JP2017505319A - Egfr−t790mキナーゼ阻害剤として置換されたピリミジニウム類化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は2014年2月4日に出願された米国仮特許出願の出願番号61/965、584の権益を要求し、その全体が参照として組み込まれる。
本発明はキナーゼ阻害剤及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、前駆薬と代謝物、その作製方法、及びこれらの化合物のキナーゼにより媒介されるがんのような疾病と症例の治療上の使用に関する。
(但し、R1は水素基、C1−C6アルコキシ基、F、Cl又はCF3であり、
R2はC1−C6アルキル基又は−C(O)R3であり、
R3はC1−C6アルキル基であり、
条件としては、R1がC1−C6アルコキシ基である場合、R2は−C(O)R3ではない。)
(但し、R1は水素基、C1−C6アルコキシ基、F、Cl又はCF3であり、
R2はC1−C6アルキル基又は−C(O)R3であり、
R3はC1−C6アルキル基であり、
条件としては、R1がC1−C6アルコキシ基である場合、R2は−C(O)R3ではない。)
本発明は、1種又は複数種のシグナル伝達経路をコントロールすることができる化合物を提供し、EGFR及び/又はそのすべての変異体を含むが、これらに限定されず、例えばEGFR−T790Mである。
当業者にとっては、一般式1を有する化合物は以下に開示される方案中の工程に従い合成を行うことができ、なかでも、特に断りのない限り、置換基が上記の一般式1に定義される通りである。下記の合成方法は実施の態様のみであり、その上、本発明に係る化合物は、さらに当業者の理解に基づき置き換えルートにより合成することができる。
(方案1)
(方案2)
(方案3)
これらの具体的開示は、ただ説明するために開示されるものであり、本発明の保護範囲を制限するものではない。
特に断りがない限り、すべての1H NMRスペクトルがバリアンシリーズ(Varian series)のMercury 300と400の機器、又はブルックシリーズ400MHzの機器で操作される。以下のように同定する。示される好適な溶剤には、すべての観測されるプロトンがいずれもテトラメトキシシラン(TMS)又は他の内部標準から低磁場まで、百万分の一(ppm)として記録される。
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドである。
DCMはジクロロメタンである。
DCEはジクロロエタンである。
DIPEAはジイソプロピルエチルアミンである。
THFはテトラヒドロフランである。
TEAはトリエチルアミンである。
TFAはトリフルオロ酢酸である。
EAは酢酸エチルである。
RTは室温を表す。
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシアニリン(化合物1)の作製。
工程2、1−エチル−4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピペラジンとNH4Cl(1.3g、23.4mmol)をエタノール(20mL)と水(20mL)に溶解させた。反応混合物を50℃まで加熱した後、鉄(2.6g、46.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を4時間加熱還流し、50℃まで冷却させ、ろ過後、エタノールで残留物を洗浄した。回収された濾液を真空下で蒸発させ、ある溶剤(少なくとも半分)を除去した。得られた溶液のpHを8−9に調整し酢酸エチルで抽出した(6×30mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにて精製し、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシアニリン(720mg)が得られた。
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン(化合物2)の作製。
1−エチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(3.2g、11.9mmol、1.0eq)とNH4Cl(1.3g、23.8mmol、2.0eq)をエタノール(30mL)と水(30mL)に溶解させた。反応混合物を50℃まで加熱した後、鉄(2.7g、47.6mmol、4.0eq)を加えた。得られた反応混合物を3時間加熱還流し、50℃まで冷却させ、ろ過後、エタノールで残留物を洗浄した。回収された溶液の溶剤の大部分を真空下で蒸発させた後、得られた溶液のpHを8−9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにて精製し、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン(1.2g)が得られた。
1−(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)エチルケトン(化合物3)の作製方法。
1−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エチルケトン(1.8g、7.2mmol、1.0eq)とNH4Cl(770mg、14.4mmol、2.0eq)をエタノール(35mL)と水(35mL)に溶解させた。反応混合物を50℃まで加熱した後、鉄(1.6g、28.8mmol、4.0eq)を加えた。得られた反応混合物を4時間加熱還流し、50℃まで冷却させ、ろ過後、エタノールで残留物を洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにて精製し、1−(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)エチルケトン(1.2g)が得られた。
