lysosome were they are degraded)ことを確認するために、細胞をリソソーム機能の強力な阻害剤であるバフィロマイシンA1で処理したか、または非処理とした。次に、細胞を4℃で10μg/mlの供試Abとともにインキュベートし、洗浄し、37℃で2時間インキュベートした。内部移行したAbは細胞透過処理後に二次抗マウスIgG−Alexa 488 Abを用いて検出された。バフィロマイシンA1の添加は細胞内Abの分解を防ぎ(図18)、このことはAbが効果的に内部移行され、リソソームで分解されたことを示す。
第2のIGF−1R抗体Abはそれらの内部移行能に基づいて選択され、リソソームコンパートメントに入る前に初期エンドソームと共局在することが上記で示されたので、対象とするアプローチは、Ab/hIGF−1R結合の安定性がpH環境によって調節された抗体、優先的には、pH環境が酸性となった場合にIGF−1Rから優先的に解離される抗体を選択することからなった。実際に、初期エンドソームとリソソームの間の主要な違いはそれらの管腔pHであり、エンドソームコンパートメントではpHはおよそ6であり、リソソームコンパートメントではpHは約4.5である。
14.1 ヒト化型hz208F2 H026/L024(VH3/VL3または変異体 3とも呼称することがある)の結合および内部移行の評価
c208F2 mAbのヒト化型の結合をMCF−7、COS−7およびNIH 3T3 IR+細胞株で評価した。漸増濃度のm208F2、c208F2またはhz208F2 VH3VL3を各細胞株に4℃で20分間加えた。次に、細胞を洗浄し、供試mAbの結合を、対応する二次抗体を用いて可視化した。トランスフェクト細胞株上でのヒトIRの発現を確認するために、市販の抗hIR抗体クローンGRO5を用い、その認識特性を例示した(図20D)。
第2のIGF−1R抗体208F2がヒト化され、16のヒト化変異体(12.1に記載の第1の形態を含む)の結合特性を評価した。ヒト化変異体の結合特性をヒトMCF−7乳腺癌細胞株およびサル細胞株Cos−7で漸増抗体濃度を用い、FACS分析により評価した。この目的で、細胞(1×106細胞/ml)を4℃で20分間、FACSバッファー(PBS、0.1%BSA、0.01%NaN3)中、抗IGF−1R抗体とともにインキュベートした。次に、それらを3回洗浄し、暗所、4℃にてさらに20分間、Alexa 488とカップリングした適当な二次抗体とともにインキュベートした後、FACSバッファー中で3回洗浄した。すぐに生細胞に抗hIGF−1R抗体の結合がなされ、これを、ヨウ化プロピジウム(死細胞を染色する)を用いて確認した。モル濃度(M)で表される結合のEC50は、非直線回帰分析(GraphPad Prims 4.0)を用いて算出した。
MCF−7細胞を4℃で20分間、10μg/mlのヒト化抗体とともにインキュベートした。次に、細胞を洗浄し、4℃または37℃で4時間インキュベートした。細胞表面結合抗体の量をFacsCaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson)にて二次抗体を用いて決定した。4時間のインキュベーション時間の後に4℃で測定されたMFIと37℃で測定されたMFIとの間の差異として定義されるΔMFIは、内部移行されたAbの量に相当した。ΔMFIを表14cに示した。10μg/mlのAbにおける内部移行のパーセンテージは、100*(4℃でのMFI−37℃でのMFI)/4℃でのMFIのように算出した。ヒト化された第2のIGF−1R抗体hz208F2 H077/L018は、IGF−1Rの有意な(sifgnifiant)内部移行を誘導し得る。
組換え可溶性ヒトIGF−1Rに対する抗体の結合の解離定数(KD)は、解離速度(koff)と会合速度(kon)の間の比により定義した。動態試験は、Biacore X100装置にて、マウス抗Tag Hisモノクローナル(monoclobnal)抗体により活性化したCM5センサーチップを用いて行った。12000RU前後の抗体を、アミンキット化学を用いてカルボキシメチルデキストラン(carboxymethyldextan)マトリックスに化学的にグラフトする。
以下の実施例では下記の略号を使用する。
aq. 水性
ee 鏡像体過剰率
equiv 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
LC/MS 液体クロマトグラフィーと質量分析の組み合わせ
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NMR 核磁気共鳴
sat. 飽和
UV 紫外線
(S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド、ビストリフルオロ酢酸
1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.85 - 7.80 (m, 1H); 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 5H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.22 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 0.74 (m, 58H)。
(S)−2−((S)−2−(((2−アミノピリジン−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−1−((S)−2−((1R,2R)−3−(((1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド、トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.81 - 7.79 (m, 1H); 7.39 - 7.29 (m, 5H); 6.61 - 6.59 (m, 2H); 4.84 - 4.52 (m, 1H); 4.32 - 4.02 (m, 1H); 3.90 - 2.98 (m, 10H); 2.90 - 2.78 (m, 1H); 2.55 - 0.81 (m, 39H)。
