JP2017502998A - 温度感受性ヒドロゲル−コラゲナーゼ製剤 - Google Patents
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PLGA−PEG−PLGA − コラゲナーゼポリマー溶液:調製および特徴付け
[ポリマー原液の調製]
DL−乳酸−グリコール酸共重合体−ポリ(エチレングリコール)−DL−乳酸−グリコール酸共重合体(すなわちPLGA−PEG−PLGA)(Mn=1600−1500−1600)のトリブロック共重合体を、Daigang Bio.、Jinan、Chinaから得た。15%(w/v)のポリマー溶液は、2〜8℃で乾燥ポリマーと水を混合することによって調製した。溶解は、穏やかな撹拌によって数日を要する場合がある。次いで溶液を0.22μmのフィルターによって濾過した。この滅菌溶液は、アリコートし、−20℃で貯蔵することができる。凍結した溶液は、コラゲナーゼ−ヒドロゲル溶液を調製する前に、冷蔵庫温度で一晩置くことが好適である
ポリマー溶液を水で13%までさらに希釈した。この溶液はpH4を有する。この溶液は、37℃で軟質ゲルを形成することができる。コラゲナーゼを変性させる酸性条件であることに加えて、13%のポリマー溶液も、室温で粘性であることが判明した。多くの公開されている結果は、実際には通常4℃の冷却したポリマー溶液を使用したことからのものである。4℃の温度は、通常、周囲温度が好まれる臨床的作用条件として理想的な温度未満である。この粘度ではシリンジを使用することは不可能である。次いでpH7.5のトリス緩衝液を使用して、ポリマー溶液を希釈した。コラゲナーゼは、この時点で安全(safe)であるが、ポリマー溶液は、依然として濃厚すぎて室温にてシリンジで取り扱うことができない。pH8.5に調整すると、室温におけるポリマー溶液の粘度が大きく低減されることが判明した。pH8.5のポリマー溶液は、透明な流動性の溶液であった。これは、28G1/2の針を有するシリンジで取り扱うことができる。
コラゲナーゼ/ヒドロゲル溶液は、以下の通り、(A)計算した容量の滅菌した0.75Mのトリス緩衝液、pH8.5を、滅菌ポリマー溶液(実施例1)中に添加し、(B)必要な容量のポリマー溶液に、凍結乾燥コラゲナーゼ粉末を添加することによって、調製することができる。ポリマーの最終濃度は、13%(w/v)である。溶解したコラゲナーゼは、注射の前に30分間、冷蔵庫内に置くことが好適である。
[室温でのシリンジ試験−体温での針試験]
多くの温度感受性のヒドロゲル溶液は、粘性であり、特に細いサイズのシリンジおよび針が必要とされる場合、引き抜くことや空気を追い出すことなど、室温でシリンジを使用することに対して難題をもたらす。細いサイズのシリンジおよび28G1/2の針を使用してシリンジ試験を実施することができる。許容されるポリマー溶液は、室温で細いサイズのシリンジおよび28G1/2の針を用いて容易に取り扱われるべきである。コラゲナーゼ溶液の注射の現在の様式は、病変部内注射によるものであり、これは、臨床医がプランジャーを押す前に針の配置に時間を費やすことを要求される場合が多い。針が既に体内に入っているので、シリンジの内容物を排出する前にゲル化が起こり得る。プランジャーを押してヒドロゲル溶液を排出する前に、最大で40秒間、37℃に加温した緩衝液中に針を浸漬することによって、針試験を実施することができる。
[滅菌方法]
ポリマー溶液は、4℃で0.22μmのフィルターに通して濾過することによって滅菌することができた。
[SRCアッセイを用いた適合性、最初の捕捉、およびコラゲナーゼ放出の試験]
コラゲナーゼ活性は、生物学的効力アッセイ法−SRCアッセイによって測定することができる。この方法は、基質としてラット尾腱の可溶性コラーゲンを使用する。アッセイは、Mallya(Mallya,S.K.,et al.(1986)Anal.Biochem.158:334−345)によって最初に開発された方法に基づく。コラゲナーゼ活性を、ニンヒドリン反応によって定量化される分解したコラーゲン(小ペプチド断片)の量によって測定する。反応溶液(紫色ニンヒドリン)の光学密度を570nmにて分光計で測定し、既知の量のロイシン(検量線)を使用するニンヒドリン反応と比較する。加水分解されたペプチドのnmolを計算して、ロイシン当量のnmolにする。コラゲナーゼ活性の単位は、ロイシン当量でnmol/分として表現する。
