JP2017197560A - ペプチドリンカーを有する新規メイタンシノイド誘導体およびその結合体 - Google Patents

ペプチドリンカーを有する新規メイタンシノイド誘導体およびその結合体 Download PDF

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Abstract

【課題】ペプチドリンカーを有する新規の細胞結合剤−細胞毒結合体の提供。並びに本発明の化合物又は結合体を用いた、哺乳動物における異常細胞増殖の阻害又は増殖性疾患の治療に有用な、組成物及び方法の提供。
【解決手段】以下の構造式で表される細胞結合剤−細胞毒結合体:
Figure 2017197560

(CBは細胞結合剤;L2は存在しないか又はスペーサー;Aは1個のアミノ酸又は2〜20個のアミノ酸を含むペプチド;Zは−NH−又は−C(=O)−;Dは細胞毒;L1は存在しないか又はスペーサー;Xは、置換/非置換のアリール又はヘテロアリール;qは1〜20の整数)
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2011年6月21日に出願された米国特許仮出願第61/499,548号の出願日の利益を主張し、その内容全体は、全ての図も含んで、参照によって本明細書に組み込まれる。
抗体薬剤結合体(ADC)は、ある範囲のがんにわたって効能を有する、強力な抗腫瘍薬の一種として台頭してきている。ADCは共通して、3つの別々の要素:細胞結合剤;リンカー;および細胞毒から成る。ADCのリンカー成分は、最適な治療濃度域(すなわち、低い無毒な用量で高活性)を有する標的化抗がん剤の開発において、重要な要素である。
そのことから、新種のリンカー成分を有するADCが必要とされている。
本発明は、以下の構造式:
Figure 2017197560
で表される細胞結合剤−細胞毒結合体、またはその薬剤的に許容できる塩に関し、式中、
CBは細胞結合剤であり;
は存在しないかまたはスペーサーであり;
Aは、2〜20個のアミノ酸を含むアミノ酸またはペプチドであり;
Zは−NH−または−C(=O)−であり;
Dは細胞毒であり;
は存在しないかまたはスペーサーであり;
Xは、どちらも所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり;
qは1〜20の整数である。
本発明は、以下の構造式:
Figure 2017197560
で表される化合物、またはその塩もまた対象とし、式中、
Z’は−NHまたは−C(=O)−OHであり;X、LおよびDは式(I)についての上記と同様である。
別の実施形態では、本発明は以下の構造式:
Figure 2017197560
で表される化合物、またはその塩を対象とし、式中
’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
’は、細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり、
A、ZおよびXは式(I)についての上記と同様である。
本発明は、以下の構造式:
Figure 2017197560
で表される化合物もまた対象にし、式中
’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;可変部の残りは式(I)についての上記と同様である。
一実施形態では、式(I)の結合体、並びに式(II)、(III)および(IV)の化合物について、Zが−NH−である場合、LはXに直接連結した以下の部分:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれをも含むことはなく、式中
iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。
本発明は、結合体(例えば、式(I)の結合体)または化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)および担体(薬剤的に許容できる担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)も対象とする。本発明には、本明細書に記載の、結合体(例えば、式(I)の結合体)または化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)および担体(薬剤的に許容できる担体)を含み、さらに、第二の治療薬を含む組成物(例えば、医薬組成物)も含まれる。本組成物は、異常細胞増殖の阻害または哺乳動物(例えば、ヒト)における増殖性疾患の治療に有用である。本組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)における、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、エイズ等の免疫欠損、および炎症性疾患等の状態の治療に有用である。
本発明には、異常細胞または哺乳動物に、治療有効量の結合体(例えば、式(I)の結合体)もしくは化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)またはそれらの組成物を、単独または第二治療薬と組み合わせて投与することを含む、前記異常細胞増殖を阻害する、または前記哺乳動物(例えば、ヒト)における増殖性疾患を治療する方法も含まれる。
本発明には、哺乳類細胞、生物、または関連する病的状態のin vitro、in situ、およびin vivoでの診断または治療のために、結合体(例えば、式(I)の結合体)または化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)を合成し、使用する方法も含まれる。
本発明の結合体(例えば、式(I)の結合体)および化合物(例えば、式(II)、(III)および(IV)の化合物)は、疾患(例えば、細胞(例えば、がん)の異常増殖を特徴とするもの)の重症度を治療または軽減する方法に有用である。本発明の化合物および結合体の他の適用としては、限定はされないが、哺乳動物(例えば、ヒト)における、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、エイズ等の免疫欠損、および炎症性疾患等の状態を治療することが挙げられる。