((S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル、トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.76 - 8.74 (m, 2H); 8.53 - 8.48 (m, 0.4H, NHCO 不完全交換); 8.29 - 8.15 (m, 0.8H, NHCO 不完全交換); 8.01 (s, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 4.88 - 4.68 (m, 3H); 4.31 - 4.07 (m, 2H); 3.94 - 2.90 (m, 18H); 2.55 - 0.86 (m, 38H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.79 - 8.78 (m, 2H); 8.09 (m, 2H); 7.30 - 7.21 (m, 5H); 4.80 - 4.80 (m, 1H), 4.36 - 0.87 (m, 58H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3− フェニルプロパン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.52 (d, 0.3H, NHCO 不完全交換); 8.25 (d, 0.5H, NHCO 不完全交換); 7.30 - 7.22 (m, 5H); 4.9 - 4.6 (m, 3H); 4.2 - 4.0 (m, 1H); 4.0 - 0.86 (m, 61H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノプロピル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、ビストリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.42 (d, 0.3H, NHCO 不完全交換); 8.15 (d, 0.2H, NHCO 不完全交換); 7.31 - 7.21 (m, 5H); 4.9 - 4.6 (m, 3H); 4.25 - 4.0 (m, 1H); 4.0 - 0.86 (m, 59H)。
(S)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド、トリフルオロ酢酸
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.84 (d, 0.5H, NHCO 不完全交換); 8.7 - 8.5 (m, 0.9H, NHCO 不完全交換); 7.76 - 7.73 (m, 1H); 7.55 - 7.4 (m, 1H); 7.28 - 7.22 (m, 7H); 7.08 - 7.05 (m, 2H); 5.51 - 5.72 (m, 1H); 4.9 - 4.80 (m, 2H); 4.3 - 0.7 (m, 60H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル、トリフルオロ酢酸
1H:NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.40 (se, 2H); 7.38 - 7.22 (m, 7H); 4.95 - 4.7 (m, 3H); 4.2 - 4.0 (m, 1H); 3.9 - 0.86 (m, 62H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−N,3−ジメチル−2−((S)−3−メチル−2−(メチル(4−(メチルアミノ)フェネチル)アミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、トリフルオロ酢酸
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.32 - 7.19 (m, 9H); 4.9 - 4.65 (m, 3H); 4.2 - 4.0 (m, 1H); 3.9 - 0.86 (m, 59H)。
(S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド、トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.92 - 8.86 (m, 0.4H, NH 不完全交換); 8.70 - 8.54 (m, 0.6H, NH 不完全交換); 7.88 - 7.78 (m, 1H); 7.60 - 7.50 (m, 1H); 7.45 - 6.97 (m, 9H); 5.80 - 5.65 (m, 1H); 4.85 - 4.70 (m, 1H); 4.40 - 0.80 (m, 56H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸メチル、トリフルオロ酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.53 - 7.42 (m, 1H); 7.35 - 7.18 (m, 8H); 4.88 - 4.79 (m, 2H); 4.42 - 4.00 (m, 3H); 3.93 - 2.71 (m, 22H); 2.61 - 0.81 (m, 33H)。
(S)−2−((S)−2−((4−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−不フェニル(phnyl)−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド、トリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.85 - 7.80 (m, 1H); 7.6 - 7.5 (m, 1H); 7.4 - 7.15 (m, 5H); 7.1 - 7.05 (m, 2H); 6.73 - 6.70 (m, 2H); 5.8 - 5.55 (m, 1H); 5.0 - 4.7 (m, 2H); 4.25 - 4.05 (m, 1H); 4.0 - 0.8 (m, 54H). LC/MS/UV ESI: (C48H73N7O7S, exact mass 875.53) m/z 876 (MH+), 439 [75 %, (M.2H+)/2]; UV: RT = 4.83 min (96.8 %, 254 nm)。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.85 - 7.80 (m, 1H); 7.6 - 7.5 (m, 1H); 7.4 - 7.1 (m, 7H); 6.76 - 6.72 (m, 2H); 5.8 - 5.55 (m, 1H); 4.9 - 4.65 (m, 2H); 4.25 - 4.05 (m, 1H); 4.0 - 0.8 (m, 54H)。
(S)−2−((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−アミノベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸、トリフルオロ酢酸
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.38 - 7.15 (m, 6H); 7.00 - 6.99 (m, 3H); 4.85 - 4.68 (m, 2H); 4.37 - 3.38 (m, 11H); 3.31 - 2.70 (m, 8H); 2.60 - 0.82 (m, 35H)。
