JP2017511691A - 大腸菌特異的抗体配列 - Google Patents
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Abstract
Description
A)
下記の群要素i)〜群要素xiv)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号2のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号3のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号7のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号8のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号9のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号11のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号12のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号13のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号17のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号18のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号19のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号23のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号24のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号25のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号29のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号30のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号31のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号34のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号35のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号36のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
viii)
a)配列番号29のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号40のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号41のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ix)
a)配列番号44のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号45のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号46のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
x)
a)配列番号50のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号51のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号52のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xi)
a)配列番号50のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号55のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号56のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xii)
a)配列番号57のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号58のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号59のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xiii)
a)配列番号61のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号62のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号63のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xiv)
a)配列番号66のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号67のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号68のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR1、CDR2またはCDR3のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDR変化体を含む抗体
である。
a)図2に示されるようなVH配列のいずれかから選択されるVHアミノ酸配列、好ましくは、配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列のVHアミノ酸配列;
b)配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;あるいは
c)配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかであり、かつ、C末端アミノ酸の欠失および/またはQ1E点変異(ただし、VH配列の最初のアミノ酸がQである場合)をさらに含む抗体重鎖(HC)アミノ酸配列
を含む。
A)
下記の群要素i)〜群要素xiv)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号4のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号5のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号6のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号10のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号5のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号6のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号14のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号15のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号16のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号20のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号21のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号22のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号26のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号28のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号20のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号33のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号37のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号38のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
viii)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号43のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ix)
a)配列番号47のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号48のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号49のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
x)
a)配列番号53のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号54のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xi)
a)配列番号57のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号54のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xii)
a)配列番号26のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号60のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xiii)
