JP2017511341A - Nras変異癌の処置における使用のためのegfr阻害剤とmek阻害剤の組合せ - Google Patents
Nras変異癌の処置における使用のためのegfr阻害剤とmek阻害剤の組合せ Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a) NRAS変異の存在を決定するために癌患者を試験すること;および
(b) NRAS変異が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せでの処置に適するとして患者を選択すること;
を含み、ここでNRAS変異は:E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cからなる群より選択される、方法を提供する。
一実施態様において、NRAS変異は、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12VおよびG12Rより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12Rである。
一実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291およびCO1686;またはいずれかの医薬的に許容される塩より選択される。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩であり、MEK阻害剤は、セルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である。
(a) NRAS活性化変異の存在を決定するために癌患者を試験すること;および
(b) NRAS活性化変異が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せでの処置に適するとして患者を選択すること;
を含み、ここでNRAS活性化変異は:NRAS E63K変異;およびNRAS G12V変異からなる群より選択される、方法を提供する。
(a) 『NRAS』コピー数増加の存在を決定するために癌患者を試験すること;および
(b) 『NRAS』コピー数増加が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せでの処置に適するとして患者を選択すること
を含む方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、癌患者のための適切な癌処置計画を選択するための方法であって:
(a) 患者におけるNRAS変異の存在を決定すること;および
(b) NRAS変異が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せの提供を含む患者のための癌処置計画を選択すること;
を含み、ここでNRAS変異は:E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cからなる群より選択される、方法を提供する。
一実施態様において、NRAS変異は、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12VおよびG12Rより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12Rである。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291およびCO1686;またはいずれかの医薬的に許容される塩より選択される。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩である。更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291もしくはCO1686;またはその医薬的に許容される塩であり、MEK阻害剤は、セルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩であり、MEK阻害剤は、セルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である。
(a) 患者におけるNRAS変異の存在を決定すること;および
(b) NRAS変異が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せの提供を含む患者のための癌処置計画を選択すること;
を含み、ここでNRAS活性化変異は:E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cからなる群より選択される、方法を提供する。
一実施態様において、NRAS変異は、E63K、G12VおよびG12Rより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12VおよびG12Rより選択される。
一実施態様において、NRAS変異は、G12Rである。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291およびCO1686;またはいずれかの医薬的に許容される塩より選択される。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩である。更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291もしくはCO1686;またはその医薬的に許容される塩であり、MEK阻害剤は、セルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩であり、MEK阻害剤は、セルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である。