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロアニリン(化合物4)の作製。
1−エチル−4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン(2.9g、11.5mmol、1.0eq)とNH4Cl(1.2g、23.0mmol、2.0eq)をエタノール(15mL)と水(15mL)に溶解させた。反応混合物を50℃まで加熱した後、鉄(2.6g、45.8mmol、4.0)を加えた。得られた反応混合物を3時間加熱還流し、50℃まで冷却させ、ろ過後、エタノールで残留物を洗浄した。回収された溶液の溶剤の大部分を真空下で蒸発させた後、得られた溶液のpHを8−9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにて精製し、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロアニリン(1.3g)が得られた。
1−(4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)エチルケトン(化合物5)の作製。
1−(4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エチルケトン(2.4g、8.96mmol、1.0eq)とNH4Cl(961mg、17.9mmol、2.0eq)を溶解させたエタノール(35mL)と水(35mL)に溶解させた。反応混合物を50℃まで加熱した後、鉄(2.0g、35.8mmol、4.0eq)を加えた。得られた反応混合物を4時間加熱還流し、50℃まで冷却させた後珪藻土でろ過した。濾過ケークをエタノールで洗浄した。得られた溶液の溶剤の大部分を真空下で除去した。その後溶液のpHを8−9に調整し酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにて精製し、1−(4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)エチルケトン(1.0g)が得られた。
2−クロル−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン(化合物6)の作製。
1−(4−(4−アミノ−3−クロルフェニル)ピペラジン−1−イル)エチルケトン(化合物7)の作製。
N−[3−[[2−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(化合物8)の作製。
0℃で1−[4−[4−[[4−クロル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]ピペラジン−1−イル]エチルケトン(400mg、1.0mmol、1.0eq)とN−(3−メチルフェニル)−2−プロペンアミド(192mg、1.0mmol、1.0eq)の1、4−ジオキサン(10mL)溶液にTFA(触媒量)を加えた。反応混合物を室温まで加熱し一晩撹拌した。水で反応をクエンチした。反応混合物のpHを8−9に調整した後、酢酸エチル(3×50mL)で混合物を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにてEAで粗製品を精製し、粗製品240mgが得られた。粗製品はエタノールで(20mL)洗浄され、N−[3−[[2−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(160mg)が得られた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.20ppm(s,1H),9.51(s,1H),8.73(s,1H),8.32(s,1H),7.74(s,1H),7.63−7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.33−7.40(m,3H),7.13(s,1H),6.68(s,1H),6.44−6.48(m,1H),6.25−6.29(d,J=16.4Hz,1H),5.76−5.78(d,J=10.0Hz,1H),3.55−3.56(m,4H),2.92−2.99(m,4H),2.04(s,3H).MS m/z 526[M+1].
N−[3−[[2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(化合物9)の作製。
0℃で、4−クロル−N−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(184mg、0.48mmol、1.0eq)とN−(3−アミノフェニル)−2−プロペンアミド(91.5mg、0.48mmol、1.0eq)の1、4−ジオキサン(10mL)溶液にを加えTFA(触媒量)。反応混合物を室温まで加熱し一晩撹拌した。水で反応をクエンチした并反応混合物をのpHを8−9に調整した。得られた溶液用酢酸エチル(3×30mL)抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにてEAで粗製品を精製し、N−[3−[[2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(160mg)が得られた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.02ppm(s,1H),9.61(s,1H),8.49(s,1H),8.31(s,1H),7.67(s,1H),7.37−7.29(m,4H),7.04−7.00(m,1H),6.90(d,J=8Hz,2H),6.50−6.43(m,1H),6.28−6.23(m,1H),5.76(d,J=2Hz,1H),4.12−4.08(m,1H),3.19−3.11(m,7H),2.41−2.36(m,2H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).MS m/z 512[M+1].
