JP2017513822A - インドナガコショウ抽出物を含む排尿障害の予防、治療及び改善用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)インドナガコショウを乾燥させた後に細切りするステップ;
(2)細切りされたインドナガコショウに抽出溶媒を加えて抽出物を抽出するステップ;
(3)抽出物を冷却させた後にろ過するステップ;
(4)ろ過された抽出物を濃縮するステップ;
製造例1.1.インドナガコショウの水抽出物の製造
陰乾ししたインドナガコショウ実100gに1Lの水を加えて95℃の恒温水浴槽(現代科学社製、B−90)で3時間30分間還流抽出した。これにより得られた抽出物はろ紙を用いて減圧ろ過した後、ろ液を50乃至60℃の条件で減圧濃縮し 、これから固形物87.1%のインドナガコショウ抽出物軟エキス(インドナガコショウの水抽出物)9.6±0.1gを得て下記の毒性確認実験の試料として使用した。
また、インドナガコショウの30体積%のエタノール水溶液抽出物を製造するために、陰乾ししたインドナガコショウ実120gに1Lの30体積%のエタノール水溶液を加え、85乃至95℃の恒温水浴槽(現代科学社製、B−90)で3時間30分間還流抽出した。これにより得られた抽出物はろ紙を用いて減圧ろ過した後、ろ液を50乃至60℃の条件の真空回転蒸発器(EYELA、N−1100)を用いて蒸発濃縮し、真空乾燥器(JEIOテック社製、OV−12)で12時間以上乾燥させてインドナガコショウの30体積%のエタノール水溶液抽出物10.86gを得て下記の毒性確認実験の試料として使用した。
1−1.急性毒性実験
6週齢の無特定病原(Specific pathogen−free;SPF)SD系雌雄ラット(オリエント、韓国)を用いて急性毒性実験を行った。1群当たりに5匹ずつの実験動物に製造例1.1において製造されたインドナガコショウの水抽出物を2g/kgの単一の濃度で無特定病原(SPF)SD系雌雄ラットのそれぞれ5匹(オリエント、韓国)に単回経口投与した。実験物質を投与した後、動物の斃死有無、臨床症状、体重の変化を観察し、剖検して目視で腹腔臓器及び胸腔臓器の異常有無を観察した。
その結果、実験物質を投与した全ての動物において特記すべき臨床症状や斃死された動物は無かった。なお、体重の変化及び剖検所見などにおいても毒性の変化は観察されなかった。以上の結果から、インドナガコショウの水抽出物は、経口投与最小半数致死量(LD50)が2g/kg以上である安全な物質であると判断された。
長期に亘っての繰り返し投与毒性試験の容量設定の根拠として用いるために、無特定病原(Specific pathogen−free;SPF)雌性ICRマウス(オリエント、韓国)を用いて1週間繰り返し経口投与毒性実験を行った。1群当たりに5匹ずつの実験動物に製造例1.2において製造されたインドナガコショウの水抽出物の30体積%のエタノール水溶液抽出物を1000、500、250mg/kgの容量で毎日1回ずつ7日間経口投与した。実験物質を投与した後、動物の斃死有無、臨床症状、体重の変化を観察し、剖検して目視で腹腔臓器及び胸腔臓器の異常有無を観察した。
その結果、実験物質を投与した全ての動物において斃死された動物は無かった。また、1000mg/kgの投与群において、投与を始めてから2日目まで僅かな体重及び運動減少傾向が観察されたが、以降回復されて特記すべき臨床症状や体重の変化、剖検所見などにおいても毒性の変化は観察されなかった。以上の結果から、インドナガコショウの30体積%のエタノール水溶液抽出物は、マウスにおいて1g/kgまで1週間繰り返し投与した場合にも毒性を示さない安全な物質であることを確認した。
長期に亘っての投与時の毒性有無を確認するために、無特定病原(Specific pathogen−free;SPF)ICRマウスを用いて4週間繰り返し経口投与毒性実験を行った。1群当たりに5匹ずつの実験動物に製造例1.1において製造されたインドナガコショウの水抽出物を2000、1000、500、250、125mg/kgの容量で毎日1回ずつ28日間経口投与した。実験物質を投与した後、動物の斃死有無、臨床症状、体重の変化を観察し、剖検して目視で腹腔臓器及び胸腔臓器の異常有無を観察した。
その結果、実験物質を投与した全ての動物において特記すべき臨床症状や斃死された動物は無かった。また、体重の変化及び剖検所見などにおいても毒性の変化は観察されなかった。以上の結果から、インドナガコショウの水抽出物は、マウスにおいて2g/kgまで4週間繰り返し投与した場合にも毒性を示さない安全な物質であることを確認した。
抽出溶媒として、水及び有機溶媒であるエタノール、メタノール、エチルアセテート、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘキサンを用いて、インドナガコショウ抽出物をそれぞれ製造した。