(S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N−((3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル)−N,3−ジメチルブタンアミド
1H NMR: (500MHz, DMSO-d6, ppm): δ (回転異性体の存在), 8.86 (d, 0.5H, NHCO); 8.65 (d, 0.5H, NHCO), 8.11-8.05 (m, 1H, NHCO), 7.80 (d, 0.5H, チアゾール), 7.78 (d, 0.5H, チアゾール), 7.65 (d, 0.5H, チアゾール), 7.63 (d, 0.5H, チアゾール), 7.32 - 7.12 (m, 5H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.56 - 5.49 (m, 0.5 H), 5.42 - 5.35 (m, 0.5H), 4.78 (s, 2H, NH2), 4.74 - 4.46 (m, 2H), 4.01 - 0.66 (m, 57H)。
m/z(Q−TOF ESI+)890.5558(2%、MH+、C49H76N7O6S理論値890.5572)、445.7834(100%、(MH2)2+、C49H77N7O6S理論値445.7823)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル
1H NMR: (500MHz, DMSO-d6, ppm): δ (回転異性体の存在), 8.50 (d, J=8.3, 0.5H, NHCO); 8.27 (d, J=8.0, 0.5H, NHCO), 8.15-8.04 (m, 1H, NHCO), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.48 - 6.42 (m, 2H), 4.78 (s, 2H, NH2), 4.74 - 4.44 (m, 3H), 4.01 - 3.72 (m, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H, CO2Me), 3.63 (s, 1.5H, CO2Me), 3.57 - 0.65 (m, 55.5H)。
m/z(Q−TOF ESI+)865.5800(2%、MH+、C48H77N6O8理論値865.5797)、433.2937(100%、(MH2)2+、C48H78N6O8理論値433.2935)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−アミノフェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
1H NMR: (500MHz, DMSO-d6, ppm): δ (回転異性体の存在), 12.7 (s(br), 1H, CO2H), 9.58 (m(br), 1H); 9.04 - 8.89 (m, 1H), 8.41 (d, 0.6H, NHCO), 8.15 (d, 0.4H, NHCO), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 7.13 - 6.99 (m(br), 2H), 6.90 - 6.64 (s(br), 2H), 4.77 - 3.40 (m, 10H), 3.34 - 2.75 (m, 20H), 2.34 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 0.7 (m, 25H)。
m/z(Q−TOF ESI+)851.5641(6%、MH+、C47H75N6O8理論値851.5641)、426.2854(100%、(MH2)2+、C47H76N6O8理論値426.2857)。
方法:
細胞培養 A549(非小細胞肺癌−ATCC CCL−185)細胞およびMDA−MB−231(乳腺癌−ATCC HTB−26)細胞をそれぞれ、5%ウシ胎児血清(FCS)を含むイーグルの最小必須培地(MEM)および10%FCSを含むダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)で培養した。MCF7(乳管癌−ATCC HTB−22)細胞およびSN−12C(腎臓癌−ATCC)細胞は、10%FCSを含有するRPMI1640培地(MCF7細胞の場合にはフェノールレッド不含)で維持した。総ての培地にファンギゾン(1.25μg/mL)およびペニシリン−ストレプトマイシン(100U/100μg/mL)を添加した。細胞を37℃のインキュベーターにて、5%CO2および95%大気湿度の標準条件下で培養した。
種々の薬物:
上記の方法に従いMDA−MB−231細胞株でのそれらの抗増殖活性を決定するために種々の薬物を試験した。測定された活性はEC50<0.1μMの値を示した。
実施例12:EC50=5.80×10−10M;実施例13:EC50=7.95×10−8M;実施例15:EC50=1.70×10−10M;実施例27:EC50=1.20×10−10M。
化合物15を、上記の方法に従い種々の細胞株(A549、MDA−MB−231、MCF−7、SN12C)で試験した。測定された活性は、総ての供試細胞株でEC50<0.1μMの値を示した。
以下の比較例でフェニル環上での置換(アミノ対カルボキシル)を検討したところ、アミノ置換基を含んでなる本発明による薬物の抗増殖活性の向上が示された。
化合物E−11
(4−((3R,4S,7S,10S)−4−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−3−(2−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,11−ジメチル−6,9−ジオキソ−2−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−イル)フェニル)(メチル)カルバミン酸4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1524.8282(2%、MNa+、C79H115N13NaO14S理論値1524.8299)、751.9283(100%、(MH2)2+、C79H117N13O14S理論値751.9276)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)739.4389(100%、(MH2)2+、C78H118N12O16理論値739.4389)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI−)1461.8336(100%、(M−H)−、C77H113N12O16理論値1461.8403)。