KR20160135362A - Nras-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 egfr 억제제 및 mek 억제제의 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 E63K NRAS 돌연변이, G12V NRAS 돌연변이 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가의 확인에 의해 암 요법에 대한 저항성을 확인하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 측면은 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이를 수반하는 암 및/또는 NRAS 유전자의 카피수 증가를 수반하는 암의 치료를 위해 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 사용하는 것을 수반하는, 이같은 저항성 메커니즘을 극복할 수 있는 치료 방법에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 EGFR 억제제를 기초로 하는 암 요법에 대한 저항성의 발달을 예측하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 환자를 위한 적절한 암 치료법을 선택하는 방법 및 특정한 약물-저항성 암을 치료하는 방법, 뿐만 아니라 이같은 방법에서 사용하기 위한 제품에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 EGFR 억제제에 의해 매개되는 암 요법에 대한 저항성의 발달을 예측하기 위한 방법 및 제품, 및 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물을 사용하여 이같은 약물-저항성 암을 치료하기 위한 방법 및 제품에 관한 것이다.
발명의 배경
표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 암 세포의 증식 및 생존에서 중요한 세포 기능을 조절하는 것에 관여하기 때문에, 다수의 암, 특히 고형 종양의 치료를 위한 표적으로서 확인되었다. 방광암, 유방암, 교모세포종, 두경부암, 폐암 및 위암에서 EGFR의 발현 증가가 관찰되었다. 암의 발달이 예를 들어 EGFR에서의 활성화 돌연변이와 연관될 수 있고, 높은 EGFR 발현이 종종 불량한 예후와 관련된다.
EGFR에서의 암성 활성화 돌연변이는 종종 수용체의 티로신 키나제 도메인을 코딩하는 엑손에서의 체세포성 기능 획득 돌연변이이다. 비-소세포 폐암 (NSCLC) 환자에서의 폐 선암종에서 확인된, 이같은 돌연변이의 예는 엑손 19에서의 다중 뉴클레오티드의 인-프레임(in-frame) 결실 (4개의 아미노산 Leu-Arg-Glu-Ala의 제거를 수반함), 및 위치 858에서 아르기닌이 류신을 치환하는 것 (L858R)을 초래하는, 엑손 21에서의 뉴클레오티드 2573에서의 단일 뉴클레오티드 치환 (T→G)을 포함한다. 이러한 돌연변이들은 EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI)에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 결과적으로, EGFR을 표적화하는 1차 요법은 종종 돌연변이체 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제를 기초로 한다.
EGFR에서의 활성화 돌연변이가 있는 환자에 대한 확립된 1차 요법은 EGFR TKI 예컨대 게피티닙 (이레사(Iressa)™), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)™) 및 아파티닙 (길로트리프(Gilotrif)™)의 사용을 포함한다. 그러나, 이러한 EGFR TKI에 대한 초기 반응에도 불구하고, 궁극적으로 유의한 비율의 환자가 획득 저항성으로 인한 질환 진행을 나타내고, 이는 다수의 경우에 T790M으로 공지된, EGFR에서의 추가적인 돌연변이와 연관되는 것으로 나타났다.
획득 저항성은 추가적인 TKI, 예컨대 AZD9291, CO-1686 및 WZ4002의 개발로 이어졌고, 이들은 임상-전 모델에서 티로신 키나제 도메인 내의 활성화 돌연변이, 예컨대 엑손 19del 및 L858R 돌연변이, 뿐만 아니라 T790M 돌연변이를 보유하는 EGFR 수용체를 억제한다. 그러나, 궁극적으로 종양에서 이러한 약물들에 대한 저항성이 또한 발달되어, 환자에서의 이들의 장기 유효성을 제한할 수 있는 것이 우려된다.
이를 고려하여, 암 요법에서의 EGFR 억제제에 대한 획득 저항성의 기초를 이루는 메커니즘을 결정하고, 이러한 추가적인 저항성 메커니즘을 극복할 수 있는 새로운 치료를 제공하도록 노력하는 것이 요구된다.
발명의 개요
암 세포 집단으로의 실험실 연구를 기초로, 본 발명가들은 일부 환자에서 EGFR 억제제를 매개로 하는 암 요법에 대한 저항성이 신경모세포종 RAS 바이러스 종양유전자 상동체 (NRAS) 단백질을 코딩하는 신경모세포종 RAS 바이러스 종양유전자 상동체 유전자 (NRAS)에서의 유전적 이상 (코딩된 단백질에서의 코돈 치환을 초래하는 특정 돌연변이에 의해 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가를 통해 구현됨)과 연관될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 한 측면에 따르면, EGFR 억제제를 매개로 하는 암 요법에 대한 저항성이 E63K NRAS 돌연변이 및/또는 G12V NRAS 돌연변이와 연관될 수 있다.
NRAS 단백질은 세포에서 Ras, Raf, MAP 단백질 키나제/세포외 신호-조절 키나제 키나제 (MEK), 세포외 신호-조절 키나제 (ERK) 경로 (Ras/Raf/MEK/ERK 경로)를 활성화시킨다. 이러한 경로는 EGFR 수용체의 하류이고, 세포성 증식, 분화, 생존, 불멸화, 침습 및 혈관생성을 포함하는, 세포 정황에 의존적인 다양한 세포 기능의 조절에서 중심적인 역할을 한다 (문헌 [Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93:3-62]에서 리뷰됨). 실제로, Ras-의존적 Raf-MEK-MAPK 케스케이드는 분열촉진성 및 침습성 신호 양쪽 모두를 세포 표면으로부터 핵으로 전달하여 유전자 발현 및 세포 운명에서의 변화를 초래하는 것을 담당하는 주요 신호전달 경로 중 하나이다.
다수의 NRAS 돌연변이가 일부 암에서 발생하는 것으로 기존에 확인되었다. 그러나, E63K 돌연변이는 기존에 기술되지 않았고, 본 발명의 E63K / G12V 돌연변이는 기존에 폐암 요법에서의 EGFR 억제에 대한 저항성과 연관되지 않았다.
이론에 의해 제한되기를 원치 않으면서, EGFR 경로에 중독된 세포에서, 이러한 경로의 억제는 (하류의) Ras/Raf/MEK/ERK 경로를 또한 억제하는 것으로 여겨진다. 그러나, EGFR 억제제로 만성적으로 처리된 세포는 (예를 들어 NRAS에서의 활성화 돌연변이에 의해) EGFR 억제를 우회하는 대안적인 메커니즘을 발견하고, 이는 세포가 EGFR 신호전달의 부재 하에서 생존할 수 있게 하고, 따라서 환자에서 질환 진행을 허용한다.
환자에서 존재하는 NRAS 돌연변이 중 하나 이상을 검출함으로써 (또는 더욱 구체적으로, 환자로부터 취한 적절한 조직 또는 혈액 샘플에서 관련된 돌연변이(들)를 검출함으로써), EGFR 억제제를 매개로 하는 요법에 대해 저항성인 형태의 암이 발달된 또는 발달될 것으로 예상되는 환자를 확인하는 것이 가능할 수 있다.
본 발명가들은 본원에 기술된 NRAS 돌연변이를 기초로 EGFR 억제제에 대한 저항성이 발달된 세포가 모 세포주 (EGFR 억제제에 대해 감수성이고, NRAS 야생형임)에 비교하여, 그리고 NRAS 야생형인 EGFR 억제제-저항성 세포주에 비교하여 MEK 억제제 (Ras/Raf/MEK/ERK 경로를 억제함)에 대한 증가된 감수성을 뜻밖에 나타낸다는 것을 추가로 발견하였다. 뜻밖으로, 이러한 증가된 감수성이 MEK 억제와 조합된 EGFR 억제 양쪽 모두를 유지하는 것에 의존적인 것으로 보인다. 이론에 의해 제한되기를 원치 않으면서, EGFR-돌연변이체 세포가 EGFR 억제제에 의한 지속적인 억제의 부재 하에 EGFR 신호전달로 돌아올 수 있어, 세포가 더 이상 MEK 억제에 대해 감수성이지 않는 것으로 여겨진다.
따라서, 본원에 기술된 바와 같이 환자의 암에 NRAS 돌연변이가 있는 EGFR 억제제-저항성 암 환자에게 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물을 사용하는 치료가 이로울 수 있다. 이러한 방식으로, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물은 EGFR 억제 요법을 이미 받았거나 또는 받고 있는 암 환자에서 효과적인 후속 (예를 들어 2차+) 요법을 제공한다.
EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물은, 심지어 아직 EGFR 억제제로 치료되지 않은 환자에서, EGFR-연관 암에 대한 효과적인 1차 요법을 또한 제공할 수 있다. 이같은 환자에서, 조합 치료는 NRAS (및 Ras/Raf/MEK/ERK 경로)의 활성화를 기초로 하는 저항성의 발달을 지연시키거나 방지하는 작용을 할 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명가들은 각각 NRAS E63K, G12V 및 G12R 돌연변이를 함유하는 EGFR 억제제 저항성 세포 집단이 EGFR 억제제와 조합된 MEK 억제제로의 치료에 대해 감수성을 나타낸다는 것을 알아냈다. 통상의 기술자가 이해하고 하기에서 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, G12V 및 G12R이 수반되는 것은 NRAS 유전자 내의 위치 288 또는 289에서의 임의의 단일 돌연변이가 EGFR 억제제와 조합된 MEK 억제제에 대한 감수성을 초래할 수 있다는 것을 시사한다. 종합적으로, 통상의 기술자는 NRAS 유전자 (예를 들어, cDNA로부터의 것)의 위치 288 또는 289에서 검출가능한 단일 돌연변이가 하기에서 실험적으로 기술된 G12V 및 G12R NRAS 단백질 돌연변이에 더하여 NRAS 단백질 돌연변이 G12A, G12D, G12S 및 G12C에 상응한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, EGFR 억제제와 조합된 MEK 억제제로의 치료를 포함하는, 상기 언급된 돌연변이 중 임의의 것의 존재/검출을 수반하는 EGFR 억제제 저항성 암의 치료 방법이 제공된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은
(a) 암 환자를 테스트하여 NRAS 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 돌연변이가 존재하면, 환자를 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로의 치료에 적절한 환자로서 선택하는 단계
를 포함하고, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로 이루어진 군으로부터 선택되는, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로의 치료에 적절한 암 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12V 및 G12R로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
한 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이 중 하나의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 암 환자를 테스트하여 NRAS 활성화 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 활성화 돌연변이가 존재하면, 환자를 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로의 치료에 적절한 환자로서 선택하는 단계
를 포함하고, NRAS 활성화 돌연변이가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로의 치료에 적절한 암 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 암 환자를 테스트하여 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 카피수 증가가 존재하면, 환자를 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로의 치료에 적절한 환자로서 선택하는 단계
를 포함하는, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로의 치료에 적절한 암 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 돌연변이가 존재하면, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물을 제공하는 것을 포함하는 환자에 대한 암 치료법을 선택하는 단계
를 포함하고, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 환자에 대한 적절한 암 치료법을 선택하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12V 및 G12R로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이 중 하나의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 돌연변이가 존재하면, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물을 제공하는 것을 포함하는 환자에 대한 암 치료법을 선택하는 단계
를 포함하고, NRAS 활성화 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 환자에 대한 적절한 암 치료법을 선택하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12V 및 G12R로부터 선택된다.
한 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이 중 하나의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 활성화 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 활성화 돌연변이가 존재하면, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물을 제공하는 것을 포함하는 환자에 대한 암 치료법을 선택하는 단계
를 포함하고, NRAS 활성화 돌연변이가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 환자에 대한 적절한 암 치료법을 선택하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 카피수 증가가 존재하면, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물을 제공하는 것을 포함하는 환자에 대한 암 치료법을 선택하는 단계
를 포함하는, 암 환자에 대한 적절한 암 치료법을 선택하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 활성화 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 활성화 돌연변이가 존재하면, 암을 저항성이 되었거나 또는 저항성이 될 것으로 확인하는 단계
를 포함하고, NRAS 활성화 돌연변이가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암 환자에서 EGFR 억제제의 치료 효과에 대한 획득 저항성의 발달을 예측하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 카피수 증가가 존재하면, 암을 저항성이 되었거나 또는 저항성이 될 것으로 확인하는 단계
를 포함하는, 암 환자에서 EGFR 억제제의 치료 효과에 대한 획득 저항성의 발달을 예측하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 활성화 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 활성화 돌연변이가 존재하면, 환자를 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로 치료하는 단계
를 포함하고, NRAS 활성화 돌연변이가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은
(a) 환자에서 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하는 단계; 및
(b) NRAS 카피수 증가가 존재하면, 환자를 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로 치료하는 단계
를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 측면들 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 환자는 EGFR 억제제로의 치료를 받았거나 또는 받고 있다. 다른 실시양태에서, 환자의 NRAS 유전자/NRAS 단백질 이상을 결정하는 것은 환자로부터 수득된 적절한 생물학적 샘플에서 수행된다. 이러한 샘플은 치료 방법 이전에 또는 치료 방법의 일부로서 취해졌을 수 있다. 이러한 샘플은 전형적으로 종양 세포, 종양 핵산, 또는 이로부터 유래된 핵산을 함유할 것이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 환자로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 수득된 NRAS 유전자가
a) NRAS의 위치 63에 글루탐산 대신 리신이 존재하는 것을 초래하는 돌연변이;
b) NRAS의 위치 12에 글리신 대신 발린, 아르기닌, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 또는 시스테인이 존재하는 것을 초래하는 돌연변이; 또는
c) NRAS 유전자의 카피수 증가
로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것을 포함하고, 생물학적 샘플이 종양 세포를 포함하는 환자로부터 단리된 조직 또는 체액 또는 종양 세포로부터의 핵산의 샘플이고, 적어도 하나의 핵산 변이의 존재가 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료가 효과적일 가능성이 있다는 것을 지시하는, 암에 걸린 환자에서 암을 치료하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료의 유효성의 가능성을 결정하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 환자로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 수득된 NRAS 유전자가
a) NRAS cDNA 내의 염기 441에 상응하는 위치에 구아닌 대신 아데닌이 존재하는 것;
b) NRAS cDNA 내의 염기 288에 상응하는 위치에 구아닌 이외의 핵산이 존재하는 것;
c) NRAS cDNA 내의 염기 289에 상응하는 위치에 구아닌 이외의 핵산이 존재하는 것; 또는
d) NRAS 유전자의 카피수 증가
로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것을 포함하고, 생물학적 샘플이 종양 세포를 포함하는 환자로부터 단리된 조직 또는 체액 또는 종양 세포로부터의 핵산의 샘플이고, 적어도 하나의 핵산 변이의 존재가 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료가 효과적일 가능성이 있다는 것을 지시하는, 암에 걸린 환자에서 암을 치료하기 위한 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료의 유효성의 가능성을 결정하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 핵산 변이는 하기로부터 선택된다:
a) NRAS cDNA 내의 염기 441에 상응하는 위치에 구아닌 대신 아데닌이 존재하는 것;
b) NRAS cDNA 내의 염기 289에 상응하는 위치에 구아닌 대신 티민이 존재하는 것; 또는
c) NRAS 유전자의 카피수 증가.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 핵산 변이는 하기로부터 선택된다:
a) NRAS cDNA 내의 염기 441에 상응하는 위치에 구아닌 대신 아데닌이 존재하는 것;
b) NRAS cDNA 내의 염기 289에 상응하는 위치에 구아닌 대신 티민이 존재하는 것;
c) NRAS cDNA 내의 염기 288에 상응하는 위치에 구아닌 대신 시토신이 존재하는 것; 또는
d) NRAS 유전자의 카피수 증가.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이 중 하나의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 환자로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 수득된 NRAS 유전자가
a) NRAS의 위치 63에서 리신이 글루탐산을 치환하거나 또는 NRAS의 위치 12에서 발린이 글리신을 치환하는 것을 초래하는 돌연변이; 또는
b) NRAS 유전자의 카피수 증가
로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것을 포함하고, 생물학적 샘플이 종양 세포를 포함하는 환자로부터 단리된 조직 또는 체액 또는 종양 세포로부터의 핵산의 샘플이고, 적어도 하나의 핵산 변이의 존재가 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료가 효과적일 가능성이 있다는 것을 지시하는, 암에 걸린 환자에서 암을 치료하기 위한 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료의 유효성의 가능성을 결정하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 (1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 수득된 NRAS 유전자가
a) NRAS의 위치 63에서 리신이 글루탐산을 치환하거나 또는 NRAS의 위치 12에서 발린이 글리신을 치환하는 것을 초래하는 돌연변이; 또는
b) NRAS 유전자의 카피수 증가
로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 변이를 포함하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (2) 핵산 변이가 존재하면 환자를 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로 치료하는 단계를 포함하고, 생물학적 샘플이 종양 세포를 포함하는 환자로부터 단리된 조직 또는 체액 또는 종양 세포로부터의 핵산의 샘플인, 암에 걸린 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 환자로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 수득된 NRAS 유전자 또는 단백질이
a) NRAS의 위치 63에서 리신이 글루탐산을 치환하거나 또는 NRAS의 위치 12에서 발린이 글리신을 치환하는 것을 초래하는 돌연변이; 또는
b) NRAS 유전자의 카피수 증가
로부터 선택된 적어도 하나의 변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것을 포함하고, 생물학적 샘플이 종양 세포를 포함하는 환자로부터 단리된 조직 또는 체액 또는 종양 세포로부터의 핵산의 샘플이고, 적어도 하나의 핵산 변이의 존재가 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료가 효과적일 가능성이 있다는 것을 지시하는, 암에 걸린 환자에서 암을 치료하기 위한 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료의 유효성의 가능성을 결정하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 (1) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 수득된 NRAS 유전자 또는 NRAS 단백질이
a) NRAS의 위치 63에서 리신이 글루탐산을 치환하거나 또는 NRAS의 위치 12에서 발린이 글리신을 치환하는 것을 초래하는 돌연변이; 또는
b) NRAS 유전자의 카피수 증가
로부터 선택된 적어도 하나의 변이를 포함하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (2) 변이가 존재하면 환자를 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로 치료하는 단계를 포함하고, 생물학적 샘플이 종양 세포를 포함하는 환자로부터 단리된 조직 또는 체액 또는 종양 세포로부터의 핵산의 샘플인, 암에 걸린 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 환자로부터의 샘플이 적어도 하나의 핵산 변이를 포함하는지 또는 그렇지 않은지 여부를 결정하기 전에, 환자가 EGFR 억제제로 치료되었다.
도면 설명
도 1: 저항성까지의 시간 - 게피티닙 농도 대 이러한 농도의 게피티닙의 존재 하에 성장된 PC9 세포가 약 80％ 전면성장 (이러한 전면성장에 도달했을 때마다 게피티닙 농도가 배가되었다)에 도달하는데 걸린 시간의 플롯.
도 2: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9 NRAS (WT) 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 3: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9 AZD9291 저항성_NRAS (E63K) 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 4: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9_게피티닙 저항성_NRAS E63K 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 5: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9_아파티닙 저항성_ NRAS (WT) 획득 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 6: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9_AZD9291 저항성_NRAS (G12V) 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 7: Ras 활성화 검정법 - 2시간 동안 160 nM AZD929로 또는 AZD929 없이 처리한 후의 PC9 세포주 및 NRAS E63K (PC9 AZDR_5 세포) 및 G12V (PC9 AZDR_2 세포) 돌연변이가 있는 PC9 AZD9291-저항성 세포주에서의 활성 NRAS 수준을 나타내는 웨스턴 블롯 분석.
도 8: 하류 신호전달에 대한 WT NRAS 및 E63K NRAS의 siRNA 녹다운(knockdown)의 효과 - PC9 세포, NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 AZD9291-저항성 세포 (별칭 PC9 AZDR_5), 및 NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 게피티닙-저항성 세포 (별칭 PC9 GR_2)에서의 인산화 (단백질의 활성을 지시함)에 대한 NRAS 또는 KRAS 발현의 48시간 siRNA-매개 녹다운의 효과: 인산화된 EGFR (P EGFR); 인산화된 ERK (P ERK); NRAS; KRAS; 및 GAPDH (로딩 대조군).
도 9: 증식에 대한 WT NRAS 및 E63K NRAS의 siRNA 녹다운의 효과 - PC9 세포, NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 AZD9291-저항성 세포 (별칭 PC9 AZDR_5); 및 NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 게피티닙-저항성 세포 (별칭 PC9 GR_2)에서의 세포 성장에 대한 NRAS 또는 KRAS 발현의 96시간 siRNA-매개 녹다운의 효과.
도 10: PC9 세포에서의 게피티닙 또는 AZD9291에 의한 성장 억제에 대한 저항성에 대한 E63K NRAS의 외인성 과발현의 효과 - 100 nM AZD9291 또는 300 nM 게피티닙의 존재 또는 부재 하에서의 PC9 세포의 성장에 대한 E63K 돌연변이체 NRAS의 과발현의 효과.
서열 설명
다양한 서열이 본 명세서에서 지칭된다. 특히,
서열식별번호(SEQ ID NO): 1은 EGFR의 아미노산 서열을 제공하고;
서열식별번호: 2는 EGFR을 코딩하는 cDNA의 서열을 제공하고;
서열식별번호: 3은 NRAS의 아미노산 서열을 제공하고;
서열식별번호: 4는 NRAS를 코딩하는 cDNA의 서열을 제공하고;
서열식별번호: 5는 MEK1의 아미노산 서열을 제공하고;
서열식별번호: 6은 MEK1을 코딩하는 cDNA의 서열을 제공하고;
서열식별번호: 7은 MEK2의 아미노산 서열을 제공하며;
서열식별번호: 8은 MEK2를 코딩하는 cDNA의 서열을 제공한다.
도 1: 저항성까지의 시간 - 게피티닙 농도 대 이러한 농도의 게피티닙의 존재 하에 성장된 PC9 세포가 약 80％ 전면성장 (이러한 전면성장에 도달했을 때마다 게피티닙 농도가 배가되었다)에 도달하는데 걸린 시간의 플롯.
도 2: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9 NRAS (WT) 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 3: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9 AZD9291 저항성_NRAS (E63K) 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 4: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9_게피티닙 저항성_NRAS E63K 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 5: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9_아파티닙 저항성_ NRAS (WT) 획득 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 6: 예시적인 용량 반응 곡선 - 셀루메티닙 적정물로 처리된 PC9_AZD9291 저항성_NRAS (G12V) 세포에 대한 예시적인 용량 반응 곡선.
도 7: Ras 활성화 검정법 - 2시간 동안 160 nM AZD929로 또는 AZD929 없이 처리한 후의 PC9 세포주 및 NRAS E63K (PC9 AZDR_5 세포) 및 G12V (PC9 AZDR_2 세포) 돌연변이가 있는 PC9 AZD9291-저항성 세포주에서의 활성 NRAS 수준을 나타내는 웨스턴 블롯 분석.