陰乾ししたインドナガコショウ実各5gを100mLの精製水を用いて80乃至90℃の恒温水浴槽(現代科学社製、B−90)において3時間かけて還流抽出した。得られた抽出物をろ紙を用いて減圧ろ過した後、ろ液を50乃至60℃条件の真空回転蒸発器(EYELA、N−1100)を用いて蒸発濃縮し、真空乾燥器(JEIOテック社製、OV−12)を用いて12時間以上乾燥してインドナガコショウの水抽出物0.76gを得、下記表1に示した。
水の代わりに、抽出溶媒としてそれぞれエタノール、95体積%のエタノール水溶液、メタノール、エチルアセテートを用いた以外は、前記製造例2.1の方法と同様にして抽出物を製造した。また、抽出溶媒としてそれぞれジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサンを用いるときには、60〜70℃恒温水浴槽(現代科学社製、B−90)において抽出した以外は、前記製造例2.1の方法と同様にして抽出物を製造した。得られた抽出物は0.21g〜0.81gであり、これを具体的に表1に示した。
抽出溶媒をエタノール30体積%、50体積%、70体積%、95体積%のエタノール水溶液に変えた以外は、前記製造例2.1の方法と同様にして抽出物を製造した。得られた抽出物は0.61g乃至0.86gであり、これを具体的に表2に示した。
陰乾ししたインドナガコショウ実1kgを約10Lの95体積%のエタノール水溶液を用いて恒温水浴槽(JISICO、J−BAL)において3時間30分間2回還流抽出した。得られた抽出物をろ紙を用いて減圧ろ過した後、ろ液を50乃至60℃条件の真空回転蒸発器(EYELA、N−1100)を用いて蒸発濃縮し、真空乾燥器(JEIOテック社製、OV−12)を用いて12時間以上乾燥させてインドナガコショウの95体積%のエタノール水溶液抽出物82.99gを得た。前記インドナガコショウの95体積%のエタノール水溶液抽出物を分画漏斗に蒸留水1.5Lを加えて懸濁した後、1.2乃至1.5Lの有機溶媒を加えて振とうさせ、有機溶媒の層分離を確認した後、当該有機溶媒を取って減圧濃縮する過程を行った。これは、ジクロロメタン、酢酸エチル、水飽和n−ブタノールを順次進めており、有機溶媒分画物(56.13g乃至2.2g)及び有機溶媒層を除いた水層分画物約10gが製造され、これを下記表3に示した。
ムスカリン(Muscarinic)M3受容体が発現されたヒトの膀胱平滑筋由来の一次培養細胞(human bladder smooth muscle Cells;hBdSMC)をロンザ(キャンブレックス)社から購入して使用した。培養液としては、同様にロンザ(キャンブレックス)社から購入した牛胎血清(fetal bovine serum、5%)、組み換え成長因子(human epidermal growth factor;hEGF、human fibroblast growth factor;hFGF)、抗生剤(ゲンタマイシン)、インシュリン入り平滑筋細胞培地(SmGM−2)を使用し、5%のCO2インキュベーターにおいて前記細胞をパッセージ10乃至13まで継代培養した。培養された細胞を6ウェルプレート(well plate)に接種(seeding)し、24時間後に無血清DMEM培地(serum free DMEM)において再び48時間培養した。製造例2において製造されたインドナガコショウ抽出物を表4及び表5に表記した濃度で製造して培養された細胞に2時間かけて前処理し、排尿筋の収縮を引き起こすアセチルコリン(ACh)25μMを2分間投与してM3受容体の活性を誘導した。対照群としては、アセチルコリン及びインドナガコショウ抽出物を処理しなかった細胞と、アセチルコリンのみを単独で25μM処理した細胞を使用した。前記細胞を氷のように冷たいPBSで洗浄した後、lysis緩衝液(100mMのNaCl、0.75%のDOC(デオキシコール酸)、0.5%のSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、1mMのDTT(ジチオトレイトール)、20mMのTris/HCl・pH8.0)に溶かして遠心分離した後、上澄み液を電気泳動(SDS−PAGE)を用いて分離した。次いで、phospho−MLC20(p−MLC20抗体)を用いて平滑筋細胞の収縮に最も重要なMLC20(ミオシン軽鎖)の活性をウェスタンブロット方法(Biochem. J. (2003)374:145)を用いて確認し、濃度計(デンシトメーター)(Bio−rad, GS−700)を用いて活性化度を定量化させた。アセチルコリンのみを入れた対照群ウェルの結果値を0%抑制にして薬物の濃度によるMLC20活性(pMLC20)抑制率(%)を計算し、その結果を下記表4及び5に示した。
インドナガコショウ実700gを陰乾しした後、乾燥されたインドナガコショウに7lの95体積%のエタノール水溶液を加えて95℃において3時間30分間還流抽出した。得られた抽出物をろ過した後、真空回転蒸発器を用いて50乃至60℃の条件下で減圧濃縮し、インドナガコショウの95体積%のエタノール水溶液抽出物である軟エキス52.7±0.1gを得て以下の実験に使用した。
