JP2017509712A - 乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形 - Google Patents

Abstract

単一単位または処方された単位の剤形を経口投与した場合は速やかな作用発現のために所望の速度で薬物を放出するが、処方されたよりも多い単位数を投与した場合には低い速度の放出を示す、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。【選択図】なし

Description

本発明は、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形に関し、当該リザーバ固体剤形は、単一単位または処方された単位の剤形を経口投与した場合は速やかな作用発現のために所望の速度で薬物を放出するが、処方されたよりも多い単位数を投与した場合には低い速度の放出を示す。乱用者が、薬物の高い血中濃度を達成する目的で、抽出または経口摂取などの複数の乱用方法によって複数単位の剤形を使用する場合、乱用者は、高い量の薬物の放出および高血中濃度の提供に対する剤形の抵抗に遭遇する。

処方薬の乱用は一種の流行病と考えられる。処方薬の乱用行動は、依存性薬物に対する渇望を満たすためであり得る。ステロイド類および刺激薬の使用のような遂行能力の改善のためであるかもしれない。処方薬はまた、多数の丸剤の服用によって自殺をほう助するために乱用されることもある。

オピオイドなどの依存性薬物に対する渇望を満たそうとする処方薬の乱用者は、強力で迅速な「ハイな気分」、すなわち多幸感を求め、これは、短時間に（Ｔ_ｍａｘ）高い血中濃度（高い「Ｃ_ｍａｘ」）を達成することによって得られる（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ，３７：２０５−２５７，２０１１，Ａｂｒｅｕ，Ｍ．Ｅ．，Ｇ．Ｅ．Ｂｉｇｅｌｏｗ，Ｌ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．Ｌ．Ｗａｌｓｈ，２００１，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｅｄ ｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｃｏｃａｉｎｅ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５４：７６−８４；ｄｅ Ｗｉｔ，Ｈ．，Ｂ．Ｂｏｄｋｅｒ，Ｊ．Ａｍｂｒｅ，１９９２，Ｒａｔｅ ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ Ｐｌａｓｍａ Ｄｒｕｇ Ｌｅｖｅｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０７：３５２−３５８；およびｄｅ Ｗｉｔ，Ｈ．，Ｓ．Ｄｉｄｉｓｈ，Ｊ．Ａｍｂｒｅ，１９９３，Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｄｉａｚｅｐａｍ Ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ Ｉｔｓ Ｒａｔｅ ｏｆ Ｏｎｓｅｔ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１２：３２４−３３０）。持続放出剤形はより長時間（Ｔ_ｍａｘ）でピーク血漿濃度を提供するが、より低い頻度で、例えば１日１回投与されるので、即時放出または急速放出剤形よりも高い量の薬物を含有する。そのため、乱用者が制御放出特性を破壊するように改ざんすることができる場合には、そのような剤形は乱用者にとって魅力的である。したがって、乱用を抑止する１つの方法は、乱用者による制御放出特性の無効または剤形から水性もしくは有機液体中へのオピオイドの抽出を防止する改ざん耐性（tamper resistance）などの設計的特徴を共に備えた持続放出形態で薬剤を提供することである。２０１３年４月に、ＵＳＦＤＡは、改ざん耐性がないため乱用されやすいオキシコンチン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ）持続放出製剤のジェネリック版の承認を拒絶した。それゆえ、乱用者が処方剤形を入手し、それを改ざんして、経口投与または非経口もしくは経鼻などの迅速発現経路による投与を介して短時間に（Ｔ_ｍａｘ）高いＣ_ｍａｘを達成するのに適した形態を作り出すのを防止する設計的特徴を有することが極めて重要である。一般に持続放出剤形は長期治療に適応され、例えばオピオイド持続放出製剤は、毎日２４時間通しての処置を必要とするほど重篤な疼痛に適応される。そのような改ざん耐性剤形のための技術は１０年以上前から利用可能であり、Ｏｘｃｏｎｔｉｎ（登録商標）ＥＲ錠（オキシコドン塩酸塩を活性成分として含有する）などの最近市販されたオピオイド製品において使用されている。そのような乱用防止剤形の例は、米国特許第６４８８９６３号、同第７７７６３１４号、同第８１１４３８３号、同第８３０９０６０号、同第８３３７８８８号、同第８０７５８７２号、同第８１１４３８４号、同第８１９２７２２号、同第８４２００５６号、同第８５０７００１号および同第８２９８５８１号に記載されている。

しかし、急速放出性オピオイドも必要であり、作用の迅速な発現が必要な場合には医師によって処方される。例えば、Ｏｘｃｏｎｔｉｎ（登録商標）ＥＲ錠は、オキシコドン塩基換算で１０、１５、２０、３０、４０、６０および８０ｍｇの強さのものがあり、即時放出または急速放出性オキシコドン錠は、オキシコドン５、７．５、１０、１５、２０および３０ｍｇの力価のものがある。高いＣ_ｍａｘへの嗜好性および耐性の発現を考慮すると、慢性乱用者はますます高い用量のオピオイドへと進む。それゆえ慢性乱用者は一般に、複数回用量の即時放出または急速放出剤形を必要とする。そのため、乱用されやすい薬物を速やかに放出する剤形は、複数の丸剤の投与によって乱用されることがある。

オピオイドに加えて、抗うつ薬、抗精神病薬および他のＣＮＳ薬の多数の剤形も、自殺企図において広く乱用されている。過量は、通常用量を上回る用量の摂取を指す。本明細書で使用される「通常用量」は、米国食品医薬品局などの医薬品規制当局によって承認された用量または疾患状態の処置もしくは予防またはその症状の軽減のために医師によって処方される用量を意味する。過量投与から生じる候補薬物の高い血漿レベルは、しばしば医学的緊急事態ならびに摂取者の家族および関与する医療従事者への不都合をもたらす有害作用を引き起こす。死亡はしばしば深刻な過量投与の結果である。過量摂取に対する人の耐性は、年齢、健康状態、物質がどのように消費されたかおよび他の因子によって異なる。直ちにまたは器官が回復不能に損傷された場合より緩やかに死亡が起こり得る。

患者は、偶発的にまたは意図的な誤用を通して過量を摂取し得る。偶発的な過量投与の場合は、間違った薬物または薬物の組合せを、誤った量でまたは誤った時間に不注意で服用する。他方で、意図的な誤用の場合は、「ハイな気分」を得るためまたは自傷行為のために過量を服用する。後者は、助けを求める叫びであるかまたは自殺企図であり得る。

医薬品の使用は世界中で増加しつつある。米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）は１００００以上を承認している。その理由は、治療的挑戦を強化することへの要求を増大させる広範囲の疾患に加えて、医薬品産業の進歩による膨大な数の作用物質の導入であり得る。最も一般的には、患者は薬物療法介入から恩恵を受ける；しかし、軽微な副作用から死亡にまで及ぶ有害事象が起こり得る。医薬品の意図された有益な作用からのいかなる逸脱も薬物関連の問題（ＤＲＰ）を生じさせる（Ａｌ−Ａｒｉｆｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｕｄｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１４，２２（１），１７−２５）。

ＤＲＰは、米国では年間に１７００万件の救急外来（ＥＤ）受診および８７０万件の入院の原因であると推定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｃｔ １９９５，１５５（１８），１９４９−５６）。１９９５年から２０００年までの間に、確率モデルにより、ＤＲＰに続発する疾病および死亡に関連したコストは７６６億米ドルから１７７４億米ドルを上回るまで、２倍以上に増大したと推定された（Ｅｒｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００１ Ｍａｒ−Ａｐｒ，４１（２），１９２−９）。米国では、病院の救急外来（ＥＤ）への薬物関連の来院に関する評価は、米国保健社会福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＨＨＳ））、薬物乱用・精神衛生管理局（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＳＡＭＨＳＡ）によって管理されている公衆衛生サーベイランスシステムである、薬物乱用警告ネットワーク（Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ Ｗａｒｎｉｎｇ Ｎｅｔｗｏｒｋ）（ＤＡＷＮ）から得られる。ＤＡＷＮデータベースは２０１１年まで更新されており、偶発的に消費されて使用者に救急外来受診をもたらすと報告されている５００を超える異なる医薬品を報告している。これらの種々の医薬品の中で、過量投与されて救急の事態を引き起こす薬物の大部分は、主として抗うつ薬、鎮痛薬、催眠薬および鎮静薬である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｍｈｓａ．ｇｏｖ／ｄａｔａ／）。

１つ以上のＤＲＰが、所与の患者において初期薬物治療後に発現し得る。多くのＤＲＰは患者の健康に深刻な影響を及ぼすことなく解決され得るが、一部は重大な疾病および死亡に結びつくことがある（Ｃｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｊａｎ １９９７，２７７（４）３０１−６）。Ｈｅｐｌｅｒらは、ＤＲＰを、患者が医療の最善の転帰を経験するのを実際にまたは潜在的に妨げる、薬物処置に関わる事象または状況と定義した。Ｈｅｐｌｅｒらはまた、ＤＲＰを８つの大まかなカテゴリーに分類し、これには、処置されていない適応症、適応症のない処置、不適切な薬物選択、少なすぎる薬物、多すぎる薬物、コンプライアンスの不順守、有害薬物反応（ＡＤＲ）および薬物相互作用が含まれる（Ｈｅｐｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９９０ Ｍａｒ，４７（３），５３３−４３）。

故意または意図的でない過量投与に起因する薬物関連問題を引き起こす、文献で報告されている薬物の最も一般的なクラスは、三環系抗うつ薬（ＴＣＳ）、ベンゾジアゼピン、パラセタモール、アスピリンおよびオピオイドなどの鎮痛薬である。

Ｋｅｒｒらは三環系抗うつ薬による過量投与を検討した。三環系抗うつ薬の過量投与は、救急救命科で見られる薬物中毒の最も多い原因の１つである。報告されている三環系抗うつ薬過量投与の合併症は、洞性頻拍、ＥＣＧ変化、心ブロック、血管拡張、低血圧、心原性ショックおよび心室細動である。ＣＮＳ関連の合併症には、嗜眠状態、昏睡、痙攣、錐体路徴候、硬直、せん妄、呼吸抑制、眼筋麻痺が含まれる。観察された種々の抗コリン作用は、口渇、視朦、散瞳、尿閉、腸音欠如、発熱、間代性筋攣縮であった（Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１，１８，２３６−２４１）。