도 8: 하류 신호전달에 대한 WT NRAS 및 E63K NRAS의 siRNA 녹다운(knockdown)의 효과 - PC9 세포, NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 AZD9291-저항성 세포 (별칭 PC9 AZDR_5), 및 NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 게피티닙-저항성 세포 (별칭 PC9 GR_2)에서의 인산화 (단백질의 활성을 지시함)에 대한 NRAS 또는 KRAS 발현의 48시간 siRNA-매개 녹다운의 효과: 인산화된 EGFR (P EGFR); 인산화된 ERK (P ERK); NRAS; KRAS; 및 GAPDH (로딩 대조군).
도 9: 증식에 대한 WT NRAS 및 E63K NRAS의 siRNA 녹다운의 효과 - PC9 세포, NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 AZD9291-저항성 세포 (별칭 PC9 AZDR_5); 및 NRAS E63K 돌연변이가 있는 PC9 게피티닙-저항성 세포 (별칭 PC9 GR_2)에서의 세포 성장에 대한 NRAS 또는 KRAS 발현의 96시간 siRNA-매개 녹다운의 효과.
도 10: PC9 세포에서의 게피티닙 또는 AZD9291에 의한 성장 억제에 대한 저항성에 대한 E63K NRAS의 외인성 과발현의 효과 - 100 nM AZD9291 또는 300 nM 게피티닙의 존재 또는 부재 하에서의 PC9 세포의 성장에 대한 E63K 돌연변이체 NRAS의 과발현의 효과.
서열 설명
다양한 서열이 본 명세서에서 지칭된다. 특히,
서열식별번호(SEQ ID NO): 1은 EGFR의 아미노산 서열을 제공하고;
서열식별번호: 2는 EGFR을 코딩하는 cDNA의 서열을 제공하고;
서열식별번호: 3은 NRAS의 아미노산 서열을 제공하고;
서열식별번호: 4는 NRAS를 코딩하는 cDNA의 서열을 제공하고;
서열식별번호: 5는 MEK1의 아미노산 서열을 제공하고;
서열식별번호: 6은 MEK1을 코딩하는 cDNA의 서열을 제공하고;
서열식별번호: 7은 MEK2의 아미노산 서열을 제공하며;
서열식별번호: 8은 MEK2를 코딩하는 cDNA의 서열을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서의 발명설명서 및 청구항 전반에 걸쳐, 단수형은 맥락적으로 달리 요구되지 않는 한 복수형을 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용된 경우, 명세서는 맥락적으로 달리 요구되지 않는 한 단수성뿐만 아니라 복수성도 구상하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 측면, 실시양태 또는 예와 함께 기술된 특색, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티(moiety) 또는 기는 본원에 기술된 임의의 다른 측면, 실시양태 또는 예와 비양립성이지 않는 한 이들에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 기술된 모든 실시양태, 정의, 측면 및 청구항은 추가적인 실시양태, 측면 또는 청구항을 제공하기 위해 임의의 조합 (맥락을 고려하여 이같은 조합이 명백하게 적합하지 않을 경우는 제외함)으로 서로 조합될 수 있다.
본 명세서의 발명설명서 및 청구항 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"라는 단어 및 이러한 단어들의 변형물, 예를 들어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미할 수 있고, 일반적으로 다른 모이어티, 첨가물, 성분, 정수 또는 단계를 배제하지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 기술 용어는 통상적인 용법에 따라 사용된다.
관행에 따르면, 유전자는 이탤릭체로, 단백질은 일반 문자로 기술하는 것이 일반적이다. 이러한 기술 분야에서의 잘 확립된 관행에 따라, 본 문서에서, 유전자 명칭은 이탤릭체 문자로 기입되고, 단백질 명칭은 일반 문자로 기입된다 (즉, 이탤릭체가 아니다). 따라서, "NRAS"는 NRAS 단백질을 지시하는데 사용되고, "NRAS"는 유전자를 지시하는데 사용된다. 본 문서에서 이러한 관행에 따라 NRAS 유전자 또는 NRAS 단백질을 지시하도록 노력하였지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 과학적 맥락을 기초로 "NRAS" 또는 "NRAS"를 지칭하는 것 중 임의의 것이 부정확한지 여부를 이해할 것이다.
분자생물학의 통상적인 용어의 정의를 문헌 [Benjamin Lewin, Genes V, Oxford University Press, 1994] (ISBN 0-19-854287-9); [Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd., 1994] (ISBN 0-632-02182-9); 및 [Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc., 1995] (ISBN 1-56081-569-8)에서 확인할 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌 간행물 및 특허 문서는 본원에서 본 명세서에 참조로 포함된다.
상기에서 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명가들은 암 환자에서의 EGFR 억제제에 의해 매개되는 요법에 대한 저항성이 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NRAS 돌연변이와 연관될 수 있다는 것을 알아냈다. 이러한 돌연변이는 NRAS 활성화 돌연변이인 것으로 여겨진다. 본 발명가들은 암 환자에서의 EGFR 억제제에 의해 매개되는 요법에 대한 저항성이 NRAS 카피수 증가와 연관될 수 있다는 것을 또한 발견하였다. 또한, 본 발명가들은 이러한 NRAS 활성화 돌연변이 중 하나 이상 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 암 환자가, 환자가 EGFR 억제제에 의해 매개되는 요법 단독에 대해 저항성을 나타내는 (또는 나타낼) 경우에도, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로 효과적으로 치료될 수 있다는 것을 발견하였다. 더 나아가, 본 발명가들은 G12R NRAS 돌연변이가 있는 암 환자가, 환자가 EGFR 억제제에 의해 매개되는 요법 단독에 대해 저항성을 나타내는 (또는 나타낼) 경우에도, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로 효과적으로 치료될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 암 환자에 대한 치료의 더욱 효과적인 표적화, 특히 EGFR 억제제의 효과에 대한 저항성이 발달되었거나 또는 발달될 암의 더욱 효과적인 확인 및 치료를 허용한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명의 방법은 암 환자에서 EGFR 억제제의 치료 효과에 대한 획득 저항성의 발달을 예측하는데 사용될 수 있다. 이같은 방법에서, 환자를 테스트하여 본원에 기술된 바와 같은 NRAS 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하고, 환자가 본 발명에 따른 NRAS 활성화 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 것으로 나타나면 암이 획득 저항성이 발달될 것으로 확인된다. 이같은 환자는 본원에 기술된 NRAS 활성화 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가에 대해 양성인 것으로 기술될 수 있다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 방법은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로의 치료에 적절한 암 환자를 선택하는데 사용될 수 있다. 이같은 방법에서, 암 환자를 테스트하여 본원에 기술된 바와 같은 NRAS 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하고, 본원에 기술된 NRAS 돌연변이 중 하나 이상 또는 NRAS 카피수 증가가 존재하면 암 환자를 치료에 적절한 환자로 선택한다. 한 실시양태에서, NRAS 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하기 위해 테스트될 때, 암 환자는 EGFR 억제제로의 치료를 받았거나 또는 받고 있는 환자이다.
본 발명의 방법은 암 환자를 위한 적절한 암 치료법을 선택하는데 또한 사용될 수 있다. 이러한 방법에서, 암 환자를 테스트하여 본원에 기술된 바와 같은 NRAS 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하고, NRAS 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가가 존재하면 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물을 제공하는 것을 포함하는 치료법을 선택한다. 한 실시양태에서, NRAS 돌연변이의 존재를 결정하기 위해 테스트될 때, 암 환자는 EGFR 억제제로의 치료를 받았거나 또는 받고 있는 환자이다.
암
다수의 암이 EGFR의 비정상적인 발현 또는 과발현 또는 이의 특이적 리간드, 예를 들어 전환 성장 인자 수용체 α의 과발현과 연관된다 (Gullick, Br Med Bull. 47:87-98, 1991; Modijtahedi and Dean, Int. J. Oncol. 4:277-296, 1994; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol.19:183-232, 1995). EGFR 과발현이 NSCLC를 포함하는 다수의 인간 암에서 불리한 예후와 연관되었다. 한 실시양태에서, "암"은 EGFR-연관 암을 지칭한다.
EGFR-연관 암을 확인 및 진단하는 방법이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다양한 방법 및 이들이 사용될 수 있는 상황의 상세사항이 문헌 [Ellison, et al. J Clin Pathol 2013;66:2 79-89]에서 제공된다.
예를 들어, EGFR-연관 암은 EGFR 억제제, 예컨대 본원에 기술된 EGFR 억제제 중 임의의 것으로의 치료에 대해 반응성이었거나 또는 반응성인 암일 수 있다.
EGFR-연관 암은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 EGFR 억제제의 치료 효과에 대해 저항성이 되었거나 또는 저항성이 될 암일 수 있다. 이같은 저항성은 EGFR에서의 돌연변이, 예컨대 T790M과 연관될 수 있다.
EGFR-연관 암은 EGFR 신호전달 경로에 적어도 부분적으로 의존적인 (또는 의존적이었던) 암 (또는 종양)일 수 있다.
EGFR-연관 암은 EGFR에서의 하나 이상의 돌연변이와 연관될 수 있다. 이같은 EGFR 돌연변이는 세포를 암성 상태로 전환시킬 수 있다.
암과 연관된 EGFR 돌연변이는 EGFR-활성화 돌연변이일 수 있다. 이같은 돌연변이는 일반적으로 EGFR 단백질의 과발현 및/또는 과다활성을 초래한다. EGFR의 임의의 활성이 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 뉴클레오티드 서열에서, 예를 들어 EGFR을 코딩하는 DNA에서, 및/또는 아미노산 서열에서, 예를 들어, EGFR 단백질의 아미노산 서열에서 발생할 수 있다. 돌연변이는 상이한 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 또는 상이한 단백질의 아미노산 서열에서 발생할 수 있고, 여기서 돌연변이의 효과는 EGFR 단백질의 과발현 및/또는 과다활성을 일으키는 것이다. 전형적으로, 돌연변이는 체세포 돌연변이이다.
돌연변이는, 예를 들어, EGFR의 티로신 키나제 도메인에서의 체세포성 기능 획득 돌연변이일 수 있다. 일부 이같은 돌연변이는 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대한 암의 감수성을 강화한다. 이러한 돌연변이는 일반적으로 EGFR 유전자의 엑손 18-21 내에 존재한다. 예를 들어 WO2005/094397 및 WO2005/118876을 참조한다. 이러한 돌연변이의 예는 4개의 아미노산 Leu-Arg-Glu-Ala의 제거를 수반하는 엑손 19에서의 다중-뉴클레오티드 인-프레임 결실, 및 위치 858에서 아르기닌이 류신을 치환하는 것 (L858R)을 초래하는, 엑손 21에서의 뉴클레오티드 2573에서의 단일 뉴클레오티드 치환 (T→G)을 포함한다. 이러한 돌연변이들은 특히 폐암, 예를 들어 비-소세포 폐암 (NSCLC)과 연관된다.
L858R은 본 발명의 정황에서 특히 흥미로운 다수의 EGFR 돌연변이 중 하나인데, EGFR 티로신 키나제 억제제 예컨대 에를로티닙, 게피티닙, 아파티닙 및 AZD9291에 반응하는 암과 빈번하게 연관되기 때문이다 (추가적인 상세사항이 본원의 다른 곳에서 포함됨). 본 발명의 한 실시양태에서, EGFR-연관 암은 L858R 및 엑손 19 결실 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이와 연관된 암일 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, EGFR-연관 암은 EGFR T790M 돌연변이와 연관될 수 있다. 제1 주요 활성화 돌연변이에 더하여 발생하여, 이러한 돌연변이는 종종 EGFR에서 제2 부위 돌연변이로서 나타난다. 전형적으로, 제2 돌연변이는 EGFR 억제제로의 치료 동안에 발생하고, 억제제에 대한 저항성의 메커니즘을 제공한다. T790M 돌연변이는 특히 폐암, 예를 들어 NSCLC와 연관된다. AZD9291이 엑손 19 결실 돌연변이, 및/또는 L858R 치환 돌연변이, 및 임의적인 T790M 저항성 돌연변이와 연관된 EGFR-연관 암의 치료에 사용될 수 있다.
EGFR-연관 암의 예는 비-고형 종양 예컨대 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 다발골수종, 혈액암 (예를 들어 골수형성이상 증후군 또는 골수증식 증후군) 또는 림프종; 및 고형 종양 및 이의 전이물 예컨대 흑색종, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 신경아교종, 간세포 (간) 암종, 교모세포종, 갑상선 암종, 담관, 뼈, 위, 뇌/CNS, 두경부, 간, 위, 전립선, 유방, 신장, 고환, 난소, 피부, 자궁경부, 폐, 근육, 뉴런, 식도, 방광, 폐, 자궁, 외음부, 자궁내막, 신장, 결장직장, 췌장, 흉막/복막, 침샘, 및 표피양 종양을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, EGFR-연관 암은 고형 종양이다.
한 실시양태에서, EGFR-연관 암은 폐암이다.
한 실시양태에서, EGFR-연관 암은 NSCLC이다.
이러한 군으로부터 선택된 암 또는 이같은 암의 전이물의 정황에서 본 발명의 방법, 의학적 용도, 제약 조성물 및 기타 측면을 사용하는 것은 적절한 실시양태로 간주되어야 한다.
암 환자
본 발명은 임의의 적절한 생물에서 실행될 수 있다. 한 측면에서, 환자는 동물 또는 인간, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 온혈 포유동물이다. 한 측면에서, 환자는 인간이다.
전형적으로, 환자는 본원에 기술된 EGFR-연관 암의 하나 이상의 임상 또는 임상-전 증상을 나타낸다. 환자는 이같은 암을 앓고 있는 것으로 또는 이같은 암에 걸리기 쉬운 것으로 임상적으로 진단되었을 수 있다.
환자는 EGFR 억제제, 예컨대 EGFR TKI로의 암 요법을 받고 있을 수 있거나 또는 받았을 수 있다. 환자는 본원에 기술된 바와 같은, EGFR 억제제로의 요법에 대한 획득 저항성이 이미 발달되었거나 또는 발달될 가능성이 있는 환자일 수 있다. 따라서, 본 방법은 2차 요법 또는 후속 차수의 요법을 제공하는데 사용될 수 있다.
저항성 및 획득 저항성
본원에서 사용된 바와 같이, 치료에 대한 저항성은 암 (또는 암 환자)이 치료에 반응성이지 않거나 또는 치료가 처음 적용되었을 때보다 덜 반응성인 임상 상황을 기술한다 (종종 획득 저항성으로 지칭됨).
획득 저항성은 암 (또는 암 환자)이 처음에는 작용제 (예를 들어 EGFR 억제제)로의 치료에 대해 반응성이지만, 시간이 지나면서 암 (또는 암 환자)이 이러한 작용제로의 추가적인 치료에 대해 덜 반응성이게 되거나 또는 비-반응성이게 되고, 암이 진행되는 상황을 지칭한다. 암 또는 암 환자는 시간에 따라 여러 정도의 저항성 (따라서 치료에 대한 여러 정도의 반응성)을 나타낼 수 있다.
반응성은 치료가 적어도 하나의 본원에 기술된 바와 같은 임상적으로 검출가능한 치료 효과를 일으킨다는 것을 의미한다. 본원에 기술된 바와 같은 임상적으로 검출가능한 치료 효과가 없으면 환자는 비-반응성이다. 치료 효과는, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 항암 효과일 수 있다.
본 발명에 따라 EGFR 억제제에 대한 획득 저항성이 발달되는 것으로 예측되는 암은 EGFR 억제제로의 치료에 대해 이미 저항성이 되었거나 또는 저항성이 될 암이다.
치료, 요법 및 치료 효과
본원에서 사용된 바와 같은 치료, 요법 또는 치료 효과라는 용어는 하기의 것 및 이들의 조합을 포함한다: (1) 암을 억제함, 예를 들어 암의 개시 및/또는 진행을 지연시킴, 예를 들어, 암 또는 이의 재발 (유지 치료 또는 2차 예방의 경우), 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상이 발달되는 것을 정지시키거나, 감소시키거나 지연시킴; (2) 암을 앓을 수 있거나 또는 암에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직은 암의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상체에서 발달되는 암의 임상 증상이 출현하는 것을 방지하거나 지연시킴; 및/또는 (3) 암을 경감시키고/시키거나 치유함 (예를 들어, 암 또는 적어도 하나의 이의 임상 또는 준임상 증상의 퇴행을 야기함, 환자를 치유함, 또는 환자를 회복시킴). 본원에서 사용된 바와 같은 치료 또는 요법은 예방 또는 예방 치료를 포함할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 본원에서의 치료 효과는 암 환자에서 발생하는 (1), (2) 및 (3) 중 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에서의 치료 효과는 항암 효과일 수 있다. 항암 효과는 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴행, 종양 축소, 치료 중단 시 종양이 재성장되기까지의 시간이 증가됨, 질환 진행이 느려짐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 지칭된 1차 요법에서의 치료 효과는 EGFR 억제제에 의해 매개되는 요법에 대한 획득 저항성의 발달을 지연시키거나 방지하는 것을 지칭할 수 있고, 이러한 저항성은, 예를 들어, 본원에 기술된 NRAS 돌연변이의 발달에 의해 획득될 수 있다.
전형적으로, 치료 효과는 임상적으로 검출가능한 이득을 제공한다. 치료될 대상체 또는 환자에 대한 이득은 통계적으로 유의할 수 있거나 또는 적어도 환자 또는 의사 또는 기타 통상의 기술자가 이를 지각할 수 있다. 의약이 투여된 각각의 환자에서 의약이 반드시 임상 효과를 일으켜야하지는 않을 것임이 이해될 것이다; 따라서, 임의의 개별적인 환자에서 또는 심지어 특정 환자 집단에서, 치료가 실패할 수 있거나 부분적으로만 성공적일 수 있고, "치료", "예방" 및 "억제제"라는 용어 및 동종 용어의 의미는 이에 따라 이해되어야 한다.
"예방" 또는 "예방 치료"라는 용어는 건강을 유지시키거나 또는 암의 개시 및/또는 진행을 억제하거나 지연시키는 목적, 예를 들어, 암 발생 가능성을 감소시키거나 또는 암 발생을 방지하는 목적의 치료 또는 요법을 지칭하는 것을 포함한다. 예방 결과는, 예를 들어, 건강 유지 또는 암의 개시 및/또는 진행을 지연시키는 것일 수 있다. 임의의 개별적인 환자에서 또는 심지어 특정 환자 집단에서, 치료가 실패할 수 있다는 것이 상기될 것이고, 이러한 단락은 이에 따라 이해되어야 한다.
통상적인 수단 예컨대 항-종양 효과의 정도, 반응률, 질환 진행까지의 시간, 및/또는 생존율에 의해 본 발명에 따른 암 치료가 평가될 수 있다.
본원에서의 EGFR-연관 암에 대한 1차 요법은 기존에 EGFR 억제제를 사용하여 암에 대해 치료되지 않은 환자에게 투여된 요법을 지칭한다.
본원에서의 EGFR-연관 암에 대한 2차 요법은 기존에 EGFR 억제제를 사용하여 암에 대해 치료되었지만, EGFR 억제제로의 치료 동안 EGFR-연관 암이 진행된 (또는 다른 방식으로 저항성이 된) 환자에게 투여된 요법을 지칭한다.
본원에서의 EGFR-연관 암에 대한 3차 요법은 이전에 암에 대해 치료된, 특히 이전에 2가지 상이한 요법, 예를 들어 상이한 EGFR 억제제들로 치료된 환자에게 투여된 요법을 지칭한다.
본 발명가들은 본원에 개시된 치료 방법 및/또는 의학적 용도가, 필요하다면, EGFR-연관 암에 대한 1차, 2차, 3차 또는 추가적인 차수의 요법의 정황에서 적용가능할 수 있다고 생각한다.
EGFR
/
EGFR
본원에서 사용된 바와 같은 EGFR은 표피 성장 인자 수용체를 지칭하고, 이는 일반적으로 단백질 키나제 수퍼패밀리의 구성원인 막횡단 당단백질이다.
EGFR은 치료될 종에 상응하는 임의의 종의 것일 수 있다. 한 측면에서, EGFR은 인간 EGFR이다.
인간 EGFR (유전자 ID: 1956)은 별법적으로 스플라이싱된 전사체에 따라 상이한 이소형으로 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같은 EGFR은 이러한 이소형 중 임의의 것을 지칭할 수 있다.
야생형 인간 EGFR 유전자 서열이 유전자 ID: 1956에서 기술되어 있다. EGFR 유전자는 진뱅크(GenBank) 등록 번호 X00588.1의 cDNA 서열에 상응하는 mRNA 발현 생성물, 및 유니프롯KB(UniProtKB)/스위스-프롯(Swiss-Prot) P00533.2의 EGFR 단백질 아미노산 서열 (이는 성숙 단백질에서 절단되는 아미노산 1-24에서의 아미노산 24개의 신호 서열을 포함한다)을 갖는 단백질 발현 생성물이 있을 수 있다. 본원에서 EGFR 유전자, mRNA, cDNA 또는 EGFR 단백질을 지칭하는 것은 정황이 허용하는 바와 같은 추가적인 돌연변이가 있는, 이러한 인간 유전자, mRNA (또는 상응하는 cDNA) 또는 단백질을 지칭할 수 있다. 본원에서 지칭된 EGFR mRNA, cDNA 또는 단백질은 정황이 허용하는 바와 같은 추가적인 돌연변이가 있는, 상기한 것들의 이소형, 예를 들어, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인이 없는 가용성 이소형을 또한 지칭할 수 있다.
일부 경우에 EGFR은 상기한 것들의 변이체, 예를 들어, 천연 발생 야생형 변이체 (예를 들어, 비-종양 세포로부터의 것)를 지칭할 수 있다.
상기한 것은 필요한 변경을 가하여 비-인간 종의 EGFR에 적용된다. 예를 들어, 본원에서 EGFR 유전자, mRNA 또는 EGFR 단백질을 지칭하는 것은 정황이 허용하는 바와 같은 추가적인 돌연변이가 있는, 상기 인간 유전자, mRNA 또는 단백질의 종 상동체를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 EGFR 및 EGFR 돌연변이에 대한 아미노산 서열 번호매김은, 일반적으로, 유니프롯KB/스위스-프롯 P00533.2에서 제시된 바와 같은 야생형 인간 EGFR (이는 상기와 같이 아미노산 1-24에서 신호 서열을 포함한다)의 아미노산 서열 및 번호매김을 참조로 한다. 따라서, 예를 들어, T790M 돌연변이를 지칭하는 것은 유니프롯KB/스위스-프롯 P00533.2의 아미노산 1210개의 서열 내의 아미노산 790에서의 T→M 변화를 지칭한다. 사용된 기준 서열 때문에, T790M 돌연변이는 처음에는 T766M으로 지칭되었다 (Blencke et al. J. Biol. Chem. 278:15435-15440, 2003).