本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的なリンカーを調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的なリンカーを調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。 本発明の代表的な結合体を調製するための二段階法およびワンポット法を表す。 本発明の代表的な結合体を調製するための一段階法を表す。 薬剤リンカー化合物を前もって形成することを含む、本発明の代表的な結合体を調製するための一段階法を表す。 同上。 プロテアーゼであるカテプシンBによって結合体3aを切断するためのスキームを示す。 裸抗体と比較した場合の、EGFR−7R−3a結合体のin vitro 細胞毒性を示す。 同上。 裸抗体と比較した場合の、EGFR−7R−3a結合体のin vivo抗腫瘍活性を示す。 DM4−Meと比較した場合の、本発明の代表的な細胞毒性化合物のin vitro細胞毒性を示す。 DM4−Meと比較した場合の、化合物5(EGFR−7R−3a結合体のプロテアーゼ切断産物)のin vitro細胞毒性を示す。 本発明の代表的な薬剤リンカー化合物および対応する結合体の合成スキームを示す。 同上。 同上。 同上。 Ala−Alaジペプチド中の2つの位置のいずれかに天然(L−Ala)アミノ酸および/または非天然(D−Ala)アミノ酸(例えば、D−アミノ酸)を含有するAla−Ala−PAB−DM1化合物の合成スキームを示す。 Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む抗体複合体Ab−3cおよびAb−3dを作製するための種々の合成スキームを示す。 Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む抗体複合体Ab−3cおよびAb−3dを作製するための種々の合成スキームを示す。 Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む抗体複合体Ab−3cおよびAb−3dを作製するための種々の合成スキームを示す。 同上。 裸抗体および他のリンカーを有する結合体と比較した場合の、huCD20−7−3a結合体のin vitro細胞毒性データを示す。「huCD20−7(抗体)」は、結合状態の細胞毒DM1を有さないヒト抗CD20抗体である。「huIgG−SMCC−DM1」は、SMCC型リンカー部分を介してDM1と結合したヒトIgGを有する負の対照結合体である(CD20に特異的でない)。Grante519は、マントル細胞リンパ腫細胞株であり、Farageはびまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫(DLCL)細胞株である。 同上。 裸抗体および他のリンカーを有する結合体と比較した場合の、huCD20−7−3a結合体のin vivo細胞毒性データを示す。中間腫瘍体積を腫瘍細胞接種後日数に対してプロットする。細胞結合剤として「huEGFR−7R」ヒト抗EGFR抗体を用いることを含む、3aを有するいくつかの結合体の調製については、実施例11を参照されたい。 細胞結合剤としてのヒト抗EGF受容体抗体部分(huEGFR−7R)、Lリンカー部分、Ala−Alaジペプチド部分(一方または両方のAlaはD−Alaであり得る)、PAB(L)リンカー部分、およびDM1細胞毒を含む、huEGFR−7R−(D/L)A(D/L)A−PAB−DM1(Ab−3c)結合体の全体構造を示す。 Ala−Ala−PAB−DM1部分を含む結合体のin vitro細胞毒性データを示す。具体的には、ヒト肺腺癌PC9細胞(図26A)、SAS頭頚部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株(図26B)、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株HSC2(図26C)、エルロチニブ耐性非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株H1975(図26D)、CA922細胞由来下顎歯肉扁平上皮癌(図26E)、および扁平上皮癌細胞株OSC−19(図26F)における、種々の試験結合体の濃度に対して、生存細胞の割合をプロットした。「dA」はD−Alaを表す。「lA」はL−Alaを表す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。
定義
「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、1〜20個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の、直鎖または分岐鎖型の、一価の炭化水素基を意味する。アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CHCH(CH、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル 3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチ
ル等が挙げられる。好ましくは、アルキルは1〜10個の炭素原子を有し、「C1−10アルキル」とも称される。より好ましくは、アルキルは1〜6個の炭素原子を有し、「C1−6アルキル」とも称される。さらにより好ましくは、アルキルは1〜4個の炭素原子を有し、「C1−4アルキル」とも称される。
「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの不飽和部位(すなわち、炭素−炭素、二重結合)を有する、2〜20個の炭素原子から成る、脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、一価の炭化水素基を意味し、アルケニル基には、「シス」および「トランス」配向、または別の命名法では、「E」および「Z」配向を有する基が含まれる。例としては、限定はされないが、エチレニルまたはビニル(−−CH=CH)、アリル(−−CHCH=CH)等が挙げられる。好ましくは、アルケニルは2〜10個の炭素原子を有し、「C2−10アルケニル」とも称される。より好ましくは、アルキル(alkyl)は2〜4個の炭素原子を有し、「C2−4アルケニル」とも称される。
「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有する2〜20個の炭素原子から成る、脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、一価の炭化水素基を意味する。例としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。好ましくは、アルキニルは2〜10個の炭素原子を有し、「C2−10アルキニル」とも称される。より好ましくは、アルキニルは2〜4個の炭素原子を有し、「C2−4アルキニル」とも称される。
「アルキレン」という用語は、1〜20個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、二価の炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキレンは1〜10炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレンは1〜4個の炭素原子を有する。