報告されている通り、死亡の２０％は過量投与に起因する偶発的な死亡に関連し、８０％は意図的な死亡に関連しており、抗うつ薬による大部分の死亡が自殺によるものであることを示唆した。三環系抗うつ薬はより高い数の偶発的および意図的な死亡に結びついており、処方薬の数に関して標準化した場合に予想されるよりも有意に多い偶発的（Ｐ５０．０００１）および意図的（Ｐ５０．００１）死亡が三環系抗うつ薬に関して認められた。ＳＳＲＩは、処方薬の数に関して標準化した場合に予想されるよりも有意に少ない偶発的（Ｐ５０．０００１）および意図的（Ｐ５０．０００１）死亡に関連していた。その他の抗うつ薬に関しては有意差がなかった（Ｓｕｒｖｊｉｔ ｃｈｅｅｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４，１８４：４１−４７）。それゆえＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）は、過量投与においてＴＣＡ（三環系抗うつ薬）よりも毒性が低いと見なされている。ＳＳＲＩのベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）が検討された（Ｗｈｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，９６，３６９−３７４）。

ベンゾジアゼピン類は世界中で最も頻繁に処方される薬物の１つである。この頻用性は、その効果だけでなくその優れた安全性にも基づいている。純粋なベンゾジアゼピンの過量投与は、通常は軽度から中等度の中枢神経系抑制を誘発する；補助換気を必要とする深昏睡はまれであり、他の毒性物質の探索を促すべきである。ＣＮＳ抑制の重症度は、用量、患者の年齢および摂取前の患者の臨床状態、ならびに他のＣＮＳ抑制薬のうっ血によって影響される。重篤な過量投与では、ベンゾジアゼピンは時として心臓血管および肺毒性を誘発し得るが、純粋なベンゾジアゼピンの過量投与から生じる死亡はまれである（Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ，１９９１ Ｊｕｌ−Ａｕｇ，６（４），２４７−６５）。

１９９３年から２００４年までに、２，１９６例の中毒死がパラセタモールに関係して起こったことが報告されている。過量投与は、患者が病室に入院することになる最も頻繁な適応症の１つである。近年、自己中毒に影響を及ぼし得る３つの変化が起きている。第一に、使用可能なパラセタモールパックの大きさの変化である。第二には、新しい抗うつ薬、そのうちの一部、特にＳＳＲＩ群は過量投与においてより毒性が低いと考えられており、これら新規抗うつ薬の導入が処方薬の２倍以上の増加をもたらした。第三に、それ自体が自傷行為および自殺の増加に結びつく、乱用薬物、特にアヘン製剤の使用の増大である（Ｂａｔｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，９６，１２５−１３２）。

Ｂｏｈｍｅｒｔらによれば、米国では、主として処方オピオイドによる意図的でない過量投与の割合が１２４％増大した。より高い処方用量は、慢性非癌性疼痛のためにオピオイドで処置されている個人において薬物過量投与の危険性を増大させる（Ｂｏｈｍｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，６ Ａｐｒｉｌ ２０１１，ｖｏｌ ３０５，Ｎｏ．１３）。

５２％の死亡は、抗凝固薬、インスリンおよび経口血糖降下薬、強心配糖体またはチロキシンの過量投与によって引き起こされ、そのうちの５０％は偶発的であったと推定されている（Ｄ Ｇｕｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４，２１，３５−３８）。

Ｂｒｕｎｅらは、アスピリンおよびパラセタモールは過量で服用した場合致死的であると報告している。これらは最もよく売れているＯＴＣ薬であり、これらの薬剤の毒性に気づいていない消費者に重大な危険性を課す可能性がある（Ｂｒｕｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２００９，Ｖｏｌｕｍｅ １１，Ｉｓｓｕｅ １，３６−４０）。

米国特許第６４８８９６３号明細書 米国特許第７７７６３１４号明細書 米国特許第８１１４３８３号明細書 米国特許第８３０９０６０号明細書 米国特許第８３３７８８８号明細書 米国特許第８０７５８７２号明細書 米国特許第８１１４３８４号明細書 米国特許第８１９２７２２号明細書 米国特許第８４２００５６号明細書 米国特許第８５０７００１号明細書 米国特許第８２９８５８１号明細書

Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ａｂｕｓｅ，３７：２０５−２５７，２０１１ Ａｂｒｅｕ，Ｍ．Ｅ．，Ｇ．Ｅ．Ｂｉｇｅｌｏｗ，Ｌ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．Ｌ．Ｗａｌｓｈ，２００１，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｓｐｅｅｄ ｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｃｏｃａｉｎｅ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５４：７６−８４ ｄｅ Ｗｉｔ，Ｈ．，Ｂ．Ｂｏｄｋｅｒ，Ｊ．Ａｍｂｒｅ，１９９２，Ｒａｔｅ ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ Ｐｌａｓｍａ Ｄｒｕｇ Ｌｅｖｅｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０７：３５２−３５８ ｄｅ Ｗｉｔ，Ｈ．，Ｓ．Ｄｉｄｉｓｈ，Ｊ．Ａｍｂｒｅ，１９９３，Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｄｉａｚｅｐａｍ Ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ Ｉｔｓ Ｒａｔｅ ｏｆ Ｏｎｓｅｔ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１２：３２４−３３０ Ａｌ−Ａｒｉｆｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｕｄｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１４，２２（１），１７−２５ Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｃｔ １９９５，１５５（１８），１９４９−５６ Ｅｒｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００１ Ｍａｒ−Ａｐｒ，４１（２），１９２−９ Ｃｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｊａｎ １９９７，２７７（４）３０１−６ Ｈｅｐｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９９０ Ｍａｒ，４７（３），５３３−４３ Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１，１８，２３６−２４１ Ｓｕｒｖｊｉｔ ｃｈｅｅｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４，１８４：４１−４７ Ｗｈｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，９６，３６９−３７４ Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ，１９９１ Ｊｕｌ−Ａｕｇ，６（４），２４７−６５ Ｂａｔｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，９６，１２５−１３２ Ｂｏｈｍｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，６ Ａｐｒｉｌ ２０１１，ｖｏｌ ３０５，Ｎｏ．１３ Ｄ Ｇｕｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４，２１，３５−３８ Ｂｒｕｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２００９，Ｖｏｌｕｍｅ １１，Ｉｓｓｕｅ １，３６−４０

上記で論じた理由で、特に嗜癖もしくは自殺企図のための意図的な乱用または意図的でない／偶発的な過量投与を防止するために、単一単位または処方された単位数の剤形を経口投与した場合は所望の速度での薬物の放出を許容するが、単一単位より多くまたは処方されたよりも多い単位数を同時に経口投与した場合は低い放出速度を示す、乱用防止固体剤形が求められている。発明者は、以下のような即時放出固体剤形の乱用方法の少なくとも１つを解決することができる被覆リザーバ固体剤形を発見した：
ａ．常習者または自殺企図を有する対象者による過量投与または複数単位投与の意図的な乱用、
ｂ．常習者または自殺企図を有する対象者による複数単位投与からの抽出の意図的な乱用、
ｃ．意図的でないまたは偶発的な過量投与、
ｄ．アルコールの同時摂取および結果として起こる薬物−アルコール相互作用、
ｅ．経鼻、非経口、経直腸または経口経路による意図的な乱用、
ｆ．乱用する意図での物理的手段による２つの相の分離。

上記乱用方法の２つまたは３つ以上を同時に解決する特定の実施形態が発見された。乱用する意図を持って２つの相を分離するための物理的手段に対して抵抗性である被覆リザーバ固体剤形のさらなる実施形態が発見された。物理的手段は、剤形の破砕とそれに続くサイズ分離であり得る。

本発明の乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形は、乱用されやすい薬物および放出阻害剤を、処方された単位数より多い剤形を経口投与した場合は、単一単位の剤形を経口投与した場合の放出と比較して放出が阻害されるように含有する。本明細書で使用される「放出阻害剤」という用語は、処方された単位数より多い剤形を経口投与した場合のみ、乱用されやすい薬物の胃液中での放出を阻害するように機能する物質またはその組合せを指す。好ましい実施形態では、放出阻害剤は、１つ以上の逆腸溶性ポリマーと制酸薬との組合せである。放出阻害剤は、単一単位の剤形を経口投与した場合は放出を阻害する有意の作用を有さないかまたは全く作用を及ぼさない。このように、本発明の剤形は薬物常習者または自殺しようとする個人による薬物の乱用を抑止するのに有用である。ある実施形態では、本発明の固体剤形の即時放出の処方単位数が２である場合、使用される放出阻害剤の組成は、２つの処方単位数が従来の即時放出固体剤形から得られる放出に等しい薬物の放出を提供する組成である。しかし、３つ以上の単位数を試した場合は、等しい単位数の従来の即時放出固体剤形と比較して放出が阻害される。本発明の即時放出固体剤形の単位数が増加すると共に、放出速度が低下することが認められる。これは、特に自殺などの意図的な誤用（過量投与）もしくは意図的でない誤用、または乱用者もしくは常習者による乱用に対する抑止を提供する。

本発明は、多数の丸剤の経口投与による薬物の乱用ならびに経鼻、非経口および経直腸などの他の投与経路による乱用を抑止する乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形を提供する。

発明者は、本発明のある好ましい実施形態が多数の丸剤の乱用に対して非常に高い抵抗性を提供できることを発見した。特に、発明者はアルカリ化剤などの制酸薬を組み込む好ましい方法を発見した。制酸薬の一部が逆腸溶性ポリマーと同じ相内にある、すなわち互いに混合して存在する場合、この組合せは高度に有効な放出阻害剤を形成する。また、特に、発明者は、制酸薬と、酸性ｐＨで可溶性であるが、第二のより高いｐＨ値では不溶性である逆腸溶性ポリマーとの放出阻害性の組合せが、意外にも、酸性溶液に可溶性であるが、第二のより高いｐＨ値を上回ると膨張またはゲル化する逆腸溶性ポリマーと比較して有益であることを発見した。ヒト対象者が多数の丸剤を服用した場合、本発明の剤形はインビボでの放出を有意に抑制し、多数の丸剤の摂取から生じ得る薬物のピーク血漿レベルが有意に抑制される。