N−[3−[[2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(化合物10)の作製。
0℃で4−クロル−N−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(184mg、0.48mmol、1.0eq)とN−(3−アミノフェニル)−2−プロペンアミド(91.5mg、0.48mmol、1.0eq)の1、4−ジオキサン(10mL)溶液にTFA(触媒量)を加えた。反応混合物を室温まで加熱し一晩撹拌した。水で反応をクエンチした。反応混合物のpHを8−9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルカラムにてEAで粗製品を精製し、N−[3−[[2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−アニリン]−5−(トリフルオロメチルピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(160mg)が得られた。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32ppm(s,1H),7.99−8.02(d,J=7.2,1H),7.93(s,1H),7.52(s,1H),7.33−7.37(t,J=8.0,1H),7.22(s,2H),6.88(s,1H),6.55(d,J=2.4,1H),6.45−6.50(m,2H),6.23−6.30(m,1H),5.79−5.82(m,1H),3.89(s,3H),3.19−3.22(t,J=5.0,4H),2.64−2.66(t,J=5.0,4H),2.51−2.53(m,2H),2.04(s,3H),1.15−1.18(t,J=7.2,3H).MS m/z 542[M+1].
N−[3−[[2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(化合物11)の作製。
N−[3−[[2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−クロル−アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(化合物12)の作製。
N−[3−[[2−[2−クロル−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(化合物13)の作製。
N−[3−[[2−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−アニリン]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ]フェニル]−2−プロペンアミド(化合物14)の作製。
以上のように、本発明に定義される化合物は抗増殖活性を有する。これらの特性を評価することができ、例えば、以下に示す1種又は複数種の工程で評価することができる。
BL21菌株から誘導されるE. coli宿主でキナーゼ標識のT7ファージ菌株を作製した。E. coliを対数期まで成長させT7ファージで感染させた後、分解まで32℃で振とう培養した。遠心して得られたライセートをろ過し細胞破片を除去した。残りのキナーゼがHEK−293細胞で産生し、その後qPCR検出のためにDNAタグをつけた。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドで室温で30min処理し、キナーゼ検出のための親和性樹脂を生成した。過剰量のビオチンでリガンド磁気ビーズをブロッキングした後、ブロッキング液(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05%Tween20、1mM DTT)で洗浄し、結合しないリガンドを除去し非特異的な結合を低減した。1x結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17x PBS、0.05%Tween20、6mM DTT)にキナーゼ、リガンド親和性磁気ビーズとテスト化合物と結合することで結合反応を評価した。すべての反応はポリスチレン96ウェルプレートで行い、最終体積が0.135mlであった。テストボードを室温で1h振とう培養した後、洗浄緩衝液(1x PBS、0.05%Tween20)で親和性磁気ビーズを洗浄した。その後、磁気ビーズを再びに溶離緩衝液(1x PBS、0.05%Tween20,0.5μM非ビオチン化の親和性リガンド)に分散させた後、室温で30min振とう培養した。溶出液におけるキナーゼ濃度はqPCRで測定した。
EGFR(T790M/L858R)テスト結果
EGFR(E746−A750del)テスト結果
1、96ウェルプレートの各孔に100μlの5×103個の細胞を含有する培地を接種し、ここに述べられる培地は5%のFBSを含有するものであった。
2、24時間後、各孔に異なる濃度の化合物を含有する100μlの新しい培地を加え、なかでも、ここで加えられた培地はFBSを含まないものであった。
3、これらの化合物で細胞を72時間処理した後、各孔に20μlのMTT(5mg/ml)を加え、その後、前記解析プレートを37℃で4時間再培養した。