유사하게, 본원에서 사용된 바와 같은 EGFR cDNA 서열 번호매김은 진뱅크 X00588.1의 야생형 EGFR cDNA 서열 (염기 187-3819에 단백질 코딩 서열이 있음)을 참조로 한다.
본원에서 EGFR 돌연변이를 지칭하는 것은 기능성 효과가 동일한 비-인간 종의 EGFR에서의 상응하는 위치에서 발생하는 돌연변이를 또한 포함할 수 있다.
억제제
본원에서 언급된 바와 같은 억제제는, 예를 들어, 폴리펩티드, 핵산, 탄수화물, 지질, 소분자량 화합물, 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, siRNA, 안티센스, 재조합 단백질, 항체, 펩티바디(peptibody), 또는 이들의 접합체 또는 융합 단백질일 수 있다. siRNA의 리뷰를 위해, 문헌 [Milhavet O, Gary DS, Mattson MP. Pharmacol Rev. 2003 Dec;55(4):629-48]을 참조한다. 안티센스의 리뷰를 위해, 문헌 [Opalinska JB, Gewirtz AM. Sci STKE. 2003 Oct 28; 2003 (206): pe47]을 참조한다.
소분자량 화합물은, 예를 들어, 분자량이 2000 돌턴, 1000 돌턴, 700 돌턴 또는 500 돌턴 미만인 화합물을 지칭할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 특정 억제제는 소분자 EGFR TKI이다.
EGFR
억제제
EGFR 억제제는 일반적으로 EGFR의 발현 및/또는 활성을 감소시키거나 방지한다. EGFR 발현 및/또는 활성에 대한 억제 효과에 대해 검정함으로써 적절한 억제제를 확인할 수 있다.
전형적으로, 억제제는 적절한 검정법에서 발현 또는 활성을 적어도 검출가능한 양만큼 감소시킨다. 억제제는, 예를 들어, 발현 또는 활성을 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 적어도 90％만큼 감소시킬 수 있다.
EGFR 발현이 감소될 수 있는 다수의 적절한 전략이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 추가로, 통상의 기술자는 본 명세서의 다른 곳에서 제공된 예를 포함하지만 이에 제한되지 않는, EGFR 활성을 감소시킬 수 있는 다수의 작용제를 또한 인지할 것이다.
임의의 적절한 EGFR 활성, 예를 들어, 티로신 키나제 활성이 영향을 받을 수 있다. 따라서, 한 측면에서, EGFR 억제제는 티로신 키나제 억제제 (TKI)를 포함할 수 있다. 임의의 적절한 검정법, 예컨대 문헌 [Ward et al. J. Med. Chem. 2013, 56:7025-7048]에 기술된 검정법에서 티로신 키나제 활성의 억제를 결정할 수 있다.
EGFR 티로신 키나제 억제제의 예는 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291, CO-1686, WZ4002, PD153035, 및 PF 00299804를 포함한다. 억제제는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 이러한 화합물들의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 이같은 억제제는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
확립된 EGFR TKI 예컨대 게피티닙, 에를로티닙 및 아파티닙이 환자에서 암에 대한 1차 요법으로서 사용될 수 있다. AZD9291, CO-1686, WZ4002을 포함하는 더욱 최근에 개발된 EGFR TKI는 때때로 더욱 확립된 EGFR TKI 약물 중 하나에 대해 저항성이 발달된 EGFR-연관 암에 대해 (예를 들어, 제1 EGFR 활성화 돌연변이 및 추가적인 EGFR 돌연변이, 예컨대 T790M 양쪽 모두와 연관된 암에 대해) 사용될 수 있다.
상기 기재된 EGFR TKI 중에서, 게피티닙; 에를로티닙; 아파티닙; AZD9291; 및 CO-1686으로 이루어진 군이 본 발명의 정황에서 특히 흥미로운 예를 나타낸다 (이러한 경우, 통상의 기술자는 이같은 EGFR TKI들이 각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있음을 이해한다). 이러한 군으로부터 선택된 EGFR TKI를 사용하는 것은 본 발명의 적절한 실시양태를 나타낸다. 따라서, EGFR 억제제가 언급된 임의의 실시양태, 측면 또는 청구항에서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO1686, 또는 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 추가적인 실시양태, 측면 및 청구항이 형성될 수 있다. EGFR 억제제가 게피티닙, AZD9291 및 CO1686으로부터 선택되는 추가적인 실시양태, 측면 및 청구항이 형성될 수 있다.
게피티닙
EGFR 억제제는 게피티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 게피티닙은 다수의 지역에서 진행성 NSCLC에서의 사용에 대해 승인된 EGFR TKI 약물이다.
게피티닙 구조가 하기에서 제시된다:
게피티닙은 화학명 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민으로 또한 공지될 수 있다.
에를로티닙
EGFR 억제제는 에를로티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 에를로티닙은 췌장암, 폐암 및 본원에 기술된 바와 같은 기타 암에 대해 사용되는 EGFR TKI 약물이다.
에를로티닙 구조가 하기에서 제시된다:
에를로티닙은 화학명 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로 또한 공지될 수 있다.
아파티닙
EGFR 억제제는 아파티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 아파티닙은 본원에 기술된 바와 같이 특히 NSCLC에 대해 사용되는 EGFR TKI 약물이다. 이러한 약물은 때때로 게피티닙 또는 에를로티닙으로의 치료에 대해 저항성이거나 또는 저항성이 된 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
아파티닙 구조가 하기에서 제시된다:
아파티닙은 화학명 N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드로 또한 공지될 수 있다.
AZD9291
EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. AZD9291은 때때로 EGFR 억제제 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 및/또는 아파티닙으로의 치료에 대해 저항성이거나 또는 저항성이 된 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
AZD9291은 하기의 구조이고:
화학명 'N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드'로 또한 공지될 수 있다.
AZD9291 및 이의 제약상 허용되는 염이 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2012/051783 (공개 번호 WO2013/014448)에 개시되어 있고, 이의 내용은 이에 의해 참조로 포함된다.
AZD9291의 제약상 허용되는 염은 본원에 기술된 염 중 임의의 것, 예를 들어 메실레이트 염을 포함할 수 있다.
CO-1686 - 별칭 "
로실레티닙
"
EGFR 억제제는 CO-1686 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
CO-1686의 화학 구조는 하기와 같다:
CO-1686은 화학명 N-(3-{[2-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드로 공지될 수 있다. CO-1686의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, HBr 염을 포함할 수 있다.
WZ4002
이는 EGFR T790M에 대해 효과적인 돌연변이체-선택적 EGFR 티로신 키나제 억제제이다. 문헌 [Zhou et al., Nature 462, 1070-1074; 2009]에 이러한 화합물이 기술되어 있다.
NRAS
/
NRAS
본원에서 사용된 바와 같은 NRAS는 신경모세포종 RAS 바이러스 종양유전자 상동체를 지칭하고, NRAS 종양유전자에 의해 코딩된다.
NRAS는 Ras 유전자 패밀리의 구성원이다. 포유동물 Ras 유전자 패밀리는 하비(Harvey) 및 키어스틴(Kirsten) ras 유전자 (HRAS 및 KRAS), 각각의 불활성 위유전자 (c-Hras2 및 c-Kras1) 및 NRAS 유전자를 포함한다. RAS 단백질은 GTP-GDP 결합 및 GTPase 활성이 있다.
NRAS는 치료될 종에 상응하는 임의의 종의 것일 수 있다. 한 측면에서, NRAS는 인간 NRAS이다.
(야생형) 인간 NRAS (NRAS) 유전자는 유전자 ID: 4893에서 기술되고, 7개의 엑손 (-I, I, II, III, IV, V, VI)으로 이루어진다. 전형적으로 야생형 인간 NRAS 유전자는 진뱅크 등록 번호 NM_002524의 cDNA 서열에 상응하는 mRNA 발현 생성물, 및 유니프롯KB/스위스-프롯 P01111.1의 NRAS 단백질 아미노산 서열을 갖는 단백질 발현 생성물이 있다.
본원에서 NRAS 유전자, mRNA, cDNA 또는 NRAS 단백질을 지칭하는 것은 정황이 허용하는 바와 같은 추가적인 돌연변이가 있는, 이러한 인간 유전자, mRNA 또는 상응하는 cDNA 서열, 또는 단백질을 지칭할 수 있다.
일부 경우에 NRAS는 상기한 것들 중 임의의 것의 변이체, 예를 들어, 천연 발생 야생형 변이체를 지칭할 수 있다.
상기한 것은 필요한 변경을 가하여 비-인간 종의 NRAS에 적용된다. 예를 들어, 본원에서 NRAS 유전자, mRNA, cDNA 또는 NRAS 단백질을 지칭하는 것은 정황이 허용하는 바와 같은 추가적인 돌연변이가 있는, 상기 인간 유전자, mRNA 또는 단백질의 종 상동체를 지칭할 수 있다.
NRAS 아미노산 번호매김 및 돌연변이는 유니프롯KB/스위스-프롯 P01111.1의 아미노산 서열을 참조로 하여 본원에서 기술된다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 NRAS 돌연변이 E63K를 지칭하는 것은 유니프롯KB/스위스-프롯 P01111.1의 아미노산 189개의 서열 내의 아미노산 번호 63에서의 글루탐산 (E) → 리신 (K) 변화를 지칭한다.
진뱅크 등록 번호 NM_002524의 NRAS cDNA 서열에서, 단백질 코딩 서열이 뉴클레오티드 255-824에서 제시된다. 뉴클레오티드 570개의 컨센서스(consenus) 코딩 서열이 CCDS 데이터베이스에서 등록 번호 CCDS877.1 하에 또한 제시된다. 본원에 기술된 NRAS cDNA 서열 번호매김 및 돌연변이는 진뱅크 등록 번호 NM_002524의 cDNA 서열을 참조로 한다.
본원에서 NRAS 돌연변이를 지칭하는 것은 기능성 효과가 동일한 비-인간 종의 NRAS에서의 상응하는 위치에서 발생하는 돌연변이를 또한 포함할 수 있다.
NRAS
활성화 돌연변이
본원에서 사용된 바와 같은 NRAS 활성화 돌연변이는 일반적으로 NRAS 단백질의 과발현 및/또는 과다활성을 초래한다. 돌연변이는, 예를 들어, 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, NRAS를 코딩하는 DNA의 서열)에서 및/또는 아미노산 서열에서 (예를 들어, NRAS 단백질 서열에서) 발생할 수 있다. 본원에 기술된 NRAS 돌연변이는 전형적으로 체세포 돌연변이이다.
NRAS의 임의의 활성이, 예를 들어, GTPase 활성에 의해, 영향을 받을 수 있다.
본원에 기술된 NRAS 활성화 돌연변이는 NRAS E63K 돌연변이; NRAS G12V 돌연변이를 포함한다. 본원에 기술된 NRAS 활성화 돌연변이는 암 발달과 함께 자발적으로 발생할 수 있거나, 또는 암 (또는 환자)의 치료, 예컨대 EGFR 억제제로의 치료에 반응하여 암 (또는 암 환자)에서 획득될 수 있다. 본원에 기술된 추가적인 NRAS 돌연변이는 G12R NRAS 돌연변이이다.
NRAS
E63K
돌연변이
E63K NRAS 돌연변이는 NRAS 단백질 아미노산 서열 (서열식별번호: 3) 내의 E63에 상응하는 아미노산 위치에서 글루탐산 (E)에서 리신 (K)으로 아미노산이 변화되는 것을 지칭한다.
아미노산에서의 이러한 변화는 전형적으로 NRAS 유전자 내의 DNA 서열에서의 변화에 의해 코딩된다. 전형적으로, 이는 코딩 서열의 코돈 63 (NRAS cDNA 서열의 뉴클레오티드 441-443)에서의 변화이다. 특히, 이러한 변화는 NRAS cDNA 서열의 염기 441에 상응하는 위치에서의 G → A 변화 (염기 441 내지 443에 상응하는 위치에서의 GAG → AAG 변화를 의미함)로부터 초래될 수 있다. (이는 이중 핵염기 치환, 예컨대 NRAS cDNA 서열의 염기 441 내지 443에 상응하는 위치에서의 GAG → AAA으로부터 발생할 수도 있다.)
NRAS
G12V
돌연변이
G12V NRAS 돌연변이는 NRAS 단백질 아미노산 서열 (서열식별번호: 3) 내의 G12에 상응하는 아미노산 위치에서 글리신 (G)에서 발린 (V)으로 아미노산 서열이 변화되는 것을 지칭한다.
아미노산에서의 이러한 변화는 전형적으로 NRAS 유전자 내의 DNA 서열에서의 변화에 의해 코딩된다. 전형적으로, 이는 코딩 서열의 코돈 12 (NRAS cDNA 서열의 뉴클레오티드 288-290)에서의 변화이다. 특히, 이러한 변화는 NRAS cDNA 서열의 염기 289에 상응하는 위치에서의 G → T 변화 (염기 288 내지 290에 대한 GGT → GTT 변화를 의미함)로부터 초래될 수 있다.
NRAS
G12R
돌연변이
G12R NRAS 돌연변이는 NRAS 단백질 아미노산 서열 (서열식별번호: 3) 내의 G12에 상응하는 아미노산 위치에서 글리신 (G)에서 아르기닌 (R)으로 아미노산 서열이 변화되는 것을 지칭한다. 아미노산에서의 이러한 변화는 전형적으로 NRAS 유전자 내의 DNA 서열에서의 변화에 의해 코딩된다. 전형적으로, 이는 코딩 서열의 코돈 12 (NRAS cDNA 서열의 뉴클레오티드 288-290)에서의 변화이다. 특히, 이러한 변화는 NRAS cDNA 서열의 염기 288에 상응하는 위치에서의 G → C 변화 (염기 288 내지 290에 대한 GGT → CGT 변화를 의미함)로부터 초래될 수 있다.
NRAS
카피수
증가
NRAS (N-ras) 카피수 증가는 대조군 세포와 비교하여 NRAS 유전자의 증가된 개수의 카피가 존재하는 것을 초래하는 DNA에서의 변화를 지칭한다. 대조군 세포는 정상적인 비-암성 세포 또는 매칭되는 정상 대조군 세포, 즉 동일한 환자로부터 취해진 비-암성 세포/세포 집단일 수 있다. NRAS 유전자의 카피의 증가된 개수는 정상 상황을 지시하는 기준 카피수에 대해 상대적으로 측정될 수도 있다.
예를 들어, 증폭 돌연변이는 대조군 세포와 비교하여 적어도 1, 예컨대 카피수 증가가 없는 세포에 비교하여 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 NRAS 유전자 카피수의 증가를 초래할 수 있다. 유전자 카피수는 1을 초과하거나, 2를 초과하거나, 3을 초과하거나, 4를 초과하는 배수 증가를 나타낼 수 있다.
돌연변이 및
카피수
증가의 검출
본 발명의 한 측면에 따르면, NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이의 존재에 대해 환자가 테스트된다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, NRAS 카피수 증가의 존재에 대해 환자가 테스트된다.
돌연변이 또는 카피수 증가를 검출할 수 있는 적절한 기술은 차세대 시퀀싱(sequencing) (NGS), 엑솜(exome) 시퀀싱, 대립유전자-특이적 증폭, 및 어레이 비교 게놈 혼성화 (aCGH)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
더욱 특히, 적절한 실시양태에서, NRAS E63K 돌연변이, NRAS G12V 돌연변이 및 NRAS G12R 돌연변이로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이의 존재를 NGS, 대립유전자-특이적 증폭 또는 엑솜 시퀀싱에 의해 검출할 수 있다. 적절한 실시양태에서, NRAS 카피수 증가를 aCGH에 의해 결정할 수 있다.
돌연변이를 표시하는, 환자 내의 임의의 적절한 지표에 대해 검정함으로써 이같은 돌연변이의 존재에 대해 환자를 테스트할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 지표는 게놈 DNA (예를 들어, 특정한 유전자 또는 발현 제어 요소)의 서열 또는 양; 특정 mRNA (또는 상응하는 cDNA)의 서열 또는 양; 단백질의 서열 또는 양; 또는 단백질 활성에서의 변화일 수 있고, 이러한 변화는 돌연변이를 표시한다. 적합한 경우, 게놈 DNA, mRNA (또는 상응하는 cDNA) 또는 단백질의 적절한 단편을 검정함으로써 상기한 것들 중 임의의 것이 검출될 수 있다.
유전자에 대한 발현 제어 요소는 유전자에 작동가능하게 연결되고 유전자 발현을 적어도 부분적으로 제어하는 DNA 서열, 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열을 지칭한다.
상기 활성화 NRAS 돌연변이 중 하나 이상을 결정하기 위한 적절한 지표는 NRAS 유전자 또는 이러한 유전자에 대한 발현 제어 요소의 서열; NRAS 유전자로부터 발현된 NRAS mRNA (또는 이에 상응하는 cDNA)의 양 (증가) 또는 서열; NRAS 단백질의 양 (증가) 또는 서열; 또는 NRAS 단백질의 활성 (증가)에서의 변화일 수 있다. NRAS 카피수 증가를 결정하기 위한 적절한 지표는 존재하는 NRAS 유전자의 카피수의 증가일 것이다. 적합한 경우, NRAS 게놈 DNA, mRNA (또는 상응하는 cDNA) 또는 NRAS 단백질의 적절한 단편을 검정함으로써 상기한 것들 중 임의의 것이 검출될 수 있다.
이론에 의해 제한되기를 원치 않으면서, 환자 내의 종양 세포, 전형적으로는 환자 내의 치료 중인 종양 (중 하나)의 DNA에서 NRAS 돌연변이가 발생하는 것으로 여겨진다. 따라서, 검정되는 DNA, mRNA 또는 단백질은 이같은 종양 세포에서 존재하거나 발현된 DNA, mRNA 또는 단백질, 전형적으로는 NRAS 게놈 DNA, NRAS mRNA, 또는 NRAS 단백질일 수 있다.
임의의 적절한 수단에 의해 돌연변이를 검출할 수 있다. 전형적으로, 방법은 (전형적으로는 기술된 바와 같은 적절한 지표를 검정함으로써) 돌연변이의 존재에 대해 환자로부터 수득된 샘플을 검정하는 것을 포함한다. 따라서, 본 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 환자로부터 적절한 샘플을 수득하는 것을 포함할 수 있다.
돌연변이를 표시하는 임의의 적절한 샘플을 사용할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 암성이거나, 암성일 것으로 추측되거나, 또는 암/종양 핵산을 포함하는 세포 또는 조직을 포함할 수 있다. 따라서, 방법은 암성 조직 또는 세포를 테스트하여 돌연변이의 존재를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 전형적으로, 지칭되는 암은 이에 대해 환자가 치료되고 있는 암이다. 생검 또는 기타 수술 절차에 의해 적절한 샘플을 수득할 수 있다. 따라서, 샘플은 종양 생검일 수 있다. 일부 경우에 암 세포 또는 이의 DNA가 순환계 내에 존재할 수 있고, 생체액 예컨대 혈액, 혈장, 혈청 또는 흉막 삼출액으로부터 단리될 수 있다. 따라서 방법은 종양 덩어리로부터 떨어진 암 세포 또는 이같은 암 세포로부터의 순환되고 있는 유리 DNA를 함유하는 생체액을 테스트하여 돌연변이의 존재를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
NRAS mRNA 또는 NRAS 단백질 (또는 이의 단편)의 양에서의 변화에 대해, 또는 NRAS 활성의 양에서의 변화에 대해, 또는 NRAS 유전자의 카피수에서의 변화에 대해 검정하는 것을 수반하는 방법은 전형적으로 하기 단계들을 포함한다:
- 적절한 샘플 내의 NRAS mRNA 또는 NRAS 단백질 (또는 단편)의 수준, 또는 NRAS 활성의 수준, 또는 NRAS 유전자 카피수를 결정하는 단계;
- 결정된 수준 또는 카피수를 기준값과 비교하는 단계; 및
- 결정된 수준 또는 카피수가 기준값보다 크면 NRAS 카피수 증가의 존재를 결정하는 단계.
NRAS mRNA/단백질/NRAS 활성의 수준에 대한 적절한 기준값은 대상체 및 샘플 유형에 매칭되는 대조군 집단에서의 중앙값 수준을 참조로 하여 수득될 수 있다. 통상의 기술자는 필요한 기준값을 제공하도록 적합한 대조군을 선택할 수 있을 것이다.
NRAS 유전자 카피수에 대한 적절한 기준값은 2이다 (즉, 세포 당 2개의 카피).
NRAS
카피수
증가의 존재의 결정
NRAS 카피수의 임의의 증가가 EGFR-매개 암 요법에 대한 증가된 저항성을 지시할 수 있고, 이같은 증가된 저항성은 NRAS 유전자 카피수의 증가를 결정함으로써 지시될 수 있다. NRAS 유전자 카피수를 직접적으로 검정할 수 있거나, 또는 NRAS 유전자 카피수를 표시하는 또 다른 지표를 검정함으로써 NRAS 유전자 카피수를 간접적으로 결정할 수 있다.
상기에서 지칭된 바와 같이, NRAS 카피수 증가의 존재를 aCGH 검정법에 의해 검출할 수 있다. 대안적으로, NRAS 카피수 증가를 암 환자의 DNA의 시퀀싱에 의해 검출할 수 있다.
NRAS mRNA 또는 NRAS 단백질의 양의 증가, 또는 NRAS 활성의 양의 증가를 결정함으로써 NRAS 카피수 증가를 또한 검출할 수 있다. NRAS mRNA 또는 NRAS 단백질의 양을 적절한 샘플에서 직접적으로 검정할 수 있다. 대안적으로, 적절한 샘플을 NRAS mRNA 또는 NRAS 단백질의 양을 표시하는 또 다른 지표에 대해 검정할 수 있다.
mRNA 또는 단백질의 수준을 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 결정할 수 있다.
단순히 예로서, 대상체 내의 단백질 (예를 들어 NRAS 단백질)의 수준을 특이적인 결합 파트너에 단백질이 결합하는 것에 의해 단백질이 검출되고 존재하는 수준이 결정되는 검정법에 의해 결정할 수 있다. 결합 파트너가 직접적으로 또는 간접적으로 표지될 수 있다.
단백질에 결합하는 항체 또는 항체 단편이 이같은 결합 파트너의 특히 적절한 예를 나타내고, 이들은 면역검정법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 이러한 종류의 면역검정법의 적절한 예는 효소-결합 면역흡착 검정법 (ELISA); 방사성 면역검정법 (RIA); 및 다중 면역검정법 (예컨대 루미넥스 코포레이션(Luminex Corporation)에 의해 생산된 루미넥스(Luminex)™ 검정법)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
NRAS에 특이적으로 결합하는 항체는 하이브리도마로부터 수득된 것일 수 있다. 하이브리도마의 생산 절차는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 원하는 하이브리도마가 선택 및 클로닝되었으면, 초래된 항체가 원하는 하이브리도마의 적절한 배지에서의 시험관-내 배양에 의해 생산된다. 대안적인 방법으로서, 원하는 하이브리도마를 마우스 내로 직접적으로 주입하여 농축된 양의 항체를 산출할 수 있다.