ムスカリン(Muscarinic)M2受容体は、GPCR(Gタンパク質共役受容体、G protein−coupled receptors)の一つで、作用剤(agonist)であるアセチルコリンが結合されると、アデニリルシクラーゼ酵素(adenylyl cyclase enzyme)の活性を抑えて細胞内のcAMPの濃度が下がることが知られている。一般に、細胞内のcAMPの量が増えると、排尿筋は弛緩し、逆に、cAMPの量が減ると、排尿筋が収縮するため、排尿障害の改善有無を確認するに当たって、cAMPの量を増加又は減少させる効果があるかを確認することが重要である。このため、95体積%のインドナガコショウエタノール水溶液抽出物を前処理した後、ムスカリンM2受容体活性剤として働くアセチルコリンを処理してcAMPの濃度の減少を誘導し、膀胱平滑筋細胞にアデニリルシクラーゼ酵素(adenylyl cyclase enzyme)の活性化を通じて細胞内のcAMPの濃度を上昇させるフォルスコリン(Forskolin)を処理して、インドナガコショウ抽出物がアセチルコリンによるcAMPの濃度の減少を抑えるムスカリンM2受容体阻害活性を有するか否かを確認した。より具体的には、下記の通りである。
結果を下記表6に示す。
β3−アドレナリン受容体は、cAMP信号伝達経路を介して排尿筋の弛緩に関与するものであることが知られているため、この活性指標である細胞内のcAMPの量を測定してインドナガコショウ抽出物の排尿異常症状の改善効果を確認した。β3及びβ1−アドレナリン受容体が過発現されたSK−N−MC(神経芽細胞腫細胞)を24ウェルプレート(well plate)に5×105個/ウェルで分注し、24時間後にPBSで洗った後、無血清培地に交換し、0.5mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)及びβ1−アドレナリンの効果を排除するためのβ1−アドレナリン受容体拮抗剤であるCGP−20712A 5uMを30分間前処理した。このような前処理は、β1−アドレナリン受容体による効果を排除し、β3−アドレナリン受容体の効果によるcAMPの量の変化を確認するために行った。処理した細胞に製造例2のインドナガコショウ抽出物を下記表に表記した濃度で製造して投与し、培養器において30分間反応させた後、0.1MのHClを入れて細胞を溶かした。細胞内のcAMPの量は、ELISAキットを用いて測定し、抽出物を処理しなかった対照群とその量を比較し、結果を下記表7、8に示した。
インドナガコショウ抽出物の排尿障害の改善効果を動物モデルにおいてさらに確認するために、インドナガコショウの95%のエタノール水溶液抽出物及びインドナガコショウの水抽出物を製造した。
インドナガコショウ実200gに、1.0lの95体積%のエタノール水溶液を加え、95℃において3時間30分間2回還流抽出した。抽出物はろ過した後に濃縮して乾燥させて95%のエタノール水溶液抽出物を準備した。
インドナガコショウの水抽出物は、抽出溶媒を水に変えた以外は、前記製造例4.1のインドナガコショウの95体積%のエタノール抽出物の製造方法と同様にしてインドナガコショウの水抽出物を準備した。
CYPを用いた動物モデルを用いて、インドナガコショウ抽出物の排尿圧力及び膀胱容積に関する効果を確認した。
膀胱炎症誘発モデルとしてシクロホスファミド(cyclophosphamide;以下、CYPと称する。)を用いた実験モデルは、炎症が膀胱にのみ限定され、薬物を投与してから数時間内に炎症を引き起こし、手術や気道の挿管が不要であり、ヒトにおいてもCYPが膀胱炎を引き起こすため、痛症の形態と排尿症状が略同じであるというメリットがある(シクロホスファミドにより引き起こされた白鼠膀胱の排尿筋過活動性に対するボツリヌストキシン及びレシニフェラトキシンの効果に関する研究、大韓泌尿器科学会誌:第47券第1号2006)。これにより、シクロホスファミド(CYP)は、動物及びヒトの膀胱に化学的な炎症を用いて膀胱過活動を誘導することから、極性排尿症状とともに尿力動学検査において排尿筋過活動性などを示して、過活動膀胱に対する動物モデルと見なされている (JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2009, 60, 4, 85−91. Urodynamic effects of the bladder c−fiber afferent activity modulation in chronic model of overactive bladder in rats)。
8週齢の無特定病原(SPF)SD系雌性ラット20匹をオリエント(韓国)から購入して使用した。昼及び夜を12時間の周期に調節し、食べ物及び水は自由に摂取させた。