「炭素環」、「カルボシクリル」、炭素環式および「環状炭素」という用語は、単環式環として3〜12個の炭素原子または二環式環として7〜12個の炭素原子を有する、一価の、非芳香族の、飽和または部分不飽和の環を意味する。7〜12個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置することができ、9または10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.2]ノナン等の架橋された系として配置することができる。単環式炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−I−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−I−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。
「環式アルキル」および「シクロアルキル」という用語は、同義的に使用され得る。それらは一価の飽和環状炭素基を意味する。好ましくは、シクロアルキルは3〜7員の単環式環基である。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に連結しているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、限定はされないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル等が挙げられる。好ましくは、シクロアルキルアルキルはシクロヘキシルメチルである。
「アリール」とは、本明細書で使用される場合、親の芳香環系の1つの炭素原子から1個の水素原子を取り除くことにより派生される、6〜18個の炭素原子から成る、一価の単環式または多環式(例えば二環式または三環式)の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造においては「Ar」として表される。アリールには、飽和、部分不飽和の環、または芳香族炭素環もしくは複素環に融合した芳香環を含む二環式基が含まれる。典型的なアリール基としては、限定はされないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル等に由来する基が挙げられる。好ましくは、アリールはフェニル基である。
「アリールアルキル」とは、アルキレン基により別の基に連結しているアリール基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定はされないが、ベンジル、フェニルエチル、ナフタ−3−イル−メチル等が挙げられる。好ましくは、アリールアルキルはベンジルである。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、ヘテロ環式および「複素環」という用語は本明細書では同義的に使用され、少なくとも1個の環原子が窒素、酸素、リン、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、一つまたは複数の環原子が一つまたは複数の下記置換基と所望により独立して置換されている、3〜18個の環原子から成る、飽和または部分不飽和(すなわち、環内に一つまたは複数の二重および/または三重結合を有する)の炭素環基を意味する。複素環は、3〜7個の環員(2〜6個の炭素原子、並びにN、O、P、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子)を有する単環であってもよいし、7〜10個の環員(4〜9個の炭素原子、並びにN、O、P、およびSから選択される1〜6個のヘテロ原子)を有する二環であってもよく、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]系である。
複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968)、具体的には、1、3、4、6、7、および9章;“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、具体的には13、14、16、19、および28巻;並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環基が飽和、部分不飽和の環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している基も含まれる。複素環の例としては、限定はされないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、およびアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが挙げられる。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ(=O)部分と置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に結合しているヘテロシクリルを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、5または6員環の、一価の芳香族基を意味し、それには、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含
有する5〜18個の原子から成る縮合環系(芳香族であるもののうちの少なくとも1つ)が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノニリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
複素環またはヘテロアリール基は、結合が可能な場所に、炭素結合(炭素連結)または窒素結合(窒素連結)し得る。限定ではなく例として、炭素結合型の複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5、もしくは6位、ピリダジンの3、4、5、もしくは6位、ピリミジンの2、4、5、もしくは6位、ピラジンの2、3、5、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2、3、4、もしくは5位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの2、4、もしくは5位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの3、4、もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3、もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7、もしくは8位で結合される。