하이브리도마 기술에 의해 생산된 인간 종양에 대한 모노클로날 항체에 관련된 특허는 미국 특허 번호 4,182,124 및 4,196,265를 포함한다. 암종 세포 상의 항원에 대한 특이성이 있는 모노클로날 항체에 관한 대표적인 기술은 미국 특허 번호 4,350,683이다.
추가로, 통상의 기술자는 NRAS에 대해 특이적인 다수의 시판되는 항체가 있다는 것과 신규 항체를 생산할 필요 없이 이들이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
샘플 내의 NRAS mRNA의 양을 결정하기 위해 사용될 수 있는 검정법은 실시간 정량적 PCR을 포함한다. 단순히 예로서, 본 발명가들은 시판되는 택맨(Taqman) 프라이머, 및 ABI 라이프테크놀로지즈(ABI Lifetechnologies)로부터의 프로브를 사용하여 이러한 기술이 실행될 수 있다는 것을 발견하였다.
NRAS의 임의의 적절한 활성을 검정하여 증가를 결정할 수 있다. 한 측면에서, 증가가 나타나는지 또는 그렇지 않은지 여부를 평가하기 위해 NRAS GTPase 활성이 검정된다.
NRAS
E63K
돌연변이의 존재의 결정
핵산 내
환자 내의 NRAS E63K 돌연변이의 존재를 NRAS 유전자 코딩 서열에서 상응하는 돌연변이를 검출함으로써 결정할 수 있다. 이는, 예를 들어, 게놈 DNA 서열 자체에서, 또는 상응하는 발현된 mRNA (또는 상응하는 cDNA)에서, 또는 이러한 폴리뉴클레오티드 중 임의의 것의 적절한 단편 (E63K 돌연변이를 코딩하는 핵산 돌연변이에 스패닝(spanning)됨)에서 돌연변이를 검출하는 것을 수반할 수 있다. 증폭, 예컨대 폴리머라제 연쇄 반응을 사용하여 테스트 서열을 기초로 복제된 핵산에서 돌연변이를 또한 검출할 수 있다. 예를 들어, NRAS 코돈 63을 코딩하는 NRAS 서열의 어느 한쪽 측면의 프라이머가 표적 서열을 증폭시키는데 사용되고, 돌연변이의 존재 또는 부재가 이러한 증폭 반응 또는 이의 증폭 생성물로부터 식별될 수 있다. E63K 돌연변이를 코딩하는 핵산 돌연변이의 돌연변이 부위는 전형적으로 NRAS 코딩 서열의 코돈 63에 있다. 이는 리신이 코딩되는 것을 초래하는, NRAS-코딩 cDNA 서열의 염기 441-443에 상응하는 염기 중 임의의 것에서의 변화로서 이해될 수 있다. 특히, NRAS-코딩 cDNA의 염기 441에 상응하는 위치에서 돌연변이가 발생할 수 있다.
이러한 돌연변이는 NRAS 코딩 서열의 코돈 63에서 구아닌 (G)에서 아데닌 (A)으로 변화되는 것 (G → A, mRNA에서 우리딘에 상응함)일 수 있다. 특히, 이러한 변화는 NRAS-코딩 cDNA 서열의 염기 441에 상응하는 위치에서의 G → A 변화, 예를 들어, 뉴클레오티드 441-443에 상응하는 위치에서의 GAG → AAG 변화일 수 있다. 이러한 변화는 NRAS-코딩 cDNA 서열의 염기 441 및 443에 상응하는 위치에서의 이중 G → A 변화, 예를 들어, 뉴클레오티드 441-443에 상응하는 위치에서의 GAG → AAA 변화일 수 있다.
임의의 적절한 수단에 의해 본 발명에 따른 핵산 돌연변이를 검출할 수 있다.
전형적으로, 적절한 방법은 흥미로운 핵산 영역, 즉 다형성 유전자좌를 함유하는 핵산 서열을 증폭시키는 것을 포함한다. 임의의 적절한 증폭 방법, 예를 들어, PCR 증폭, 대립유전자-특이적 증폭, 핵산 서열-기반 증폭 (NASBA), 결찰 활성화 증폭 (LAT), QB 레플리카제 시스템 리가제 연쇄 반응 (LCR), 복구 연쇄 반응 (RCR) 핵산 증폭, 또는 가닥 치환 활성화 (SDA)에 의한 핵산 증폭을 사용할 수 있다. 바람직하게는, PCR 증폭이 사용된다.
예를 들어 NRAS 유전자 서열 또는 NRAS cDNA 서열을 사용하여, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 본원에 기술된 돌연변이 부위에 스패닝된 핵산 서열의 증폭을 위한 PCR 프라이머가 유래될 수 있다. 이같은 한 쌍의 PCR 프라이머가 적절한 PCR 조건 하에 NRAS 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 혼성화하여, 프라이머들이 돌연변이 부위를 괄호화한다.
일반적으로, 적절한 PCR 프라이머는 적절한 PCR 조건 하에 돌연변이 부위에 대해 각각의 가닥에서 5'으로 폴리뉴클레오티드 서열의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 혼성화한다. PCR 프라이머는 돌연변이로부터 뉴클레오티드 약 200개 이내에서 결합할 수 있다. 정제된 형태 또는 정제되지 않은 형태의 임의의 핵산 검체를 출발 핵산(들)으로 사용할 수 있고, 단 이는 다형성 유전자좌를 함유하는 특이적 핵산 서열을 함유하거나 또는 함유할 것으로 추측된다. 따라서, 공정은, 예를 들어, DNA 또는 RNA (메신저 RNA 포함)를 증폭시킬 수 있고, 여기서 DNA 또는 RNA는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. RNA가 주형으로서 사용되는 경우, 주형을 cDNA로 역전사시키는데 최적인 효소 및/또는 조건이 사용될 것이다. 또한, DNA-RNA 하이브리드 (각각을 한 가닥씩 함유함)를 사용할 수 있다. 방법은, 예를 들어, 검정법을 위해 적절한 환자 샘플로부터 핵산을 추출하는 것을 수반할 수 있다. 예를 들어, mRNA를 추출하고, 상응하는 cDNA (mRNA 모두 또는 이의 일부분에 대한 것)를 역전사에 의해 제조할 수 있다. mRNA 추출 및 cDNA 제조를 위한 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 본원에서 기술된다.
본원에 기술된 핵산 돌연변이를 검출하는 것은 전형적으로 핵산을 돌연변이를 선택적으로 검출하기 위한 수단과 접촉시키는 것을 포함한다. 전형적으로, 이러한 수단은 돌연변이 부위에서의 돌연변이체 서열과 이러한 부위에서의 야생형 서열을 구별한다. 이러한 수단이 직접적으로 표지될 수 있다.
따라서, E63K를 코딩하는 핵산 돌연변이의 검출 방법은 적절한 샘플을 NRAS-코딩 cDNA의 염기 441에 상응하는 위치에 돌연변이체 G를 함유하는 뉴클레오티드 서열을 선택적으로 검출하기 위한 수단과 접촉시키는 단계 및 이러한 위치의 염기가 A임을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 전형적으로, 이러한 수단은 이러한 위치에서 돌연변이체 T 및 야생형 C를 구별한다.
이러한 수단은, 예를 들어, PCR 프라이머, 올리고뉴클레오티드 프로브, 또는 서열-특이적 절단 수단, 예컨대 본원에 기술된 것들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 경우에, 예를 들어 대립유전자-특이적 증폭 또는 관련 기술 분야에 공지된 기타 적절한 기술을 사용하여, 증폭 방법 자체가 돌연변이체와 야생형 핵산 서열을 구별하는데 사용될 수 있고, 예를 들어, 증폭이 돌연변이를 함유하는 핵산에 대해 선택적일 수 있다.
예를 들어, 적절한 PCR 조건 하에 돌연변이체 핵산에 선택적으로 결합하지만 야생형 핵산에는 결합하지 않는 PCR 프라이머를 사용하여 PCR 증폭을 수행할 수 있다. 전형적으로, 이같은 프라이머는 적절한 PCR 조건 하에 돌연변이 부위에 돌연변이를 함유하는 NRAS-코딩 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편의 센스 가닥 서열 또는 안티센스 가닥 서열에 혼성화하지만, 이러한 위치에서 야생형인 제2 NRAS 폴리뉴클레오티드에는 PCR 조건 하에 약하게 혼성화하거나 전혀 혼성화하지 않는다.
예를 들어, 선택적 PCR 프라이머는 적절한 PCR 조건 하에 NRAS-코딩 cDNA의 염기 441에 상응하는 위치에 돌연변이체 A를 포함하는 NRAS-코딩 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편의 센스 가닥 서열 또는 안티센스 가닥 서열에 혼성화할 수 있지만, 이러한 위치에서 야생형 G를 함유하는 제2 NRAS-코딩 폴리뉴클레오티드에는 PCR 조건 하에 약하게 혼성화하거나 전혀 혼성화하지 않는다.
이러한 프라이머 및 적절한 제2 프라이머를 사용하여 PCR 증폭을 수행하여, 돌연변이 부위에 돌연변이 (예를 들어 돌연변이체 T)를 함유하는 PCR 앰플리콘을 제공할 수 있다. 따라서, 앰플리콘 검출은 돌연변이의 존재를 지시한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 위치에서 리신을 코딩하는 핵산 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드가 제공된다. 한 실시양태에서, 이러한 올리고뉴클레오티드는 적절한 조건 하에 NRAS-코딩 cDNA의 염기 441에 상응하는 위치에 돌연변이체 A를 포함하는 NRAS-코딩 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편의 센스 가닥 서열 또는 안티센스 가닥 서열에 혼성화할 수 있지만, 이러한 위치에서 야생형 G를 함유하는 제2 NRAS -코딩 폴리뉴클레오티드에는 약하게 혼성화하거나 전혀 혼성화하지 않는다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 검출가능한 표지를 함유할 수 있거나 또는 이와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 올리고뉴클레오티드는 PCR 반응에서 프라이머로서 사용되거나 또는 사용하기에 적절하다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 올리고뉴클레오티드는 혼성화 프로브로서 사용되거나 또는 사용하기에 적절하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 환자가 NRAS 단백질에서 E63K 치환을 코딩하는 핵산을 갖는지 또는 그렇지 않은지 여부를 결정하는 방법에서 사용하기 위한, NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 위치에서 리신을 코딩하는 핵산 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로의 조합 치료를 위한 환자를 선택하는 방법에서 사용하기 위한, NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 위치에서 리신을 코딩하는 핵산 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드가 제공된다.
PCR 반응은 검출가능한 표지를 PCR 앰플리콘 내로 혼입시킬 수 있고, 이러한 표지를 검출하는 것을 방법이 포함할 수 있다.
다른 경우에, 특이적 DNA 서열의 검출에 일반적으로 적용되는 임의의 방법 예컨대 PCR, 올리고머 제한 (Saiki, et, al., Bio/Technology, 3:1008-1012, (1985)), 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드 (ASO) 프로브 분석 (Conner, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80:278, (1983)), 올리고뉴클레오티드 결찰 검정법 (OLA) (Landgren, et al., Science, 241:1007, (1988)) 등에 의해, 증폭된 서열을 용액에서 또는 고체 지지체에 결합시킨 후에 추가로 분석할 수 있다. DNA 분석을 위한 분자 기술이 리뷰되어 있다 (Landgren, et al., Science, 242:229-237, (1988)).
한 예에서, 표적 핵산이 상기 기술된 바와 같은, 적어도 하나의 대립유전자-특이적 (돌연변이-선택적) PCR 프라이머를 사용하는 PCR 증폭에 적용될 수 있다.
또 다른 예에서, 돌연변이-선택적 올리고뉴클레오티드 프로브 (때대로 대립유전자-특이적 프로브로 지칭됨)가 돌연변이된 핵산을 검출하는데 사용될 수 있다. 이같은 방법에서, 증폭된 핵산이 적절한 혼성화 조건 하에 돌연변이 부위에 돌연변이를 함유하는 핵산에 선택적으로 혼성화하지만 돌연변이 부위에서 야생형인 핵산에는 약하게 혼성화하거나 전혀 혼성화하지 않는 올리고뉴클레오티드 프로브와 접촉된다. 프로브가 핵산에 결합하는 것의 검출은 돌연변이의 존재를 지시한다.
접촉 단계 전에 프로브 수단 또는 핵산 중 하나가 고정될 수 있다. 이같은 방법에서, 고정된 파트너에 결합하는 성분이 전형적으로 표지되고, 돌연변이의 존재를 결정하는 것은 표지를 검출하는 것을 포함한다.
이러한 방법에서 사용하기 위한 적절한 올리고뉴클레오티드 프로브는, 예를 들어, NRAS를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편에 혼성화할 수 있고, 여기서 프로브의 서열은 NRAS cDNA의 염기 441에 상응하는 위치에서의 돌연변이체 A에 대해 상보적인 염기를 포함하고, 프로브는 적절한 혼성화 조건 하에 이러한 위치에서 야생형 C를 함유하는 폴리뉴클레오티드에 약하게 혼성화하거나 전혀 혼성화하지 않는다.
대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드 프로브를 디자인하는 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 일반적으로, 이는 소정의 조건 세트 하에 표적 서열에 정확하게 혼성화하도록 조작된 짧은 단일 가닥 폴리뉴클레오티드이다. 본원에서 사용하기 위한 프라이머 또는 프로브는 일반적으로 소정의 세트 조건 하에 표적 서열에 특이적으로 혼성화하는 짧은 단일 가닥 폴리뉴클레오티드이다. 프라이머 또는 프로브는 전형적으로 적어도 8개의 뉴클레오티드, 예를 들어, 적어도 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30개의 뉴클레오티드 내지 약 50개 이하의 뉴클레오티드의 길이이다. 프로브 또는 프라이머는, 예를 들어, 길이가 뉴클레오티드 15, 20, 25 또는 20개 이하, 예컨대 뉴클레오티드 8-15개, 10-20개 또는 10-30개일 수 있다. 대립유전자-특이적 올리고뉴클레오티드 프로브는, 예를 들어, 14-17개의 염기쌍, 예컨대 약 17개의 염기일 수 있다.
본원에서의 핵산 돌연변이를 검출하는 방법은 대규모 칩 어레이 서열-기반 기술을 또한 포함할 수 있다. 칩 어레이의 응용 및 개발에서의 차이의 리뷰가 문헌 [Southern, E. M., Trends In Genetics, 12:110-115 (March 1996)] 및 [Cheng et al., Molecular Diagnosis, 1:183-200 (September 1996)]에서 다루어진다. 'DNA 칩' 상에서의 대규모 분석을 위한 추가적인 방법론이 문헌 [Hacia et al., Nature Genetics, 14:441-447 (1996)]에 상세하게 기술되어 있다.
본원에 기술된 NRAS E63K 돌연변이를 NRAS 단백질 또는 아미노산 63을 포함하는 이의 적절한 단편의 아미노산 서열의 아미노산 E63에 상응하는 아미노산 위치에서 글루탐산 (E)에서 리신 (K)으로 변화되는 것에 대해 검정함으로써 검출할 수 있다. 이는 임의의 적절한 방법으로 행해질 수 있다.
예를 들어, E63K 돌연변이가 있는 NRAS 단백질 (또는 이의 단편)의 존재를 돌연변이된 NRAS 단백질 또는 단편이 특이적 결합 파트너에 결합하는 것에 의해 돌연변이된 NRAS 단백질 또는 이의 단편이 검출되는 검정법에 의해 결정할 수 있다. 특이적 결합 파트너는 E63K 돌연변이가 있는 돌연변이체 NRAS 단백질 또는 단편에 결합하지만, 돌연변이가 없는 NRAS 단백질 또는 단편에는 결합하지 않는다. 결합 파트너가 직접적으로 또는 간접적으로 표지될 수 있다.
돌연변이체 단백질에 결합하는 항체 또는 항체 단편이 이같은 결합 파트너의 특히 적절한 예를 나타내고, 이들은 면역검정법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 이러한 종류의 면역검정법의 적절한 예는 효소-결합 면역흡착 검정법 (ELISA); 방사성 면역검정법 (RIA); 및 다중 면역검정법 (예컨대 루미넥스 코포레이션에 의해 생산된 루미넥스™ 검정법)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 웨스턴 블롯팅이 사용될 수 있다.
돌연변이체 E63K NRAS를 특이적으로 검출하기 위한 항체는 하이브리도마로부터 수득된 항체일 수 있다. 하이브리도마로부터 항체를 수득하는 방법이 본원의 다른 곳에서 기술된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 위치에 리신을 함유하는 EGFR 폴리펩티드에 선택적으로 결합할 수 있는 항체로서, 항체가 NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 위치에 글루탐산이 있는 것에 비해 상기 위치에 리신이 있는 폴리펩티드에 우선적으로 결합하는 항체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 환자가 NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 리신이 있는 NRAS 단백질을 갖는지 또는 그렇지 않은지 여부를 결정하는 방법에서 사용하기 위한, NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 위치에 리신을 함유하는 EGFR 폴리펩티드에 선택적으로 결합할 수 있는 항체로서, 항체가 NRAS 단백질의 위치 63에 상응하는 위치에 글루탐산이 있는 것에 비해 상기 위치에 리신이 있는 폴리펩티드에 우선적으로 결합하는 항체가 제공된다. 특정 실시양태에서, 이같은 방법은 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로의 조합 치료를 위한 환자를 선택하는데 사용된다.
검정법은 특이적 결합 파트너를 적절한 샘플 예컨대 본원에 기술된 것들 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 것을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 먼저 일반적으로 단백질을 또는 특이적으로 NRAS 단백질을 환자 샘플로부터 추출할 수 있고, 특이적 결합 파트너를 단백질 추출물과 접촉시킬 수 있다. 관련 기술 분야에 단백질 추출 방법이 공지되어 있다. 임의의 적절한 수단에 의해 환자 샘플로부터 NRAS 단백질을 추출할 수 있다. 예를 들어, NRAS 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용할 수 있다. 상기 기술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 하이브리도마를 사용하여 NRAS에 결합하는 항체를 수득할 수 있다.
추출된 단백질 또는 단백질들은 단리된 것으로 간주될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "단리된"이라는 용어는 생물학적 성분 (예컨대 핵산 분자 또는 단백질)이 천연적으로 발생하는 생물의 세포 내의 다른 생물학적 성분들, 즉 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 및 단백질로부터 실질적으로 분리 또는 정제된 이러한 성분을 일반적으로 의미한다. 한 측면에서, 추출된 단백질 또는 핵산은 원하는 반응에서 시약과, 예를 들어 프라이머 또는 프로브와, 또는 항체와 상호작용할 수 있는 정도로 분리되었다. "단리된" 핵산 및 단백질은 표준 정제 방법으로 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. 이러한 용어는 숙주 세포에서 재조합 발현에 의해 제조된 핵산 및 단백질, 뿐만 아니라 화학적으로 합성된 핵산, 단백질 및 펩티드를 또한 포함한다.
또 다른 예에서, E63K 돌연변이가 있는 NRAS 단백질 (또는 이의 단편)의 존재를 아미노산 63에서의 NRAS 단백질 또는 단편의 아미노산 서열이 결정되는 검정법에 의해, 예를 들어 아미노산 시퀀싱에 의해 또는 서열 특이적 절단 수단을 사용하여 결정할 수 있다.
이같은 검정법에서, 전형적으로 NRAS 단백질 또는 아미노산 63에 스패닝된 이의 단편이 상기에서 본원에 기술된 방법을 사용하여 환자 샘플로부터 단리된다. 그 후, 단리된 단백질 또는 단편이 적어도 위치 63의 아미노산을 결정하기 위해서 시퀀싱에 적용될 수 있다. 적절한 시퀀싱 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
NRAS
G12V
돌연변이의 존재의 결정
핵산 내
환자 내의 NRAS G12V 돌연변이의 존재를 NRAS 유전자 코딩 서열에서 상응하는 돌연변이를 검출함으로써 결정할 수 있다.
돌연변이 부위의 위치를 제외하고는, E63K 돌연변이에 관하여 상기에서 기술된 방법이 필요한 변경을 가하여 G12V 돌연변이에 적용된다.
G12V 돌연변이를 코딩하는 핵산 돌연변이의 돌연변이 부위는 전형적으로 NRAS 코딩 서열의 코돈 12에 있다. 이는 발린이 코딩되는 것을 초래하는, NRAS cDNA 서열의 염기 288-290에 상응하는 염기 중 임의의 것에서의 변화로서 이해될 수 있다. 특히, NRAS cDNA의 염기 289에 상응하는 위치에서 돌연변이가 발생할 수 있다.
이러한 돌연변이는 NRAS 코딩 서열의 코돈 12에서의 G → T 변화일 수 있다. 특히, 이러한 변화는 NRAS cDNA 서열의 염기 289에 상응하는 위치에서의 G → T 변화, 예를 들어, 뉴클레오티드 288-290에 상응하는 위치에서의 GGT → GTT 변화일 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 위치에서 발린을 코딩하는 핵산 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드가 제공된다. 한 실시양태에서, 이러한 올리고뉴클레오티드는 적절한 조건 하에 NRAS-코딩 cDNA의 염기 289에 상응하는 위치에 돌연변이체 T를 포함하는 NRAS-코딩 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편의 센스 가닥 서열 또는 안티센스 가닥 서열에 혼성화할 수 있지만, 이러한 위치에서 야생형 G를 함유하는 제2 NRAS-코딩 폴리뉴클레오티드에는 약하게 혼성화하거나 전혀 혼성화하지 않는다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 검출가능한 표지를 함유할 수 있거나 또는 이와 회합될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 올리고뉴클레오티드는 PCR 반응에서 프라이머로서 사용되거나 또는 사용하기에 적절하다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 올리고뉴클레오티드는 혼성화 프로브로서 사용되거나 또는 사용하기에 적절하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 환자가 NRAS 단백질에서 G12V 치환을 코딩하는 핵산을 갖는지 또는 그렇지 않은지 여부를 결정하는 방법에서 사용하기 위한, NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 위치에서 발린을 코딩하는 핵산 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로의 조합 치료를 위한 환자를 선택하는 방법에서 사용하기 위한, NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 위치에서 발린을 코딩하는 핵산 서열에 선택적으로 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드가 제공된다.