排尿障害の改善を確認するための指標である膀胱圧及び排尿間隔を測定するために、正常対照群を除いたラットにおいて、まず、膀胱内圧測定法(cystometry)遂行3日前にシクロホスファミド(cyclophosphamide)を150mg/kgで単回腹腔投与して過活動膀胱症を引き起こした。膀胱内圧測定7日前から、溶媒対照群には、溶媒(DMSO/10%のクレモフォールEL=1:9、vol/vol)を投与し、実験群には、製造例4.1において製造されたインドナガコショウ実の95体積%のエタノール水溶液抽出物を200mg/kgで投与した。
膀胱内圧の測定及び生理食塩水の注入のために、尿力動学指標測定当日にラットに麻酔をした後、下腹部の中央を切開してカフス付きポリエチレンカテーテル(PE−50、ベクトン・ディッキンソン、パーシッパニー、米国)を膀胱穹窿部にタバコ嚢縫合法を用いて固定した。膀胱内管及び腹圧測定管挿入術を行った後、ラットの膀胱内管を3方コックを用いて顕微注射ポンプ(KDS100シングルシリンジ注入ポンプ;KDサイエンティフィック社製)及び圧力測定計(圧力変換器、GRASS MODEL 7 POLYGRAPH;GRASSインストゥルメント社製、米国)に連結した。次いで、挿入30分後から2時間かけて膀胱内の注入ポンプを用いて0.04ml/分の速度で室温の生理食塩水を注入しながら膀胱の内圧など尿力動学的指標を測定した。膀胱内圧の資料収集及び分析は、チャート4パワーラブ(ADインストゥルメント社製、米国)を用いて行い、測定した排尿サイクルのうち、薬物の投与前後のそれぞれ4〜5個の連続的な排尿収縮ピークを選んで平均を取った。
5回の繰り返し的な排尿周期において、膀胱内圧指標である基底圧(basal pressure;BP)は、膀胱内圧検査において最も低い圧力であり、臨界圧(threshold pressure;TP)は、膀胱収縮直前の圧力であり、排尿圧(micturition pressure;MP)は、排尿時に現れる最大の膀胱圧である。
排尿間隔(micturition interval;MI)は、排尿圧とその直後の排尿周期の排尿圧との間の時間間隔を測定して計算した。排尿周期を120分間測定し、測定された排尿周期から最も代表的な5個の連続的な周期を選んで各変数の平均値を計算した。
結果を下記表9及び図1に示した。
6.1.実験動物
無特定病原(SPF)SD系雌系ラット65匹をオリエント(韓国)から購入して使用した。昼及び夜を12時間の周期に調節し、食物及び水は自由に摂取させた。
排尿障害の改善を確認するための指標である膀胱圧、膀胱容積及び排尿量を測定するために、正常対照群を除いたラットにおいて、まず、膀胱内圧測定法(cystometry)遂行3日前にシクロホスファミド(cyclophosphamide)を150mg/kgで単回腹腔投与して過活動膀胱症を引き起こした。膀胱内圧測定3日前に、溶媒対照群には、溶媒(DMSO/10%のクレモフォールEL=1:9、vol/vol)を投与し、実験群には、製造例4.1において製造されたインドナガコショウ実の95体積%のエタノール水溶液抽出物を200mg/kgで投与した。なお、陽性対照群としてのオキシブチニンを実験当日に0.3mg/kg尾静脈を介して注入した。
膀胱内圧指標である基底圧(basal pressure;BP)、臨界圧(threshold pressure;TP)、排尿圧(micturition pressure;MP)及び排尿間隔(micturition interval;MI)は、前記実施例5.2と同様に定義される。また、容積変数指標である排尿量(Voiding Volume;VV)は、尿力動学測定時間のうち最後の排尿時に1.5mlのチューブに尿を採尿してその重さを測定して決定した。残尿量(residual volume;RV)は、排尿が終わった後に膀胱に挿入された管を所定の時間の間にラットよりも下部に誘致させて得た食塩水の重さを測定して決定した。膀胱容積(bladder capacity;BC)は、測定されたラットの残尿量(Residual Volume;RV)及び排尿量(Voiding Volume;VV)を合算して計算した。
排尿周期を120分間測定し、測定された排尿周期から最も代表的な5個の連続的な周期を選んで各変数の平均値を測定した。
結果を表10及び図2に示した。
抽出溶媒として水を用いたインドナガコショウ抽出物もまた、尿力動学指標が改善できるか否かを確認した。より具体的に、製造例4.1のインドナガコショウの95体積%のエタノール抽出物に加えて、追加実験群として、製造例4.2のインドナガコショウの水抽出物を処理した以外は、前記実施例6.2の方法と同様にして尿力動学指標改善効果をCYP動物モデルを用いて評価し、過活動膀胱症と関連する排尿障害を評価する代表的な指標である排尿量(VV)及び排尿間隔(MI)を測定して比較した。
結果を下記表11及び図3に示す。
製造例5.1.インドナガコショウの水抽出物の製造