a)配列番号64のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号65のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号38のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xiv)
a)配列番号69のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号70のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号71のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR4、CDR5またはCDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体
である。
A)
下記の群要素i)〜群要素vii)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号72のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号73のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号74のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号77のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号78のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号79のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号81のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号82のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号83のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号84のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号85のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号86のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号77のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号89のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号90のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号92のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号93のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号94のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号95のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号96のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号97のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR1、CDR2またはCDR3のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体
である。
a)図2に示されるようなVH配列のいずれかから選択されるVHアミノ酸配列、好ましくは、配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列のVHアミノ酸配列;
b)配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;あるいは
c)配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかであり、かつ、C末端アミノ酸の欠失および/またはQ1E点変異(ただし、VH配列の最初のアミノ酸がQである場合)をさらに含む抗体重鎖(HC)アミノ酸配列
を含む。
A)
下記の群要素i)〜群要素vi)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号75のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号76のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号75のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号80のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号69のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号70のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号71のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号87のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号88のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号37のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号91のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号88のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR4、CDR5またはCDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体
である。
a)表1において列挙されるような抗体のいずれかのCDR1配列〜CDR6配列、または、
b)図2に示されるような抗体のいずれかのVH配列およびVL配列、または、
c)図2において列挙されるような抗体のいずれかのHC配列およびLC配列
を含み、あるいは
d)a)〜c)の配列によって特徴づけられる親抗体の機能的に活性な変化体であり、
好ましくは、
i.前記機能的に活性な変化体は、前記親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDR変化体を含み、かつ/または
ii.前記機能的に活性な変化体は少なくとも1つの点変異を前記親抗体のVH配列およびVL配列ならびに/あるいはHC配列およびLC配列のいずれかのフレームワーク領域において含み、場合により、Q1E点変異(VHフレームワーク領域(VH FR1)の最初のアミノ酸がQである場合)を含み、
さらには
iii.前記機能的に活性な変化体は、前記親抗体と同じエピトープと結合するための特異性を有し、かつ/または
iv.前記機能的に活性な変化体は、前記親抗体のヒト変化体、ヒト化変化体、キメラ変化体またはマウス変化体および/または親和性成熟化変化体である。
a)DSM26763で寄託される宿主細胞によって産生される抗体軽鎖の可変領域;および/または
b)DSM26762で寄託される宿主細胞によって産生される抗体重鎖の可変領域;
c)あるいは、(a)および/または(b)の機能的に活性な変化体が用いられること
によって特徴づけられる。
a)DSM28171で寄託される宿主細胞によって産生される抗体軽鎖の可変領域;および/または
b)DSM28172で寄託される宿主細胞によって産生される抗体重鎖の可変領域;
c)あるいは、(a)および/または(b)の機能的に活性な変化体が用いられること
によって特徴づけられる。
a)元のCDR配列における1つ、2つまたは3つの点変異;ならびに/あるいは
b)元のCDR配列の4つのC末端アミノ酸位置もしくは4つのN末端アミノ酸位置または4つの中心アミノ酸位置のいずれかにおける1つまたは2つの点変異;ならびに/あるいは
c)元のCDR配列との少なくとも60%の配列同一性
のうちの少なくとも1つを含む。
a)前記抗体;および
b)前記さらなる診断試薬;
c)ならびに、必要な場合には、前記抗体および前記診断試薬の少なくとも1つを固定化するための固相
を含む診断用調製物を提供する。
a)本発明の抗体を提供すること、および
b)抗体がO25b抗原と特異的に免疫反応するかを、例えば、O25b抗原のみとの免疫反応によって、または、O25aおよびO25bと反応するための交差反応性免疫反応によって、試験される対象の生物学的サンプル(例えば、血液または血清)において、好ましくは凝集試験によって検出し、それにより、MDR大腸菌の感染症または菌血症を診断すること
を含む方法を提供する。
a)本発明の抗体のVHおよび/またはVL;あるいは
b)あるいは本発明の抗体のHCおよび/またはLC
を発現させるためのコード配列を含む発現カセットまたはプラスミドを提供する。
a)ヒト以外の動物を大腸菌のO25b抗原により免疫化し、抗体を産生するB細胞を単離すること;
b)不死化された細胞株を単離されたB細胞から形成すること;
c)細胞株をスクリーニングして、O25b抗原および場合によりO25a抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する細胞株を特定すること(例えば、O25aと比較して、O25bに対する優先的な結合が明らかにされる);および
d)前記モノクローナル抗体または該抗体のヒト化形態もしくはヒト形態、あるいは、前記モノクローナル抗体と同じエピトープ結合特異性を有するそれらの誘導体を製造すること
を含む方法を提供する。
a)前記抗体の生物学的に活性なフラグメントである(ただし、この場合、このフラグメントは、当該分子の配列の少なくとも50%を構成し、好ましくは少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%を構成し、最も好ましくは少なくとも97%、98%または99%を構成する);