m/z(Q−TOF MS ESI+)1463.8565(2%、MH+、C77H115N12O16理論値1463.8549)、732.4317(100%、(MH2)2+、C77H116N12O16理論値732.4311)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−((((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)ベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1471.8169(2%、MNa+、C76H112N12NaO16理論値1471.8211)、725.4223(100%、(MH2)2+、C76H114N12O16理論値725.4232)、483.9482(10%、(MH3)3+、C76H115N12O16理論値483.9513)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−N−メチル−5−ウレイドペンタンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1314.8067(2%、MH+、C69H108N11O14理論値1314.8072)、657.9067(100%、(MH2)2+、C69H109N11O14理論値657.9072)。
N−((S)−1−(((S)−1−((4−((3R,4S,7S,10S)−4−((S)−sec−ブチル)−7,10−ジイソプロピル−3−(2−((S)−2−((1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−(((S)−2−フェニル−1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)プロピル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,11−ジメチル−6,9−ジオキソ−2−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−イル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1361.7725(2%、MNa+、C70H106N12NaO12S理論値1361.7666)、670.3961(100%、(MH2)2+、C70H108N12O12S理論値670.3960)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1336.7859(2%、MNa+、C69H107N11NaO14理論値1336.7891)、657.9073(100%、(MH2)2+、C69H109N11O14理論値657.9072)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1300.7901(2%、MH+、C68H106N11O14理論値1300.7915)、650.8990(100%、(MH2)2+、C68H107N11O14理論値650.8994)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−メチルヘキサンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1094.6543(20%、MNa+、C59H89N7NaO11理論値1094.6512)、1072.6722(16%、MH+、C59H90N7O11理論値1072.6693)、536.8358(100%、(MH2)2+、C59H91N7O11理論値536.8383)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((4−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−メチルヘキサンアミド)フェネチル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1058.6510(30%、MH+、C58H88N7O11理論値1058.6536)、529.8285(100%、(MH2)2+、C58H89N7O11理論値529.8305)。
((2R,3R)−3−((S)−1−((3R,4S,5S)−4−((S)−2−((S)−2−((3−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)ベンジル)(メチル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−N,3−ジメチルブタンアミド)−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル)ピロリジン−2−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル)−L−フェニルアラニン酸メチル 2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
m/z(Q−TOF MS ESI+)1066.6517(2%、MNa+、C57H85N7NaO11理論値1066.6199)、522.8224(100%、(MH2)2+、C57H87N7O11理論値522.8226)。
下記の手順はキメラおよびヒト化IgG1形態に当てはまる。IgG2、IgG4などの他の形態については、当業者(the person skilled n the art)ならば一般知識を用いてこの手順を適合させる(adapatting)ことができると理解されなければならない。
20.1 MCF−7細胞におけるキメラ型の第2のIGF−1R抗体の評価
5つの第2のIGF−1R抗体は急速にリソソームへ内部移行されること、および酸性環境になると低結合能を有することが示された。この点で、これらの第2の (secondf)IGF−1R AbはADCとして使用されるべき総ての特性を備えていた。従って、これら5つのキメラ抗IGF−1R抗体を3つの異なる化合物(G−13;E−13およびF−63)とカップリングさせた。これらのADCの薬物抗体比は約4であった。非特異的細胞傷害性を評価するために、無関連キメラ抗体c9G4も同じDARでこれらの化合物とカップリングさせた。MCF−7細胞を完全培養培地で、37℃にて6日間、漸増濃度の各ADCとともにインキュベートした。細胞生存率は、発光細胞生存率アッセイ(CellTiter−Glo、Promega)を用いて評価した。発光シグナルは、Mithrasプレートリーダー(Berthold Technologies)を用いて読み取った。E−13、G−13またはF−63のいずれかとカップリングさせた無関連キメラ抗体c9G4は、MCF−7細胞で細胞傷害活性を全く示さなかったかまたは低活性であった(図26)。これに対して、第2のIGF−1R抗体をE−13、G−13またはF−63のいずれかとカップリングさせた後に得られた他の総てのADCを加えると、MCF−7細胞の生存率は劇的に低下した。