(a) 患者におけるNRAS活性化変異の存在を決定すること;および
(b) NRAS活性化変異が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せの提供を含む患者のための癌処置計画を選択すること;
を含み、ここでNRAS活性化変異は:NRAS E63K変異;およびNRAS G12V変異からなる群より選択される、方法を提供する。
(a) 患者における『NRAS』コピー数増加の存在を決定すること;および
(b) 『NRAS』コピー数増加が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せの提供を含む患者のための癌処置計画を選択すること;
を含む方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、癌患者においてEGFR阻害剤の治療効果への獲得抵抗性の発生を予測するための方法であって:
(a) 患者におけるNRAS活性化変異の存在を決定すること;および
(b) NRAS活性化変異が存在する場合、抵抗性を有しているかまたは抵抗性を有するだろうものとして癌を特定すること;
を含み、ここでNRAS活性化変異は:NRAS E63K変異;およびNRAS G12V変異からなる群より選択される、方法を提供する。
(a) 患者における『NRAS』コピー数増加の存在を決定すること;および
(b) 『NRAS』コピー数増加が存在する場合、抵抗性を有しているかまたは抵抗性を有するだろうものとして癌を特定すること
を含む方法を提供する。
(a) 患者におけるNRAS活性化変異の存在を決定すること;および
(b) NRAS活性化変異が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せで患者を処置すること;
を含み、ここでNRAS活性化変異は:NRAS E63K変異;およびNRAS G12V変異からなる群より選択される、方法を提供する。
(a) 患者における『NRAS』コピー数増加の存在を決定すること;および
(b) 『NRAS』コピー数増加が存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せで患者を処置すること
を含む方法を提供する。
a) NRASの位置63におけるグルタミン酸に代わるリシンの存在を生じる変異;
b) NRASの位置12におけるグリシンに代わるバリン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、セリンまたはシステインの存在を生じる変異;または
c) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加;
より選択される少なくとも1つの核酸バリアンス(variance)を含むかを決定することを含み、ここで生体試料は、腫瘍細胞もしくは腫瘍細胞からの核酸を含む患者から単離された組織または体液試料であり、少なくとも1つの核酸バリアンスの存在は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤およびMEK阻害剤を含む組合せ処置が効果的なようであることを示す、方法を提供する。
a) 『NRAS』cDNA中の塩基441に相当する位置におけるグアニンに代わるアデニンの核酸の存在;
b) 『NRAS』cDNA中の塩基288に相当する位置におけるグアニン以外の核酸の存在;
c) 『NRAS』cDNA中の塩基289に相当する位置におけるグアニン以外の核酸の存在;または
d) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加;
より選択される少なくとも1つの核酸バリアンスを含むかを決定することを含み、ここで生体試料は、腫瘍細胞もしくは腫瘍細胞からの核酸を含む患者から単離された組織または体液試料であり、少なくとも1つの核酸バリアンスの存在は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤およびMEK阻害剤を含む組合せ処置が効果的なようであることを示す、方法を提供する。
a) 『NRAS』cDNA中の塩基441に相当する位置におけるグアニンに代わるアデニンの核酸の存在;
b) 『NRAS』cDNA中の塩基289に相当する位置におけるグアニンに代わるチミンの核酸の存在;または
c) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加
より選択される。
a) 『NRAS』cDNA中の塩基441に相当する位置におけるグアニンに代わるアデニンの核酸の在存;
b) 『NRAS』cDNA中の塩基289に相当する位置におけるグアニンに代わるチミンの核酸の存在;
c) 『NRAS』cDNA中の塩基288に相当する位置におけるグアニンに代わるシトシンの核酸の存在;または
d) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加
より選択される。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩である。更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291もしくはCO1686;またはその医薬的に許容される塩であり、MEK阻害剤は、セルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である。