b)少なくとも1つのアミノ酸置換、アミノ酸付加および/またはアミノ酸欠失によって前記抗体に由来する(ただし、この場合、機能的に活性な変化体は、当該分子またはその一部分に対する所与の配列同一性を有する;例えば、配列同一性が少なくとも50%である抗体、好ましくは少なくとも60%である抗体、より好ましくは少なくとも70%である抗体、より好ましくは少なくとも80%である抗体、さらにより好ましくは少なくとも90%である抗体、一層より好ましくは少なくとも95%である抗体、最も好ましくは少なくとも97%、98%または99%である抗体など);および/または
c)抗体またはその機能的に活性な変化体と、さらには、ポリペプチド配列またはヌクレオチド配列に対して異種である少なくとも1つのアミノ酸またはヌクレオチドとからなる。
アラニン:(Ala、A)非極性、中性;
アスパラギン:(Asn、N)極性、中性;
システイン:(Cys、C)非極性、中性;
グルタミン:(Gln、Q)極性、中性;
グリシン:(Gly、G)非極性、中性;
イソロイシン:(Ile、I)無極性、中性;
ロイシン:(Leu、L)非極性、中性;
メチオニン:(Met、M)非極性、中性;
フェニルアラニン:(Phe、F)非極性、中性;
プロリン:(Pro、P)非極性、中性;
セリン:(Ser、S)極性、中性;
トレオニン:(Thr、T)極性、中性;
トリプトファン:(Trp、W)非極性、中性;
チロシン:(Tyr、Y)極性、中性;
バリン:(Val、V)非極性、中性;および
ヒスチジン:(His、H)極性、正荷電(10%)、中性(90%)。
アルギニン:(Arg、R)極性、正荷電;および
リシン:(Lys、K)極性、正荷電。
アスパラギン酸:(Asp、D)極性、負荷電;および
グルタミン酸:(Glu、E)極性、負荷電。
A)
下記の群要素i)〜群要素xiv)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号2のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号3のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号7のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号8のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号9のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号11のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号12のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号13のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号17のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号18のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号19のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号23のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号24のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号25のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号29のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号30のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号31のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号34のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号35のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号36のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
viii)
a)配列番号29のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号40のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号41のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ix)
a)配列番号44のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号45のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号46のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
x)
a)配列番号50のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号51のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号52のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xi)
a)配列番号50のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号55のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号56のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xii)
a)配列番号57のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号58のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号59のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xiii)
a)配列番号61のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号62のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号63のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xiv)
a)配列番号66のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号67のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号68のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR1、CDR2またはCDR3のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。
a)図2に示されるようなVH配列のいずれかから選択されるVHアミノ酸配列、好ましくは、配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列のVHアミノ酸配列;
b)配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;あるいは
c)配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかであり、かつ、C末端アミノ酸の欠失および/またはQ1E点変異(ただし、VH配列の最初のアミノ酸がQである場合)をさらに含む抗体重鎖(HC)アミノ酸配列
を含む、抗体。
A)
下記の群要素i)〜群要素xiv)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号4のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号5のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号6のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号10のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号5のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号6のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号14のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号15のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号16のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号20のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号21のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号22のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号26のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号28のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号20のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号33のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号37のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号38のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