発明者はさらに、以下を含む多数の乱用方法を抑止することができる有用な乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形を発見した：
ａ．常習者または自殺企図を有する対象者による過量投与または複数単位の投与の意図的な乱用、
ｂ．常習者または自殺企図を有する対象者による複数単位投与からの抽出の意図的な乱用、
ｃ．意図的でないまたは偶発的な過量投与、
ｄ．アルコールの同時摂取および結果として起こる薬物−アルコール相互作用、
ｅ．経鼻、非経口、経直腸または経口経路による意図的な乱用、
ｆ．乱用する意図での物理的手段による２つの相をの分離。

上記乱用方法の２つまたは３つまたは４つ全部を同時に解決する特定の実施形態が発見された。乱用する意図を持って２つの相を分離するための物理的手段に対して抵抗性である被覆リザーバ固体剤形のさらなる実施形態が発見された。物理的手段は、剤形の破砕とそれに続くサイズ分離であり得る。

図１は、被覆リザーバシステムＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物を含有するコアおよび逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを有する粒状内相（被覆されたコアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相中のアルカリ化剤などの制酸薬を備える。 図２は、被覆リザーバシステムＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物とアルカリ化剤などの制酸薬の一部とを含有するコアおよび逆腸溶性ポリマーを含有するコーティング（被覆されたコアは粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相中のアルカリ化剤などの制酸薬を有する。 図３は、被覆リザーバシステムＩＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）とを含有するコアおよび逆腸溶性ポリマーを含有するコーティング（被覆コアは粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬および第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）を有する。 図４は、被覆リザーバシステムＩＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物とアルカリ化剤などの制酸薬の一部と第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーであり、逆腸溶性ポリマーで被覆されている）とを含有するコア（被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬および第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）を有する。 図５は、被覆リザーバシステムＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と逆腸溶性ポリマーと第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）とを含有するコアおよび逆腸溶性ポリマーを含有するコーティング（被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相中のアルカリ化剤などの制酸薬を有する。 図６は、被覆リザーバシステムＶＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と逆腸溶性ポリマーとアルカリ化剤などの制酸薬の一部と第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相を形成する、第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）およびアルカリ化剤などの制酸薬の一部を有する。 図７は、被覆リザーバシステムＶＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と逆腸溶性ポリマーとを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相中のアルカリ化剤などの制酸薬を有する。 図８は、被覆リザーバシステムＶＩＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と逆腸溶性ポリマーとアルカリ化剤などの制酸薬とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相中のアルカリ化剤などの制酸薬を有する。 図９は、被覆リザーバシステムＩＸ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と逆腸溶性ポリマーの一部と第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーの残りの部分で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬および第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）を有する。 図１０は、被覆リザーバシステムＸ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と逆腸溶性ポリマーの一部とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーの残りの部分で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬および第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）を有する。 図１１は、被覆リザーバシステムＸＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物を含有し、逆腸溶性ポリマーで被覆されたコア（被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬および第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）を有する。 図１２は、被覆リザーバシステムＸＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相中のアルカリ化剤などの制酸薬を有する。 図１３は、被覆リザーバシステムＸＩＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物とアルカリ化剤などの制酸薬の一部と第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）を有し、ならびに、アルカリ化剤などの制酸薬の残りの部分が粒状外相を形成する。 図１４は、被覆リザーバシステムＸＩＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物、アルカリ化剤などの制酸薬の一部と逆腸溶性ポリマーの一部とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーの一部で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬の一部および第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）を有する。 図１５は、被覆リザーバシステムＸＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物と第二のポリマー（アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである）とアルカリ化剤などの制酸薬の一部と逆腸溶性ポリマーの一部とを含有するコア（コアは逆腸溶性ポリマーの一部で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成する）、ならびに、粒状外相中のアルカリ化剤などの制酸薬の残りの部分を有する。 図１６は、被覆リザーバシステムＸＶＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである第二のポリマーで被覆された薬物を含有するコアを有し、被覆コアが逆腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含有するコーティングでさらに被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を有する。 図１７は、被覆リザーバシステムＸＶＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を示し、当該剤形は、薬物とアルカリ化剤などの制酸薬の一部とを含有するコアを有し、コアはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである第二のポリマーで被覆されており、被覆コアが逆腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含有するコーティングでさらに被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、アルカリ化剤などの制酸薬の残りの部分が粒状外相を形成する。

図１から１７には示していないが、上記の例示的な型において付加的な特性を与えてもよく、特に、例えば必要とされる場合は、本発明の固体剤形の実施形態は改ざん耐性もしくは耐破砕性であってよく、または破砕および他の物理的手段が与えられたときに、２つの相は分離することができない。
図１８は、薬物の溶解放出を調べるためＮ単位の実施例１の経口剤形を一緒に溶解浴に入れた場合の、実施例１の経口剤形に関する分単位の時間に対する薬物の放出％のグラフである。 図１９は、薬物の溶解放出を調べるためＮ単位の実施例２の経口剤形を一緒に溶解浴に入れた場合の、実施例２の経口剤形に関する分単位の時間に対する薬物の放出％のグラフである。 図２０は、（ｉ）モデル薬物（タペンタドール（Ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ））、（ｉｉ）逆腸溶性ポリマーとアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーとのプラセボ混合物、（ｉｉｉ）薬物、逆腸溶性ポリマーおよびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーの物理的混合物、ならびに（ｉｖ）逆腸溶性ポリマーおよびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーと薬物との粉砕押出物のＸ線回折パターンを示す。

定義
本明細書で使用される「乱用」という用語は、高揚した気分を達成することを意図した、個人による薬物の摂取を意味する。「乱用」という用語はまた、意図的または意図的でない薬物の過剰摂取もカバーする。意図的な乱用の場合は自殺の企図であり得るか、または意図的でない場合は、処方されたよりも多い単位数の薬物の偶発的な摂取であり得る。

本明細書で使用される「放出阻害剤」という語句は、薬物の放出を阻害する作用物質を意味する。本発明によれば、放出阻害剤は１つ以上のポリマーと制酸薬の組合せであり、ここで少なくとも１つのポリマーは逆腸溶性ポリマーである。

本明細書で使用される「逆腸溶性ポリマー」という用語は、酸性溶液中で可溶性であるが、第二のより高いｐＨ値より上では不溶性であるかまたは膨張するもしくはゲル化するポリマーを指す。ポリマーが第二のｐＨ値より上で不溶性であるかどうかは以下のように決定される：逆腸溶性ポリマー５００ｍｇを０．０５Ｎ ＨＣＬ １００ｍｌ中に分散させ、アルカリを添加することによってそのｐＨを第二のｐＨ値に調整する。分散体のパーセント透過率を２６０ｎｍで測定する。逆腸溶性ポリマーは、第二のｐＨ値で得られたパーセント透過率が７０％未満である場合、第二の特定のｐＨ値およびそれより上で「不溶性」と定義される。

本明細書で使用される「制酸薬」という用語は、胃酸環境を抑制する任意の作用物質を意味する。制酸薬は、インビトロ放出ならびにインビボ放出の阻害をもたらす物理化学的機構によって作用し得る。例えば、アルカリ化剤は酸の中和によってｐＨを高めることができる。

本明細書で使用される「粒状」という用語は、物理的に一緒に結合した複数の粒子の凝集体を意味し、顆粒、押出物、ペレット、丸剤等を包含する。

「被覆リザーバ」という用語は、コアおよびその上の粒状内相が逆腸溶性ポリマーのコーティングを有するシステムを指す。「粒状内相」という用語は、被覆されていないかまたはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマー（alcohol dose-dumping resistance polymer）で被覆された顆粒または凝集体またはペレットを包含することが意図されており、コーティングは粒状内相の一部と見なされる。しかし、コーティングは、律速性であるポリマーを含有するコーティングを含まない。例えば、逆腸溶性ポリマーのコーティングは、５．５より上のｐＨで律速性であり得る。

本明細書で意図される「固体分散体」という用語は、薬物と固体賦形剤の物理的混合物と比較して、Ｘ線ディフラクトグラムによって測定した固体賦形剤中の薬物の固体状態が、結晶性薬物のピーク特性が低下しているまたは存在しないことを示す分散体を指す。固体分散体は固体状態分散体とも称され得る。

「アルコール誘発過剰放出耐性ポリマー」という用語は、一般に水には可溶性であるが、アルコールの不在下で薬物の即時放出を許容する量で使用される水中の４０％ｖ／ｖ溶液では不溶性であり、４０％ｖ／ｖアルコール中での溶解によって試験されるアルコール誘発過剰放出に対して改善された耐性を提供するポリマーを指す。それゆえこの用語には、定義により、適切な量の使用が組み込まれている。

［発明の詳細な説明］
本発明の乱用防止即時放出固体剤形は、乱用されやすい薬物および放出阻害剤を含有し、ここで放出阻害剤は１つ以上の逆腸溶性ポリマーと制酸薬の組合せであり、ここで少なくとも１つのポリマーは逆腸溶性ポリマーである。第二のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーであり得る。アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーは、アルコール誘発の過剰放出を防止するのに十分な量で使用される。固体剤形の過剰放出耐性は、以下の実施例６で例示されるように試験される。

本発明によれば、乱用されやすい薬物には、オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制薬および刺激薬が含まれるが、これらに限定されない。オピオイドは通常、疼痛を処置するために処方される。中枢神経系抑制薬は不安および睡眠障害を処置するのに使用され、刺激薬は、ほとんどの場合注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するために処方される。オピオイドは、脳、脊髄、胃腸管および体内の他の器官で認められる、オピオイド受容体と呼ばれる特定のタンパク質に結合することによって作用する。これらの薬物がオピオイド受容体に結合した場合、疼痛の知覚を低減する。オピオイドはまた、嗜眠状態、精神錯乱、吐気、便秘を生じさせることもあり、また服用された薬物の量に依存して、呼吸を抑制することがある。これらの薬物は報酬に関与する脳領域にも影響を及ぼすので、一部の人々はオピオイド薬剤に対する多幸応答を経験する。オピオイドを乱用する人々は自らの経験を増強しようとし得る。