更なる実施態様において、EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩であり、MEK阻害剤は、セルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である。
a) NRASの位置63におけるグルタミン酸とのリシンの置換またはNRAの位置12におけるグリシンとのバリンの置換を生じる変異;または
b) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加;
より選択される少なくとも1つの核酸バリアンスを含むかを決定することを含み、ここで生体試料は、腫瘍細胞もしくは腫瘍細胞からの核酸を含む患者から単離された組織または体液試料であり、少なくとも1つの核酸バリアンスの存在は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤およびMEK阻害剤を含む組合せ処置が効果的なようであることを示す、方法を提供する。
(1) 該患者から得られた生体試料から得られた『NRAS』遺伝子が:
a) NRASの位置63におけるグルタミン酸とのリシンの置換またはNRAの位置12におけるグリシンとのバリンの置換を生じる変異;または
b) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加;
より選択される少なくとも1つの核酸バリアンスを含むかを決定すること;ならびに
(2) 核酸バリアンスが存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せで患者を処置すること;
を含み、ここで生体試料は、腫瘍細胞もしくは腫瘍細胞からの核酸を含む患者から単離された組織または体液試料である、方法を提供する。
a) NRASの位置63におけるグルタミン酸とのリシンの置換またはNRAの位置12におけるグリシンとのバリンの置換を生じる変異;または
b) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加;
より選択される少なくとも1つのバリアンスを含むかを決定することを含み、ここで生体試料は、腫瘍細胞もしくは腫瘍細胞からの核酸を含む患者から単離された組織または体液試料であり、少なくとも1つの核酸バリアンスの存在は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤およびMEK阻害剤を含む組合せ処置が効果的なようであることを示す、方法を提供する。
(1) 該患者から得られた生体試料から得られた『NRAS』遺伝子またはNRASタンパク質が:
a) NRASの位置63におけるグルタミン酸とのリシンの置換またはNRAの位置12におけるグリシンとのバリンの置換を生じる変異;または
b) 『NRAS』遺伝子のコピー数の増加
より選択される少なくとも1つのバリアンスを含むかを決定すること;ならびに
(2) バリアンスが存在する場合、EGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せで患者を処置すること;
を含み、ここで生体試料は、腫瘍細胞もしくは腫瘍細胞からの核酸を含む患者から単離された組織または体液試料である、方法を提供する。
本明細書において様々な配列を参照する。特に:
配列番号1は、EGFRのアミノ酸配列を提供し;
配列番号2は、EGFRをコードするcDNAを提供し;
配列番号3は、NRASのアミノ酸配列を提供し;
配列番号4は、NRASをコードするcDNAを提供し;
配列番号5は、MEK1のアミノ酸配列を提供し;
配列番号6は、MEK1をコードするcDNAを提供し;
配列番号7は、MEK2のアミノ酸配列を提供し;そして
配列番号8は、MEK2をコードするcDNAを提供する。
本願の明細書および請求項にわたって、文脈上他の解釈が必要ではない限り、単数形は複数形を包含する。特に不定冠詞が用いられる場合、本明細書は、文脈上他の解釈が必要ではない限り、複数形および単数形を意図していると理解されるべきである。
実施態様、態様または請求項を提供するために、(文脈を考慮して、該組合せが明確に不適である場合を除き)任意の組合せにおいて互いに関連し得る。
多くの癌は、EGFRの異常または過剰発現および/またはその特定のリガンド、例えば形質転換増殖因子受容体αの過剰発現に関連する(Gullick, Br Med Bull. 47:87-98, 1991; Modijtahedi and Dean, Int. J. Oncol. 4:277-296, 1994; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol.19:183-232, 1995)。EGFR過剰発現は、NSCLCを含む多くのヒト癌の予後不良と関連する。
本発明、任意の適切な生物体において実施され得る。一態様において、患者は、動物またはヒト、例えば哺乳類、例えば恒温の哺乳類である。一態様において、患者はヒトである。
本明細書で用いる処置への抵抗性は、癌(または癌患者)が、処置へ反応性でないか、または処置が最初に適用されたときより低い反応性である臨床的状態を記述する(しばしば獲得抵抗性と呼ばれる)。
本明細書で用いる用語処置、治療または治療効果は、以下およびその組合せを含む:(1)癌(例えば癌を抑える、低下させるまたは遅らせること)、または維持処置もしくは第2予防の場合のその再発、または少なくとも1つのその臨床または亜臨床的症状を阻害すること(例えばその発症および/または進行を遅らせること);(2)癌に罹患し得るかまたは罹患しやすくなり得るが、癌の臨床または亜臨床的症状をまだ経験していないか示していない、対象体において発症する癌の臨床的症状の出現を防ぐかまたは遅らせること;および/または(3)癌を緩和するおよび/または治す(例えば、癌またはその臨床または亜臨床的症状の少なくとも1つの緩解を生じること、患者を治すことまたは患者を寛解にすること)。本明細書で用いる処置または治療は、予防または予防的処置を含み得る。