단백질 내
본원에 기술된 NRAS G12V 돌연변이를 NRAS 단백질 또는 아미노산 12를 포함하는 이의 적절한 단편의 아미노산 서열의 G12에 상응하는 아미노산 위치에서 글리신 (G)에서 발린 (V)으로 변화되는 것에 대해 검정함으로써 검출할 수 있다. 이는 임의의 적절한 방법으로 행해질 수 있다.
돌연변이 부위의 위치를 제외하고는, E63K 돌연변이에 관하여 상기에서 기술된 방법이 필요한 변경을 가하여 G12V 돌연변이에 적용된다.
G12V 돌연변이의 존재를 결정하는 것은 NRAS 단백질의 양의 증가를 결정하는 것을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 위치에 발린을 함유하는 EGFR 폴리펩티드에 선택적으로 결합할 수 있는 항체로서, 항체가 NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 위치에 글리신이 있는 것에 비해 상기 위치에 발린이 있는 폴리펩티드에 우선적으로 결합하는 항체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 환자가 NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 발린이 있는 NRAS 단백질을 갖는지 또는 그렇지 않은지 여부를 결정하는 방법에서 사용하기 위한, NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 위치에 발린을 함유하는 EGFR 폴리펩티드에 선택적으로 결합할 수 있는 항체로서, 항체가 NRAS 단백질의 위치 12에 상응하는 위치에 글리신이 있는 것에 비해 상기 위치에 발린이 있는 폴리펩티드에 우선적으로 결합하는 항체가 제공된다. 특정 실시양태에서, 이같은 방법은 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로의 조합 치료를 위한 환자를 선택하는데 사용된다.
NRAS
G12R
돌연변이의 존재의 결정
핵산 내
환자 내의 NRAS G12R 돌연변이의 존재를 NRAS 유전자 코딩 서열에서 상응하는 돌연변이를 검출함으로써 결정할 수 있다.
돌연변이 부위의 위치를 제외하고는, E63K 돌연변이에 관하여 상기에서 기술된 방법이 필요한 변경을 가하여 G12V 돌연변이에 적용된다.
G12R 돌연변이를 코딩하는 핵산 돌연변이의 돌연변이 부위는 전형적으로 NRAS 코딩 서열의 코돈 12에 있다. 이는 아르기닌이 코딩되는 것을 초래하는, NRAS cDNA 서열의 염기 288-290에 상응하는 염기 중 임의의 것에서의 변화로서 이해될 수 있다. 특히, NRAS cDNA의 염기 288에 상응하는 위치에서 돌연변이가 발생할 수 있다.
이러한 돌연변이는 NRAS 코딩 서열의 코돈 12에서의 G → C 변화일 수 있다. 특히, 이러한 변화는 NRAS cDNA 서열의 염기 288에 상응하는 위치에서의 G → C 변화, 예를 들어, 뉴클레오티드 288-290에 상응하는 위치에서의 GGT → CGT 변화일 수 있다.
단백질 내
본원에 기술된 NRAS G12R 돌연변이를 NRAS 단백질 또는 아미노산 12를 포함하는 이의 적절한 단편의 아미노산 서열의 G12에 상응하는 아미노산 위치에서 글리신 (G)에서 아르기닌 (R)으로 변화되는 것에 대해 검정함으로써 검출할 수 있다. 이는 임의의 적절한 방법으로 행해질 수 있다.
돌연변이 부위의 위치를 제외하고는, E63K 돌연변이에 관하여 상기에서 기술된 방법이 필요한 변경을 가하여 G12R 돌연변이에 적용된다.
G12R 돌연변이의 존재를 결정하는 것은 NRAS 단백질의 양의 증가를 결정하는 것을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 치료
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 NRAS 활성화 돌연변이 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가가 있는 EGFR-연관 암 환자가 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물로 효과적으로 치료될 수 있다.
전형적으로, NRAS 돌연변이 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가가 있는 암 환자는 EGFR 억제제로의 요법을 이미 받았거나 또는 받고 있다. 환자는 EGFR 억제제 단독으로의 치료에 대한 획득 저항성의 증상을 나타낼 수 있다. 이러한 상황에서, 조합 치료의 EGFR 억제제는 환자 치료에서 사용되었던 것과 동일한 (그리고, 환자가 이에 대한 획득 저항성이 있는) 억제제일 수 있다. 그러나, 조합 치료의 EGFR 억제제가 치료에서 사용되었던 것과 상이한 억제제인 치료가 또한 구상된다. 이러한 경우에, 일반적으로 조합 치료의 EGFR 억제제는 환자 치료에서 사용되었고 이에 대한 저항성이 획득된 EGFR 억제제와 동일한 세대이거나 이보다 더 높은 세대의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 환자에서 NRAS E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 또는 G12C 돌연변이 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가의 존재를 결정한 후, 본 발명은 아직 EGFR 억제제로의 치료를 받지 않은 환자에서 EGFR-연관 암에 대한 1차 요법을 또한 제공할 수 있다. 이러한 1차 요법에서, (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 NRAS 돌연변이의 발생에 의한) EGFR 억제제에 대한 획득 저항성의 발달을 지연시키거나 방지하기 위해 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물이 환자에게 투여된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이 중 하나의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이 중 하나의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 환자에서 E63K 또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가의 존재를 결정한 후, 본 발명은 아직 EGFR 억제제로의 치료를 받지 않은 환자에서 EGFR-연관 암에 대한 1차 요법을 또한 제공할 수 있다. 이러한 1차 요법에서, (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 활성화 NRAS 돌연변이의 발생에 의한) EGFR 억제제에 대한 획득 저항성의 발달을 지연시키거나 방지하기 위해 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물이 환자에게 투여된다.
본 방법에서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물은 치료적 유효량으로 환자에게 투여된다.
본원에서 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 치료를 지칭하는 것은 하나 이상의 EGFR 억제제 및 하나 이상의 MEK 억제제를 포함하는 조합물을 포함하고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물 또는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합물은 하나 이상의 EGFR 억제제 및/또는 하나 이상의 MEK 억제제의 조합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다. EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 구체적인 조합물이 명세서의 다른 곳에서 고찰된다.
MEK 억제제
본원에서 사용된 바와 같은 MEK 억제제는 Ras/Raf/MEK/ERK 경로를 억제하는 활성이 있다. 억제제는 경로의 임의 단계의 성분에 대해 작용하여, 예를 들어 경로 성분의 발현 및/또는 활성을 억제하는 작용을 할 수 있다.
MEK 억제제는, 예를 들어, 소분자량 화합물일 수 있다.
MEK 억제제는, 예를 들어 mRNA 안정성 또는 번역에 간섭하는 것에 의해, 유전자 발현을 억제할 수 있다. MEK 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 소형 간섭 RNA (siRNA) (때때로 짧은 간섭 RNA 또는 침묵화 RNA로 공지됨), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA) (때때로 소형 헤어핀 RNA로 공지됨)로부터 선택될 수 있다. 이같은 MEK 억제제는, 예를 들어 mRNA 안정성 또는 번역에 간섭하는 것에 의해, mek1 및/또는 mek2 유전자의 발현을 억제할 수 있다.
전형적으로, 억제제는 적절한 검정법에서 발현 또는 활성을 적어도 검출가능한 양만큼 감소시킨다. 억제제는, 예를 들어, 발현 또는 활성을 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 적어도 90％만큼 감소시킬 수 있다.
MEK 억제제의 적절한 예가 본 개시내용의 다음 페이지들에서 고찰된다. 비제한적으로, 본 발명의 정황에서 사용하기에 적절한 MEK 억제제는 셀루메티닙; 트라메티닙; MEK-162; 및 코비메티닙; 뿐만 아니라 이러한 억제제들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
셀루메티닙
셀루메티닙의 화학 구조는 하기와 같다:
이는 화학명 '(6-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드)'로 또한 공지될 수 있다. 마찬가지로, 이는 화학명 '5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드'로 또한 공지될 수 있다.
셀루메티닙은 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로겐술페이트 염; 즉, 셀루메티닙 히드로겐술페이트 (즉, 1:1 약물:H2SO4)의 형태로 제공될 수도 있다. 적절한 실시양태에서, MEK 억제제는 셀루메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염 예컨대 히드로겐술페이트 염을 포함할 수 있다.
트라메티닙
트라메티닙의 화학 구조는 하기와 같다:
이는 화학명 N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드로 또한 공지될 수 있다.
트라메티닙은 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수도 있고, 맥락적으로 달리 요구되지 않는 한, 본 개시내용에서 트라메티닙을 지칭하는 것은 이같은 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 또한 이해되어야 한다.
MEK-162
MEK-162의 화학 구조는 하기와 같다:
이는 화학명 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드로 또한 공지될 수 있다. MEK-162는 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수도 있고, 맥락적으로 달리 요구되지 않는 한, 본 개시내용에서 MEK-162을 지칭하는 것은 이같은 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 또한 이해되어야 한다.
코비메티닙
코비메티닙의 화학 구조는 하기와 같다:
코비메티닙은 화학명 {3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]페닐}{3-히드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일}메타논으로 또한 공지될 수 있다.
코비메티닙은 제약상 허용되는 염, 예컨대 코비메티닙의 푸마레이트 염 (2:1 약물:푸마르산)의 형태로 제공될 수도 있다. 맥락적으로 달리 요구되지 않는 한, 본 개시내용에서 코비메티닙을 지칭하는 것은 제약상 허용되는 염 예컨대 푸마레이트 염을 포함하는 것으로 또한 이해되어야 한다.
적절한 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK1 및 MEK2 양쪽 모두의 활성을 억제할 수 있다 (소위 "MEK1/2 억제제"). 한 측면에서, MEK 억제제는 MEK1 또는 MEK2 단백질의 발현 및/또는 활성을 억제할 수 있다.
MEK1
본원에서 사용된 바와 같은 MEK1은 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 1을 지칭한다.
MEK1은 치료될 종에 상응하는 임의의 종의 것일 수 있다. 한 측면에서, MEK1은 인간 MEK1이다.
(야생형) 인간 MEK1 유전자가 유전자 ID: 5604에서 기술되어 있다. 전형적으로 야생형 인간 mek1 유전자는 진뱅크 등록 번호 NM_002755.3의 MEK1 cDNA 서열에 상응하는 서열의 mRNA 발현 생성물, 및 유니프롯KB/스위스-프롯 Q02750의 MEK1 단백질 아미노산 서열을 갖는 단백질 발현 생성물이 있다. 진뱅크 등록 번호 NM_002755.3에 기재된 MEK1 cDNA 서열에서, 단백질 코딩 서열이 뉴클레오티드 476-1657에서 제시된다. 컨센서스 코딩 서열이 CCDS 데이터베이스에서 등록 번호 CCDS10216.1 하에 또한 제시된다.
본원에서 mek1 유전자 (MEK1 유전자), mRNA, cDNA 또는 MEK1 단백질을 지칭하는 것은 이러한 인간 유전자, mRNA 또는 상응하는 cDNA 서열, 또는 단백질을 지칭할 수 있다.
일부 경우에 MEK1은 상기한 것들 중 임의의 것의 변이체, 예컨대 천연 발생 변이체를 지칭할 수 있다.
상기한 것은 필요한 변경을 가하여 비-인간 종의 MEK1에 적용된다. 예를 들어, 본원에서 mek1 유전자, mRNA, cDNA 또는 MEK1 단백질을 지칭하는 것은 상기 인간 유전자, mRNA 또는 단백질의 종 상동체를 지칭할 수 있다.
MEK2
본원에서 사용된 바와 같은 MEK2는 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 2를 지칭한다.
MEK2는 치료될 종에 상응하는 임의의 종의 것일 수 있다. 한 측면에서, MEK2는 인간 MEK2이다.
(야생형) 인간 MEK2 유전자가 유전자 ID: 5605에서 기술되어 있다. 전형적으로 야생형 인간 mek2 유전자는 진뱅크 등록 번호 NM_030662.3의 MEK2 cDNA 서열에 상응하는 서열의 mRNA 발현 생성물, 및 유니프롯KB/스위스-프롯 P36507의 MEK2 단백질 아미노산 서열을 갖는 단백질 발현 생성물이 있다. 진뱅크 등록 번호 NM_030662.3에 기재된 MEK2 cDNA 서열에서, 단백질 코딩 서열이 뉴클레오티드 255-1457에서 제시된다. 컨센서스 코딩 서열이 CCDS 데이터베이스에서 등록 번호 CCDS 12120.1 하에 또한 제시된다.
본원에서 mek2 유전자 (MEK2 유전자), mRNA, cDNA 또는 MEK2 단백질을 지칭하는 것은 이러한 인간 유전자, mRNA 또는 상응하는 cDNA 서열, 또는 단백질을 지칭할 수 있다.
일부 경우에 MEK2는 상기한 것들 중 임의의 것의 변이체, 예컨대 천연 발생 변이체를 지칭할 수 있다.
상기한 것은 필요한 변경을 가하여 비-인간 종의 MEK2에 적용된다. 예를 들어, 본원에서 mek2 유전자, mRNA, cDNA 또는 MEK2 단백질을 지칭하는 것은 상기 인간 유전자, mRNA 또는 단백질의 종 상동체를 지칭할 수 있다.
MEK1
및
MEK2의
억제제
MEK 억제제는 MEK1 또는 MEK2의 임의의 적절한 활성, 예를 들어, 단백질 키나제 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Yeh et al. Clin Cancer Res March 1, 2007 13; 1576]에 기술된 바와 같이, 적절한 검정법에서 단백질 키나제 활성의 억제를 결정할 수 있다.
MEK 억제제는, 예를 들어, ATP-경쟁적 MEK 억제제, 비-ATP 경쟁적 MEK 억제제, 또는 ATP-비경쟁적 MEK 억제제 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
MEK1 및/또는 MEK2의 활성을 억제하는 적절한 MEK 억제제는 셀루메티닙을 포함한다.
환자의 종양이 NRAS E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 또는 G12C 돌연변이 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가를 함유하는 것으로 발견된 환자에서 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 구체적인 조합물.
적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 게피티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 셀루메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 게피티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 트라메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 게피티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 MEK-162 (또는 이의 제약상 허용되는 염)를 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 게피티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 코비메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다.
적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 에를로티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 셀루메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 에를로티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 트라메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 에를로티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 MEK-162 (또는 이의 제약상 허용되는 염)를 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 에를로티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 코비메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다.
적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 아파티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 셀루메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 아파티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 트라메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 아파티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 MEK-162 (또는 이의 제약상 허용되는 염)를 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI 아파티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 코비메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다.
적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI AZD9291 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 셀루메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI AZD9291 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 트라메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI AZD9291 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 MEK-162 (또는 이의 제약상 허용되는 염)를 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI AZD9291 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 코비메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다.
적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI CO-1686 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 셀루메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI CO-1686 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 트라메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI CO-1686 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 MEK-162 (또는 이의 제약상 허용되는 염)를 포함할 수 있다. 적절한 실시양태에서, 조합 치료는 EGFR TKI CO-1686 (또는 이의 제약상 허용되는 염) 및 MEK 억제제 코비메티닙 (또는 이의 제약상 허용되는 염)을 포함할 수 있다.
NRAS
억제제
MEK1 및/또는 MEK2가 NRAS 신호전달 경로의 하류 성분이기 때문에, MEK 억제제는 NRAS 신호전달과 연관된 활성을 억제할 수 있다.
예를 들어, MEK 억제제가, 예를 들어 mRNA 안정성 또는 번역에 간섭하는 것에 의해, NRAS 유전자의 발현을 억제할 수 있다. NRAS 유전자의 발현을 표적화하는 siRNA의 예가 실시예에서 제공된다.
기타 작용제
본 발명에 따른 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합물은 단독 요법으로서 암 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 추가적인 수술 또는 방사선요법 또는 추가적인 화학요법제 또는 치료 항체와 조합되어 투여될 수 있다.
조합 투여
본 발명에 따르면, 조합 치료의 성분들이 서로 조합되어 또는 공동으로 투여될 수 있다. 조합 치료는 조합 제제, 예를 들어 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합 제제의 형태일 수 있다. 조합물은 성분들 중 하나 이상의 개별적 제형, 예를 들어, EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 개별적 제형을 포함할 수 있다.
조합물 내의 성분들 (예를 들어 분리된 제형들)은 조합 치료 방법에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 성분들이 (임의적으로는 반복적으로) 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 성분들이 (임의적으로는 반복적으로) 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 성분들이 (임의적으로는 반복적으로) 개별적으로 투여된다.
통상의 기술자는 조합물 내의 작용제의 개별적인 제형들이 순차적으로 또는 연속적으로 투여되는 경우, 이는 작용제들이 임의 순서로 투여되는 것일 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 순차적으로 또는 연속적으로 투여되는 경우, 이는 EGFR 억제제에 이어서 MEK 억제제가 투여되는 것 또는 MEK 억제제에 이어서 EGFR 억제제가 투여되는 것일 수 있다.
한 실시양태에서, 작용제의 개별적인 제형들이 대안적 투약 패턴으로 투여될 수 있다.
개별적인 제형들의 투여가 순차적 또는 개별적인 경우, 제2 (또는 후속) 제형을 투여하는 것의 지연은 조합 치료의 이로운 치료 효과를 상실시키는 정도가 아니여야 한다.
조합 제품
본원에 기술된 조합 치료의 성분들이 조합 제품으로서 제공될 수 있다.
전형적으로 조합 제품은 본원에 기술된 바와 같은
(a) EGFR 억제제; 및
(b) MEK 억제제
를 포함한다.
조합 제품은 본원에 기술된 방법에 의해 EGFR-연관 암을 치료하는데 유용하다.
조합 제품은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된
(a) EGFR 억제제; 및
(b) MEK 억제제
를 포함할 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 조합 제품은 성분들의 조합 제제의 형태일 수 있다. 따라서, 조합 제품이 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 조합 제제의 형태일 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 조합 제품은 제품 내의 각각의 작용제의 개별적인 제형을 포함하는 부품 키트를 포함할 수 있다. 따라서, 부품 키트가 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 개별적인 제형들을 포함할 수 있다.
조합 제품은
(a) 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된 EGFR 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된 MEK 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 부품 키트로서, 성분들이 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 또는 G12C NRAS 돌연변이를 포함하는 암 환자에게 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여하는데 적절한 형태로 제공되는 부품 키트를 포함할 수 있다.
추가적인 실시양태에서, 종양 세포는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이를 포함한다.
추가적인 실시양태에서, 종양 세포는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이를 포함한다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, 종양 세포는 E63K, G12V 또는 G12R NRAS 돌연변이를 포함한다.
한 실시양태에서, 종양 세포는 G12R NRAS 돌연변이를 포함한다.
조합 제품은
(a) 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된 EGFR 억제제; 및
(b) 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된 MEK 억제제
를 포함하는 부품 키트로서, 성분들이 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 암 환자에게 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여하는데 적절한 형태로 제공되는 부품 키트를 포함할 수 있다.
부품 키트는 하기를 포함할 수 있다:
제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된, 조합 제품 내의 성분 중 제1 성분을 포함하는 제1 용기; 및
각각의 성분이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된, 조합 제품 내의 성분 중 제2 성분 또는 임의의 후속 성분을 포함하는 제2 용기 또는 후속 용기; 및
상기 제1 용기 및 제2 용기 및 임의의 후속 용기를 함유하기 위한 용기 수단.
본원에서 정의된 바와 같은 조합 제품은
(a) EGFR 억제제; 및
(b) MEK 억제제
를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함한다.
조합 제품은
(a) 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된 EGFR 억제제; 및
(b) 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합된 MEK 억제제
를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합 제품은 1가지를 초과하는 EGFR 억제제, 및/또는 1가지를 초과하는 MEK 억제제를 포함할 수 있다. 조합 제품은 본원에 기술된 것들로부터 선택된 하나 이상의 다른 활성 작용제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 부품 키트는 암 치료를 위해 성분들을 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품은 본원에서 정의된 바와 같은 제품이 본원에 기술된 방법에 의해 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 설명서를 추가로 포함한다. 제품은 제품이 본원에 기술된 바와 같은 암 환자에서 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료하는데 사용하기 위한 것임을 나타내는 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제품은 제품이 EGFR 억제제 요법을 받았거나 또는 받고 있고, 본 발명에 따라 NRAS 돌연변이 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가에 대해 양성으로 테스트된 환자에서 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 설명서를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 제품은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 1차 요법으로서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 설명서를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 제품은 제품이 환자의 종양 세포가 G12R NRAS 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 설명서를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제품은 제품이 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 또는 G12C NRAS 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 설명서를 포함한다.
의학적 방법 및 의학적 용도
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는 방법으로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이 또는 NRAS 유전자 카피수의 증가가 있는 방법에 또한 관련된다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는 방법으로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 환자는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있다.
추가적인 실시양태에서, 환자는 G12R, G12A, G12D, G12S 또는 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 방법 중 임의의 것에서 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 사용하기 위한
(a) EGFR 억제제; 및
(b) MEK 억제제
를 포함하는 본원에서 정의된 바와 같은 조합 제품에 관한 것이다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가가 있고; EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 개별적, 동시 및/또는 순차적 투여에 적절한 형태로 제공되는 조합 제품이 추가로 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가가 있고; EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 개별적, 동시 및/또는 순차적 투여에 적절한 형태로 제공되는 조합 제품이 추가로 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가가 있고; EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 개별적, 동시 및/또는 순차적 투여에 적절한 형태로 제공되는 조합 제품이 추가로 제공된다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)를 포함하는 제약 조성물로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 제약 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)를 포함하는 제약 조성물로서, 환자가 NRAS 단백질에서의 위치에 상응하는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 제약 조성물을 제공한다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물로서, 환자가 NRAS 단백질에서의 위치에 상응하는 E63K 및 G12V로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 용도에 또한 관련된다. 따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 용도에 관련된다. 추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다. 추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다. 추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 NRAS 카피수 증가가 있다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되는 용도에 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다. 추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 NRAS 카피수 증가가 있다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다. 따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
의약 (예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품)은 MEK 억제제 및 EGFR 억제제를 포함할 수 있다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 카피수 증가로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 돌연변이가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 환자가 NRAS E63K 돌연변이 및 NRAS G12V 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 NRAS 활성화 돌연변이, 또는 NRAS 카피수 증가가 있고, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
의약은 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품일 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 개별적으로, 동시에 및/또는 순차적으로 투여하는데 적절한 형태로 제공되는 조합 제품을 또한 제공한다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 개별적, 동시 및/또는 순차적 투여에 적절한 형태로 제공되며, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 조합 제품을 제공한다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 개별적으로, 동시에 및/또는 순차적으로 투여하는데 적절한 형태로 제공되는 조합 제품을 또한 제공한다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 개별적, 동시 및/또는 순차적 투여에 적절한 형태로 제공되며, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 조합 제품을 제공한다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 개별적으로, 동시에 및/또는 순차적으로 투여하는데 적절한 형태로 제공되는 조합 제품을 또한 제공한다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 개별적, 동시 및/또는 순차적 투여에 적절한 형태로 제공되며, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 조합 제품을 제공한다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 개별적으로, 동시에 및/또는 순차적으로 투여하는데 적절한 형태로 제공되는 조합 제품을 또한 제공한다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 개별적, 동시 및/또는 순차적 투여에 적절한 형태로 제공되며, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되는 조합 제품을 제공한다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 조합 제품으로서, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 각각 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합되고, EGFR 억제제 및 MEK 억제제가 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에게 개별적으로, 동시에 및/또는 순차적으로 투여하는데 적절한 형태로 제공되는 조합 제품을 또한 제공한다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물에 또한 관련된다. 따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되는 제약 조성물을 제공한다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 회합된 EGFR 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 제약 조성물에 또한 관련된다.