陰乾ししたインドナガコショウ実1Kgに6.0Lの水を加え、80乃至90℃の恒温水浴槽(現代科学社製、B−90)において3時間30分間2回還流抽出した。これにより得られた抽出物は、ろ紙を用いて減圧ろ過した後、ろ液を50乃至60℃条件の真空回転蒸発器(EYELA、N−1100)を用いて蒸発濃縮し、真空乾燥器(JEIOテック社製、OV−12)を用いて12時間以上乾燥させてインドナガコショウの水抽出物を得た。
陰乾ししたインドナガコショウ実1Kgに6.0Lの30体積%のエタノール水溶液を加え、80乃至90℃の恒温水浴槽(現代科学社製、B−90)において3時間30分間2回還流抽出した。これにより得られた抽出物は、ろ紙を用いて減圧ろ過した後、ろ液を50〜60℃条件の真空回転蒸発器(EYELA、N−1100)を用いて蒸発濃縮し、真空乾燥器(JEIOテック社製、OV−12)を用いて12時間以上乾燥させてインドナガコショウの30体積%のエタノール水溶液抽出物を得た。
陰乾ししたインドナガコショウ実700gに7.0Lの95体積%のエタノール水溶液を加え、80〜90℃の恒温水浴槽(現代科学社製、B−90)において3時間30分間2回還流抽出した。これにより得られた抽出物は、ろ紙を用いて減圧ろ過した後、ろ液を50〜60℃条件の真空回転蒸発器(EYELA、N−1100)を用いて蒸発濃縮し、真空乾燥器(JEIOテック社製、OV−12)を用いて12時間以上乾燥させてインドナガコショウの95体積%のエタノール水溶液抽出物を得た。
具体的な内容を下記表12に示す。
排尿障害診断は、患者が感じる症状に基づいて行われるため、膀胱及び神経系の支配に加えて、精神的な要因もまた重要な役割を果たす。このため、排尿障害を評価するためには、非麻酔下の動物における排尿変数を客観的に観察することが重要である。このような必要性を考慮して、自然発生高血圧のラット(Spontaneously Hypertensive Rat;以下、SHR)モデルを用いたヒトの過活動膀胱への取り組みが盛んに行われている。自然発生高血圧のラットは、もともとはヒトの高血圧に対する動物モデルとして開発されたが、最近には、過活動膀胱モデルとして用いられており、これらは、頻尿とともに尿力動学検査において排尿筋過活動などを示して、客観的に公認されたヒトの過活動膀胱に対する動物モデルと見なされている(Jin LH et al. Substantial detrusor overactivity in conscious spontaneously hypertensive rats with hyperactive behaviour. Scand J Urol Nephrol 2009; 43: 3−7)。ヒトの過活動膀胱症候群と最も類似している自然発生高血圧のラットを用いた実験において、薬物を投与してから排尿間隔の増加を評価するモデルは、いずれか一つの機序による効果ではなく、様々な機序による改善度を評価する発展されたモデルである。このため、本発明のインドナガコショウ抽出物の過活動膀胱症候群に対する改善及び治療効果をSHRモデルにおいて確認した。
12週齢の雄性SHRをSLC(日本)から購入して使用した。昼及び夜を12時間の周期に調節し、食物及び水は自由に摂取させた。18週齢のSHRに溶媒及び製造例5の薬物を投与した後、排尿回数を測定する実験を行った。
同じSHRに、実験の1日目には溶媒を投与し、2日目には製造例5.2の実験薬物(インドナガコショウの水及び30体積%のエタノール水溶液抽出物)を300mg/kgで投与し、二日間の投与ボリュームはkg/10mlと同様にした。このとき、インドナガコショウの水抽出物の投与群に1日目に投与された溶媒は蒸留水(D.W)であり、インドナガコショウの30体積%のエタノール水溶液抽出物の投与群に1日目に投与された溶媒は、DMSO/10%のクレモフォール EL=1:9、vol/vol)である。
同じSHR個体において、溶媒を投与したSHRの排尿回数、排尿量、1回の排尿量の測定結果を対照群の数値とし、実験薬物を投与したSHRの排尿回数、排尿量、1回の排尿量の測定結果を実験群の数値とした。具体的に、1日目に溶媒を投与した後、SHRを直ちに代謝ケージに入れ、水のみを供給した状態で16時間(PM5時〜AM9時)かけてアイソメトリックトランスジューサー(ハーバードアパレイタス)及びMP150(BIOPACシステムズ社製、品番:MP150CE)を用いて排尿回数、排尿量、1回の排尿量を測定し、これを対照群の数値とした。1日目に溶媒を投与したSHRに2日目に製造例5.2の実験薬物(インドナガコショウの水及び30体積%のエタノール水溶液抽出物)を投与した後、SHRを直ちに代謝ケージに入れ、水のみを供給した状態で16時間(PM5時〜AM9時)かけてアイソメトリックトランスジューサー(ハーバードアパレイタス)及びMP150(BIOPACシステムズ社製、品番:MP150CE)を用いて、排尿回数、排尿量、1回の排尿量を測定し、これを実験群数値とした。溶媒(1日目)及び実験薬物(2日目)を投与した後、16時間の排尿回数、排尿量、1回の排尿量のデータを比較して統計処理した(対応標本t-検定)。