本明細書で用いるEGFRは、上皮細胞増殖因子受容体、一般的にタンパク質キナーゼスーパーファミリーのメンバーである膜貫通糖タンパク質を指す。
本明細で言及する阻害剤は、例えば、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、小分子量化合物、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、siRNA、アンチセンス、組み換えタンパク質、抗体、ペプチ体、またはそのコンジュゲートもしくはまたは融合タンパク質であり得る。siRNAの報告として、Milhavet O, Gary DS, Mattson MP. (Pharmacol Rev. 2003 Dec;55(4):629-48. For a review of antisense see Opalinska JB, Gewirtz AM. Sci STKE. 2003 Oct 28; 2003 (206): pe47参照。
EGFR阻害剤は、一般的にEGFRの発現および/または活性を低下させるかまたは防止する。適切な阻害剤は、EGFR発現および/または活性に対する阻害効果についてアッセイすることにより特定され得る。
EGFR阻害剤は、ゲフィチニブまたはその医薬的に許容される塩を含み得る。
EGFR阻害剤は、エルロチニブまたはその医薬的に許容される塩を含み得る。
EGFR阻害剤は、アファチニブまたはその医薬的に許容される塩。を含み得る
EGFR阻害剤は、AZD9291またはその医薬的に許容される塩を含み得る。AZD9291は、EGFR阻害剤、例えばゲフィチニブ、エルロチニブおよび/またはアファチニブでの処置へ抵抗性であるかまたは抵抗性であった癌を処置するために用いられることもできる。
EGFR阻害剤は、CO-1686またはその医薬的に許容される塩を含み得る。
CO-1686は、化学名:N-(3-{[2-{[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドとしても知られ得る。
変異体-選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、EGFR T790Mに対して効果であるか。この化合物は、Zhou et al. (Nature 462, 1070-1074; 2009) による刊行物に記載される。
本明細書で用いるNRASは、神経芽腫RASウイルス癌遺伝子ホモログを意味し、『NRAS』癌遺伝子によりコードされる。
本明細書で用いるNRAS活性化変異は、一般的にNRASタンパク質の過剰発現および/または過剰活性を生じる。変異は、例えばヌクレオチド配列(例えばNRASをコードするDNAの)および/またはアミノ酸配列(例えばNRASタンパク質配列中の)において生じ得る。本明細書に記載のNRAS変異は、典型的に体細胞突然変異である。
E63K NRAS変異は、NRASタンパク質アミノ酸配列(配列番号3)におけるE63に対応するアミノ酸位置でのグルタミン酸(E)からリシン(K)へのアミノ酸の変化を指す。
G12V NRAS変異は、NRASタンパク質アミノ酸配列(配列番号3)におけるG12に対応するアミノ酸位置でのグリシン(G)からバリン(V)へのアミノ酸の変化配列を指す。
G12R NRAS変異は、NRASタンパク質アミノ酸配列(配列番号3)におけるG12に対応するアミノ酸位置でのグリシン(G)からアルギニン(R)へのアミノ酸の変化配列を指す。アミノ酸の変化は、典型的に『NRAS』遺伝子におけるDNA配列の変化によりコードされる。典型的にこれは、コード配列のコドン12の変化である(『NRAS』cDNA配列のヌクレオチド288-290)。『NRAS』cDNA配列における塩基288に対応する位置でのGからCへの変化を生じ得て、これは、塩基288〜290に対応する位置でのGGTからCGTへの変化を意味する。
『NRAS』(N-ras)コピー数増加は、コントロール細胞と比較して『NRAS』遺伝子のコピー数の増加の存在を生じるDNAの変化を指す。コントロール細胞は、正常な非癌性細胞またはマッチする正常なコントロール細胞、すなわち同じ患者から得た非癌性細胞/細胞集団であり得る。『NRAS』遺伝子のコピー数の増加はまた、正常な状態を示すコピーの基準数と比較して測定され得る。
本発明の一態様によれば、患者は、NRAS E63K変異;およびNRAS G12V変異の1以上のいずれかより選択されるNRAS活性化変異の存在について試験される。
- 適切な試料中の、『NRAS』mRNAもしくはNRASタンパク質(もしくは断片)のレベル、NRAS活性のレベル、または『NRAS』遺伝子コピー数を決定すること;
- 基準値を有する決定したレベルまたはコピー数を比較すること;および
- 決定したレベルまたはコピー数が基準値より大きい場合、『NRAS』コピー数増加の存在を決定すること
を含む。
『NRAS』コピー数における任意の増加は、EGFR介在性癌治療への抵抗性増加を示し得て、該抵抗性の増加は、『NRAS』遺伝子コピー数における増加を決定することにより示され得る。『NRAS』遺伝子コピー数、は直接アッセイされ得るか、または『NRAS』遺伝子コピー数は、『NRAS』遺伝子コピー数の代表である別の指標をアッセイすることにより間接的に決定され得る。
核酸において