추가적으로, 본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도에 관련된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 용도가 제공된다.
추가적으로, 본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도에 관련된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 용도가 제공된다.
추가적으로, 본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도에 관련된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 용도가 제공된다.
추가적으로, 본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도에 관련된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되는 용도가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적으로, 본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품 또는 제약 조성물의 용도에 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
따라서, 본 발명은 NRAS-돌연변이 암의 치료에서 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되는 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 조합하여 사용하기 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제에 또한 관련된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되고, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되고, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되고, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에게 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되고, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에게 투여되는 EGFR 억제제가 또한 제공된다.
환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 G12R NRAS-돌연변이 암이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 MEK 억제제로서, MEK 억제제가 EGFR 억제제와 조합되어 투여되는 MEK 억제제가 또한 제공된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 MEK 억제제를 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택된 NRAS 단백질 돌연변이를 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
추가적인 실시양태에서, EGFR 억제제는 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가, 또는 E63K 및/또는 G12V NRAS 활성화 돌연변이가 있는 NRAS 단백질을 포함하는 환자에서 EGFR-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제작을 위한 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 용도로서, 치료가 EGFR 억제제를 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 용도에 또한 관련된다.
의약은 본원에 기술된 바와 같은 조합 제품일 수 있다.
추가적인 실시양태
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되는 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되는 용도가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
한 실시양태에서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도가 제공된다.
따라서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도가 제공된다.
따라서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제가 제공된다.
본원에 기술된 임의의 실시양태에서, EGFR 억제제는 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 다코미티닙, AZD9291 및 CO-1686으로부터 선택될 수 있다 (여기서, 상기 언급된 것들 모두가 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있고, 단 적어도 이같은 염이 형성되게 허용하는 관능기가 있다).
본원에 기술된 임의의 실시양태에서, EGFR 억제제는 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686으로부터 선택될 수 있다 (여기서, 상기 언급된 것들 모두가 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있고, 단 적어도 이같은 염이 형성되게 허용하는 관능기가 있다).
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택된다.
추가적인 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12R이다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, NRAS 돌연변이가 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
그러므로, 한 실시양태에서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다. 한 실시양태에서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
본원에 기술된 임의의 실시양태에서, MEK 억제제는 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙으로부터 선택될 수 있다 (여기서, 상기 언급된 것들 모두가 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있고, 단 적어도 이같은 염이 형성되게 허용하는 관능기가 있다).
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, NRAS 돌연변이가 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
그러므로, 한 실시양태에서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제 (각각 임의적으로 제약상 허용되는 염의 형태임)의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다. 한 실시양태에서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 용도가 제공된다.
따라서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO-1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 EGFR 억제제가 제공된다.
본원에 기술된 임의의 실시양태에서, MEK 억제제는 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
본원에 기술된 임의의 실시양태에서, EGFR 억제제는 게피티닙 및 AZD9291로부터 선택될 수 있고, MEK 억제제는 셀루메티닙이다 (여기서, 상기 언급된 것들 임의의 것이 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다).
한 실시양태에서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, E63K 및/또는 G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12R NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염이고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, E63K NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
한 실시양태에서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료를 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제의 용도로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 용도가 제공된다.
따라서, G12V NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 MEK 억제제와 조합된 EGFR 억제제로서, EGFR 억제제가 게피티닙 및 AZD9291, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제가 제공된다.
"E63K NRAS-돌연변이 암"을 기술하는 본원에서의 임의의 실시양태에서, 암은 "E63K NRAS-돌연변이 폐암" 또는 "E63K NRAS-돌연변이 비-소세포 폐암" 또는 "이전에 EGFR TKI로 치료된 E63K NRAS-돌연변이 암"일 수 있다.
"G12V NRAS-돌연변이 암"을 기술하는 본원에서의 임의의 실시양태에서, 암은 "G12V NRAS-돌연변이 폐암" 또는 "G12V NRAS-돌연변이 비-소세포 폐암" 또는 "이전에 EGFR TKI로 치료된 G12V NRAS-돌연변이 암"일 수 있다. 본원에서 기술된 바와 같이, 동일한 패턴이 기타 NRAS 단백질 돌연변이에 적용되어 추가적인 실시양태를 제공할 수 있다.
"NRAS-돌연변이 암"을 기술하는 본원에서의 임의의 실시양태에서, 암은 "NRAS-돌연변이 폐암" 또는 "NRAS-돌연변이 비-소세포 폐암" 또는 "이전에 EGFR TKI로 치료된 NRAS-돌연변이 암"으로 추가로 정의될 수 있다.
"환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암"을 기술하는 본원에서의 임의의 실시양태에서, 암은 "종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 비-소세포 폐암" 또는 "암이 이전에 EGFR TKI로 치료된, 환자의 종양 세포가 NRAS 유전자의 카피수 증가를 포함하는 환자에서의 암"일 수 있다.
조합 치료의 상승작용
본 발명의 조합 치료는 대상체에서 암을 치료하는 것에서 상승적이거나 이로운 효과를 일으킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 항-종양 효과의 정도, 반응률, 질환 진행까지의 시간, 또는 생존율 중 하나 이상에 의해, 이같은 효과를 결정할 수 있다.
한 측면에서, 예를 들어, 반응 정도, 반응률/회복률, 질환 진행까지의 시간, 경험된 부작용, 또는 생존 기간에 의해 측정 시, 조합 치료의 성분들 중 하나를 예를 들어 이의 통상적인 용량 또는 농도로 적용했을 때 달성가능한 것보다 효과가 치료적으로 우수하면, 상승적이거나 이로운 효과가 달성된다
조합된 효과가 조합물의 성분들 중 하나를 사용하여 달성된 개별적인 효과들의 합계보다 치료적으로 우수하고/하거나, 개별적으로 성분들 중 하나에 반응하지 않는 (또는 불량하게 반응하는) 환자군에서 효과가 달성되면, 상승적이거나 이로운 효과가 수득될 수 있다.
또한, 성분들 중 하나는 이의 통상적인 용량 또는 농도로 적용되고, 다른 성분(들)은 감소된 용량 또는 농도로 적용되고, 치료 효과가 조합 치료의 성분들을 통상적인 양으로 적용했을 때 달성가능한 것과 등가이거나 또는 이보다 양호하면, 조합 치료가 상승적이거나 이로운 효과를 제공하는 것으로 정의될 수 있다
특히, 반응 정도, 반응률, 질환 진행까지의 시간 및 생존 데이터 중 하나 이상을 손상시키지 않으면서, 특히 반응 기간을 손상시키지 않으면서, 그러나 부작용은 통상적인 용량 또는 농도의 각각의 성분이 사용되는 경우에 발생하는 것보다 더 적고/적거나 덜 곤란하면서 조합 치료의 성분들 중 하나의 통상적인 용량이 감소될 수 있으면, 상승효과 또는 이득이 존재하는 것으로 간주될 수 있다.
제형 및 전달 경로
생체 내에서 사용하기 위한 제약 조성물 또는 조합 제품은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제, 보조제, 충전제, 완충제, 안정화제, 방부제, 윤활제, 또는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기타 물질과 혼합된 활성 작용제 또는 작용제들 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 EGFR 억제제 및/또는 MEK 억제제)를 전형적으로 포함한다.
본원에서 유용한 제약상 허용되는 부형제는 통상적이다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin, Mack Publishing Co, Easton, PA, 15th Edition (1975)]에 본원에 기술된 화합물의 제약 전달에 적절한 조성물 및 제형이 기술되어 있다.
이같은 제형은 추가로 제약상 허용되는 농도의 염, 완충제, 방부제, 항산화제 및/또는 상용성 담체를 일상적으로 함유할 수 있다.
제형은 항산화제 및/또는 방부제를 또한 포함할 수 있다. 항산화제로서 토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아황산 염 (예를 들어, 황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아세톤 소듐 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 티오황산나트륨) 및 노르디히드로구아이아레트산이 언급될 수 있다. 적절한 방부제는 예를 들어 페놀, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드일 수 있다.
제형은 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
본원에 기술된 조성물 및 제품은 임의의 적절한 수단에 의해 표적 세포 (또는 표적 세포를 포함하는 조직, 기관 또는 대상체)에 전달될 수 있다.
대상체에게 전달하기 위한 투여 경로 및/또는 전달 수단의 예는 경구, 비경구, 경피, 피내, 동맥내 또는 정맥내 또는 국소를 포함한다. 한 예에서, 투여는 정맥내, 동맥내 또는 피하 주사 또는 주입, 또는 경구 투여에 의한 것일 수 있다.
조성물 또는 제품은 경구 투여용일 수 있다. 한 측면에서, 경구 조성물은 작용제의 생체이용률 및/또는 흡수를 개선하는 인핸서와 조합된 활성 작용제를 포함하는 경구 투여 형태를 포함할 수 있다.
경구 투여 (예를 들어, 섭취에 의한 투여)에 적절한 제형은 각각 미리 정해진 양의 활성 작용제를 함유하는 분리된 단위 예컨대 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서; 볼루스로서; 연약으로서; 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
한 예에서, 조성물 또는 제품은 비경구 투여용일 수 있다. 비경구 제제는 하나 이상의 경로, 예컨대 정맥내, 피하, 피내 및 주입 경로에 의해 투여될 수 있고, 특정한 예는 정맥내 경로이다. 주사기, 주입기, 고체 제형용 플런저, 펌프, 또는 비경구 투여용으로 관련 기술 분야에서 인정되는 임의의 기타 장치를 사용하여 본원에 개시된 제형을 투여할 수 있다.
조성물 또는 제품은, 예를 들어 피부에 대한, 국소 투여용일 수 있다.
양/용량/치료적 유효
조성물, 예를 들어 제약 조성물 내의 활성 성분 (예를 들어 EGFR 억제제, 또는 MEK 억제제, 또는 기타 활성 작용제)의 실제 양 (예를 들어 투여량 수준) 또는 농도는 특정 대상체, 조성물, 및 투여 방식에 대한, 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양 (본원에서 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"으로 지칭됨)을 수득하도록 변할 수 있다.
선택된 투여량 수준은, 예를 들어, 특정 활성 성분의 활성, 치료되는 상태의 중증도 및 상태, 및 적합한 경우의 치료되는 대상체의 이전의 병력에 좌우될 수 있다. 그러나, 원하는 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준의 용량에서 시작하여 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것이 관련 분야의 기술에 속한다.
질환 또는 상태의 중증도 및 유형, 체중, 성별, 식생활, 투여 시간 및 경로, 기타 약제, 및 기타 관련 인자, 예를 들어 임상 인자를 포함하는, 약물의 작용을 변형시키는 것으로 공지된 다양한 인자를 고려하여, 주치의 또는 기타 통상의 기술자에 의해 소정의 대상체 또는 환자에 대한 본원에 기술된 조합물 내의 억제제의 투여량이 결정될 수 있다. 시험관-내 또는 생체-내 방법에 의해 치료적 유효 투여량이 결정될 수 있다.
사용될 치료적 유효량은, 예를 들어, 치료 목표, 투여 경로, 및 대상체의 상태에 좌우될 것이다. 따라서, 최적의 치료 효과를 수득하기 위해 필요에 따라 치료사 또는 기타 통상의 기술자가 투여량을 적정하고 투여 경로를 변형시키는 것이 바람직하다. 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자들에 따라 약 0.0001 mg/kg 내지 250 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 전형적으로, 임상의 또는 기타 통상의 기술자는 원하는 효과를 달성하는 투여량에 도달할 때까지 본원에 기술된 바와 같은 억제제 또는 조합물 (예를 들어 조합 제품)을 투여할 것이다. 조합물 내의 작용제의 개별적인 제형들이 투여되는 경우, 조합물 내의 작용제들이 투여될 수 있는 순서 (즉, 순차적, 개별적 및/또는 동시 투여가 일어나는지 여부 및 어느 시점에 일어나는지)가 의사 또는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
작용제들의 조합물의 투여는 상기에서 기술된 바와 같이 일어날 수 있고, 예를 들어, 작용제의 개별적인 제형들이 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여될 수 있다.
제약상
허용되는 염
본 발명은 본원에서 지칭된 구체적인 EGFR 억제제 및 MEK 억제제의 제약상 허용되는 염에 또한 관련된다. 따라서 본원에서 "EGFR 억제제" 또는 "MEK 억제제"를 지칭하는 것은 구체적으로 지명된 억제제 및 이의 제약상 허용되는 염 양쪽 모두를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
지명된 억제제에 대해 기술된 용도 및 응용은 필요한 변경을 가하여 이의 제약상 허용되는 염에 적용되는 것으로 고려될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이득/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상체 (예를 들어 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 적용된다.
본원에 기술된 작용제 (예를 들어 EGFR 억제제 또는 MEK 억제제)의 상응하는 염, 예를 들어, 제약상 허용되는 염을 제조하고/하거나, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다.
적절한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 산 부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산과의 산 부가염일 수 있다. 이같은 산 부가염은 푸마레이트, 메탄술포네이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염, 및 인산 및 황산으로 형성된 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 충분히 산성인 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염일 수 있다. 이같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 알칼리 금속 염 예를 들어 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘, 암모늄 염, 또는 유기 아민 염 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 아미노산 염 예컨대 리신을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 염은, 예를 들어, 메실레이트 염 또는 HBr 염일 수 있다.
실시예
이제 본 발명이 구체적인 실시예로서, 그리고 첨부된 도면을 참조로 하여 기술될 것이고, 이들은 설명의 목적으로만 제공되며, 본원에서의 교시내용에 대해 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
1. PC9
게피티닙
-저항성 세포 집단 및 PC9
AZD9291
저항성 세포 집단의 생성
시약
RPMI-1640 배지 (시그마(Sigma) R7509)
둘베코 포스페이트 완충 염수 (PBS) (시그마 D8537)
L-글루타민 200 mM (100×) (깁코, 라이프 테크놀러지즈(Gibco, Life Technologies) 25030)
송아지 태아 혈청 (시그마 F7524)
트립LE 익스프레스(TrypLE Express) (깁코, 라이프 테크놀러지즈 12605)
AZD9291 및 게피티닙 (사내 제품)
성장 배지
RPMI-1640 배지
10％ 송아지 태아 혈청
2 mM L-글루타민
세포
PC9 인간 NSCLC-유래 세포.
모든 시약, 화합물 및 세포는 시판원으로부터 입수가능하다.
용량 상승 방법을 사용한 PC9
게피티닙
,
AZD9291
또는
아파티닙
-저항성 세포 집단의 생성
PC9 세포를 여러 개의 신선한 T75 플라스크에서 성장 배지 내에 5×105개의 세포로 시딩(seeding)하고, 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 플라스크 내의 배지를 제거하고, 20 nM 게피티닙, 10 nM AZD9291 또는 0.8 nM 아파티닙 (이러한 농도는 기존에 결정된 바와 같은, PC9 세포의 성장을 50％만큼 억제하는데 필요한 게피티닙, AZD9291 또는 아파티닙의 농도 (EC50)를 나타낸다)이 보충된 신선한 성장 배지로 교체하였다. 세포를 인큐베이터로 돌려보내고, 20 nM 게피티닙, 10 nM AZD9291 또는 0.8 nM 아파티닙이 보충된 배지에서 배지를 2-3일마다 교환하면서 계속 배양하였다.
각각의 PC9 플라스크에 대해, 초기에 배양물 내의 대부분의 세포가 사망하였고, 플라스크로부터 박리되었으며, 배지가 교환될 때 이러한 세포들이 제거되었다. 소수의 세포들이 플라스크에 부착되어 남았고, 저항성 콜로니로서 성장하기 시작하였다. 이러한 콜로니들을 플라스크가 약 80％ 전면성장일 때까지 계속 성장시켰다. 이러한 단계에서, 플라스크로부터 배지를 제거하고, 10 ml의 PBS를 첨가하였다. PBS로 부드럽게 세포를 세정하고, PBS를 제거하였다. 2 ml의 트립LE 익스프레스를 첨가하고, 트립신 용액으로 모든 세포가 커버되는 것을 확실히 하도록 플라스크를 요동시켰다. 세포를 37℃, 5％ CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플라스크를 부드럽게 두드려서 모든 세포를 이탈시키고, 세포를 상기와 같은 같은 게피티닙, AZD9291 또는 아파티닙이 보충된 총 10 ml의 성장 배지에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고, 신선한 T75 플라스크에서 40 nM 게피티닙, 20 nM AZD9291 또는 1.6 nM 아파티닙 (즉, 게피티닙, AZD9291 또는 아파티닙 농도의 배가)이 보충된 성장 배지 내에 5×105개의 세포로 시딩하는데 사용하였다.
각각의 PC9 플라스크에 대해, 저항성 세포가 약 80％ 전면성장에 도달했을 때마다 게피티닙, AZD9291 또는 아파티닙 농도를 배가시키면서 1500 nM 게피티닙, 160 nM AZD9291 또는 1500 nM 아파티닙의 최대 농도가 달성될 때까지 상기 기술된 바와 같이 세포 배양 및 계대를 계속하였다. 각각의 저항성 집단에 대해, 각각의 농도 배가에 도달하는데 걸린 시간 (즉, PC9 세포가 약 80％ 전면성장에 도달하는데 걸린 시간)을 기록하고, 농도에 대해 플롯팅하였다. 도 1은 게피티닙에 대해 저항성인 PC9 세포의 집단을 생성시키는데 걸린 시간에 대해 플롯팅된 예시적인 데이터를 나타낸다. 데이터는 세포가 ~320 nM 게피티닙에 대해 저항성이 되었으면 (~62일), 억제제 농도의 추가적인 증가가 세포의 성장 속도 및 생존에 대한 효과가 덜하다는 것을 가리킨다. 이는 EGFR 억제를 우회할 수 있고 게피티닙 농도가 1500 nM로 추가로 증가되는 경우에도 세포가 생존하게 허용할 수 있는 저항성 메커니즘을 최초의 62일에 걸쳐 이러한 PC9 세포가 획득하였음을 시사한다.
이러한 저항성 세포가 게피티닙에 대해 저항성인 세포들의 집단으로서 유지되었다. 생성된 저항성 집단을 확장시켰고, 집단에서의 잠재적인 저항성 메커니즘을 확인하기 위한 추가적인 분자 프로파일링을 위해 세포 샘플을 동결시켰다.
단일 농도의
AZD9291을
사용한 PC9
AZD9291
저항성 세포 집단의 생성
PC9 세포를 신선한 T75 플라스크에서 성장 배지 내에 5×105개의 세포로 시딩하고, 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 플라스크 내의 배지를 제거하고, 160 nM AZD9291 (기존에 AZD9291의 임상적으로 유의미한 농도로서 결정됨)이 보충된 신선한 성장 배지로 교체하였다. 세포를 인큐베이터로 돌려보내고, 160 nM AZD9291이 보충된 배지에서 배지를 2-3일마다 교환하면서 계속 배양하였다. 초기에 배양물 내의 대부분의 세포가 사망하였고, 플라스크로부터 박리되었으며, 배지가 교환될 때 이러한 세포들이 제거되었다. 매우 소수의 세포들이 플라스크에 부착되어 남았고, 저항성 콜로니로서 성장하기 시작하였다. 이러한 콜로니들을 플라스크가 약 80％ 전면성장일 때까지 계속 성장시켰다 (~70일의 배양).
이러한 세포 집단을 확장시키고, 집단에서의 잠재적인 저항성 메커니즘을 확인하기 위한 추가적인 분석을 위해 세포 샘플을 동결시켰다.
실시예
2.
게피티닙
,
AZD9291
및
아파티닙
저항성 PC9 세포 집단의 유전적 프로파일링, 및 NRAS 변경의 확인
저항성 세포로부터의 세포 펠릿 제조
PC9 게피티닙 저항성, PC9 AZD9291 저항성 및 PC9 아파티닙 저항성 세포 집단의 샘플을 T75 플라스크에서 약 80％ 전면성장일 때까지 배양하였다. 상기 기술된 바와 같이 세포를 트립신처리하고, 총 10 ml 부피의 PBS에 재현탁시켰다. 세포를 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 펠릿화하고, 추가적인 10 ml의 PBS에서 세정하였다. 세포를 다시 펠릿화시키고, 가능한 한 많은 PBS를 제거하였다. 세포 펠릿을 추가적인 프로세싱 전에 최대 1주일 동안 -20℃에서 동결시켰다. 필요하다면, 유사한 방법을 사용하여 기타 세포 집단 , 예를 들어 모 PC9 세포로부터 세포 펠릿을 수득하였다.
세포로부터의 DNA 제조
올프렙 DNA/RNA/miRNA 유니버설(Allprep DNA/RNA/miRNA Universal) 키트 (퀴아젠(Qiagen))를 제조사의 설명서에 따라 사용하여 DNA 샘플을 제조하였고, RNA 캐리-오버(carry-over)를 방지하기 위해 RNase 단계를 포함하였다.
DNA 샘플을 사용하여, 적어도 2가지의 플랫폼을 사용하여 DNA 돌연변이 및/또는 유전자 카피수 변화의 존재를 결정하였다: 차세대 시퀀싱 (NGS) 및 어레이 비교 게놈 혼성화 (aCGH).
NRAS
E63K
,
G12V
및
G12R
돌연변이의 확인
게피티닙-저항성, AZD9291-저항성 및 아파티닙-저항성 PC9 세포 집단에 대해 NGS를 수행하였다. 정제된 DNA를 강화하도록 퀴아젠의 진리드(GeneRead) 시스템 (20개의 폐암 관련 유전자로부터의 모든 엑손을 표적화하는 다중화 PCR 프라이머)을 사용한 후, 일루미나(Illumina) 기술을 사용하여 시퀸싱함으로써 분석을 수행하였다. 생어(Sanger) 시퀀싱, 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies)의 이온 토렌트(Ion Torrent) PGM 시퀀싱, 또는 애질런트(Agilent)의 할로플렉스(Haloplex)™ 강화 후의 일루미나 시퀀싱을 사용하여 샘플의 서브세트를 시퀀싱함으로써 결과를 입증하였다. 생어 시퀀싱을 크로마토그램의 직접적인 판독에 의해 해석하였고, 차세대 시퀀싱을 기초로 하는 방법을 표준 방법론에 의해 해석하였다 - 시퀀싱 판독물 QC, 인간 게놈 기준물 hg19에 대한 정렬, 변이체 확인, 및 육안 검사 후의 돌연변이 콜링(calling).