viii)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号43のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ix)
a)配列番号47のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号48のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号49のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
x)
a)配列番号53のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号54のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xi)
a)配列番号57のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号54のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xii)
a)配列番号26のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号60のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xiii)
a)配列番号64のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号65のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号38のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xiv)
a)配列番号69のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号70のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号71のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR4、CDR5またはCDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。
図2に示されるようなVL配列のいずれかから選択されるVLアミノ酸配列、好ましくは、配列番号248〜配列番号295のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列のVLアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号248〜配列番号295のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列を含む抗体。
A)
下記の群要素i)〜群要素vii)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号72のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号73のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号74のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号77のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号78のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号79のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号81のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号82のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号83のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号84のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号85のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号86のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号77のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号89のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号90のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号92のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号93のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号94のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号95のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号96のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号97のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR1、CDR2またはCDR3のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。
a)図2に示されるようなVH配列のいずれかから選択されるVHアミノ酸配列、好ましくは、配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列のVHアミノ酸配列;
b)配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;あるいは
c)配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかであり、かつ、C末端アミノ酸の欠失および/またはQ1E点変異(ただし、VH配列の最初のアミノ酸がQである場合)をさらに含む抗体重鎖(HC)アミノ酸配列
を含む抗体。
A)
下記の群要素i)〜群要素vi)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号75のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号76のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号75のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号80のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号69のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号70のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号71のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号87のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号88のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号37のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号91のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号88のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR4、CDR5またはCDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。
図2に示されるようなVL配列のいずれかから選択されるVLアミノ酸配列、好ましくは、配列番号296〜配列番号311のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列のVLアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号296〜配列番号311のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列を含む、定義10または定義11に記載の抗体。
a)表1において列挙されるような抗体のいずれかのCDR1配列〜CDR6配列、または、
b)図2に示されるような抗体のいずれかのVH配列およびVL配列、または、
c)図2において列挙されるような抗体のいずれかのHC配列およびLC配列
を含み、あるいは
d)a)〜c)の配列によって特徴づけられる親抗体の機能的に活性な変化体であり、
好ましくは、
i.前記機能的に活性な変化体は前記親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDR変化体を含み、かつ/または
ii.前記機能的に活性な変化体は少なくとも1つの点変異を前記親抗体のVH配列およびVL配列ならびに/あるいはHC配列およびLC配列のいずれかのフレームワーク領域において含み、場合により、Q1E点変異(VHフレームワーク領域(VH FR1)の最初のアミノ酸がQである場合)を含み、
さらには
iii.前記機能的に活性な変化体は、前記親抗体と同じエピトープと結合するための特異性を有し、かつ/あるいは
iv.前記機能的に活性な変化体は、前記親抗体のヒト変化体、ヒト化変化体、キメラ変化体またはマウス変化体および/または親和性成熟化変化体である、抗体。