結果を下記表13及び図4に示す。
8.1 実験動物
12乃至18週齢の雄性SHRをチャールスリバー(日本)から購入して使用した。昼及び夜を12時間の周期に調節し、食物及び水は自由に摂取させた。全てのラットにいかなる薬物を注入しなかった状態で3乃至5周期で排尿させた。いかなる薬物も投与しなかった状態のラットの排尿変数を尿力動学指標の対照群とし、尿力動学検査の測定当日に製造例4.2において製造されたインドナガコショウ実の水抽出物を300mg/kgで胃に連結されたカテーテルを介して胃腸管に自ら投与したラットを実験群とした。陽性対照群として、トルテロジンを1mg/kgで投与したラットを使用した。インドナガコショウの水抽出物及びトルテロジンの投与ラットは、それぞれ6匹に設定した。
排尿障害の改善を確認するための指標である膀胱圧、膀胱容積、排尿量及び排尿間隔を測定するために、SHRモデルに膀胱内管及び腹圧測定管の挿入術を行った。まず、膀胱内圧の測定及び生理食塩水の注入のために尿力動学測定日3日前にラットの下腹部の中央を切開し、カフス付きポリエチレンカテーテル(PE−10、ベクトン・ディッキンソン、パーシッパニー、米国)を膀胱の上に固定し、別のポリエチレンカテーテル(PE−10、ベクトン・ディッキンソン、パーシッパニー、米国)を胃腸管に挿入した後に固定した。前記カテーテルを皮膚の下側に通過させた後、背側の皮膚に固定し、先端部分は熱を加えて閉塞した。膀胱内管及び腹圧測定管の挿入術施行3日後に代謝ケージに無麻酔の自由な状態のラットを入れ、T字管を用いて首の後ろの管を顕微注射ポンプ(PHD22/2000ポンプ;ハーバードアパレイタス)及び圧力測定計(圧力変換器、リサーチグレード血液圧力変換器;ハーバードアパレイタス、ホリストン、米国)に連結した後、10ml/時間の速度で室温の生理食塩水を注入しながら膀胱内圧を測定した。これは、膀胱が所定の体積の生理食塩水で満たされると、排尿のために膀胱が収縮するという原理を用いて、ラットの膀胱内圧を測定することである。腹圧測定管は、他の圧力測定計に連結して腹圧を測定した。また、容積変数指標である排尿量の測定のために尿採取カップをフォース変位トランスデューサー(リサーチグレード アイソメトリックトランスジューサー;ハーバードアパレイタス)に連結してこのカップに集められた尿の量で排尿量を測定した。膀胱内圧及び腹圧、排尿量の資料の収集及び分析は、MP150データ収集システム(BIOPACシステムズ社製、ゴリータ、米国)及びAcq Knowledge 3.8.1ソフトウェアを用いて観察した。
3回の繰り返し的な排尿周期において、膀胱内圧指標である基底圧(basal pressure;BP)は、膀胱内圧検査において最も低い圧力であり、臨界圧(threshold pressure;TP)は、膀胱収縮直前の圧力であり、排尿圧(micturition pressure;MP)は、排尿時に現れる最大の膀胱圧である。残尿量(residual volume;RV)は、排尿が終わった後に膀胱に挿入された管を所定の時間の間にラットよりも下部に誘致させて得た食塩水を測定して導き出した。膀胱容積(bladder capacity;BC)は、測定されたラットの残尿量(Residual Volume;RV)及び排尿量(Voiding Volume;VV)を合算して計算した。
排尿周期を120分間測定し、測定された排尿周期から最も代表的な5個の連続的な周期を選んで各変数の平均値を測定した。
SHRモデルにおける排尿間隔(micturition interval;MI)は、3回の排尿周期のうち、排尿圧と直後の排尿周期の排尿圧との間の時間間隔を測定し、その時間間隔から残尿を測定した時間を差し引いた値を意味する。
結果を下記表14及び図5に示す。
1.1.散剤の製造
インドナガコショウ抽出物 100mg
乳糖 100mg
タルク 10mg
上記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造する。
インドナガコショウ抽出物 100mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造する。
インドナガコショウ抽出物 100mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
通常のカプセル剤の製造方法に従って上記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
インドナガコショウ抽出物 100mg
注射用滅菌蒸留水 適量
pH調節剤 適量
通常の注射剤の製造方法に従い、1アンプル当たり(2ml)、上記の成分含量に製造する。
インドナガコショウ抽出物 100mg
砂糖 20g
異性化糖 20g
レモン香り 適量