IGF−1Rの発現レベルを、c208F2 mAbを用い、正常細胞(PromoCell GmbH)で評価した。この目的で、細胞(0.5×106細胞/ml)を、FACSバッファー(PBS、0.1%BSA、0.01%NaN3)中、4℃で20分間、10μg/mlのc208F2抗体とともにインキュベートした。次に、それらを3回洗浄し、暗所にて4℃でさらに20分間、Alexa 488をカップリングさせた適当な二次抗体とともにインキュベートし、その後、FACSバッファー中で3回洗浄した。すぐに生細胞に第2のIGF−1R抗体の結合がなされ、これを、ヨウ化プロピジウム(死細胞を染色する)を用いて確認した。発現レベル(Bmax)は、MCF−7細胞でのIGF−1R発現(実施例5、表9参照)に比べて正常細胞では低かった(表15)。
208F2の16のヒト化変異体を化合物G−13とカップリングさせた。これらのADCの薬物抗体比は約4であった。非特異的細胞傷害性を評価するために、無関連キメラ抗体c9G4も同じDARでこれらの化合物とカップリングさせた。キメラ抗体c208F2もG−13とカップリングさせた。MCF−7細胞を完全培養培地で、37℃にて6日間、漸増濃度の各ADCとともにインキュベートした。細胞生存率は、発光細胞生存率アッセイ(CellTiter−Glo、Promega)を用いて評価した。発光シグナルは、Mithrasプレートリーダー(Berthold Technologies)を用いて読み取った。G−13とカップリングさせた無関連キメラ抗体c9G4は、MCF−7細胞で細胞傷害活性を全く示さなかったかまたは低活性であった(図26)。これに対して、抗IGF−1R抗体をG−13とカップリングさせた後に得られた他の総てのADCを加えると、MCF−7細胞の生存率は劇的に低下した。16のヒト化変異体の細胞傷害性誘導能は、表16に示され、また図31に1つのヒト化変異体で例示されるように、キメラ型c208F2−G−13で測定されたものと少なくとも同等か、より良好でさえあった。
G−13、E−13またはF−63化合物とカップリングされたc208F2のin vitro有効性がin vivoで翻訳可能であったことを確認するために、それらがMCF−7異種移植モデルで試験された。
G−13化合物とカップリングされた208F2のヒト化型をMCF−7異種移植モデルにおいてin vivoで評価した。
本試験の目的は、マウスモノクローナル抗体m810D12およびm816C12の両方が可溶型のh−IGF1Rの、ヒト化抗体208F2(変異体Hz208F2−4)の結合部位とはかけ離れた領域に結合するかどうかを定義することである。
G−13化合物とカップリングされたヒト化型208F2を、その活性および標的拘束をバリデートするために、MCF−7異種移植モデルにおいてin vivo評価した。
m810D12またはm816C12のいずれかを用いたヒト癌におけるIGF−1R分布度を、Superbiochips製の腫瘍マイクロアレイ(TMA)にて検討した。スライドを従前に記載のように染色し、Roche Ventanaアルゴリズムを用いて、コアの膜性IGF−1R発現を分析した(表18)。IGF−1Rは正常組織(乳房および肺)では検出されなかったが、乳癌の60%、肺扁平上皮癌の50%超、および頭頸部癌(喉頭、扁平上皮癌)の30%に高レベル(3+)のIGF−1Rが見られた。
Claims (13)
- IGF−1R(+)状態を有する対象における癌の処置に使用するための組成物であって、
前記組成物が、下記式(I)の抗体−薬物複合体:
Ab−(L−D) n
[式中、
Abは、ヒトIGF−1Rと結合し、かつ、そのIGF−1Rとの結合の後に内部移行される、第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり、ここで、Abは、
a)配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号29、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;
b)配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号30、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;
c)配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号29、25および32の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;または
d)配列番号28、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号29、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体
から選択され、
Lは、リンカーであり;
Dは、薬物部分であり;かつ
nは、1〜12である。]
またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、
前記対象のIGF−1R(+)状態が、前記対象の生体サンプルから第1のIGF−1R抗体を用いて決定されており、
前記第1のIGF−1R抗体が、
i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12のCDR−H2および配列番号13のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2および配列番号16の配列のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント
であることを特徴とする、前記組成物。 - 前記第1および第2の抗体が、同じIGF−1Rエピトープと結合しない、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1のIGF−1R抗体が、
i)配列番号7の配列の重鎖可変ドメイン、もしくは配列番号7の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列;および/または配列番号8の配列の軽鎖可変ドメイン、もしくは配列番号8の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列を含んでなる抗体;あるいは
ii)配列番号17の配列の重鎖可変ドメイン、もしくは配列番号17の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列;および/または配列番号18の配列の軽鎖可変ドメイン、もしくは配列番号18の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列を含んでなる抗体