本発明によれば、乱用されやすい薬物はオピオイドであり得る。オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、これらの医薬的に許容される塩、およびこれらの混合物から成る群より選択されるが、これらに限定されない。

本発明によれば、乱用されやすい薬物は中枢神経系（ＣＮＳ）抑制薬であり得る。中枢神経系（ＣＮＳ）抑制薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、これらの医薬的に許容される塩、およびこれらの混合物から成る群より選択されるが、これらに限定されない。本発明の１つの実施形態によれば、過量で服用された場合緊急事態を引き起こす薬物には、オピオイド、中枢神経系抑制薬および刺激薬が含まれるが、これらに限定されない。オピオイドは通常、疼痛を処置するために処方される。中枢神経系抑制薬は、不安および睡眠障害を処置するのに使用され、刺激薬は、ほとんどの場合注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するために処方される。オピオイドは、脳、脊髄、胃腸管および体内の他の器官で認められる、オピオイド受容体と呼ばれる特定のタンパク質に結合することによって作用する。これらの薬物がオピオイド受容体に結合した場合、疼痛の知覚を低減する。オピオイドはまた、嗜眠状態、精神錯乱、吐気、便秘を生じさせることもあり、また服用された薬物の量に依存して、呼吸を抑制することがある。これらの薬物は報酬に関与する脳領域にも影響を及ぼすので、一部の人々はオピオイド薬剤に対して多幸応答を経験する。オピオイドを乱用する人々は自らの経験を増強しようとし得る。

本発明における適切な薬物には、過量摂取が救急外来受診をもたらし得る薬物が含まれるが、これらに限定されず、この場合薬物は経口投与によって消費されるように処方される。薬物は、コカイン、ヘロイン、カンナビノイド、マリファナ、合成カンナビノイド刺激薬、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（ＭＤＭＡ−エクスタシー）、γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、フルニトラゼパム（Ｒｏｈｙｐｎｏｌ）、ケタミン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）から成る群より選択され得るが、これらに限定されない。薬物は、精神治療薬、例えば抗うつ薬−モノアミノ酸化酵素阻害薬（ＭＯＡ）、フェニルピペラジン、例えばネファゾドンおよびトラゾドンまたは選択的セロトニンノルエピフネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）抗うつ薬、例えばデスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシンであり得る。他の薬物には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）抗うつ薬、例えばシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンなどが含まれる。四環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えばマプロチリン、ミルタザピン、三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリンも、本発明による適切な薬物である。非定型抗精神病薬、例えばブプロピオン、クロザピン、オランザピン、ケチアピンおよびリスペリドン、フェノチアジン系抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルプロマジンも、本発明に従う適切な薬物である。他のクラスの薬物には、鎮痛薬、抗片頭痛薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アヘン剤、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェナチル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メプレイジン、モルヒネ、オキシコドン、ペンタゾシン、フェナセチン、プロポキシフェン、非ステロイド系抗炎症薬、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸塩、アスピリン、アセトアミノフェン、トラマドール、フェニルプロパノールアミンのような食欲抑制剤、抗痙攣薬、例えばバルビツレート抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬、カルバメート抗痙攣薬、炭酸脱水素酵素阻害剤抗痙攣薬、ジベンザゼピン抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ルフィナミド、脂肪酸誘導体抗痙攣薬、例えばジバルプロエクス、バルプロ酸ナトリウム、ガバペンチンのようなγ−アミノ酪酸類似体、フェニトインのようなヒダントイン抗痙攣薬、オキサゾリジンジオン抗痙攣薬、ピロリジン抗痙攣薬、スクシンイミド抗痙攣薬、トリアジン抗痙攣薬、制吐薬／抗めまい薬、例えば５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、抗コリン作用性制吐薬、フェノチアジン制吐薬、抗パーキンソン薬、例えばベンズトロピンのような抗コリン性抗パーキンソン薬、ドパミン作動性抗パーキンソン薬が含まれる。他の薬物には、フェノバルビタールのようなバルビツレート、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム等、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、例えばブスピロン抱水クロラール、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、ゾルピデム、ＣＮＳ刺激薬、例えばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートが含まれる。他のクラスの薬物には、骨格筋弛緩薬、例えばカリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害薬、去痰薬、選択的ホスホジエステラーゼ４阻害剤、抗喘息薬、鎮咳薬、ロイコトリエン修飾薬、マスト細胞安定剤および粘液溶解薬が含まれる。

本発明において使用し得る薬物のカテゴリーには、クロニジンのような中枢作用型抗アドレナリン薬、βアドレナリン遮断薬、β遮断薬、例えばアテノロール、プロプラノロール、カルシウムチャネル拮抗薬、利尿薬、炭酸脱水素酵素阻害剤、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、チアジドおよびチアジド様利尿薬、レニン阻害薬、高血圧緊急症のためのバソプレッシンアンタゴニスト、アルドステロン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ阻害薬および抗不整脈薬がさらに含まれる。また、抗感染症薬、例えば殺アメーバ薬、アミノ配糖体、駆虫薬、抗真菌薬、例えばアゾール系抗真菌薬およびエキノキャンディン、ポリエン系抗真菌薬、キノロンのような抗マラリア薬、抗結核薬、例えばアミノサリチル酸塩、ニコチン酸誘導体、リファマイシン誘導体、ストレプトミセス誘導体、抗ウイルス薬、例えばアダマンタン抗ウイルス薬、抗ウイルス性インターフェロン、インテグラーゼ鎖転移阻害薬、ノイラミニダーゼ阻害薬、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、ＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害薬、プリンヌクレオシド、抗生物質、例えばカルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド抗生物質グリシルサイクリン、リンコマイシン誘導体、マクロライド誘導体、ケトライド、マクロライド、ペニシリン、アミノペニシリン、抗緑膿菌ペニシリン、β−ラクタマーゼ阻害薬、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよび尿路抗感染薬、抗腫瘍薬、例えばアルキル化剤、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍ホルモン、抗腫瘍性インターフェロン、ＣＤ２０モノクローナル抗体、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、有糸分裂阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害薬のような薬物も含まれる。また、凝固調節薬、例えば抗凝固薬、クマリンおよびインダンジオン、第Ｘａ因子阻害薬、ヘパリン、トロンビン阻害薬、抗血小板薬、糖タンパク質血小板阻害薬、血小板凝集阻害薬、ヘパリンアンタゴニスト、血小板刺激薬、血栓溶解薬、胃腸薬、例えば５−アミノサリチル酸塩、制酸薬、下痢止め薬、消化酵素、機能性腸疾患薬、クロライドチャネル活性剤、末梢オピオイド受容体アンタゴニスト、セロトニン作動性神経腸調節薬、胆石可溶化剤、ＧＩ刺激薬、Ｈ．ピロリ除菌薬、Ｈ２アンタゴニスト、緩下薬、プロトンポンプ阻害薬、尿生殖器薬剤、インポテンス治療薬、子宮収縮抑制薬、尿路抗痙攣薬、尿ｐＨ調節薬、子宮収縮薬、ホルモン、例えば５−αリダクターゼ阻害薬、副腎皮質ステロイド、例えばコルチコトロピン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、副腎性コルチコステロイド阻害薬、抗利尿ホルモン、抗性腺刺激ホルモン薬、抗甲状腺薬、カルシトニン、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、成長ホルモン受容体遮断薬、成長ホルモン、インスリン様成長因子、副甲状腺ホルモンおよび類似体、プロゲステロン受容体調節因子、プロラクチン阻害薬、選択的エストロゲン受容体調節因子、性ホルモンアンドロゲンおよびタンパク同化ステロイド、避妊薬、エストロゲン、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよび類似体性腺刺激ホルモン、プロゲスチン、性ホルモン配合剤、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体、合成排卵刺激薬、甲状腺ホルモン、免疫学的製剤、例えば免疫グロブリン、免疫刺激薬、細菌ワクチン、コロニー刺激因子、インターフェロン、免疫抑制剤、カルシニューリン阻害薬、インターロイキン阻害薬、選択的免疫抑制剤、ＴＮＦα阻害薬、代謝製剤、例えば抗糖尿病薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、アミリン類似体、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤のような抗糖尿病配合剤、インスリン、メグリチニド、ビグアニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗痛風薬、抗高脂血症薬、抗高脂血症配合剤のような薬物も含まれる。他のクラスの薬物には、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、抗高尿酸血症薬、骨吸収阻害薬、ビスホスホネート、グルコース上昇薬、リソソーム酵素、末梢作用性抗肥満薬およびその他の代謝製剤、乾癬治療薬、抗リウマチ薬、キレート剤、コリン作動性筋刺激薬、ソラレン、禁煙薬、放射線造影剤のような放射線剤および放射性医薬品がさらに含まれる。

本発明によれば、過量で服用された場合緊急事態を引き起こす薬物は中枢神経系抑制薬であり得る。中枢神経系抑制薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールから成る群より選択されるが、これらに限定されない。

本発明によれば、乱用されやすい薬物は中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬であり得る。中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、これらの医薬的に許容される塩およびこれらの混合物から成る群より選択されるが、これらに限定されない。

本発明の固体剤形において使用される「逆腸溶性ポリマー」は、酸性溶液中で可溶性であるが、第二のより高いｐＨ値を上回ると不溶性であるかまたはゲル化するポリマーである。

一部の実施形態では、本明細書で述べるように、逆腸溶性ポリマーは、臨界ｐＨより上では放出速度制御ポリマーとして機能するが、臨界ｐＨ未満ではほとんど速度制御能力を有さない。例は、臨界ｐＨ未満で酸から水素イオンを受け取ることができ、したがって酸環境で可溶性になることができる基を有し、ｐＨ依存性ポリマーのクラスに属するポリマーに見出される。使用される逆腸溶性ポリマーは、疎水性モノマーと塩基性モノマーの混合物または疎水性、親水性および塩基性モノマーの混合物を重合させることによって調製されるポリマーから選択され、ここで塩基性モノマーは、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルエタクリレート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ピペリジンエチルメタクリレートおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレートから成る群より選択され得る。