精製水を加えて、全体1,00mlに合わせた。通常の液剤の製造方法に従い、上記の成分を混合した後、褐色瓶に充填し、滅菌させて液剤を製造する。
インドナガコショウ抽出物 100mg
ビタミン混合物 適量
ビタミンAアセテート 70μg
ビタミンE 1.0mg
ビタミンB1 0.13mg
ビタミンB2 0.15mg
ビタミンB6 0.5mg
ビタミンB12 0.2μg
ビタミンC 10mg
ビオチン 10μg
ニコチン酸アミド 1.7mg
葉酸 50μg
パントテン酸カルシウム 0.5mg
無機質混合物 適量
硫酸第1鉄 1.75mg
酸化亜鉛 0.82mg
第1リン酸カリウム 15mg
第2リン酸カルシウム 55mg
クエン酸カリウム 90mg
炭酸カルシウム 100mg
塩化マグネシウム 24.8mg
上記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的に健康機能食品に好適な成分を好適な実施例を用いて混合して造成したが、その配合比を任意に変形して実施しても構わなく、通常の健康機能食品の製造方法に従い上記の成分を混合した後、通常の方法に従い健康機能食品組成物の製造(例えば、栄養キャンディなど)に使用可能である。
インドナガコショウ抽出物 100mg
クエン酸 1000mg
オリゴ糖 100g
梅濃縮液 2g
タウリン 1g
精製水 残量(合計で900mlになるまで)
通常の健康機能性飲料の製造方法に従い上記の成分を混合した後、約1時間かけて85℃で攪拌・加熱した後、調製された溶液をろ過して滅菌済みの2lの容器にとって密封・滅菌した後、冷蔵保管した後、本発明の健康機能性飲料組成物の製造に使用する。
5回の繰り返し的な排尿周期において、膀胱内圧指標である基底圧(basal pressure;BP)は、膀胱内圧検査において最も低い圧力であり、臨界圧(threshold pressure;TP)は、膀胱収縮直前の圧力であり、排尿圧(micturition pressure;MP)は、排尿時に現れる最大の膀胱圧である。
排尿間隔(micturition interval;MI)は、連続排尿圧力との間の時間間隔を計算して決定した。 排尿周期は120分間測定し、各パラメータの平均値を測定排尿周期の中で最も代表的な5個の連続的な周期を選んで各変数の平均値を計算した。
結果を下記表9及び図1に示した。
膀胱内圧指標である基底圧(basal pressure;BP)、臨界圧(threshold pressure;TP)、排尿圧(micturition pressure;MP)及び排尿間隔(micturition interval;MI)は、前記実施例5.2と同様に定義される。また、容積変数指標である排尿量(Voiding Volume;VV)は、尿力動学測定時間のうち最後の排尿時に1.5mlのチューブに尿を採尿してその重さを測定して決定した。排尿を完了した後、残留量(residual volume;RV)は、ラットよりも下部の膀胱内に挿入されたカテーテルを配置し、得られた生理食塩水の重量を測定することによって定義した。膀胱容積(bladder capacity;BC)は、測定されたラットの残尿量(Residual Volume;RV)及び排尿量(Voiding Volume;VV)を合算して計算した。
排尿周期を120分間測定し、測定された排尿周期から最も代表的な5個の連続的な周期を選んで各変数の平均値を測定した。
結果を表10及び図2に示した。
同じSHRに、実験の1日目には溶媒を投与し、2日目には製造例5.2の実験薬物(インドナガコショウの水及び30体積%のエタノール水溶液抽出物)を300mg/kgで投与し、二日間の投与ボリュームはkg/10mlと同様にした。このとき、インドナガコショウの水抽出物の投与群に1日目に投与された溶媒は蒸留水(D.W)であり、インドナガコショウの30体積%のエタノール水溶液抽出物の投与群に1日目に投与された溶媒は、DMSO/10%のクレモフォール EL=1:9、vol/vol)である。
排尿頻度の指標のために溶媒を投与したラットの測定結果を対照群とし、実験薬物を投与したラットを実験群としてみなした。
具体的に、1日目に溶媒を投与した後、SHRを直ちに代謝ケージに入れ、水のみを供給した状態で16時間(PM5時〜AM9時)かけてアイソメトリックトランスジューサー(ハーバードアパレイタス)及びMP150(BIOPACシステムズ社製、品番:MP150CE)を用いて排尿回数、排尿量、1回の排尿量を測定し、これを対照群の数値とした。1日目に溶媒を投与したSHRに2日目に製造例5.2の実験薬物(インドナガコショウの水及び30体積%のエタノール水溶液抽出物)を投与した後、SHRを直ちに代謝ケージに入れ、水のみを供給した状態で16時間(PM5時〜AM9時)かけてアイソメトリックトランスジューサー(ハーバードアパレイタス)及びMP150(BIOPACシステムズ社製、品番:MP150CE)を用いて、排尿回数、排尿量、1回の排尿量を測定し、これを実験群数値とした。溶媒(1日目)及び実験薬物(2日目)を投与した後、16時間の排尿回数、排尿量、1回の排尿量のデータを比較して統計処理した(対応標本t-検定)。