a)元のCDR配列における1つ、2つまたは3つの点変異;ならびに/あるいは
b)元のCDR配列の4つのC末端アミノ酸位置もしくは4つのN末端アミノ酸位置または4つの中心アミノ酸位置のいずれかにおける1つまたは2つの点変異;ならびに/あるいは
c)元のCDR配列との少なくとも60%の配列同一性
のうちの少なくとも1つを含む、定義1〜14のいずれかに記載の抗体。
a)前記抗体;および
b)前記さらなる診断試薬;
c)ならびに、必要な場合には、前記抗体および前記診断試薬の少なくとも1つを固定化するための固相
を含む診断用調製物。
a)定義1〜20のいずれかに記載の抗体を提供すること、および
b)前記抗体が、試験される前記対象の生物学的サンプルにおけるO25b抗原と特異的に免疫反応するかを、好ましくは凝集試験によって検出し、それにより、MDR大腸菌の感染症または菌血症を診断すること
を含む方法。
b)あるいは、定義1〜20のいずれかに記載の抗体のHCおよび/またはLC
を発現させるためのコード配列を含む発現カセットまたはプラスミド。
代表的なST131−O25b:H4菌株81009の非被包性変異体(81009Δkps::kan[Szijarto他、FEMS Microbiol Lett、2012])を、(莢膜合成をコードする)kpsクラスターを、カナマイシン抵抗性をコードするカセットにより置換することによって作製した。亜致死用量のこの変異体の生細胞またはホルムアルデヒド不活化細胞、同様にまた、亜致死用量の親野生型菌株を使用して、マウスを2週間間隔で4回免疫化した。続いて、これらのマウスから得られる血清サンプルを分析し、O25b抗原に対する最大のIgG力価を(ELISA、免疫ブロッティングおよび表面染色において)示すマウスの脾臓をハイブリドーマ作製のために使用した。サブクローニングの後、精製されたO25b抗原に対して特異的である抗体を分泌し、同様にまた、O25b抗原を発現する生きた野生型大腸菌菌株の表面に結合したいくつかのハイブリドーマクローンを選択した。作製されたマウス抗体はすべての可能なマウスアイソタイプ(すなわち、IgG1、IgG2a、IgG2bおよびIgG3)に及んだ。O25b特異的mAbの重鎖(VH)および軽鎖(VL)の可変ドメインを、縮重した重鎖プライマーおよび軽鎖プライマーを用いたRT−PCRを使用することによってハイブリドーマクローンから増幅し、配列決定した。配列をIgデータベースについてはBLASTにより分析し、同様にまた、IMGT/V−QUESTにより分析し、CDR領域をKabat命名法に従って定義した(図1、表1)。
キメラmAbおよびヒト化mAbの特異性を、精製されたLPSを使用する免疫ブロット分析によって確認した(図3)。すべてのmAbが、O25b抗原を含有するST131菌株から得られるLPS分子を認識し、しかしながら、O25a LPS抗原に対するそれらの交差反応能において異なっていた。いくつかのmAbがもっぱらO25b抗原に対して反応した一方で、(系譜4D5から得られる)いくつか(図4ii、中段パネル)がO25aに対して交差反応性であった。これらのmAbのどれもが、無関係のO抗原(例えば、O55)を有するLPS分子には反応しなかった。抗体結合特性をさらに、バイオレイヤー・インフェロメトリー(BLI)によって調べた。O25b mAb(キメラ体およびヒト化体)のビオチン化O25b多糖に対する結合を、ビオチン化抗原をストレプトアビジンセンサー(FoeteBio、Pall Life Sciences)に固定化し、事前に負荷されたセンサーに対するmAb(8〜10μg/ml)の会合を、1%BSAを含有するPBSにおいて10分間、その後、同じ緩衝液における解離を(5分間)モニターすることによって行った。Kd値、kon値およびkoff値を、Data Analysis7ソフトウエア(ForteBio、Pall Life Sciences)を使用して求めた。調べたすべてのmAbがこの設定では9.5nM〜211nMの間での強い結合親和性を示した(図4)。
選択されたO25b特異的なキメラmAbおよびヒト化mAb(O25aに対する交差反応性の有無にかかわらず)の潜在的な保護効果を致死的なマウス菌血症モデルにおいて調べた。5匹のマウスの群に、100μgの精製mAbをPBSにおいて腹腔内に与えた。24時間後、マウスを、O25b抗原を発現する大腸菌菌株ST131 81009([Szijarto他(FEMS Microbiol Lett、2012、332:131〜6))の(先行実験で事前に決定される)致死用量によって静脈内投与により抗原攻撃した。24時間後、マウスを、O25b抗原を発現することが証明される大腸菌ST131の菌株81009(Szijarto他、FEMS Microbiol Lett、2012、332:131〜6)の致死用量(先行実験で事前に決定されるような108CFU)によって静脈内投与により抗原攻撃した。マウスの致死率を毎日モニターした。図6i)は、無関係な特異性を有するコントロールmAbの100μgにより免疫化されたマウスの100%が感染により死亡した一方で、試験されたすべてのO25b特異的mAbは、モニターされる感染後14日の期間にわたる生存における統計学(ログランク検定)的に有意な増大を証明したことを示す。
殺傷(%)=100−([CFU(mAb)/CFU(抗体非存在)]*100) (図7ii)
として表した。
LPSはエンドトキシンとしての潜在的可能性を有するので、本発明者らは、LPS分子内のO25b抗原に結合するmAbの潜在的な中和能力を試験することが重要であると考えた。
Claims (25)
- 表1において列挙されるようなCDR1配列〜CDR3配列(これらはKabatの番号表記システムに従って示される)または表2において列挙されるようなCDR1配列〜CDR3配列(これらはIMGT番号表記システムに従って示される)あるいはそれらの機能的に活性なCDR変化体のいずれかを含む抗体重鎖可変領域(VH)を少なくとも含む、大腸菌菌株のO25b抗原に特異的に結合する単離された抗体。
- 請求項1記載の抗体であって、
A)
下記の群要素i)〜群要素xiv)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号1のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号2のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号3のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号7のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号8のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号9のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号11のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号12のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号13のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号17のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号18のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号19のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号23のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号24のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号25のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号29のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号30のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号31のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号34のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号35のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号36のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
viii)
a)配列番号29のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号40のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号41のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ix)
a)配列番号44のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号45のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号46のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
x)
a)配列番号50のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号51のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号52のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xi)
a)配列番号50のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号55のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号56のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xii)