である、請求項1または2に記載の組成物。 - 前記第1のIGF−1R抗体が、
i)2014年9月17日にI−4893番としてCNCM、パスツール研究所、パリに提出されたハイブリドーマにより分泌される抗体810D12ハイブリドーマ;または
ii)2014年9月17日にI−4894番としてCNCM、パスツール研究所、パリに提出されたハイブリドーマにより分泌される抗体816C12
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。 - Abが、
a)配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57および59または配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57もしくは59と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の重鎖可変ドメインと;配列番号29、25および31の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなる抗体;
b)配列番号34、37および60または配列番号34、37または60と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の軽鎖可変ドメインと;配列番号27、22および23の配列の3つの重鎖CDRとを含んでなる抗体;
c)配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57および59または配列番号33、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57および59と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の重鎖可変ドメインと;配列番号34、37および60から選択される配列または配列番号34、37または60と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列の軽鎖可変ドメインとを含んでなる抗体
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。 - Abが、
a)配列番号35、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58および61または配列番号35、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58もしくは61と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の重鎖と;
b)配列番号36、38および62または配列番号36、38もしくは62と少なくとも80%の同一性を有する任意の配列から選択される配列の軽鎖と
を含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。 - Abが、抗体208F2、212A11、214F8、219D6および213B10からなる群から選択される抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬物部分Dが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、クロマチン機能阻害剤、抗血管新生薬、抗エストロゲン作用薬、抗アンドロゲン作用薬、キレート剤、鉄吸収刺激剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、DNA阻害剤、DNA合成阻害剤、アポトーシス刺激剤、チミジル酸阻害剤、T細胞阻害剤、インターフェロンアゴニスト、リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、タキサン、チューブリン阻害剤、血管新生阻害剤、マクロファージ刺激剤、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、顆粒球刺激因子アゴニスト、エリスロポエチン受容体アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、LHRHアゴニスト、カルシウム増感剤、VEGF受容体アンタゴニスト、インターロイキン受容体アンタゴニスト、破骨細胞阻害剤、ラジカル形成刺激剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ビンカアルカロイド、抗ホルモン剤もしくは免疫調節剤、または細胞傷害剤もしくは毒素の活性基準を満たす任意の他の薬物から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬物部分Dがオーリスタチン、ドロスタチン、またはそれらの誘導体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- a)i)配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2、および配列番号3のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2、および配列番号6のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、もしくはその任意の抗原結合フラグメント;または
ii)配列番号11のCDR−H1、配列番号12の配列のCDR−H2および配列番号13の配列のCDR−H3を有する重鎖と;配列番号14の配列のCDR−L1、配列番号15の配列のCDR−L2、および配列番号16の配列のCDR−L3を有する軽鎖とを含んでなる抗体、またはその任意の抗原結合フラグメント
からなる第1のIGF−1R;ならびに
b)下記式(I)の抗体−薬物複合体:
Ab−(L−D)n (I)
[式中、
Abは、配列番号21、22および23の配列の3つの重鎖CDRと配列番号24、25および26の配列の3つの軽鎖CDRとを含んでなるヒトIGF−1Rと結合し得る第2のIGF−1R抗体、またはその抗原結合フラグメントであり;
Lは、リンカーであり;
Dは、下記式(II)の薬物部分:
R2は、COOH、COOCH3またはチアゾリルであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R9は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
mは、1〜8の間に含まれる整数であり;
波線は、Lとの結合点を示し;かつ
nは、1〜12である]]
またはその薬学的に許容可能な塩
を少なくとも含んでなる、IGF−1R発現癌の処置において使用するためのキット。
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