使用される好ましい逆腸溶性ポリマー、すなわちｐＨ依存性ポリマーの一例は、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルから合成されるカチオン性コポリマーであるメチルメタクリレートブチルメタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、より特定するとＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅの商品名で市販されているものであり、これは、ｐＨ５などの酸性ｐＨで可溶性であり、ｐＨ５より上などのより高いｐＨより上では膨潤性および透過性である。これは以下の構造によって表される。

ポリマー中の反復単位は以下の構造を有する：ＲがＣＨ_３およびＣ_４Ｈ_９基を表し、ポリマーは約１，５０，０００の分子量を有する。ポリマーは種々の物理的形態で存在し得る。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ １００製品は顆粒状であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ １２．５製品はイソプロパノールおよびアセトン中のＥ １００の１２．５％溶液であり、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ製品はＥ １００から作製される微粉である。このポリマーの様々なグレードがＥｖｏｎｉｋ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されている。本発明におけるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅの量は、剤形の０．５重量％から約３０重量％、好ましくは剤形の約２重量％から約３０重量％、より好ましくは固体剤形の約５重量％から約２０重量％まで様々である。ポリマー重量対薬物重量の比率は、０．５から約８．０、好ましくは約３．０から約８．０まで様々であり、より好ましくは約６．８である。この逆腸溶性ポリマーの量は、その重量比に換算して表され得る。被覆リザーバを有する実施形態、すなわち逆腸溶性ポリマーが乱用されやすい薬物上または薬物を含有するコア上に被覆されている、すなわち逆腸溶性ポリマーが薬物との混合中に存在しない場合、多数の丸剤投与に対する放出阻害はより有効に制御され、メタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー対薬物の重量比は約１または１．０未満、好ましくは約０．５である。

そのようなｐＨ依存性ポリマーの他の適切な例は当分野で見出すことができる。ｐＨ５．５以下でのみ可溶性であり、付加的に不透過性でもあるポリマーを使用することは有益であり、というのは、これがさらに溶解速度を制御するのに役立つからである。より好ましい実施形態では、逆腸溶性ポリマーは、約ｐＨ５．０未満では可溶性であるが、約ｐＨ５．５より上では不溶性であるポリマーから選択される。例えば、米国特許出願第２００５０１３７３７２号は、疎水性モノマーと塩基性モノマーの混合物または疎水性、親水性および塩基性モノマーの混合物を重合させることによって調製される類似のポリマーを開示しており、ここで塩基性モノマーは、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルエタクリレート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ピペリジンエチルメタクリレートおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレートから成る群より選択され得る。塩基性官能基を有する、したがって所望のｐＨ依存性溶解挙動を有するいくつかの他のポリマーが本発明に従って使用できる。ポリリジン（ＰＬ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）およびキトサンはそのようなポリマーの例である。

本発明の固体剤形において使用される逆腸溶性ポリマーは、固体剤形の調製のために分散体の形態または粉末形態で使用され得る。

したがって適切な塩基性イオン化基を有する既存のポリマーを使用することまたは塩基性イオン化基を有するモノマーを組み込むことによって新しいそのようなポリマーを合成することは当分野の技術範囲内であり、任意のそのようなポリマーを本発明の範囲に従って使用し得る。

酸性ｐＨで可溶性であるが、第二のより高いｐＨ値では不溶性である逆腸溶性ポリマーの適切な例には、メチルメタクリレートおよびジエチルアミノエチルメタクリレート等が含まれるが、これらに限定されない。そのような特性を有する任意の他の逆腸溶性ポリマーが本発明のこの実施形態の範囲内に包含される。１つの具体的な好ましい実施形態では、本発明において利用できる逆腸溶性ポリマーは、アミノおよび／またはアルキルアミノおよび／またはジアルキルアミノ基を含有するコポリマー、例えばＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ ３０ Ｄとして市販されているようなメチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートを含有するコポリマーである。ポリマーは約２００，０００の分子量および５７〜６３℃のガラス転移温度を有する。メチルメタクリレートおよびジエチルアミノエチルメタクリレート対乱用されやすい薬物の比率は、各単位中に存在する薬物の溶解度および用量に依存して異なり得るが、逆腸溶性ポリマーが乱用されやすい薬物を含有するコアを取り囲むコーティングを形成するのに使用される、すなわち本発明による被覆リザーバ型の実施形態において使用される場合は、有意により低い。それゆえ逆腸溶性ポリマーのコーティングは、本発明の固体剤形を調製し、多数の丸剤が乱用によって摂取された場合に改善された放出阻害をもたらすための好ましくかつより効率的な方法である。

したがって、１つの態様では、本発明の乱用防止即時放出固体剤形は、乱用されやすい薬物および放出阻害剤を含有し、ここで放出阻害剤はポリマーと制酸薬の組合せであり、ここで制酸薬はアルカリ化剤であり、さらにここで少なくとも１つのポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、特定のｐＨより上では放出速度制御ポリマーとして機能するが、臨界ｐＨ未満ではほとんど速度制御能力を有さない。あるいは、制酸薬は、胃酸分泌を抑制する物質、例えばＨ_２アンタゴニストであり得る。

本明細書で使用される「アルカリ化剤」という用語は、酸を中和する、生理学的に許容される物質を指す。アルカリ化剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸二カリウム、トロメタミン、三水酸化アルミニウム、二水酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウムおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。単一単位中で使用されるアルカリ化剤の量は、胃のｐＨを臨界ｐＨ、例えば５または中性ｐＨより上に上昇させるには十分でないが、処方されたよりも多い単位数を投与した場合は、胃のｐＨを臨界ｐＨより上に上昇させるのに十分であるように選択される。通常、処方されたよりも多い単位数の場合、アルカリ化剤の量は、少なくとも０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌのｐＨを臨界ｐＨより上に上昇させるべきであり、好ましくは、量はより多く、０．０１Ｎ ＨＣｌ １０００ｍｌのｐＨを臨界ｐＨより上に上昇させるべきであり、より好ましくはアルカリ化剤に応答した酸性胃液の即時リバウンド分泌を中和するのに十分な量を超えてもよい。単一単位中のアルカリ化剤の量は、しかし、単一単位を経口投与した場合はポリマーが速度制御ポリマーのように挙動しないが、処方されたよりも多い単位数を投与した場合は、速度制御ポリマーのように挙動し、放出を阻害するように、０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌのｐＨ、好ましくは０．０１Ｎ ＨＣｌ １０００ｍｌのｐＨを臨界ｐＨより上に上昇させないように選択される。

本発明の被覆リザーバ固体剤形は、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである第二のポリマーを含み得る。これらのポリマーは水に不溶性であってもよいが、水中の４０％ｖ／ｖアルコール溶液には不溶性である。これらのポリマーは、粒状内相または粒状外相のいずれかに組み込むことができ、アルコール誘発の過剰放出に対する改善された耐性を提供し、同時にアルコールが存在しない場合は薬物の放出速度を低下させず、剤形が即時放出剤形として機能を果たすことを可能にする。そのようなポリマーの例には、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、デンプングリコール酸ナトリウム等およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。即時放出剤形からの薬物の放出に影響を及ぼさないまたは放出を制御しないポリマーは、本発明による乱用防止即時放出固体剤形に組み込むのに適する。

被覆リザーバ固体剤形は、当分野で公知の方法によっておよび、剤形に組み込む薬物による必要に応じて、当分野で公知の従来の賦形剤、例えば希釈剤または充填剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、可溶化剤、防腐剤、着色剤等を使用して、適切な形態、例えば小袋、カプセルまたは錠剤に製造し得る。１つの具体的な実施形態では、発明者は、特定の崩壊剤が、アルコール溶液中では低い膨張力を示すが、アルコールを含まない水性媒質中では非常に良好な膨張および崩壊作用を示すことを見出した。そのような種類の崩壊剤が好ましい。これらの種類の崩壊剤は、アルコールで抽出することによるタンパリング（改ざん（tampering））に対する耐性を提供するだけでなく、固体剤形をアルコールまたはアルコール飲料と共に摂取した場合の過剰放出を回避するのにも役立つ。そのような崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム等およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

本発明による被覆リザーバシステムの様々な実施形態を以下で詳細に説明する。

ある実施形態では、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形は、乱用されやすい薬物および放出阻害剤を含有し、放出阻害剤は少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーであり、ここで逆腸溶性ポリマー、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーおよび制酸薬は、剤形の処方単位数より多い単位数、例えば２以上の単位数を、ＵＳＰ溶解法によって、酸性媒質、例えば０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中のインビトロ溶解に関して試験した場合、処方単位数の即時放出、例えば１時間で単一処方単位の剤形中の薬物の少なくとも８０±５％と比較して放出が阻害される量で存在する。一例では、４０容積％のエタノールと０．０１ ＨＣＬを溶解媒質として使用した。インビトロ溶解は、５０ｒｐｍの速度で回転する、ＵＳＰ装置ＩＩ型で実施した。ある実施形態は、改ざん耐性を提供するように組み込まれたポリマーも有し得る。

逆腸溶性ポリマーおよび制酸薬は、一緒に放出阻害剤として機能する。逆腸溶性ポリマー対制酸薬の量および比率は、１：１００から１：２０まで様々であり得、好ましくは約１：８０から約１：５０の範囲であり得る。量および比率は実施例で例示するように決定することができ、１単位だけの剤形を使用した場合は即時放出を許容するように機能するが、複数単位を使用した場合は放出阻害剤として機能する量は、関与するシステムの型および逆腸溶性ポリマーと制酸薬の選択に応じて決定され得、これらに依存して異なり得る。制酸薬の量ならびにそのイオン化能力は、放出が処方されたよりも多い単位数からどの程度阻害され得るかを決定することに留意すべきであり、例えばこの場合、重炭酸ナトリウムと酸化マグネシウムの組合せを使用すると、剤形の約２５重量％は２単位からの放出を阻害しないことが認められたが、２単位より多くが溶解に供された場合、放出が阻害されることが認められた。制酸薬が重炭酸ナトリウムと酸化マグネシウムの組合せである場合、２単位を使用したとき、固体剤形の約３０重量％の濃度で阻害を提供することが認められた。この場合、それゆえ、即時放出固体剤形は、薬物の単位用量を単一単位中に組み込むように設計することができる。これは、阻害を所望する単位数の必要に応じて本発明の即時放出剤形を変化させ得ることを示す。