患者におけるNRAS E63K変異の存在は、『NRAS』遺伝子コード配列における対応する変異を検出することにより決定され得る。これは、ゲノムDNA配列自体、対応する発現されるmRNA(または対応するcDNA)、またはこれらポリヌクレオチドのいずれかの適切な断片において変異を検出することを含み得て、ここで該断片は、E63K変異をコードする核酸変異に及ぶ。変異はまた、増幅、例えばポリメラーゼ連鎖反応を用いる試験配列に基づいて複製された核酸において検出され得る。例えば、『NRAS』コドン63をコードするNRAS配列のプライマーのいずれかのサイドは、標的配列上へ増幅するために用いられ、変異の有無は、この増幅反応またはその増幅生成物から区別され得る。E63K変異をコードする核酸変異の変異部位は、典型的にNRASコード配列のコドン63においてである。これは、コードされているリシンを生じる『NRAS』cDNA配列中の塩基441-443に対応する塩基のいずれかの変化として理解され得る。特に、変異は、『NRAS』cDNA中の塩基441に対応する位置にて生じ得る。
核酸において
患者におけるNRAS G12V変異の存在は、『NRAS』遺伝子コード配列における対応する変異を検出することにより決定され得る。
本明細書に記載のNRAS G12V変異は、アミノ酸12を包含するNRASタンパク質または適切なその断片のアミノ酸配列中のG12に対応するアミノ酸位置におけるグリシン(G)からバリン(V)への変化についてアッセイすることにより検出され得る。これは、任意の適切な方法によりなされ得る。
核酸において
患者におけるNRAS G12R変異の存在は、『NRAS』遺伝子コード配列における対応する変異を検出することにより決定され得る。
本明細書に記載のNRAS G12R変異は、アミノ酸12を包含するNRASタンパク質または適切なその断片のアミノ酸配列中のG12に対応するアミノ酸位置におけるグリシン(G)からアルギニン(R)への変化についてアッセイすることにより検出され得る。これは、任意の適切な方法によりなされ得る。
本発明によれば、NRAS活性化変異または『NRAS』遺伝子のコピー数増加を抱くEGFR関連癌患者は、本発明にしたがってEGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せで効果的に処置し得る。
本明細書で用いるMEK阻害剤は、一般的に、Ras/Raf/MEK/ERK経路を阻害する活性を有する。阻害剤は、例えば経路の成分の発現および/または活性を阻害するために作用する、経路の任意の段階における成分に作用し得る。
セルメチニブの化学構造は:
化学名:「(6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド)」としても知られ得る。同様に、化学名:「5-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド」としても知られ得る。
トラメチニブの化学構造は:
化学名:N-(3-{3-シクロプロピル-5-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル}フェニル)アセトアミドとしても知られ得る。
MEK-162の化学構造は:
化学名:5-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドとしても知られ得る。
コビメチニブの化学構造は:
コビメチニブは、化学名:{3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]フェニル}{3-ヒドロキシ-3-[(2S)-ピペリジン-2-イル]アゼチジン-1-イル}メタノンとしても知られ得る。
本明細書で用いるMEK1は、マイトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ1を指す。
本明細書で用いるMEK2は、マイトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ2を指す。
MEK阻害剤は、MEK1またはMEK2の任意の適切な活性、例えばタンパク質キナーゼ活性を抑制し得る。タンパク質キナーゼ活性の阻害は、適切なアッセイ、例えばYeh et al. Clin Cancer Res March 1, 2007 13; 1576に記載されるアッセイで測定され得る。
MEK1および/またはMEK2がNRASシグナル伝達経路の下流成分であるため、MEK阻害剤は、NRASシグナル伝達に関連する活性を阻害し得る。
本発明によるEGFR阻害剤とMEK阻害剤の組合せは、唯一の治療として癌患者に投与され得る。別法として、EGFR阻害剤およびMEK阻害剤は、更なる外科手術もしくは放射線療法または更なる化学療法剤もしくは治療用抗体と組み合せて投与され得る。
本発明によれば、組合せ処置の成分は、互いと組合せてまたは併せて投与され得る。組合せ処置は、組合された調製物、例えばEGFR阻害剤およびMEK阻害剤の組合された調製物の形態であり得る。組合せは、成分の1以上の分割製剤、例えばEGFR阻害剤およびMEK阻害剤の分割製剤を含み得る。
本明細書に記載の組合せ処置の成分は、組合せ製剤として提供され得る。
(a) EGFR阻害剤;および
(b) MEK阻害剤;
を含む。
(a) EGFR阻害剤;および
(b) MEK阻害剤;
を含み得る。
(a) 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連してEGFR阻害剤またはその医薬的に許容される塩:および
(b) 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連してMEK阻害剤またはその医薬的に許容される塩;