4、800gにて前記解析プレートを10min遠心した。培地を吸い取り、各孔に150μl DMSOを加えた。解析プレートを10分間軽く揺らした。
5、マイクロプレートリーダーで570nmでの吸光度を測定した。
6、IR%=(WC−WT)/WC*100%であった。
細胞試験結果
生体外試験のための典型的な方法は下記の通りとし、皮下A549 NCI−H1975細胞系異種移植モデルを作製するためのものであり、前記化合物の生体内治療効果を評価することに用いられた。NCI−H1975細胞を10%牛胎児血清、1%L−グルタミン酸、100U/mLペニシリンGと100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI1640で培養した。対数増殖期にある細胞を収穫した後、移植のために再び1×PBSに分散させた。
腫瘍体積(mm3)=(a×b2)/2
NCI−H1975同種移植モデルにおける腫瘍成長阻害率(TGI、%)
A431異種移植モデルにおける腫瘍成長阻害率(TGI、%)
(付記1)
一般式1のような化合物:
(但し、R1は水素基、C1−C6アルコキシ基、F、Cl又はCF3であり、
R2はC1−C6アルキル基又は−C(O)R3であり、
R3はC1−C6アルキル基であり、
条件としては、R1がC1−C6アルコキシ基である場合、R2は−C(O)R3ではない。)
R1が水素基とC1−C6アルコキシ基からなる群より選ばれることを特徴とする、付記1に記載の化合物。
R1は水素基であることを特徴とする、付記1に記載の化合物。
R1は水素基であり、R2はC1−C6アルキル基であることを特徴とする、付記1に記載の化合物。
R1はC1−C6アルコキシ基であり、R2はC1−C6アルキル基であることを特徴とする、付記1に記載の化合物。
以下の化合物からなる群より選ばれる化合物:
付記1〜6の何れか1つに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
薬剤として使用される付記1〜5の何れか1つに記載の化合物。
付記1〜5の何れか1つに記載の化合物の高い増殖性の症例の治療又は予防上の使用。
付記1〜5の何れか1つに記載の化合物のキナーゼシグナル伝達の調整上の使用。
付記1〜5の何れか1つに記載の化合物のEGFRキナーゼ及び/又はその変異体により媒介される症例の治療又は予防上の使用。
付記1〜5の何れか1つに記載の化合物のEGFR−T790Mキナーゼにより媒介される症例の治療又は予防上の使用。
付記1〜5の何れか1つに記載の化合物の腫瘍治療上の使用。
付記1〜5の何れか1つに記載の化合物の非小細胞肺がんの治療上の使用。
付記1〜5の何れか1つに記載の化合物とともに1種又は複数種の抗がん製剤の治療腫瘍上の使用。
Claims (15)
- 一般式1のような化合物:
(但し、R1は水素基、C1−C6アルコキシ基、F、Cl又はCF3であり、
R2はC1−C6アルキル基又は−C(O)R3であり、
R3はC1−C6アルキル基であり、
条件としては、R1がC1−C6アルコキシ基である場合、R2は−C(O)R3ではない。) - R1が水素基とC1−C6アルコキシ基からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1は水素基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1は水素基であり、R2はC1−C6アルキル基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1はC1−C6アルコキシ基であり、R2はC1−C6アルキル基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 以下の化合物からなる群より選ばれる化合物:
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 薬剤として使用される請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物の高い増殖性の症例の治療又は予防上の使用。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物のキナーゼシグナル伝達の調整上の使用。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物のEGFRキナーゼ及び/又はその変異体により媒介される症例の治療又は予防上の使用。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物のEGFR−T790Mキナーゼにより媒介される症例の治療又は予防上の使用。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物の腫瘍治療上の使用。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物の非小細胞肺がんの治療上の使用。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物とともに1種又は複数種の抗がん製剤の治療腫瘍上の使用。
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