a)配列番号57のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号58のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号59のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xiii)
a)配列番号61のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号62のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号63のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
xiv)
a)配列番号66のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号67のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号68のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR1、CDR2またはCDR3のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。 - 請求項1または2記載の抗体であって、
a)図2に示されるようなVH配列のいずれかから選択されるVHアミノ酸配列、好ましくは、配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列のVHアミノ酸配列;
b)配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;あるいは
c)配列番号184〜配列番号231のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかであり、かつ、C末端アミノ酸の欠失および/またはQ1E点変異(ただし、VH配列の最初のアミノ酸がQである場合)をさらに含む抗体重鎖(HC)アミノ酸配列
を含む、抗体。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の抗体であって、
表1において列挙されるようなCDR4配列〜CDR6配列(これらはKabatの番号表記システムに従って示される)または表2において列挙されるようなCDR4配列〜CDR6配列(これらはIMGT番号表記システムに従って示される)あるいはそれらの機能的に活性なCDR変化体のいずれかを含む抗体軽鎖可変領域(VL)をさらに含む抗体。 - 請求項4記載の抗体であって、
A)
下記の群要素i)〜群要素xiv)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号4のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号5のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号6のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号10のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号5のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号6のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号14のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号15のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号16のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号20のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号21のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号22のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号26のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号28のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号20のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号33のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号37のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号38のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
viii)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号43のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ix)
a)配列番号47のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号48のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号49のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
x)
a)配列番号53のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号54のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xi)
a)配列番号57のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号54のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xii)
a)配列番号26のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号60のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xiii)
a)配列番号64のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号65のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号38のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
xiv)
a)配列番号69のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号70のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号71のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR4、CDR5またはCDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。 - 請求項4または5記載の抗体であって、
図2に示されるようなVL配列のいずれかから選択されるVLアミノ酸配列、好ましくは、配列番号248〜配列番号295のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列のVLアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号248〜配列番号295のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列を含む抗体。 - 請求項1記載の抗体であって、O25aおよびO25b抗原に共通するエピトープに交差特異的に結合し、大腸菌のO25a抗原と比較してO25b抗原に優先的に結合するか、少なくとも両方の抗原に対して等しく親和性を有する抗体。
- 請求項7記載の抗体であって、
A)
下記の群要素i)〜群要素vii)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号72のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号73のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号74のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号77のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号78のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号79のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号81のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号82のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号83のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号84のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号85のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号86のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号77のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号89のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号90のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号92のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号93のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号94のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