本発明の別の実施形態によれば、本発明の乱用防止即時放出固体剤形は、乱用されやすい薬物および放出阻害剤を含有し、ここで放出阻害剤は逆腸溶性ポリマーと制酸薬の組合せであり、およびここで逆腸溶性ポリマーは、臨界ｐＨより上では放出速度制御ポリマーとして機能するが、臨界ｐＨ未満ではほとんど速度制御能力を有さず、薬物とポリマーの１番目の部分は混合して存在してよく、ポリマーの２番目の部分で被覆されたコアを形成し、制酸薬は被覆コアの外側の外相中に存在する（被覆リザーバ型）。

本発明による被覆リザーバシステムは、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型、ＸＶ型、ＸＩＶ型およびＸＶＩＩ型に細分することができる。

図１に表示するＩ型は、薬物を含有するコアおよび逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを有する粒状内相を備え、被覆されたコアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を備える、被覆リザーバシステムＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図２に表示するＩＩ型は、薬物とアルカリ化剤などの制酸薬の一部を含有するコアおよび逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを有し、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を有する、被覆リザーバシステムＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図３に表示するＩＩＩ型は、薬物とアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーとを含有するコアおよび逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを有し、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを有する、被覆リザーバシステムＩＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図４に表示するＩＶ型は、薬物、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーおよび制酸薬の一部を含有し、逆腸溶性ポリマーで被覆されているコアを有し、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬の一部およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーの一部を有する、被覆リザーバシステムＩＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図５に表示するＶ型は、薬物、逆腸溶性ポリマーの一部およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを含有するコアならびに逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを有し、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を有する、被覆リザーバシステムＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図６に表示するＶＩ型は、薬物、逆腸溶性ポリマー、制酸薬の一部およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬の一部およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを有する、被覆リザーバシステムＶＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図７に表示するＶＩＩ型は、薬物、逆腸溶性ポリマーの一部を含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーの一部で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、および粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を有する、被覆リザーバシステムＶＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図８に表示するＶＩＩＩ型は、薬物、逆腸溶性ポリマーおよびアルカリ化剤などの制酸薬を含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を有する、被覆リザーバシステムＶＩＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図９に表示するＩＸ型は、薬物、逆腸溶性ポリマーの一部およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーの一部を含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーの残りの部分で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーの一部を有する、被覆リザーバシステムＩＸ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１０に表示するＸ型は、薬物、逆腸溶性ポリマーの一部を含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーの残りの部分で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを有する、被覆リザーバシステムＸ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１１に表示するＸＩ型は、薬物を含有し、逆腸溶性ポリマーで被覆されたコアを有し、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを有する、被覆リザーバシステムＸＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１２に表示するＸＩＩ型は、薬物およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を有する、被覆リザーバシステムＸＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１３に表示するＸＩＩＩ型は、薬物、アルカリ化剤などの制酸薬の一部およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーで被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、アルカリ化剤などの制酸薬の残りの部分が粒状外相を形成する、被覆リザーバシステムＸＩＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１４に表示するＸＩＶ型は、薬物、アルカリ化剤などの制酸薬の一部および逆腸溶性ポリマーの一部を含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーの一部で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相を形成する、アルカリ化剤などの制酸薬の一部およびアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを有する、被覆リザーバシステムＸＩＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１５に表示するＸＶ型は、薬物、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマー、アルカリ化剤などの制酸薬の一部および逆腸溶性ポリマーの一部を含有するコアを有し、コアは逆腸溶性ポリマーの一部で被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬の残りの部分を有する、被覆リザーバシステムＸＶ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１６に表示するＸＶＩ型は、薬物を含有し、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーで被覆されたコアを有し、被覆コアが逆腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含有するコーティングでさらに被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、粒状外相中にアルカリ化剤などの制酸薬を有する、被覆リザーバシステムＸＶＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

図１７に表示するＸＶＩＩ型は、薬物およびアルカリ化剤などの制酸薬の一部を含有するコアを有し、コアはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーで被覆されており、被覆コアが逆腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーを含有するコーティングでさらに被覆されており、被覆コアが粒状内相を形成し、ならびに、アルカリ化剤などの制酸薬の残りの部分が粒状外相を形成する、被覆リザーバシステムＸＶＩＩ型の乱用防止即時放出固体剤形を指す。

速やかな作用発現を意図される剤形は、より低い頻度で、例えば１日１回投与される徐放性剤形と比較して１日に何度も投与されるので、持続放出剤形におけるよりも低い量の薬物を含有する。乱用者は、複数単位を服用することによってより高い量を摂取したいと望む。それゆえ、複数単位の剤形を服用することにより乱用者が吸収のために３０分および６０分目に放出する処方用量のパーセントを計算した。処方用量は、単一単位の剤形中に含まれる量である。表１は、実施例１および２に関する結果を示す。

結果は、被覆リザーバ型システムが、患者が単一単位を服用した場合は速やかな作用発現のために３０〜６０分で所望単回用量の薬物を放出するが、乱用者が３単位の剤形を経口投与することによって３０分で処方用量の約１．５倍を上回る放出を達成することができないように製剤され得ることを明らかにした。好ましい実施例２は、被覆リザーバ型システムが、処方用量の約１．５倍を上回る吸収が６０分でも達成されないように製剤され得ることをさらに明らかにする。

１つの特定の実施形態では、粒状内相は湿式造粒によって調製される。これらの顆粒を粒状外相成分と混合し、圧縮によって錠剤に変換することができるか、または相を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。コーティングのために使用される逆腸溶性ポリマーの量は、約７％から１０％の範囲内で存在する。本実施形態の顆粒は湿式造粒技術によって作製される。

本発明の別の実施形態によれば、本発明の乱用防止固体剤形は、乱用されやすい薬物および放出阻害剤を含有し、ここで放出阻害剤はポリマーと制酸薬の組合せであり、およびここでポリマーは、臨界ｐＨより上では放出速度制御ポリマーとして機能するが、臨界ｐＨ未満ではほとんど速度制御能力を有さず、薬物は、ポリマーで被覆されたコア中に存在してよく、制酸薬は被覆コアの外側の外相中に存在する（被覆リザーバ型）。この実施形態では、乱用されやすい薬物を従来の賦形剤と混合し、粒状化する。好ましくは、造粒は、コーティングに適した球状ペレットを形成する押出と球状化によって達成される。顆粒または球状ペレットを、ポリマーを含有するコーティング組成物で被覆する。被覆されたペレットまたは顆粒を、制酸薬を含有する組成物と混合し、カプセルに充填する。

被覆リザーバ型の固体剤形の実施形態を、５０ｒｐｍの速度で回転するＵＳＰ装置ＩＩ型（パドル）で０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中のインビトロ溶解に関して試験した。説明実施例１および２を調製し、適切に試験した。結果を表１および２ならびに図１に示す。

１つの特定実施形態では、逆腸溶性ポリマーは内相中に薬物と混合して存在し、制酸薬は外相中に存在する。

１つの態様によれば、本発明は、以下を含有する乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形を提供する：乱用されやすい薬物および放出阻害剤、放出阻害剤は少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーであり、ここで逆腸溶性ポリマーおよびアルカリ化剤などの制酸薬は、処方単位数より多い単位数の剤形をＵＳＰ溶解法によって酸性媒質５００ｍｌ中のインビトロ溶解に関して試験した場合、単一または処方単位数の剤形を試験した場合の２時間での単一または処方単位数からの薬物の即時放出と比較して放出が阻害される量で存在する。本実施形態において存在する逆腸溶性ポリマーの量は、被覆リザーバ固体剤形の約０．５重量％から約５重量％である。粒状外相に存在する制酸薬の量は、固体剤形の約２０重量％から８０重量％、好ましくは４０重量％から７０重量％の範囲にわたる。粒状内相または粒状外相のいずれかに存在するアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーは、固体剤形の約０．５重量％から１５重量％、好ましくは２重量％から１０重量％まで様々であり得る。ある実施形態では、粒状内相は、逆腸溶性ポリマーの一部および乱用されやすい薬物を熱溶融押出物の形態で含有し、逆腸溶性ポリマーの一部はこれらの押出物上に被覆されている。この実施形態は、逆腸溶性ポリマー対薬物の比率が最小限である必要があり、同時に逆腸溶性ポリマーのある程度の量が固体分散体、特に固体溶液を形成するために必要であり、逆腸溶性ポリマーの残りの量が放出阻害剤の一部として必要である場合、特に有用である。ある実施形態では、しかし、薬物は単に逆腸溶性ポリマーで被覆され、その後アルカリ化剤である制酸薬と混合され得る。

別の実施形態では、逆腸溶性ポリマー、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーおよび制酸薬は、粒状内相に薬物と混合して存在する。本実施形態における制酸薬成分は粒状外相にも存在する。この実施形態では、逆腸溶性ポリマーの量は固体剤形の約０．５重量％から約１５重量％まで様々であり得、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーの量は、固体剤形の約１．０重量％から５重量％、好ましくは約１重量％から３重量％までにわたり得る。この実施形態では、逆腸溶性ポリマーは粒状内相の約１９から６７％の範囲内で存在する。アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーは、粒状内相の約４から１４％の範囲内で存在する。粒状内相に存在する制酸薬は約１重量％から９重量％の範囲内であり、粒状外相に存在する制酸薬は約５０重量％から５５重量％の範囲内である。

１つの具体的な実施形態によれば、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形はアルコールに耐性である。すなわち、剤形は、アルコールまたはアルコール飲料と同時に投与されたとき放出速度を上昇させず、好ましくは、標準的なインビトロ溶解試験法を用いて試験した場合、非アルコール性媒質と比較してアルコール性媒質中では低い放出速度を提供する。１つの実施形態では、剤形は、乱用されやすい薬物および放出阻害剤を含有し、放出阻害剤は粒状内相に存在する少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである。この実施形態では、アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーーおよび制酸薬は粒状外相にも存在する。粒状内相に存在するアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーの範囲は約４から５％にわたり、粒状外相に存在するアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーは約１２から１６％の範囲に及ぶ。この実施形態において存在する逆腸溶性ポリマーは約１９から２０％にわたる。粒状内相に存在する制酸薬は約２から３％の範囲にわたり、粒状外相に存在する制酸薬は約３２から４９％の範囲にわたる。本実施形態の顆粒は、熱溶融押出および球状化技術によって調製される。