を含む、部品のキットを含み得て、ここで成分は、癌患者への連続、分割および/または同時投与に適切な形態で提供され、その患者の腫瘍細胞は、E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SまたはG12C NRAS変異を含む。
(a) 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連してEGFR阻害剤;および
(b) 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連してMEK阻害剤;
を含む、部品のキットを含み得て、ここで成分は、癌患者への連続、分割および/または同時投与に適切な形態で提供され、その患者の腫瘍細胞は、『NRAS』遺伝子のコピー数の増加、またはE63Kおよび/またはG12V NRAS活性化変異を有するNRASタンパク質を含む。
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連して、組合せ製剤中に成分の1つ目を含む第1の容器;および
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と各成分関連して、それぞれ組合せ製剤中に成分の2つ目または任意その後を含む第2またはその後の容器を含み得て、そして容器は、該第1および第2ならびにその後の容器について意味する。
(a) EGFR阻害剤;および
(b) MEK阻害剤
を含む医薬組成物を含み得る。
(a) 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連してEGFR阻害剤;および
(b) 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連してMEK阻害剤
を含む医薬組成物を含み得る。
本発明はまた、本明細書に記載の組合せ製剤または医薬組成物を投与することを含む、患者においてEGFR関連癌を処置するための方法であって、ここで患者は、NRAS E63K変異;およびNRAS G12V変異からなる群より選択されるNRAS活性化変異:または『NRAS』遺伝子コピー数の増加を有する、方法に関する。
(a)EGFR阻害剤;および
(b)MEK阻害剤;
を含む、本明細書に定義する組合せ製剤に関する。
一実施態様において、NRAS変異癌の処置のための、MEK阻害剤と組合せたEGFR阻害剤の使用であって、ここでNRAS変異は、E63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択される、使用が提供される。
本発明の組合せ処置は、対象体において癌を処置する際に相乗的または有益な効果を生じると予想される。このような効果は、例えば、抗腫瘍効果の程度、反応率、疾患進行への時間または生存率の1以上により決定され得る。
インビボで用いるための医薬組成物または組合せ製剤は、1以上の医薬的に許容される添加剤、担体もしくは希釈剤、アジュバント、賦形剤、緩衝剤、安定化剤、防腐剤、滑沢剤、または当業者に周知である他の物質と混合して、活性薬剤または薬剤(例えば、本明細書に記載のEGFR阻害剤および/またはMEK阻害剤)を典型的に含む。
組成物、例えば医薬組成物中の活性成分(例えばEGFR阻害剤もしくはMEK阻害剤または他の活性薬剤)の実際の量(例えば用量レベル)または濃度は、特定の対象体、組成物および投与様式について所望の治療反応を達成するのに有効である活性成分を得られるために変化し得る(本明細書で「治療上有効な」量または用量という)。
本発明はまた、本明細書で言及される特定のEGFR阻害剤およびMEK阻害剤の医薬的に許容される塩に関している。したがって「EGFR阻害剤」または「MEK阻害剤」への本明細書の言及は、特定の指名の阻害剤およびその医薬的に許容される塩の両方を包含すると解釈され得る。
試薬
RPMI-1640培地(Sigma R7509)
Dulbeccosリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma D8537)
L-グルタミン 200mM(100 x)(Gibco, Life Technologies 25030)
ウシ胎児血清(Sigma F7524)
TrypLE Express(Gibco, Life Technologies 12605)
AZD9291およびゲフィチニブ(自家)
成長培地
RPMI-1640培地
10%ウシ胎児血清
2mM L-グルタミン
細胞
PC9 ヒト NSCLC-由来細胞
すべての試薬、化合物および細胞は、商業的供給源から入手可能である。
複数の新鮮なT75フラスコに5 x 105細胞にて成長培地中でPC9細胞を播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。次の日フラスコ中の培地を除去し、20nM ゲフィチニブ、10nM AZD9291または0.8nM アファチニブ(これらの濃度は、前に決定したようにPC9細胞の増殖50%を阻害する(EC50)のに必要とされるゲフィチニブ、AZD9291またはアファチニブのいずれかの濃度を表す)のいずれかが添加された新鮮な成長培地と交換した。細胞をインキュベーターへ戻し、2〜3日毎に培地を交換しながら20nM ゲフィチニブ、10nM AZD9291または0.8nM アファチニブが添加された培地中で培養を継続した。