종합적으로, 다수의 PC9 게피티닙 저항성 세포주 (PC9 IR-GM, PC9 IRLR, PC9 IR-4, PCR IR-6) 및 AZD9291-저항성 세포주 (PC9 9291-5, PC9 9291_6, PC9 9291-LOB_1, PC9 9291-3 및 PC9 9291-2), 뿐만 아니라 모 PC9 세포주를 분석하였다.
새로운 NRAS 돌연변이인 E63K가 1개의 게피티닙-저항성 세포주 (PC9 IR-LR)에서 확인되었고, 1개의 AZD9291-저항성 세포주 (PC9 9291-LOB_1)에서 또한 확인되었다.
퀴아젠 진리드 시스템, 및 할로플레스™ (애질런트 테크놀러지즈(Agilent Technologies)) 시스템을 사용한 분석은 테스트된 모 PC9 세포주 또는 다른 게피티닙 저항성 또는 AZD9291-저항성 세포주에서 E63K 돌연변이를 코딩하는 상응하는 DNA 돌연변이 (C → T)가 유의한 수준으로 (노이즈를 초과하여) 발생하지 않았음을 나타냈다 (하기 표 1 및 2 참조). 따라서, E63K 돌연변이가 선재하는 것으로 보이는 것이 아니라, EGFR 억제에 반응하여 획득된다.
E63K 돌연변이에 대해 상기 기술된 바와 같이 NGS 분석을 수행하였다.
<표 1>
표 1 - 진리드 결과
먼저 제공된 숫자는 판독물의 개수를 가리키고, 괄호 안의 숫자는 시퀀싱으로부터의 평균 프레드(phred) 점수를 가리킨다 (25 미만의 점수는 노이즈로 간주될 것이다). E63K (C → T) 돌연변이는 볼드체이다.
<표 2>
표 2 - 할로플렉스 결과
먼저 제공된 숫자는 판독물의 개수를 가리키고, 괄호 안의 숫자는 시퀀싱으로부터의 평균 프레드 점수를 가리킨다. E63K (C → T) 돌연변이는 볼드체이다.
세포주를 EGFR T790M 돌연변이에 대해 테스트했을 때, E63K 저항성 세포주들이 이러한 돌연변이가 있는 것으로 확인되지 않았다. T709M 돌연변이가 다른 게피티닙-저항성 세포주 (PC9 IR-4, PC9 IR-GM 및 PC9 IR-6)에서 검출되었지만, AZD9291-저항성 세포주 중 어느 것에서도 존재하지 않았다.
NRAS
카피수
증가의 확인
모 PC9 세포 및 PC9 아파티닙-저항성 세포 (PC9_아파티닙_5)로 aCGH를 사용하여 NRAS 카피수 증가를 확인하였다. 추정 카피수 (표 3) 및 log2 카피수 비 (표 4) 양쪽 모두에서, NRAS 유전자 카피수의 증가가 하기에서 상술된다:
<표 3>
표 3 - PC9 모 세포주의 평균에 비교된 아파티닙_5에서의 추정 NRAS 유전자 카피수
<표 4>
표 4 - PC9 모 세포주의 평균에 비교된 PC9_아파티닙 저항성_5에서의 NRAS 유전자 카피수의 log2 비
상기 값들은 펄 스크립트(Perl Script)를 사용하여 계산되었다. 이어서, 생성된 log2 데이터를 분석하고, 포맷화(formatting)하고, 가시화하였다. 모든 샘플로부터의 aCGH 데이터를 가시화하기 위해, >1 및 <-0.5 배수 변화의 역치를 데이터에 적용하였다. 생성된 가시화로부터, NRAS 유전자가 모 PC9 세포주의 평균에 비교하여 카피수 증가를 나타내는 것으로 확인되었다. 상기 기술된 바와 같은 NGS를 사용하여, NRAS 유전자 카피 증가가 표 5의 2개의 PC9 AZD9291 저항성 집단에서 또한 검출되었다.
<표 5>
표 5 - 시퀀싱 분석에 의한 NRAS 유전자 카피수 증가의 검출. 값들은 각각의 모 세포에 대해 상대적인 배수 변화로서 증가를 나타낸다.
실시예
4.
셀루메티닙
(MEK 억제제) 및
EGFR
억제제의
조합물에
대한 저항성 세포주의 감수성의 분석
세포 성장 및 생존에 대한 정규 경로 억제제들의 패널의 효과를 시톡스 그린(Sytox Green) 염색을 종점으로 사용하는 세포 검정법을 사용하여 측정하였다.
시약
RPMI-1640 배지 (시그마 R7509)
둘베코 포스페이트 완충 염수 (PBS) (시그마 D8537)
L-글루타민 200 mM (100 x) (깁코, 라이프 테크놀러지즈 25030)
송아지 태아 혈청 (시그마 F7524)
트립LE 익스프레스 (깁코, 라이프 테크놀러지즈 12605)
AZD9291 및 게피티닙 (사내 제품)
성장 배지
RPMI-1640 배지
10％ 송아지 태아 혈청
2 mM L-글루타민
시톡스 그린 용액 - 5 mM EDTA를 함유하는 TBS (pH 7.5)에서 2 μM로 희석된, 시톡스 그린 염료인 인비트로젠(Invitrogen)의 S7020 5 mM 모액
웰 당 0.25％ 사포닌 용액 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 카탈로그 번호 84510). (5 mM EDTA를 함유하는 TBS (pH 7.5)에서 제조되고 필터로 멸균된 사포닌 2.5％ 모액)
테스트된
세포주:
PC9 (NRAS WT)
PC9_IRGM (NRAS WT) (별칭 PC9 GR_1)
PC9_9291R LOB1 (NRAS E63K) (별칭 PC9 AZDR_5)
PC9_IRLR (NRAS E63K) (별칭 PC9 GR_2)
PC9_9291R_3 (NRAS G12V) (별칭 PC9 AZDR_2)
PC9_9291R_5 (NRAS WT) (별칭 PC9 AZDR_3)
PC9_아파티닙_5 (NRAS WT 증가) (별칭 PC9 AR_5)
PC9_IR4_9291R_2 (NRAS WT 증가) (별칭 PC9 GR6 AZDR_2)
PC9_IR4_9291R_3 (NRAS WT 증가) (별칭 PC9 GR6 AZDR_3)
방법
세포주를 384웰 플레이트에서 웰 당 1000개의 세포로 10％ 송아지 태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 기원성 EGFR 억제제를 함유하는 70 ㎕/웰의 RPMI 배지 내에 플레이팅하였다.
37℃, 5％ CO2에서 철야로 세포를 부착시켰다. 다음날, 테스트 화합물의 적정물을 에코 리퀴드 핸들러(Echo Liquid Handler) (랩사이트(Labcyte), 미국 캘리포니아주)를 사용하여 검정법 플레이트에 첨가하고, 처리된 세포를 추가로 72시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 각각의 화합물을 10 μM의 최고 농도 및 1/3 희석으로 11-지점 용량 반응으로서 테스트하였다. 화합물로 처리된 플레이트를 72시간 동안 인큐베이션한 후, 웰 당 5 ㎕의 2 μM 시톡스 그린 핵산 염료 (라이프 테크놀러지즈, 영국 페이즐리)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰 당 형광 세포의 개수를 아큐멘(Acumen) (TTP 랩테크 엘티디(TTP LabTech Ltd.), 영국 멜번) 상에서 측정하였고, 이러한 개수는 사망한 세포 수를 나타낸다. 웰 당 10 ㎕의 0.25％ 사포닌 (시그마, 영국 도싯)을 첨가하고, 플레이트를 철야로 실온에서 인큐베이션하였다. 웰 당 형광 세포의 총 개수를 아큐멘 상에서 획득하였다. 사망한 세포의 개수를 세포의 총 개수로부터 차감하고, 생존 세포의 개수를 플롯팅하여, 용량 반응 곡선으로부터 EC50 값을 결정하였다.
NRAS 돌연변이를 획득한 세포주가 모 세포 및 NRAS 돌연변이가 검출되지 않은 다른 세포주에 비교했을 때 셀루메티닙에 대해 더욱 감수성인 것이 관찰되었다.
하기 표 (표 6)는 테스트된 NRAS WT 및 돌연변이체 세포주에 걸친 EC50 μM 값을 나타낸다. 데이터는 NRAS 돌연변이를 획득한 세포주가 모 세포주에 비교하여 기원성 EGFR 억제제와 조합하여 처리했을 때 셀루메티닙에 대해 더욱 감수성이라는 것을 가리킨다. 대조적으로, NRAS 돌연변이가 검출되지 않은 세포주는 기원성 EGFR 억제제와 조합하여 처리했을 때 셀루메티닙에 대해 감수성이지 않다.
<표 6>
표 6 세포주를 셀루메티닙의 용량 적정물로 처리하고, 용량 반응 곡선으로부터 EC50 μM 값을 결정하였다. 예시적인 용량 반응 곡선이 도 2-6에서 제시된다.
실시예
5:
게피티닙
또는
AZD9291
저항성 세포 집단의 생존에서의
NRAS
E63K
돌연변이의 기능적 역할의 분석
신규 NRAS E63K 돌연변이가 게피티닙 또는 AZD9291 저항성 세포의 생존을 구동시키는 활성화 돌연변이인지 여부를 조사하기 위해, 본 발명가들은 다양한 기술을 사용하였다:
(a) 모 PC9 세포 (WT NRAS)에서의 활성 NRAS의 기저 수준을 돌연변이체 NRAS가 있는 저항성 세포에서의 활성 NRAS의 기저 수준과 비교하는 RAS 활성화 검정법.
(b) 하류 신호전달 및 세포 성장에 대한 효과를 조사하기 위한 WT 및 돌연변이체 NRAS의 발현의 siRNA 녹다운.
(c) 게피티닙 또는 AZD9291에 의한 세포 성장 억제에 대한 효과를 조사하기 위한 PC9 세포에서의 NRAS WT 및 NRAS E63K 돌연변이체 변이체의 외인성 발현.
(a). RAS 활성화 검정법.
방법
PC9 및 PC9 AZD9291 저항성 세포를 4일 동안 AZD9291을 함유하지 않는 배지에서 배양하였다. 그 후, 세포를 6웰 플레이트에 플레이팅하고, 철야로 혈청을 고갈시켰다. 다음날, 세포를 2시간 동안 160 nM AZD9291이 보충된 배지 또는 AZD9291이 보충되지 않은 배지로 처리하였다. 용해물을 제조하고, GST-RAS 결합 도메인 풀-다운(pull down) 검정법 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 사용하여 활성 NRAS를 단리하였다. 풀-다운된 용해물을 NRAS 특이적 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
결과
기저 활성 NRAS 수준이 E63K 또는 G12V NRAS 돌연변이가 검출된 저항성 PC-9 세포 집단에 비교하여 모 PC-9 세포에서 더 낮았다. 또한, 모 PC-9 세포를 160 nM AZD9291로 2시간 동안 처리하는 것은 인산화된 EGFR 및 활성 NRAS의 감소를 야기하였다. 대조적으로, 돌연변이체 NRAS 세포에서는, 인산화된 EGFR의 감소가 활성 NRAS의 상응하는 감소와 연관되지 않았고, 이는 이러한 세포에서의 EGFR과 독립적인 NRAS의 구성적 활성화를 시사한다. 결과가 도 7에서 제시된다.
(b) PC9, PC9
게피티닙
-저항성 및 PC9
AZD9291
-저항성 세포 집단에서의
NRAS
및 KRAS
siRNA
처리 효과의 분석
PC9, PC9 게피티닙-저항성 및 PC9 AZD9291-저항성 세포를 6웰 플레이트에서 웰 당 5×105개의 세포로 2 ml/웰의 성장 배지 (적합한 경우 EGFR 억제제가 보충되어, 저항성 세포가 EGFR 억제제의 존재 하에 성장됨) 내에 플레이팅하였다. 세포를 철야로 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 표 7에 상술된 바와 같은 다마콘(Dharmacon)으로부터의 최종 농도 20 nM의 siRNA로 처리하였다.
<표 7>
표 7 NRAS 및 KRAS siRNA 구축물의 서열
RNA iMAX (인비트로젠)를 형질감염 시약으로 사용하여 옵티멤(Optimem) (라이프 테크놀러지즈) 배지에서 각각의 siRNA 구축물을 제조하였다. 각각의 웰에 대해, 2.5 ㎕의 siRNA (20 μM 모액)를 250 ㎕의 옵티멤과 혼합하고, 2.5 ㎕의 RNA iMAX를 250 ㎕의 옵티멤과 혼합하였다. 2개의 용액을 피펫팅에 의해 혼합하고, 5분 동안 실온에서 방치하였다. 그 후, 최종 500 ㎕ 용액을 6웰 플레이트 내의 적합한 2 ㎖의 성장 배지 내로 피펫팅하였다. 플레이트를 부드럽게 회전시키고, 철야로 37℃, 5％ CO2에서 추가로 인큐베이션하였다. 다음날, 각각의 웰의 세포를 수확하고, 세포수를 계수하였다.
그 후, 각각의 형질감염으로부터의 세포의 샘플을 각각의 형질감염 조건에 대한 5개의 복사본 웰에 걸쳐 96웰 플레이트에서 웰 당 3000개의 세포로 100 ㎕의 성장 배지 (적합한 경우 EGFR 억제제가 보충됨) 내에 시딩하였다. 나머지 세포를 신선한 6웰 플레이트에 다시 플레이팅하였다. 96웰 플레이트 및 6웰 플레이트 양쪽 모두를 추가적인 성장을 위해 인큐베이터로 돌려보냈다.
다음날, siRNA로의 48시간 처리 후에 단백질 발현의 녹다운을 평가할 수 있도록 6웰 플레이트로부터 용해물을 제조하였다. 용해물을 인산화된 EGFR, 인산화된 ERK, NRAS 및 KRAS의 수준에 대해 웨스턴 블롯으로 분석하였다. GAPDH 수준이 모든 세포 샘플에 걸쳐 로딩 대조군으로서 사용되었다. (도 8)
96웰 플레이트 내의 상응하는 세포를 추가로 5일 동안 성장시킨 후, 웰 당 100 ㎕의 4％ 포름알데히드를 30분 동안 실온에서 첨가하여 고정시켰다. 웰을 PBS 로 세정하고, 훽스트(Hoechst) (1/5000 희석)를 30분 동안 실온에서 첨가하여 핵을 염색하였다. 10× 배율로 웰 당 9개의 필드를 계수하는 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics Arrayscan)을 사용하여 세포수를 계수하였다. 평균 세포수를 플롯팅하였다 (도 9).
웨스턴 블롯의 결과는 사용된 3개의 NRAS siRNA 구축물 모두에 의해 모든 세포주에서 NRAS 발현이 녹다운되었지만, NTC 또는 KRAS siRNA 구축물로는 NRAS 발현에 대한 효과가 나타나지 않았음을 가리켰다. 반면에, KRAS_1 구축물만 NRAS 발현에 영향을 미치지 않으면서 KRAS 발현의 녹다운을 야기하였다 (도 8).
siRNA 형질감염에 의한 세포 성장에 대한 효과는 신규 NRAS 돌연변이가 확인된 게피티닙-저항성 및 AZD9291-저항성 세포주에서, NRAS 발현의 녹다운은 세포 성장을 유의하게 억제한 반면, KRAS 발현의 녹다운은 세포 성장에 대한 효과가 없었음을 가리켰다. 대조적으로, NRAS 또는 KRAS의 녹다운은 PC9 모 세포의 성장에 대한 효과가 없었다 (도 9).
이러한 데이터는 NRAS E63K 돌연변이가 활성화 돌연변이이고, 저항성 세포의 생존을 구동시킨다는 것을 시사한다.
(c)
게피티닙
또는
AZD9291에
의한 세포 성장 억제에 대한 효과를 조사하기 위한 PC9 세포에서의 NRAS WT 및 NRAS E63K 돌연변이체 DNA 변이체의 과발현의 분석
PC9 세포를 대조군 DNA 구축물인 pcDNA 3.1+ 대조군, 또는 E63K 돌연변이체 NRAS를 발현하도록 디자인된 구축물인 pcDNA 3.1+ / NRAS E63K (라이프 테크놀러지즈 엘티디(Life Technologies Ltd.))로 형질감염시켰다. 96시간 발현을 위해, 맥스사이트(MaxCyte) 형질감염 기술을 사용하여 PC9 세포를 전기천공시켰다. 형질감염 전날 PC9 세포를 계대시켰다. 형질감염일에 세포를 수확하고, 600 ㎕ 맥스사이트 완충제 당 9×107개의 세포로 재현탁시켰다. 100 ㎕의 세포 현탁액을 맥스사이트 큐벳으로 옮기고, 20 ㎍의 DNA 구축물을 세포에 전기천공시켰다. 전기천공 후, 각각의 조건에 대한 세포를 6웰 플레이트로 옮기고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 6웰 플레이트에 웰 당 4×105개의 세포로 시딩하였다. 철야로 인큐베이션한 후, 세포를 수확하고, 384웰 플레이트에 1000개의 세포/웰로 다시 플레이팅하였다. 다음날, 세포에 100 nM AZD9291 또는 300 nM 게피티닙을 투약하고, 플레이트를 추가로 96시간 동안 인큐베이션하였다. 생존 세포 수를 상기에서 기술된 바와 같은 시톡스 그린 방법을 사용하여 결정하였다. 도 10은 세포가 E63K 돌연변이체 NRAS를 과발현했을 때 AZD9291 및 게피티닙에 의한 세포 성장 억제가 감소되었음을 나타낸다.
NRAS
G12R
돌연변이를 함유하는 세포 집단의 MEK 억제제 (
셀루메티닙
)에 대한 감수성
AZD9291-저항성 PC9 세포주를 상기에서 설명된 바와 같이 표준 방법을 사용하여 제조하였다. 광범위한 이같은 저항성 세포 집단을 배양하고 분석하였다. 1개의 이같은 세포 집단이 NRAS G12R 돌연변이를 함유하는 것으로 발견되었고, 이러한 집단은 모 세포주에 비교하여 MEK 억제제 셀루메티닙에 대한 >5배 증가된 감수성을 또한 나타냈다.