vii)
a)配列番号95のアミノ酸配列からなるCDR1と、
b)配列番号96のアミノ酸配列からなるCDR2と、
c)配列番号97のアミノ酸配列からなるCDR3と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR1、CDR2またはCDR3のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。 - 請求項7または8記載の抗体であって、
a)図2に示されるようなVH配列のいずれかから選択されるVHアミノ酸配列、好ましくは、配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列のVHアミノ酸配列;
b)配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかである抗体重鎖(HC)アミノ酸配列;あるいは
c)配列番号232〜配列番号247のいずれかまたは配列番号312〜配列番号315のいずれかであり、かつ、C末端アミノ酸の欠失および/またはQ1E点変異(ただし、VH配列の最初のアミノ酸がQである場合)をさらに含む抗体重鎖(HC)アミノ酸配列
を含む抗体。 - 請求項7〜9のいずれかに記載の抗体であって、さらに、表1において列挙されるようなCDR4配列〜CDR6配列(これらはKabatの番号表記システムに従って示される)または表2において列挙されるようなCDR4配列〜CDR6配列(これらはIMGT番号表記システムに従って示される)あるいはそれらの機能的に活性なCDR変化体のいずれかを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体。
- 請求項10記載の抗体であって、
A)
下記の群要素i)〜群要素vi)からなる群から選択される:
i)
a)配列番号75のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号76のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
ii)
a)配列番号75のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号80のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iii)
a)配列番号69のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号70のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号71のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
iv)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号87のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号88のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
v)
a)配列番号37のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号27のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号91のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
vi)
a)配列番号42のアミノ酸配列からなるCDR4と、
b)配列番号32のアミノ酸配列からなるCDR5と、
c)配列番号88のアミノ酸配列からなるCDR6と
を含む抗体である;
あるいは
B)Aの前記群要素のいずれかである親抗体の機能的に活性な変化体である抗体で、前記親抗体のCDR4、CDR5またはCDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的な活性なCDR変化体を含む抗体。 - 請求項11または12のいずれかに記載の抗体であって、
図2に示されるようなVL配列のいずれかから選択されるVLアミノ酸配列、好ましくは、配列番号296〜配列番号311のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列のVLアミノ酸配列を含み、あるいは、配列番号296〜配列番号311のいずれかまたは配列番号316〜配列番号319のいずれかである抗体軽鎖(LC)アミノ酸配列を含む、抗体。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の抗体であって、
下記の配列:
a)表1において列挙されるような抗体のいずれかのCDR1配列〜CDR6配列、または、
b)図2に示されるような抗体のいずれかのVH配列およびVL配列、または、
c)図2において列挙されるような抗体のいずれかのHC配列およびLC配列
を含み、あるいは
d)a)〜c)の配列によって特徴づけられる親抗体の機能的に活性な変化体であり、
好ましくは、
i.前記機能的に活性な変化体は前記親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDR変化体を含み、かつ/または
ii.前記機能的に活性な変化体は少なくとも1つの点変異を前記親抗体のVH配列およびVL配列ならびに/あるいはHC配列およびLC配列のいずれかのフレームワーク領域において含み、場合により、Q1E点変異(VHフレームワーク領域(VH FR1)の最初のアミノ酸がQである場合)を含み、
さらには
iii.前記機能的に活性な変化体は、前記親抗体と同じエピトープと結合するための特異性を有し、かつ/あるいは
iv.前記機能的に活性な変化体は、前記親抗体のヒト変化体、ヒト化変化体、キメラ変化体またはマウス変化体および/または親和性成熟化変化体である、抗体。 - 請求項1〜13のいずれかに記載の抗体であって、
表1において列挙されるようなCDR配列のいずれかの機能的に活性なCDR変化体を含み、前記機能的に活性なCDR変化体が、
a)元のCDR配列における1つ、2つまたは3つの点変異;ならびに/あるいは
b)元のCDR配列の4つのC末端アミノ酸位置もしくは4つのN末端アミノ酸位置または4つの中心アミノ酸位置のいずれかにおける1つまたは2つの点変異;ならびに/あるいは
c)元のCDR配列との少なくとも60%の配列同一性
のうちの少なくとも1つを含み、好ましくは、ここで、機能的に活性なCDR変化体が、1つまたは2つの点変異を、4個未満または5個未満のアミノ酸からなるいずれかのCDR配列において含む、抗体。 - CDR配列およびフレームワーク配列を含み、前記CDR配列およびフレームワーク配列の少なくとも1つが、ヒト配列、ヒト化配列、キメラ配列、マウス配列または親和性成熟化配列を含み、好ましくは、全長のモノクローナル抗体、抗原結合部位を有する少なくとも1つの抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または、抗原結合部位を有する少なくとも1つの抗体ドメインを含む融合タンパク質である、請求項1〜14のいずれかに記載の抗体。
- O25b抗原と10−6M未満のKdにより、好ましくは10−7M未満または10−8M未満のKdにより結合するための親和性を有する、請求項1〜15のいずれかに記載の抗体。
- 大腸菌感染症の危険性がある対象、または、大腸菌感染症に罹患している対象を処置することにおける使用で、前記対象における前記感染症を制限するために、または、前記感染症から生じる疾患状態を改善するために、好ましくは、腎盂腎炎、二次的菌血症、敗血症、腹膜炎、髄膜炎および人工呼吸器関連肺炎の処置または予防のために、効果的な量の前記抗体を前記対象に投与することを含む使用のための、請求項1〜16のいずれかに記載の抗体。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体を含み、好ましくは非経口用配合物または粘膜用配合物を含み、場合により医薬的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含有する医薬調製物。
- 大腸菌菌株によって引き起こされる対象における大腸菌感染症または大腸菌菌血症を、例えば、上部尿路感染症および下部尿路感染症(膀胱炎、尿道炎、上行性または血行性の腎盂腎炎を含む)などをとりわけ糖尿病患者において、同様にまた、菌血症、敗血症、腹膜炎または腸管コロニー形成とともに明らかにするための診断使用のための、請求項1〜16のいずれかに記載の抗体。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体の診断用調製物であって、前記抗体およびさらなる診断試薬を組成物または部分品のキットにおいて含み、下記の成分:
a)前記抗体;および
b)前記さらなる診断試薬;
c)ならびに、必要な場合には、前記抗体および前記診断試薬の少なくとも1つを固定化するための固相
を含む診断用調製物。 - 大腸菌菌株によって引き起こされる対象における大腸菌感染症または大腸菌菌血症を診断する方法であって、
a)請求項1〜16のいずれかに記載の抗体を提供すること、および
b)前記抗体が、試験される前記対象の生物学的サンプルにおけるO25b抗原と特異的に免疫反応するかを、好ましくは凝集試験によって検出し、それにより、MDR大腸菌の感染症または菌血症を診断すること
を含む方法。 - 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体をコードする単離された核酸。
- a)請求項1〜16のいずれかに記載の抗体のVHおよび/またはVL;あるいは
b)あるいは、請求項1〜16のいずれかに記載の抗体のHCおよび/またはLC
を発現させるためのコード配列を含む発現カセットまたはプラスミド。 - 請求項23に記載の発現カセットまたはプラスミドを含む宿主細胞。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の抗体を製造する方法であって、請求項24に記載の宿主細胞が、前記抗体を産生させるための条件のもとで培養または維持される、方法。
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