新鮮なT75フラスコに5 x 105細胞にて成長培地中PC9細胞をで播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。次の日フラスコ中の培地を除去し、(AZD9291の臨床的に適切な濃度として前に決定した)160nM AZD9291が添加された新鮮な成長培地と交換した。細胞をインキュベーターへ戻し、2〜3日毎に培地を交換しながら160nM AZD9291が添加された培地中で培養を継続した。最初に培養中にほとんどの細胞が死に、フラスコから分離し、これらの細胞を培地交換時に除去した。とても少数の細胞がフラスコに付着したままであり、抵抗性コロニーとして培養し始めた。フラスコが約80%コンフルエント(培養中約70日目)になるまでこれらのコロニーの増殖は継続された。
抵抗性細胞からの細胞ペレットの調製
PC9 ゲフィチニブ抵抗性、PC9 AZD9291抵抗性およびPC9 アファチニブ抵抗性の細胞集団の試料を、それらが約80%コンフルエントになるまでT75フラスコで培養した。細胞を前に記載のようにトリプシン処理し、全量10mlのPBSに再懸濁した。5分間1000rpmにて遠心分離することにより細胞をペレット化し、更なるPBS 10mlで洗浄した。細胞を再ペレット化し、可能な限り多くのPBSを除去した。細胞ペレットを更なる処理の最大1週間前に-20℃にて凍結した。
Allprep DNA/RNA/miRNA Universalキット(Qiagen)を用いて、RNAキャリーオーバーを防ぐためにRNase工程を含めて製造業者の説明書に従いDNA試料を調製した。
NGSをゲフィチニブ-抵抗性、AZD9291-抵抗性およびアファチニブ-抵抗性のPC9細胞集団について実施した。Qiagen GeneReadシステム(20の肺癌関連遺伝子からのすべてのエキソンを標的化する多重化PCRプライマー)を用いて精製されたDNAを濃縮し、続いてIllumina技術を用いてシーケンシングして、解析を実施した。Sangerシーケンシング、Life Technologies Ion Torrent PGMシーケンシング、またはAgilent HaloplexTM濃縮を用いて試料のサブセットをシーケンシングし、続いてIlluminaシーケンシングすることにより、結果をバリデートした。標準的方法論(目視検査後の、シーケンシング読取QC、ヒトゲノム参照hg19へのアライメント、バリアント同定および変異の呼出し)によるクロマトグラムおよび次世代シーケンシングに基づく方法によって直接読み取ることにより、Sangerシーケンシングを解釈した。
『NRAS』コピー数増加は、親のPC9細胞およびPC9 アファチニブ-抵抗性細胞(PC9_アファチニブ_5)を有するaCGHを用いて特定された。『NRAS』遺伝子コピー数増加を以下の推定コピー数(表3)およびlog2コピー数比(表4)の両方で詳述する。
エンドポイントでSytox Green染色を用いるアッセイを用いて、細胞増殖および生存に対する標準的経路阻害剤のパネルの影響を測定した。
RPMI-1640培地(Sigma R7509)
Dulbeccoリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma D8537)
L-グルタミン 200mM(100 x)(Gibco, Life Technologies 25030)
ウシ胎児血清(Sigma F7524)
TrypLE Express(Gibco, Life Technologies 12605)
AZD9291およびゲフィチニブ(自家)
成長培地
RPMI-1640培地
10%ウシ胎児血清
2mM L-グルタミン
Sytox Green溶液 - Sytox Green染色、Invitrogen S7020 5mM ストックを5mM EDTA pH 7.5を含むTBSで2μM に希釈した
ウェル当たりの0.25% Saponin溶液(Sigma-Aldrichカタログ番号84510)(Saponin 2.5%ストック溶液を5mM EDTA pH 7.5を含むTBS中で調製し、ろ過滅菌した)
試験細胞株:
PC9(NRAS WT)
PC9_IRGM(NRAS WT)(AKA. PC9 GR_1)
PC9_9291R LOB1(NRAS E63K)(AKA PC9 AZDR_5)
PC9_IRLR(NRAS E63K)(AKA. PC9 GR_2)
PC9_9291R_3(NRAS G12V)(AKA. PC9 AZDR_2)
PC9_9291R_5(NRAS WT)(AKA. PC9 AZDR_3)
PC9_アファチニブ_5(NRAS WT増加)(AKA. PC9 AR_5)
PC9_IR4_9291R_2(NRAS WT増加)(AKA. PC9 GR6 AZDR_2)
PC9_IR4_9291R_3(NRAS WT増加)(AKA. PC9 GR6 AZDR_3)
384ウェルプレートにウェル当たり1000細胞にて10%ウシ胎児血清、2mM L-グルタミンおよび元のEGFR阻害剤を含むRPMI培地ウェル当たり70μL中で細胞株をプレート化した。
新規のNRAS E63K変異がゲフィチニブまたはAZD9291抵抗性細胞の生存を駆り立てる活性化変異であるか調べるために、発明者らは、一連の技術を用いた:
(a) 親のPC9細胞(WT NRAS)における活性なNRASの基礎レベルを変異体NRASを抵抗性細胞における活性なNRASの基礎レベルと比較するための、RAS活性化アッセイ。
(b) 下流のシグナル伝達および細胞増殖に対する影響を調べるための、WTおよび変異体『NRAS』の発現のsiRNAノックダウン。
(c) ゲフィチニブまたはAZD9291による細胞増殖阻害に対する影響を調べるための、PC9細胞におけるNRAS WTおよびNRAS E63K変異体バリアントの外因性発現。
方法