[GPAアッセイでの適合性試験]
ヒドロゲルの適合性を、第2の生物学的効力アッセイ−GPAアッセイ、合成ペプチド基質ベースアッセイでも検証した。カルボベンゾキシ−グリシル−L−プロリル−グリシル−グリシル−L−プロリル−L−アラニン(zGPGGPA)は、クロストリジウム(Clostridial)のコラゲナーゼの合成基質である。この基質は、Aux IIコラゲナーゼ(コラゲナーゼABCII)によって直ちに切断されて、カルボベンゾキシ−グリシル−L−プロリル−グリシン(zGPG)とグリシル−L−プロリル−L−アラニン(GPA)の2つのペプチドになる。GPAとして放出された遊離アミノ基は、ニンヒドリン試薬と反応する。紫色ニンヒドリン反応溶液の光学密度を570nmにて分光計で測定し、コラゲナーゼ参照標準におけるニンヒドリン反応と比較する。コラゲナーゼ活性の単位は、ロイシン当量でnmol/分として表現する。このアッセイ手順は、W. Appel[H.U.Bergmeyer,ed.,Methods of Enzymatic Analysis;New York:Academic Press/Verlag Chemie,1974における]によって最初に開発された。
Claims (27)
- 温度感受性のヒドロゲルと有効量のコラゲナーゼとを含む注射用の滅菌製剤であって、この滅菌製剤は、コラゲナーゼによる処置を必要とする対象における治療標的部位に注射すると、前記部位に、遊離活性コラゲナーゼと、延長された期間にわたって活性コラゲナーゼを徐放するゲルとをもたらす滅菌製剤。
- 28G1/2のサイズの針を備えたシリンジによって注射する際に、前記針中で事前ゲル化することなく投与することができる請求項1に記載の滅菌製剤。
- トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンが前記製剤に添加されていることによって注入性または適合性が改変されている請求項2に記載の滅菌製剤。
- 前記温度感受性のヒドロゲルがトリブロック共重合体である請求項2に記載の滅菌製剤。
- 前記トリブロック共重合体であるヒドロゲルが、DL−乳酸−グリコール酸共重合体とポリ(エチレングリコール)との共重合体であって、PLGA−PEG−PLGAの構造を有する請求項4に記載の滅菌製剤。
- 前記コラゲナーゼが、クロストリジウム ヒストリチクス菌(Clostridium histolyticum)に由来するAux IおよびAux IIコラゲナーゼの1:1の混合物である請求項1に記載の滅菌製剤。
- 投与するとゲルを形成し、このゲルが前記コラゲナーゼの少なくとも約80%を捕捉する請求項1に記載の滅菌製剤。
- 前記コラゲナーゼの徐放が、前記コラゲナーゼの主要部分において、注射後約2日以下にわたって継続する請求項1に記載の滅菌製剤。
- PLGA−PEG−PLGAの構造(式中、PLGAは、DL−乳酸−グリコール酸共重合体であり、PEGは、ポリ(エチレングリコール)である)を有するトリブロック共重合体からなる温度感受性のヒドロゲルと、クロストリジウム ヒストリチクス菌(Clostridium histolyticum)に由来するAux IおよびAux IIコラゲナーゼの1:1の混合物からなる有効量のコラゲナーゼとを含む注射用の滅菌製剤であって、この滅菌製剤が、28G1/2のサイズの針を備えたシリンジによって注射した後、コラゲナーゼによる処置を必要とする対象における治療標的部位に、ゲルをもたらすことができ、このゲルが、前記コラゲナーゼの少なくとも約80%を捕捉し、前記注射から約2日以下にわたって徐々に前記コラゲナーゼの主要部分を放出する滅菌製剤。
- トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを更に含み、これにより約8.5のpHである請求項9に記載の滅菌製剤。
- コラーゲン病変部を伴う疾患に罹患している対象を処置する方法であって、請求項1に記載の製剤を用いてこのような病変部に注射することを含む方法。
- 前記注射が、28G1/2のサイズの針を備えたシリンジを用いて注射する際に、前記針中で事前ゲル化することなく行われる請求項11に記載の方法。
- 前記疾患が、デュピュイトラン拘縮、ペーロニー病、五十肩、ヒト脂肪腫、イヌ脂肪腫、セルライト、および子宮筋腫から選択される請求項11に記載の方法。
- 前記製剤が、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを更に含み、これにより約8.5のpHである請求項11に記載の方法。
- 前記コラゲナーゼの主要部分が、前記注射から約2日以下にわたって前記ゲルから放出される請求項14に記載の方法。
- コラーゲン病変部を伴う疾患に罹患している対象を処置する方法であって、請求項9に記載の製剤を用いてこのような病変部に注射することを含む方法。
- 請求項1に記載の滅菌製剤を少なくとも1回の治療用量で提供するためのキットであって、このキットが、単位パッケージ内に、少なくとも1回の治療用量に十分な量で滅菌温度感受性のヒドロゲル流体を含有する少なくとも1つの容器と、凍結乾燥粉末形態での有効量のコラゲナーゼを含有する少なくとも1つの第2の容器と、添付文書とを含むキット。
- 前記コラゲナーゼが、クロストリジウム ヒストリチクス菌(Clostridium histolyticum)に由来するAux IおよびAux IIコラゲナーゼの1:1の混合物である請求項17に記載のキット。
- 前記温度感受性のヒドロゲルが、PLGA−PEG−PLGAの構造を有するトリブロック共重合体であり、式中、PLGAは、DL−乳酸−グリコール酸共重合体であり、PEGは、ポリ(エチレングリコール)である請求項17に記載のキット。
- 前記温度感受性のヒドロゲルを含有する容器が、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンも含有する請求項19に記載のキット。
- トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの別個のバイアルを更に含む請求項19に記載のキット。
- 貯蔵中に凍結形態で維持される請求項21に記載のキット。
- 向上された注入性および適合性の性質を有する注射用の滅菌製剤を調製する方法であって、前記製剤は、針中で事前ゲル化することなく注射部位で治療剤のための徐放ゲルを形成することができ、前記方法が、
(1)十分な量のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを、温度感受性のヒドロゲル溶液に添加して、中性から約8.5のpHとするステップと、
(2)前記ステップ(1)で得られた溶液を、滅菌するステップと、
(3)前記ステップ(2)で得られた滅菌溶液を、治療有効用量の薬物活性剤と混合するステップと
を含む方法。 - 前記治療剤がコラゲナーゼである請求項23に記載の方法。
- 前記温度感受性のヒドロゲルが、PLGA−PEG−PLGAの構造を有するトリブロック共重合体であり、式中、PLGAは、DL−乳酸−グリコール酸共重合体であり、PEGは、ポリ(エチレングリコール)である請求項23に記載の方法。
- 前記滅菌ステップが、前記ステップ(1)で得られた溶液を、0.22μmのフィルターによって濾過することによって行われる請求項23に記載の方法。
- 前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン溶液が、注射の直前に前記ヒドロゲル溶液に添加され、かつ滅菌されている請求項23に記載の方法。
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