粒状内相および粒状外相への制酸薬の組込みは、以下のような様々な利点を提供することが見出された：
１．複数の丸剤乱用耐性を提供するのに必要とされる粒状外相の制酸薬の量が、粒状内相に制酸薬を含まず、粒状外相にのみ存在する固体剤形と比較した場合、かなり低い。

２．ＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩ型、ＶＩＩＩ型、ＸＩＩＩ型、ＸＩＶ型、ＸＶ型およびＸＶＩＩ型のこれらの実施形態による固体剤形は、Ｉ型、ＩＩＩ型、Ｖ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＩＩ型、ＸＶＩ型の実施形態と比較して、経鼻経路による乱用ならびに酸性およびアルコール性飲料等のような乱用者によって使用される様々な媒体によるタンパリングに対して耐性であることが認められた。

別の態様によれば、本発明は、以下を含有する乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形を提供する：
・乱用されやすい薬物および放出阻害剤、
・少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである、放出阻害剤、
・ここで逆腸溶性ポリマーおよび制酸薬は、２単位より多い剤形を５０ｒｐｍの速度で回転するＵＳＰ装置ＩＩ型（パドル）で０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中のインビトロ溶解に関して試験した場合、単一単位の剤形を試験した場合の２時間での単一単位からの薬物の即時放出と比較して放出が阻害される量で存在する。

別の実施形態では、薬物は固体コア中に存在し、逆腸溶性ポリマーは固体コアを取り囲むコーティングを形成し、制酸薬は被覆された固体コアの外側の外相に存在する。制酸薬が外相に存在し、および薬物が逆腸溶性ポリマーと混合して内相を形成する場合、制酸薬の量は、固体剤形の約１５重量％から６０重量％、好ましくは２５重量％から５０重量％まで様々であり得る。しかし、逆腸溶性ポリマーが薬物上に被覆されて内相を形成する場合、外相に存在する制酸薬の量は、固体剤形の約６５重量％以上、好ましくは７５重量％であり得る。ある実施形態では、内相は、逆腸溶性ポリマーと制酸薬の一部の組合せを構成し、外相は制酸薬の他の部分を含有し、内相の制酸薬の量は固体剤形の約１重量％から５重量％まで様々であり得、外相に存在する制酸薬の量は固体剤形の約１０重量％から４０重量％にわたってよく、好ましくは２５重量％である。

組成物の成分を、押出の前に予混するかまたは混ぜ合わせた。生じた混合物を混ぜ合わせ、その後ふるい、例えばＮｏ．２０（０．８５ｍｍ）のＵＳ標準ふるいを通してスクリーニングした。混合物を熱溶融押出して、内相を得た。この内相は、水溶性のアルコール誘発過剰放出耐性ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、エチルセルロース等を含有するコーティング組成物で被覆してもよかった。ポリビニルアルコールは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ｃｌｅａｒ ８８ Ｆ５９０００７：ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ｃｌｅａｒ ８５ Ｆ１９２５０：ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０および滑石等のような様々なグレードの形態で存在し得る。デンプングリコール酸ナトリウムは、Ａ型低粘度、Ｃ型高粘度等の様々なグレードで存在し得るが、これらに限定されない。

別の実施形態では、内相自体が、乱用されやすい薬物、逆腸溶性ポリマー、アルカリ化剤などの制酸薬の一部、水溶性のアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーを含有する。そのようにして形成された内相を制酸薬の一部とさらに混合し、内相と外相の混合物を充填したカプセルに変化し得るか、または混合物を圧縮錠に変換し得る。

１つの具体的な態様によれば、本発明は、以下を含有する乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形を提供する：
・乱用されやすい薬物および放出阻害剤、
・少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである、放出阻害剤、
・ここで逆腸溶性ポリマーおよび制酸薬の一部は、１単位より多い剤形を５０ｒｐｍの速度で回転するＵＳＰ装置ＩＩ型（パドル）で０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中のインビトロ溶解に関して試験した場合、単一単位の剤形を試験した場合の２時間での単一単位からの薬物の即時放出と比較して放出が阻害される量で存在する。

別の態様によれば、本発明は、以下を含有する乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形を提供する：
・乱用されやすい薬物および放出阻害剤、
・少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである、放出阻害剤、
・ここで逆腸溶性ポリマーおよび制酸薬は、３単位より多い剤形を５０ｒｐｍの速度で回転するＵＳＰ装置ＩＩ型（パドル）で０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中のインビトロ溶解に関して試験した場合、単一単位の剤形を試験した場合の２時間での単一単位からの薬物の即時放出と比較して放出が阻害される量で存在する。

本発明は、乱用されやすい薬物を含有する即時放出固体剤形の多数の乱用方法を解決するための単一方法を提供すると言うことができ、多数の乱用方法には、
ａ．常習者または自殺企図を有する対象者による過量投与または複数単位投与の意図的な乱用、
ｂ．常習者または自殺企図を有する対象者による複数単位投与からの抽出の意図的な乱用、
ｃ．意図的でないまたは偶発的な過量投与、
ｄ．アルコールの同時摂取および結果として起こる薬物−アルコール相互作用
が含まれ、前記方法は、
・乱用されやすい薬物および放出阻害剤を含有する乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形を提供すること、
・放出阻害剤が、少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーであること
を以下のように：
・単一単位の処方用量の即時放出固体剤形を投与した場合、薬物は速やかな作用発現のために所望の速度で放出されるが、１単位より多い即時放出固体剤形を投与した場合は、薬物の放出が抑制される；または
・単一単位の即時放出剤形をアルコールとの同時摂取で投与した場合、薬物は、アルコールを摂取していない対象者における単一単位の即時放出剤形からの放出の速度と比較して低い速度で放出される；
・乱用者がアルコールまたはソフトドリンクを使用して複数単位から薬物を抽出しようとした場合、組成物は抽出に対するバリアを提供する；
・乱用者が経鼻または非経口経路によって複数単位から薬物を抽出しようとした場合
を含む。

本発明による乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形は、経口、経鼻または非経口経路のいずれかによるタンパリングに対する耐性を提供する。乱用者が即時放出である経口経路による剤形を改ざんしようとした場合、乱用者は、ハイな気分を達成することを目的として処方単位数より多くを摂取し得る。発明者は、前記剤形が複数の丸剤投与によるタンパリングに対する耐性を提供することを明らかにした。乱用者が本発明の被覆リザーバ固体剤形を、その形状を粉砕し、破壊することによってまたは経鼻もしくは非経口手段によって改ざんしようとした場合、驚くべきことに、剤形は、それぞれ鼻液または水性媒質中に薬物を放出しないことによってそのような乱用に対する耐性を提供することが見出された。特に、薬物が逆腸溶性ポリマーを含有する粒状内相中に固体溶液または固体分散体として存在する実施形態は、そのような乱用に対して耐性である。逆腸溶性ポリマーと薬物の固体溶液または固体分散体は、熱溶融押出、熱溶融造粒などの当分野で公知の任意の技術によって、または薬物と逆腸溶性ポリマーを適切な溶媒に溶解するかもしくは分散させ、噴霧乾燥することによって達成され得る。１つの具体的な実施形態では、熱溶融押出工程を、薬物と逆腸溶性ポリマーの固体溶液または固体分散体を達成するために使用した。１つの具体的な実施形態では、前記方法は、（ａ）薬物を逆腸溶性ポリマーと、ポリマーを軟化または溶融するのに十分な高温で混合し、薬物をポリマー中に溶融または溶解させて、それにより薬物の分散体または溶液を形成する段階；および（ｂ）分散体または溶液を冷却させる段階を含む。溶融塊を冷却させ、その後所望の大きさにふるい分けて、他の賦形剤と混合し、固体剤形に変換し得る。分散体または溶液の形成段階にアルカリ化剤の一部を組み込むことが可能であり、この場合薬物、逆腸溶性ポリマーおよびアルカリ化剤の一部が粒状内相に存在する。この現象は、固体剤形をクエン酸などの酸性媒質中でのその改ざん耐性に関して試験した場合に観察され、固体剤形はより低い溶解を示し、粒状内相にアルカリ化剤を有する固体剤形はタンパリングに対する耐性へのより良好な制御を与えることを示唆した。アルカリ化剤の一部の粒状内相への組込みはまた、乱用者が薬物、逆腸溶性ポリマーをアルカリ化剤から分離することを困難にし、というのはこれらが一緒に凝集して粒子を形成するからである。

さらに別の態様では、本発明は、以下を含有する乱用防止即時放出固体剤形を提供する：
・乱用されやすい薬物および放出阻害剤、
・少なくとも２つのポリマーと制酸薬の組合せから成り、ここで少なくとも１つの１番目のポリマーは逆腸溶性ポリマーであり、少なくとも１つの２番目のポリマーはアルコール誘発過剰放出耐性ポリマーである、放出阻害剤、
・ここで制酸薬はＨ_２アンタゴニストである。

本発明は、乱用に対する抑止を達成する方法を提供し、ここで乱用は、処方された単位数より多い固体剤形の摂取によって行われ、乱用は意図的であるかまたは意図的ではない。本発明の実施形態の１つに従う固体剤形を、３単位などの処方単位数より多い単位数を経口投与することによって血漿濃度レベルなどの薬物動態パラメータに関して試験する。３単位の固体剤形を投与した場合、予想される最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）と比較してＣ_ｍａｘの低下が起こることが認められる。予想されるＣ_ｍａｘは、３錠の試験製品を摂取した場合に理論的に達成される血漿レベルである。これは、本発明の即時放出二相マトリックス固体剤形が処方単位数より多い単位数の投与による乱用に対する抑止を提供することを示す。低いＣ_ｍａｘは、したがって、処方単位数より多い固体剤形を同時に服用することによって活性成分を乱用し、「ハイな気分」を達成しようとする乱用者に対する抑止を与える。