ZD9291を含まない培地中で4日間PC9およびPC9 AZD9291抵抗性細胞を培養した。その後、細胞を6ウェルプレートにプレート化し、血清を一晩欠乏させた。次の日、160nM AZD9291が添加されたまたは添加されていない培地で2時間細胞を処理した。溶解物を調製し、GST-RAS結合ドメインプルダウンアッセイ(Thermo Scientific)を用いて活性なNRASを単離した。NRAS特異的抗体を用いてウエスタンブロットによりプルダウン溶解物を分析した。
基礎的に活性なNRASレベルは、E63KまたはG12V NRAS変異が検出された抵抗性PC-9細胞集団と比較して親のPC-9 細胞において低かった。さらに、2時間160nM AZD9291で親のPC-9細胞を処理すると、リン酸化EGFRおよび活性なNRASが減少した。対照的に変異体NRAS細胞において、リン酸化EGFRの減少は、活性なNRASの対応する減少と関連せず、これは、これらの細胞におけるEGFRと関係のないNRASの構成的活性化を示唆する。結果を図7に示す。
必要に応じてEGFR阻害剤が添加された成長培地ウェル当たり2ml中で6ウェルプレートにウェル当たり5 x 105細胞にてPC9、PC9 ゲフィチニブ-抵抗性およびPC9 AZD9291-抵抗性細胞をプレート化した(抵抗性細胞をEGFR阻害剤の存在下で培養する)。細胞を37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。次の日、表7に詳述するように、DharmaconからのsiRNA、最終濃度20nM で細胞を処理した。
コントロールのDNAコンストラクト、pcDNA 3.1+ コントロール、またはE63K変異体『NRAS』、pcDNA 3.1+ / NRAS E63Kを発現するように設計されたコンストラクト(Life Technologies Ltd.)でPC9細胞をトランスフェクトした。96時間の発現について、MaxCyte トランスフェクション技術は、PC9細胞をエレクトロポレートするために用いられた。トランスフェクションの前日にPC9細胞を継代した。トランスフェクションの日に細胞を採取し、MaxCyte緩衝液600μL当たり9 x 107細胞で再懸濁した。細胞懸濁液100μLをMaxCyteキュベットに移し、細胞をDNAコンストラクト20μgとエレクトロポレートした。エレクトロポレーション後、各条件の細胞を6ウェルプレートへ移し、37℃で30分間インキュベートした後、それらをウェル当たり4 x 105細胞にて6ウェルプレートに播種した。一晩インキュベーション後、細胞を採取し、1000細胞/ウェルにて384ウェルプレートに再プレート化した。次の日、100nM AZD9291または300nM ゲフィチニブのいずれかを細胞に投与し、プレートをさらに96時間インキュベートした。本明細書において前記のsytox green法を用いて生細胞数を決定した。図10は、細胞がE63K変異体NRASを過剰発現するとき、AZD9291およびゲフィチニブによる細胞増殖阻害が低下したことを示す。
本明細書において前記の標準的な方法を用いてAZD9291-抵抗性PC9細胞株を調製した。一連の該抵抗性細胞集団を培養し、分析した。1つの該細胞集団は、NRAS G12R変異を含むことが見出され、この集団はまた、親細胞株と比較してMEK阻害剤、セルメチニブへの感受性が> 5倍増加したことを示した。
Claims (8)
- NRAS変異癌の処置における使用のためのEGFR阻害剤であって、該EGFR阻害剤がMEK阻害剤と組み合せて投与され、該NRAS変異がE63K、G12V、G12R、G12A、G12D、G12SおよびG12Cより選択されるか、または『NRAS』遺伝子のコピー数増加である、EGFR阻害剤。
- EGFR阻害剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291およびCO1686より選択されるか;またはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の使用のためのEGFR阻害剤。
- EGFR阻害剤がAZD9291およびCO1686より選択されるか;またはその医薬的に許容される塩である、請求項1または2に記載の使用のためのEGFR阻害剤。
- MEK阻害剤がセルメチニブ、トラメチニブ、MEK-162およびコビメチニブより選択されるか;またはその医薬的に許容される塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのEGFR阻害剤。
- NRAS変異癌がNRAS変異型の非小細胞性肺癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのEGFR阻害剤。
- NRAS変異がE63K、G12VおよびG12Rより選択されるか、または『NRAS』遺伝子のコピー数増加である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のためのEGFR阻害剤。
- EGFR阻害剤がAZD9291またはその医薬的に許容される塩である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のためのEGFR阻害剤。
- MEK阻害剤がセルメチニブまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のためのEGFR阻害剤。
Applications Claiming Priority (5)
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---|---|---|---|
US201461975088P | 2014-04-04 | 2014-04-04 | |
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