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<211> 1210
<212> PRT (1-protein)
Homo sapiens
<213> amino acid sequence: NP_005219.2
<400> 1
Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln
20 25 30
Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe
35 40 45
Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn
50 55 60
Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys
65 70 75 80
Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val
85 90 95
Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr
100 105 110
Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn
115 120 125
Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu
130 135 140
His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu
145 150 155 160
Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met
165 170 175
Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro
180 185 190
Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln
195 200 205
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
210 215 220
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
225 230 235 240
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
245 250 255
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
260 265 270
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
275 280 285
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
290 295 300
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
305 310 315 320
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
325 330 335
Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn
340 345 350
Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp
355 360 365
Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr
370 375 380
Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu
385 390 395 400
Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp
405 410 415
Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln
420 425 430
His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu
435 440 445
Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser
450 455 460
Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu
465 470 475 480
Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu
485 490 495
Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro
500 505 510
Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn
515 520 525
Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly
530 535 540
Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro
545 550 555 560
Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro
565 570 575
Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val
580 585 590
Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp
595 600 605
Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys
610 615 620
Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly
625 630 635 640
Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu
645 650 655
Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His
660 665 670
Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu
675 680 685
Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu
690 695 700
Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser
705 710 715 720
Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu
725 730 735
Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser
740 745 750
Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser
755 760 765
Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser
770 775 780
Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp
785 790 795 800
Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn
805 810 815
Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg
820 825 830
Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro
835 840 845
Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala
850 855 860
Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp
865 870 875 880
Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp
885 890 895
Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser
900 905 910
Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu
915 920 925
Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr
930 935 940
Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys
945 950 955 960
Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln
965 970 975
Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro
980 985 990
Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp
995 1000 1005
Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe
1010 1015 1020
Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu
1025 1030 1035
Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn
1040 1045 1050
Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg
1055 1060 1065
Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp
1070 1075 1080
Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro
1085 1090 1095
Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln
1100 1105 1110
Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro
1115 1120 1125
His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln
1130 1135 1140
Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala
1145 1150 1155
Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln
1160 1165 1170
Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys
1175 1180 1185
Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln
1190 1195 1200
Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala
1205 1210
<210> 2
<211> 5616
<212> DNA
Homo sapiens
<213> cDNA sequence: NM_005228.3
<400> 2
ccccggcgca gcgcggccgc agcagcctcc gccccccgca cggtgtgagc gcccgacgcg 60
gccgaggcgg ccggagtccc gagctagccc cggcggccgc cgccgcccag accggacgac 120
aggccacctc gtcggcgtcc gcccgagtcc ccgcctcgcc gccaacgcca caaccaccgc 180
gcacggcccc ctgactccgt ccagtattga tcgggagagc cggagcgagc tcttcgggga 240
gcagcgatgc gaccctccgg gacggccggg gcagcgctcc tggcgctgct ggctgcgctc 300
tgcccggcga gtcgggctct ggaggaaaag aaagtttgcc aaggcacgag taacaagctc 360
acgcagttgg gcacttttga agatcatttt ctcagcctcc agaggatgtt caataactgt 420
gaggtggtcc ttgggaattt ggaaattacc tatgtgcaga ggaattatga tctttccttc 480
ttaaagacca tccaggaggt ggctggttat gtcctcattg ccctcaacac agtggagcga 540
attcctttgg aaaacctgca gatcatcaga ggaaatatgt actacgaaaa ttcctatgcc 600
ttagcagtct tatctaacta tgatgcaaat aaaaccggac tgaaggagct gcccatgaga 660
aatttacagg aaatcctgca tggcgccgtg cggttcagca acaaccctgc cctgtgcaac 720
gtggagagca tccagtggcg ggacatagtc agcagtgact ttctcagcaa catgtcgatg 780
gacttccaga accacctggg cagctgccaa aagtgtgatc caagctgtcc caatgggagc 840
tgctggggtg caggagagga gaactgccag aaactgacca aaatcatctg tgcccagcag 900
tgctccgggc gctgccgtgg caagtccccc agtgactgct gccacaacca gtgtgctgca 960
ggctgcacag gcccccggga gagcgactgc ctggtctgcc gcaaattccg agacgaagcc 1020
acgtgcaagg acacctgccc cccactcatg ctctacaacc ccaccacgta ccagatggat 1080
gtgaaccccg agggcaaata cagctttggt gccacctgcg tgaagaagtg tccccgtaat 1140
tatgtggtga cagatcacgg ctcgtgcgtc cgagcctgtg gggccgacag ctatgagatg 1200
gaggaagacg gcgtccgcaa gtgtaagaag tgcgaagggc cttgccgcaa agtgtgtaac 1260
ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa tattaaacac 1320
ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt 1380
gactccttca cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta 1440
aaggaaatca cagggttttt gctgattcag gcttggcctg aaaacaggac ggacctccat 1500
gcctttgaga acctagaaat catacgcggc aggaccaagc aacatggtca gttttctctt 1560
gcagtcgtca gcctgaacat aacatccttg ggattacgct ccctcaagga gataagtgat 1620
ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa 1680
aaactgtttg ggacctccgg tcagaaaacc aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc 1740
tgcaaggcca caggccaggt ctgccatgcc ttgtgctccc ccgagggctg ctggggcccg 1800
gagcccaggg actgcgtctc ttgccggaat gtcagccgag gcagggaatg cgtggacaag 1860
tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag tttgtggaga actctgagtg catacagtgc 1920
cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac atcacctgca caggacgggg accagacaac 1980
tgtatccagt gtgcccacta cattgacggc ccccactgcg tcaagacctg cccggcagga 2040
gtcatgggag aaaacaacac cctggtctgg aagtacgcag acgccggcca tgtgtgccac 2100
ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgc actgggccag gtcttgaagg ctgtccaacg 2160
aatgggccta agatcccgtc catcgccact gggatggtgg gggccctcct cttgctgctg 2220
gtggtggccc tggggatcgg cctcttcatg cgaaggcgcc acatcgttcg gaagcgcacg 2280
ctgcggaggc tgctgcagga gagggagctt gtggagcctc ttacacccag tggagaagct 2340
cccaaccaag ctctcttgag gatcttgaag gaaactgaat tcaaaaagat caaagtgctg 2400
ggctccggtg cgttcggcac ggtgtataag ggactctgga tcccagaagg tgagaaagtt 2460
aaaattcccg tcgctatcaa ggaattaaga gaagcaacat ctccgaaagc caacaaggaa 2520
atcctcgatg aagcctacgt gatggccagc gtggacaacc cccacgtgtg ccgcctgctg 2580
ggcatctgcc tcacctccac cgtgcagctc atcacgcagc tcatgccctt cggctgcctc 2640
ctggactatg tccgggaaca caaagacaat attggctccc agtacctgct caactggtgt 2700
gtgcagatcg caaagggcat gaactacttg gaggaccgtc gcttggtgca ccgcgacctg 2760
gcagccagga acgtactggt gaaaacaccg cagcatgtca agatcacaga ttttgggctg 2820
gccaaactgc tgggtgcgga agagaaagaa taccatgcag aaggaggcaa agtgcctatc 2880
aagtggatgg cattggaatc aattttacac agaatctata cccaccagag tgatgtctgg 2940
agctacgggg tgaccgtttg ggagttgatg acctttggat ccaagccata tgacggaatc 3000
cctgccagcg agatctcctc catcctggag aaaggagaac gcctccctca gccacccata 3060
tgtaccatcg atgtctacat gatcatggtc aagtgctgga tgatagacgc agatagtcgc 3120
ccaaagttcc gtgagttgat catcgaattc tccaaaatgg cccgagaccc ccagcgctac 3180
cttgtcattc agggggatga aagaatgcat ttgccaagtc ctacagactc caacttctac 3240
cgtgccctga tggatgaaga agacatggac gacgtggtgg atgccgacga gtacctcatc 3300
ccacagcagg gcttcttcag cagcccctcc acgtcacgga ctcccctcct gagctctctg 3360
agtgcaacca gcaacaattc caccgtggct tgcattgata gaaatgggct gcaaagctgt 3420
cccatcaagg aagacagctt cttgcagcga tacagctcag accccacagg cgccttgact 3480
gaggacagca tagacgacac cttcctccca gtgcctgaat acataaacca gtccgttccc 3540
aaaaggcccg ctggctctgt gcagaatcct gtctatcaca atcagcctct gaaccccgcg 3600
cccagcagag acccacacta ccaggacccc cacagcactg cagtgggcaa ccccgagtat 3660
ctcaacactg tccagcccac ctgtgtcaac agcacattcg acagccctgc ccactgggcc 3720
cagaaaggca gccaccaaat tagcctggac aaccctgact accagcagga cttctttccc 3780
aaggaagcca agccaaatgg catctttaag ggctccacag ctgaaaatgc agaataccta 3840
agggtcgcgc cacaaagcag tgaatttatt ggagcatgac cacggaggat agtatgagcc 3900
ctaaaaatcc agactctttc gatacccagg accaagccac agcaggtcct ccatcccaac 3960
agccatgccc gcattagctc ttagacccac agactggttt tgcaacgttt acaccgacta 4020
gccaggaagt acttccacct cgggcacatt ttgggaagtt gcattccttt gtcttcaaac 4080
tgtgaagcat ttacagaaac gcatccagca agaatattgt ccctttgagc agaaatttat 4140
ctttcaaaga ggtatatttg aaaaaaaaaa aaagtatatg tgaggatttt tattgattgg 4200
ggatcttgga gtttttcatt gtcgctattg atttttactt caatgggctc ttccaacaag 4260
gaagaagctt gctggtagca cttgctaccc tgagttcatc caggcccaac tgtgagcaag 4320
gagcacaagc cacaagtctt ccagaggatg cttgattcca gtggttctgc ttcaaggctt 4380
ccactgcaaa acactaaaga tccaagaagg ccttcatggc cccagcaggc cggatcggta 4440
ctgtatcaag tcatggcagg tacagtagga taagccactc tgtcccttcc tgggcaaaga 4500
agaaacggag gggatggaat tcttccttag acttactttt gtaaaaatgt ccccacggta 4560
cttactcccc actgatggac cagtggtttc cagtcatgag cgttagactg acttgtttgt 4620
cttccattcc attgttttga aactcagtat gctgcccctg tcttgctgtc atgaaatcag 4680
caagagagga tgacacatca aataataact cggattccag cccacattgg attcatcagc 4740
atttggacca atagcccaca gctgagaatg tggaatacct aaggatagca ccgcttttgt 4800
tctcgcaaaa acgtatctcc taatttgagg ctcagatgaa atgcatcagg tcctttgggg 4860
catagatcag aagactacaa aaatgaagct gctctgaaat ctcctttagc catcacccca 4920
accccccaaa attagtttgt gttacttatg gaagatagtt ttctcctttt acttcacttc 4980
aaaagctttt tactcaaaga gtatatgttc cctccaggtc agctgccccc aaaccccctc 5040
cttacgcttt gtcacacaaa aagtgtctct gccttgagtc atctattcaa gcacttacag 5100
ctctggccac aacagggcat tttacaggtg cgaatgacag tagcattatg agtagtgtgg 5160
aattcaggta gtaaatatga aactagggtt tgaaattgat aatgctttca caacatttgc 5220
agatgtttta gaaggaaaaa agttccttcc taaaataatt tctctacaat tggaagattg 5280
gaagattcag ctagttagga gcccaccttt tttcctaatc tgtgtgtgcc ctgtaacctg 5340
actggttaac agcagtcctt tgtaaacagt gttttaaact ctcctagtca atatccaccc 5400
catccaattt atcaaggaag aaatggttca gaaaatattt tcagcctaca gttatgttca 5460
gtcacacaca catacaaaat gttccttttg cttttaaagt aatttttgac tcccagatca 5520
gtcagagccc ctacagcatt gttaagaaag tatttgattt ttgtctcaat gaaaataaaa 5580
ctatattcat ttccactcta aaaaaaaaaa aaaaaa 5616
<210> 3
<211> 189
<212> PRT (1-protein)
<213> Homo sapiens
amino-acid sequence: NP_002515.1
<400> 3
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe Ala Asp Ile Asn Leu Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Thr Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala His Glu Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Met Lys Lys Leu Asn Ser Ser Asp Asp
165 170 175
Gly Thr Gln Gly Cys Met Gly Leu Pro Cys Val Val Met
180 185
<210> 4
<211> 4454
<212> DNA
<213> Homo sapiens
cDNA sequence NM_002524.4
<400> 4
gaaacgtccc gtgtgggagg ggcgggtctg ggtgcggcct gccgcatgac tcgtggttcg 60
gaggcccacg tggccggggc ggggactcag gcgcctgggg cgccgactga ttacgtagcg 120
ggcggggccg gaagtgccgc tccttggtgg gggctgttca tggcggttcc ggggtctcca 180
acatttttcc cggctgtggt cctaaatctg tccaaagcag aggcagtgga gcttgaggtt 240
cttgctggtg tgaaatgact gagtacaaac tggtggtggt tggagcaggt ggtgttggga 300
aaagcgcact gacaatccag ctaatccaga accactttgt agatgaatat gatcccacca 360
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tggatacagc tggacaagaa gagtacagtg ccatgagaga ccaatacatg aggacaggcg 480
aaggcttcct ctgtgtattt gccatcaata atagcaagtc atttgcggat attaacctct 540
acagggagca gattaagcga gtaaaagact cggatgatgt acctatggtg ctagtgggaa 600
acaagtgtga tttgccaaca aggacagttg atacaaaaca agcccacgaa ctggccaaga 660
gttacgggat tccattcatt gaaacctcag ccaagaccag acagggtgtt gaagatgctt 720
tttacacact ggtaagagaa atacgccagt accgaatgaa aaaactcaac agcagtgatg 780
atgggactca gggttgtatg ggattgccat gtgtggtgat gtaacaagat acttttaaag 840
ttttgtcaga aaagagccac tttcaagctg cactgacacc ctggtcctga cttccctgga 900
ggagaagtat tcctgttgct gtcttcagtc tcacagagaa gctcctgcta cttccccagc 960
tctcagtagt ttagtacaat aatctctatt tgagaagttc tcagaataac tacctcctca 1020
cttggctgtc tgaccagaga atgcacctct tgttactccc tgttattttt ctgccctggg 1080
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ttaaatccaa ctttcacagt gaagtgcctt tttcctagaa gtggtttgta gacttccttt 1500
ataatatttc agtggaatag atgtctcaaa aatccttatg catgaaatga atgtctgaga 1560
tacgtctgtg acttatctac cattgaagga aagctatatc tatttgagag cagatgccat 1620
tttgtacatg tatgaaattg gttttccaga ggcctgtttt ggggctttcc caggagaaag 1680
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tcataggtta ctacctatac aatgtatgta atttgtttcc cctagcttac tgataaacct 1800
aatattcaat gaacttccat ttgtattcaa atttgtgtca taccagaaag ctctacattt 1860
gcagatgttc aaatattgta aaactttggt gcattgttat ttaatagctg tgatcagtga 1920
ttttcaaacc tcaaatatag tatattaaca aattacattt tcactgtata tcatggtatc 1980
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acagcaatag gggcttgatt atttcagttg agtaaagcat ggtgctaatg gaccagggtc 2100
acagtttcaa aacttgaaca atccagttag catcacagag aaagaaattc ttctgcattt 2160
gctcattgca ccagtaactc cagctagtaa ttttgctagg tagctgcagt tagccctgca 2220
aggaaagaag aggtcagtta gcacaaaccc tttaccatga ctggaaaact cagtatcacg 2280
tatttaaaca tttttttttc ttttagccat gtagaaactc taaattaagc caatattctc 2340
atttgagaat gaggatgtct cagctgagaa acgttttaaa ttctctttat tcataatgtt 2400
ctttgaaggg tttaaaacaa gatgttgata aatctaagct gatgagtttg ctcaaaacag 2460
gaagttgaaa ttgttgagac aggaatggaa aatataatta attgatacct atgaggattt 2520
ggaggcttgg cattttaatt tgcagataat accctggtaa ttctcatgaa aaatagactt 2580
ggataacttt tgataaaaga ctaattccaa aatggccact ttgttcctgt ctttaatatc 2640
taaatactta ctgaggtcct ccatcttcta tattatgaat tttcatttat taagcaaatg 2700
tcatattacc ttgaaattca gaagagaaga aacatatact gtgtccagag tataatgaac 2760
ctgcagagtt gtgcttctta ctgctaattc tgggagcttt cacagtactg tcatcatttg 2820
taaatggaaa ttctgctttt ctgtttctgc tccttctgga gcagtgctac tctgtaattt 2880
tcctgaggct tatcacctca gtcatttctt ttttaaatgt ctgtgactgg cagtgattct 2940
ttttcttaaa aatctattaa atttgatgtc aaattaggga gaaagatagt tactcatctt 3000
gggctcttgt gccaatagcc cttgtatgta tgtacttaga gttttccaag tatgttctaa 3060
gcacagaagt ttctaaatgg ggccaaaatt cagacttgag tatgttcttt gaatacctta 3120
agaagttaca attagccggg catggtggcc cgtgcctgta gtcccagcta cttgagaggc 3180
tgaggcagga gaatcacttc aacccaggag gtggaggtta cagtgagcag agatcgtgcc 3240
actgcactcc agcctgggtg acaagagaga cttgtctcca aaaaaaaagt tacacctagg 3300
tgtgaatttt ggcacaaagg agtgacaaac ttatagttaa aagctgaata acttcagtgt 3360
ggtataaaac gtggttttta ggctatgttt gtgattgctg aaaagaattc tagtttacct 3420
caaaatcctt ctctttcccc aaattaagtg cctggccagc tgtcataaat tacatattcc 3480
ttttggtttt tttaaaggtt acatgttcaa gagtgaaaat aagatgttct gtctgaaggc 3540
taccatgccg gatctgtaaa tgaacctgtt aaatgctgta tttgctccaa cggcttacta 3600
tagaatgtta cttaatacaa tatcatactt attacaattt ttactatagg agtgtaatag 3660
gtaaaattaa tctctatttt agtgggccca tgtttagtct ttcaccatcc tttaaactgc 3720
tgtgaatttt tttgtcatga cttgaaagca aggatagaga aacactttag agatatgtgg 3780
ggttttttta ccattccaga gcttgtgagc ataatcatat ttgctttata tttatagtca 3840
tgaactccta agttggcagc tacaaccaag aaccaaaaaa tggtgcgttc tgcttcttgt 3900
aattcatctc tgctaataaa ttataagaag caaggaaaat tagggaaaat attttatttg 3960
gatggtttct ataaacaagg gactataatt cttgtacatt atttttcatc tttgctgttt 4020
ctttgagcag tctaatgtgc cacacaatta tctaaggtat ttgttttcta taagaattgt 4080
tttaaaagta ttcttgttac cagagtagtt gtattatatt tcaaaacgta agatgatttt 4140
taaaagcctg agtactgacc taagatggaa ttgtatgaac tctgctctgg agggagggga 4200
ggatgtccgt ggaagttgta agacttttat ttttttgtgc catcaaatat aggtaaaaat 4260
aattgtgcaa ttctgctgtt taaacaggaa ctattggcct ccttggccct aaatggaagg 4320
gccgatattt taagttgatt attttattgt aaattaatcc aacctagttc tttttaattt 4380
ggttgaatgt tttttcttgt taaatgatgt ttaaaaaata aaaactggaa gttcttggct 4440
tagtcataat tctt 4454
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<211> 393
<212> PRT(1-protein)
<213> Homo sapiens
amino acid sequence NP-002746.1
<400> 5
Met Pro Lys Lys Lys Pro Thr Pro Ile Gln Leu Asn Pro Ala Pro Asp
1 5 10 15
Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Ser Ala Glu Thr Asn Leu Glu Ala
20 25 30
Leu Gln Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gln Gln Arg Lys
35 40 45
Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys Gln Lys Val Gly Glu Leu Lys
50 55 60
Asp Asp Asp Phe Glu Lys Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly
65 70 75 80
Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu Val Met Ala Arg
85 90 95
Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile
100 105 110
Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr Ile Val Gly
115 120 125
Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu
130 135 140
His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg
145 150 155 160
Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala Val Ile Lys Gly
165 170 175
Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys Ile Met His Arg Asp Val Lys
180 185 190
Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile Lys Leu Cys Asp
195 200 205
Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Ser Met Ala Asn Ser Phe Val
210 215 220
Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu Arg Leu Gln Gly Thr His Tyr
225 230 235 240
Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu Val Glu Met
245 250 255
Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Lys Glu Leu Glu
260 265 270
Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly Asp Ala Ala Glu Thr Pro Pro
275 280 285
Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr Gly Met Asp Ser
290 295 300
Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr Ile Val Asn Glu
305 310 315 320
Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val Phe Ser Leu Glu Phe Gln Asp
325 330 335
Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu Arg Ala Asp Leu
340 345 350
Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile Lys Arg Ser Asp Ala Glu Glu
355 360 365
Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser Thr Ile Gly Leu Asn Gln Pro
370 375 380
Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val
385 390
<210> 6
<211> 2603
<212> DNA
<213> Homo sapiens
cDNA sequence: NM_002755.3
<400> 6
aggcgaggct tccccttccc cgcccctccc ccggcctcca gtccctccca gggccgcttc 60
gcagagcggc taggagcacg gcggcggcgg cactttcccc ggcaggagct ggagctgggc 120
tctggtgcgc gcgcggctgt gccgcccgag ccggagggac tggttggttg agagagagag 180
aggaagggaa tcccgggctg ccgaaccgca cgttcagccc gctccgctcc tgcagggcag 240
cctttcggct ctctgcgcgc gaagccgagt cccgggcggg tggggcgggg gtccactgag 300
accgctaccg gcccctcggc gctgacggga ccgcgcgggg cgcacccgct gaaggcagcc 360
ccggggcccg cggcccggac ttggtcctgc gcagcgggcg cggggcagcg cagcgggagg 420
aagcgagagg tgctgccctc cccccggagt tggaagcgcg ttacccgggt ccaaaatgcc 480
caagaagaag ccgacgccca tccagctgaa cccggccccc gacggctctg cagttaacgg 540
gaccagctct gcggagacca acttggaggc cttgcagaag aagctggagg agctagagct 600
tgatgagcag cagcgaaagc gccttgaggc ctttcttacc cagaagcaga aggtgggaga 660
actgaaggat gacgactttg agaagatcag tgagctgggg gctggcaatg gcggtgtggt 720
gttcaaggtc tcccacaagc cttctggcct ggtcatggcc agaaagctaa ttcatctgga 780
gatcaaaccc gcaatccgga accagatcat aagggagctg caggttctgc atgagtgcaa 840
ctctccgtac atcgtgggct tctatggtgc gttctacagc gatggcgaga tcagtatctg 900
catggagcac atggatggag gttctctgga tcaagtcctg aagaaagctg gaagaattcc 960
tgaacaaatt ttaggaaaag ttagcattgc tgtaataaaa ggcctgacat atctgaggga 1020
gaagcacaag atcatgcaca gagatgtcaa gccctccaac atcctagtca actcccgtgg 1080
ggagatcaag ctctgtgact ttggggtcag cgggcagctc atcgactcca tggccaactc 1140
cttcgtgggc acaaggtcct acatgtcgcc agaaagactc caggggactc attactctgt 1200
gcagtcagac atctggagca tgggactgtc tctggtagag atggcggttg ggaggtatcc 1260
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gagatctgat gctgaggaag tggattttgc aggttggctc tgctccacca tcggccttaa 1620
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gagtcccctg cccggtggtt tgccatgtcg cttttgggcc tccttcccat gcctgtctct 1740
gttcagatgt gcatttcacc tgtgacaaag gatgaagaac acagcatgtg ccaagattct 1800
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ctgaattaca gtgaaatttt ggtgaatgtg ggtagtcatt cttacaattg cactgctgtt 1980
cctgctccat gactggctgt ctgcctgtat tttcgggatt ctttgacatt tggtggtact 2040
ttattcttgc tgggcatact ttctctctag gagggagcct tgtgagatcc ttcacaggca 2100
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tttaacaaat ctaatctctt attctaataa atatactatg aaataaaaaa aaaaggatga 2580
aagctaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2603
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<211> 400
<212> PRT (1-protein)
<213> Homo sapiens
amino acid sequence: NP_109587.1
<400> 7
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Thr Ile Ala Glu Gly Pro Ser Pro Thr Ser Glu Gly Ala Ser Glu Ala
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Gln Gln Lys Lys Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys Ala Lys Val
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65 70 75 80
Gly Asn Gly Gly Val Val Thr Lys Val Gln His Arg Pro Ser Gly Leu
85 90 95
Ile Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg
100 105 110
Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Glu Ala Lys Arg Ile Pro Glu Glu Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala
165 170 175
Val Leu Arg Gly Leu Ala Tyr Leu Arg Glu Lys His Gln Ile Met His
180 185 190
Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile
195 200 205
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210 215 220
Asn Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ala Pro Glu Arg Leu Gln
225 230 235 240
Gly Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser
245 250 255
Leu Val Glu Leu Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala
260 265 270
Lys Glu Leu Glu Ala Ile Phe Gly Arg Pro Val Val Asp Gly Glu Glu
275 280 285
Gly Glu Pro His Ser Ile Ser Pro Arg Pro Arg Pro Pro Gly Arg Pro
290 295 300
Val Ser Gly His Gly Met Asp Ser Arg Pro Ala Met Ala Ile Phe Glu
305 310 315 320
Leu Leu Asp Tyr Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Asn Gly
325 330 335
Val Phe Thr Pro Asp Phe Gln Glu Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys
340 345 350
Asn Pro Ala Glu Arg Ala Asp Leu Lys Met Leu Thr Asn His Thr Phe
355 360 365
Ile Lys Arg Ser Glu Val Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys
370 375 380
Lys Thr Leu Arg Leu Asn Gln Pro Gly Thr Pro Thr Arg Thr Ala Val
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<400> 8
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<210> 9
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<212> RNA
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Nontargeting control (NTC)
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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KRAS_1
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gaaguuaugg aauuccuuu 19
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KRAS_2
<400> 17
ggagggcuuu cuuugugua 19
Claims (8)
- NRAS-돌연변이 암의 치료에서 사용하기 위한 EGFR 억제제이며, 여기서 EGFR 억제제가 MEK 억제제와 조합되어 투여되고, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V, G12R, G12A, G12D, G12S 및 G12C, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 것인 EGFR 억제제.
- 제1항에 있어서, EGFR 억제제가 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, EGFR 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, EGFR 억제제가 AZD9291 및 CO1686, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, EGFR 억제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 트라메티닙, MEK-162 및 코비메티닙, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, EGFR 억제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, NRAS-돌연변이 암이 NRAS-돌연변이 비-소세포 폐암인 EGFR 억제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, NRAS 돌연변이가 E63K, G12V 및 G12R, 또는 NRAS 유전자의 카피수 증가로부터 선택되는 것인 EGFR 억제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 AZD9291 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 셀루메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염인 EGFR 억제제.
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2020
- 2020-12-16 US US17/123,777 patent/US20210177844A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US20130053409A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-02-28 | Astrazeneca Ab | 2-(2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Invest New Drugs (2013) 31:1458-1465 * |
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