本発明を上記で一般的に開示しているが、以下の実施例を参照して付加的な態様をさらに論じ、説明する。しかし、実施例は単に本発明を説明するために提示されるものであり、本発明の限定と見なされるべきではない。

［実施例］
［実施例１−２］

タペンタドール塩酸塩、微結晶セルロースおよびクロスポビドンを適切なふるいに通し、混合した。精製水のボルテックスにポビドンを添加することによって結合剤溶液を調製し、撹拌して透明な溶液を形成した。高速混合造粒機で造粒を行った。湿潤顆粒を、適切なスクリーンを備えた押出機で押出し、球状化した。ペレットを乾燥し、コーティングのために使用されるペレットの必要なサイズ画分を形成した。

メチルメタクリレートブチルメタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ）をイソプロピルアルコールおよび水に溶解した。モノステアリン酸グリセリルおよび滑石を、オーバーヘッド攪拌機を使用して撹拌しながら溶液に添加した。次にタペンタドール塩酸塩ペレットを、流動床処理装置（ＦＢＰ）においてそれぞれ実施例１および２の約１０％および約１５％の重量増加になるまで溶液で被覆した。その後被覆したペレットを重炭酸ナトリウムと混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。

表２は、Ｎ単位の本発明の剤形に関するインビトロ溶解プロフィール（放出％）を提供する。

放出の阻害パーセントは以下のように計算した：
^＊Ｎ単位による放出の阻害％＝（Ａ−Ｂ／Ａ）×１００
ここで、Ａ＝Ｎ＝１である場合の放出％およびＢ＝Ｎ単位による放出％

速やかな作用発現を意図される剤形は、より低い頻度で、例えば１日１回投与される徐放性剤形と比較して１日に何度も投与されるので、持続放出剤形におけるよりも低い量の薬物を含有する。乱用者は、複数単位を服用することによってより高い量を摂取したいと望む。それゆえ、複数単位の剤形を服用することにより乱用者が吸収のために３０分および６０分目に放出する処方用量のパーセントを計算した。処方用量は、単一単位の剤形中に含まれる量である。表１は、実施例１および２に関する結果を示す。

結果は、被覆リザーバ型システムが、患者が単一単位を服用した場合は速やかな作用発現のために３０〜６０分で所望単回用量の薬物を放出するが、乱用者が３単位の剤形を経口投与することによって３０分で処方用量の約１．５倍を上回る放出を達成することができないように製剤され得ることを明らかにした。好ましい実施例２は、被覆リザーバ型システムが、処方用量の約１．５倍を上回る吸収が６０分でも達成されないように製剤され得ることをさらに明らかにする。

［実施例３−４］

コアペレットを以下のように調製した：
アミトリプチリン塩酸塩、微結晶セルロース、酸化マグネシウムおよびマンニトールをふるいにかけた。ふるった成分を混合し、マンニトールの水溶液を結合剤として使用して造粒した。そのようにして形成した湿潤顆粒を押出機で押出した。押出物を乾燥し、ふるいにかけた。乾燥した押出物を、滑石およびセバシン酸ジブチルを含有するメチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートとのコポリマー水分散体で被覆した。約１０％の重量増加まで被覆を継続した。被覆した押出物を乾燥した。被覆押出物を重炭酸ナトリウムおよび酸化マグネシウムと共にカプセルに充填した。

充填したカプセルを、７５ｒｐｍの速度で回転するＵＳＰ ＩＩ型装置で０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中のインビトロ溶解に供した。複数丸剤投与による過量に対する抑止を、処方単位数より多い単位数、例えば３カプセルをインビトロ溶解試験に供することによって検査した。インビトロ溶解試験の結果を以下に示す：

［実施例５］

アミトリプチリン塩酸塩、微結晶セルロース、酸化マグネシウムおよびマンニトールを一緒にふるいにかけ、高速混合造粒機によって混合した。ふるいにかけて混合した成分をマンニトール溶液で造粒し、押出機を通して押出した。押出物を球状化し、流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した押出物をふるいにかけ、約５％の重量増加までアルコール誘発過剰放出耐性ポリマー、ポリビニルアルコール（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ）で被覆した。滑石、セバシン酸ジブチル、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ Ｓｍａｒｔｓｅａｌ（登録商標）３０Ｄをエチルセルロース分散体と混合し、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）被覆押出物上に約３０％の重量増加まで被覆して、処理装置でさらに乾燥した。乾燥した押出物と重炭酸ナトリウムを硬ゼラチンカプセルに充填した。

カプセルを媒質中で、すなわち０．０１Ｎ ＨＣｌ／５００ｍｌ／７５ｒｐｍのパドル装置および４０％アルコールを含有する０．０１Ｎ ＨＣｌ／５００ｍｌ／７５ｒｐｍのパドル装置で溶解に関して試験した。溶解の結果を以下に示す：

表８の結果は、処方単位数の溶解と比較して処方単位数より多い単位数を試験した場合は溶解の割合が阻害されることを示す。例えば、１単位の場合、アミトリプチリン塩酸塩の放出は６０分で完全であったが、３単位の場合、放出のパーセンテージは１２％だけであった（１単位よりも少ない、アミトリプチリン塩酸塩３．６ｍｇに等しい。１０単位を試験した場合、アミトリプチリン塩酸塩の放出は６０分で４％に過ぎず、これは、１単位よりも少ないアミトリプチリン塩酸塩４ｍｇに等しい。

表９に示す溶解データから、１単位の溶解と比較して、処方単位数より多い単位数を試験した場合は溶解が阻害されることがわかる。１単位の場合、アミトリプチリン塩酸塩の放出は６０分で６８％であった。３単位の場合、放出は６０分で４３％であった。

［実施例６］

アルプラゾラム、微結晶セルロースおよびマンニトールを一緒に同時にふるいにかけ、高速混合造粒機で混合した。混合した成分を精製水で造粒した。湿潤顆粒を押出機で押出した。押出物を球状化して丸いペレットを形成し、流動床乾燥機で乾燥した。乾燥したペレットをＡＳＴＭ Ｎｏ．２０ふるいにかけ、ＡＳＴＭ Ｎｏ．４０ふるい上に保持されたペレットを収集した。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ｃｌｅａｒをふるいにかけ、撹拌しながら水に添加して分散体を形成した。ペレットを流動床処理装置中で約５％の重量増加までＯｐａｄｒｙ（登録商標）分散体で被覆した。

滑石、セバシン酸ジブチル、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ Ｓｍａｒｔｓｅａｌ（登録商標）３０Ｄをエチルセルロース分散体と混合し、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）被覆押出物上に約３０％の重量増加まで被覆して、処理装置でさらに乾燥した。乾燥した押出物と重炭酸ナトリウムを硬ゼラチンカプセルに充填した。

１カプセルと３カプセルの溶解のために、ＵＳＰ溶解装置Ｉ型（バスケット）を１００ｒｐｍの速度で使用した。１０カプセルの溶解に関しては、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ型（パドル）を７５ｒｐｍの速度で使用した。

１カプセルと３カプセルの溶解のために、ＵＳＰ溶解装置Ｉ型（バスケット）を１００ｒｐｍの速度で使用した。１０カプセルの溶解に関しては、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ型（パドル）を７５ｒｐｍの速度で使用した。

［実施例７］
薬物と逆腸溶性ポリマーを混合し、混合物を熱溶融押出に供することによって粒状内相を調製した。押出物を摩砕し、薬物と逆腸溶性ポリマーの物理的混合物、薬物単独および粉末形態のメチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートとのコポリマーの混合物ならびに薬物を含まないポリビニルアルコール（プラセボと称する）と共にＸ線回折に供した。

手順：指定量のタペンタドール、粉末形態のメチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートとのコポリマーおよびポリビニルアルコールを混合した。混合物を約１５５℃〜１６０℃の温度で熱溶融押出に供した。そのようにして調製した押出物を摩砕し、適切なふるいにかけた。摩砕した押出物をＸＲＤ回折に供した。ＸＲＤを図２０に示す。

Claims (9)

1. ｉ．乱用されやすい薬物を含有するコアおよび前記コアを取り囲む逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを含む粒状内相、および
   ｉｉ．アルカリ化剤を含有する粒状外相
   を含み、
   前記逆腸溶性ポリマーが、酸性ｐＨで可溶性であるが、５．５の第二の酸性ｐＨでは不溶性であるポリマーである、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
2. ｉ．乱用されやすい薬物を含有するコアおよび前記コアを取り囲む逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを含む粒状内相、および
   ｉｉ．アルカリ化剤を含有する粒状外相
   を含み、
   前記乱用されやすい薬物が固体分散体として前記粒状内相に存在する、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
3. ｉｉｉ．乱用されやすい薬物を含有するコアおよび前記コアを取り囲む逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを含む粒状内相、および
   ｉｖ．アルカリ化剤を含有する粒状外相
   を含み、
   アルコール誘発過剰放出耐性ポリマー（alcohol dose-dumping resistance polymer）をさらに含む、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
4. ｉ．乱用されやすい薬物を含有するコアおよび前記コアを取り囲む逆腸溶性ポリマーを含有するコーティングを含む粒状内相、および
   ｉｉ．粒状外相
   を含み、
   前記粒状内相の前記コアがアルカリ化剤の第一の部分をさらに含み、
   前記粒状外相がアルカリ化剤の第二の部分を含む、乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
5. 前記乱用されやすい薬物が固体散体として前記粒状内相に存在する、請求項１、３および４のいずれかに記載の乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
6. 前記固体剤形が前記アルコール誘発過剰放出耐性ポリマーの一部をさらに含む、請求項１、２および４のいずれかに記載の乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
7. 前記粒状内相の前記コアが前記アルカリ化剤の第一の部分をさらに含み、
   前記粒状外相が前記アルカリ化剤の第二の部分を含む、請求項１から３のいずれかに記載の乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
8. 前記逆腸溶性ポリマーが、約５未満のｐＨで可溶性であるが、約５．５のｐＨでは不溶性であるポリマーから選択される、請求項２、３および４のいずれかに記載の乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。
9. 前記逆腸溶性ポリマーがメチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートとに基づくコポリマーである、請求項１から４のいずれかに記載の乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形。

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