結果を下記表13及び図4に示す。
3回の繰り返し的な排尿周期において、膀胱内圧指標である基底圧(basal pressure;BP)は、膀胱内圧検査において最も低い圧力であり、臨界圧(threshold pressure;TP)は、膀胱収縮直前の圧力であり、排尿圧(micturition pressure;MP)は、排尿時に現れる最大の膀胱圧である。排尿を完了した後、残留量(residual volume;RV)は、ラットよりも下部の膀胱内に挿入されたカテーテルを配置し、得られた生理食塩水の重量を測定することによって推定した。
膀胱容積(bladder capacity;BC)は、測定されたラットの残尿量(Residual Volume;RV)及び排尿量(Voiding Volume;VV)を合算して計算した。
排尿周期を120分間測定し、測定された排尿周期から最も代表的な5個の連続的な周期を選んで各変数の平均値を測定した。
SHRモデルにおける排尿間隔(micturition interval;MI)は、3回の排尿周期のうち、排尿圧と直後の排尿周期の排尿圧との間の時間間隔を測定し、その時間間隔から残尿を測定した時間を差し引いた値を意味する。
結果を下記表14及び図5に示す。
Claims (14)
- インドナガコショウ(Piper Longum L.)抽出物を有効成分として含む排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記インドナガコショウ抽出物は、水、アルコール、グリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、メチルアセテート、エチルアセテート、アセトン、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム及びジクロロメタンよりなる群から選ばれる1種以上の抽出溶媒により抽出されたものである、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記アルコールは、炭素数1乃至4の無水若しくは含水の低級アルコールである、請求項2に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記無水若しくは含水の低級アルコールは、30乃至100体積%のメタノール又はエタノールである、請求項3に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記インドナガコショウ抽出物は、排尿間隔を増加させるものである、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記インドナガコショウ抽出物は、排尿圧を減少させ、膀胱の体積を増加させるものである、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記インドナガコショウ抽出物は、排尿筋の収縮抑制及び排尿筋の弛緩を誘導するものである、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記インドナガコショウ抽出物は、ムスカリンM3又はムスカリンM2受容体を阻害するものである、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記インドナガコショウ抽出物は、β3−アドレナリン受容体の作用剤である、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記排尿障害は、過活動膀胱症候群、切迫尿失禁、切迫尿、頻尿、夜間尿及び間質性膀胱炎よりなる群から選ばれるいずれか1種以上である、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- インドナガコショウ(Piper Longum L.)抽出物を有効成分として含む、排尿障害の予防又は改善用の健康機能食品。
- 前記排尿障害は、過活動膀胱症候群、切迫尿失禁、切迫尿、頻尿、夜間尿及び間質性膀胱炎よりなる群から選ばれるいずれか1種以上である、請求項11に記載の排尿障害の予防又は改善用の健康機能食品。
- 前記インドナガコショウ抽出物が、極性溶媒可溶抽出物又は非極性溶媒可溶抽出物である、請求項1に記載の排尿障害の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記インドナガコショウ抽出物が、極性溶媒可溶抽出物又は非極性溶媒可溶抽出物である、請求項11に記載の排尿障害の予防又は改善用の健康機能食品。
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