限定ではなく例として、窒素結合型の複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドール、またはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾール、またはO−カルボリンの9位で結合される。
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(heterocyclcyl)中に存在するヘテロ原子は、
NO、SO、およびSO等の酸化型を含み得る。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に結合しているヘテロアリールを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、もう1つの(one more)(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)適切な置換基で所望により置換されている可能性がある。一実施形態では、上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは非置換である。別の実施形態では、上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、もう1つの(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)適切な置換基で置換されている。
非限定例におけるそのような適切な置換基は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(heterocycyclyl)、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH]、−
OR100、NR101102、−NO、−NR101COR102、−SR100、−SOR101で表されるスルホキシド、−SO101で表されるスルホン、スルホン酸−SOM、硫酸−OSOM、−SONR101102で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR101、−OCOR101、−OCONR101102およびポリエチレングリコール単位(−OCHCH101から選択することができ、式中、MはHまたは陽イオン(NaまたはK)等であり;R100、R101、R102およびR103は、それぞれH、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、nが1〜24の整数であるポリエチレングリコール単位(−OCHCH−R104、6〜10個の炭素原子を有するアリール、3〜10個の炭素原子を有する複素環、および5〜10個の炭素原子を有するヘテロアリールから独立して選択され;R104はH、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、R100、R101、R102、R103およびR104で表される該基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(heterocyclcyl)は、ハロゲン、−OH、CN、NOおよび1〜4個の炭素
原子を有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立して選択される一つまたは複数の(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上)置換基と所望により置換されている。好ましくは、上記の所望により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールに対する置換基には、ハロゲン、CN、NR102103、CF、OR101、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(heterocycycl)、SR101、SOR101、SO101および−SOMが含まれる。好ましくは、前記適切な置換基は、−ハロゲン、−OH、−NO、−CN、C1−4アルキル、−OR100、NR101102、−NR101COR102、−SR100、−SO101、−SONR101102、−COR101、−OCOR101および−OCONR101102からなる群から選択され、式中、R100、R101、およびR102はそれぞれ独立して−HまたはC1−4アルキルである。
「化合物」および「細胞毒性化合物」という用語は同義的に使用される。それらには、その構造もしくは式もしくはあらゆる誘導体が本発明で開示されている化合物、または参照により組み込まれているその構造もしくは式もしくはあらゆる誘導体が含まれることが意図される。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含有し得、従って異なる立体異性体で存在し得る。限定はされないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体が本発明の一部を形成することが企図される。前記用語には、本発明で開示されるあらゆる式の化合物の溶媒和化合物、水和物、多形または塩(例えば、薬剤的に許容できる塩)も含まれる。本願記載の本発明のある態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和化合物」、「塩」、「結合体」、「結合体の塩」、「溶媒和化合物」、「水和物」、または「多形」という特定の詳述は、「化合物」という用語がこれらの他の形態の詳述無しに使用される、本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図された省略と解釈されないものとする。
「結合体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞結合剤に連結された、本明細書に記載の化合物またはその誘導体を意味する。
「細胞結合剤に結合可能な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物またはその誘導体を細胞結合剤に結合させるのに適切な少なくとも1つの反応性基またはその前駆体を含む、これらの化合物またはその誘導体を意味する。
所与の基の「前駆体」という用語は、いかなる脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によってもその基がもたらされ得る、あらゆる基を意味する。
「プロドラッグ」という用語は、本願で使用される場合、酵素によってまたは加水分解によって活性化されるまたはより活性な親形態(parent form)に変換され得る、本発明
の化合物の前駆体または誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer
Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting
Belfast (1986)およびStella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照されたい。「プロドラッグ」という用語には、生物学的状況下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化、あるいは反応して、本発明の化合物を生成可能である化合物の誘導体が含まれることも意図される。プロドラッグは、生物学的状況下でそのような反応後にのみ活性になり得るか、またはプロドラックは、それらの未反応形態で活性を有し得る。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、並びに天然に存在するアミノ酸と同様な様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を意味する。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号にコードされるアミノ酸、並びに後に修飾されるアミノ酸(例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、セリノシステイン(selinocystiene)およびO−ホスホセリン)である。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造(すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびR基(例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムに結合しているα炭素))を有する化合物を意味する。そのような類似体は修飾されたR基(例えば、ノルロイシン)または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。特に使用され得る1つのアミノ酸はシトルリンであるが、これはアルギニンの誘導体であり、肝臓における尿素の形成に関わっている。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造と異なる構造を有しているが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能する化学物質を意味する。「非天然アミノ酸」という用語は、上記の20個の天然に存在するアミノ酸の「D」立体化学式を表すことが意図される。非天然アミノ酸という用語には、天然アミノ酸の相同体またはそれらのD異性体、並びに天然アミノ酸の合成改変形態が含まれることをさらに理解されたい。合成改変形態には、限定はされないが、2つ以下の炭素原子が短縮または伸長された側鎖を有するアミノ酸、所望により置換されたアリール基を含むアミノ酸、並びにハロゲン化された基、好ましくはハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アリール基を含むアミノ酸が含まれ、N置換アミノ酸(例えばN−メチル−アラニン)もまた含まれる。アミノ酸またはペプチドは、アミノ酸またはペプチドの末端アミンまたは末端カルボン酸を介してリンカー/スペーサーまたは細胞結合剤に結合され得る。アミノ酸は、限定はされないが、システインのチオール基、リジンのεアミンまたはセリンもしくはトレオニンの側鎖ヒドロキシル等の側鎖の反応性基を介しても、リンカー/スペーサーまたは細胞結合剤に結合され得る。
アミノ酸およびペプチドは、保護基によって保護され得る。保護基は、望ましくない反応からアミノ酸またはペプチドのN末端を保護する原子または化学的部分であり、薬剤−リガンド結合体の合成の間に使用され得る。保護基は合成を通じてN末端に結合し続け、薬剤結合体の合成の完了後に、その除去を選択的に達成する化学的条件または他の条件によって、取り除かれ得る。N末端保護に適した保護基は、ペプチド化学の分野において周知である。保護基の例としては、限定はされないが、メチルエステル、tert−ブチルエステル、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)およびカルボベンゾキシ(Cbz)が挙げられる。
「プロテアーゼにより切断可能なペプチド」という用語は、プロテアーゼの切断認識配列を含有するペプチドを意味する。プロテアーゼの切断認識配列は、タンパク質切断の間
にプロテアーゼによって認識される特定のアミノ酸配列である。多くのプロテアーゼ切断部位が当該技術分野で知られており、これらおよび他の切断部位はリンカー部分に含まれ得る。例えば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990); Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994); Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994); Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994); Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994); Smith
et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994); Bouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995), Hardy et al, in AMYLOID PROTEIN PRECURSOR IN DEVELOPMENT, AGING, AND ALZHEIMER’S DISEASE, ed. Masters et al. pp. 190-198 (1994)を参照されたい。
ペプチド配列は、プロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択され、プロテアーゼの非限定例としてはカテプシンB、C、D、H、LおよびS、並びにフューリンが挙げられる。好ましくは、ペプチド配列はin vitroで適切な単離プロテアーゼによって切断することができ、これは当該技術分野において周知のin vitroプロテアーゼ切断アッセイを用いて試験することができる。
別の実施形態では、ペプチド配列は、リソソームプロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択される。リソソームプロテアーゼは、リソソームに主に存在するプロテアーゼであるが、エンドソームにも存在し得る。リソソームプロテアーゼの例としては、限定はされないが、カテプシンB、C、D、H、LおよびS、並びにフューリンが挙げられる。
別の実施形態では、ペプチド配列は、がん性細胞の表面上または腫瘍細胞の細胞外近傍に存在するプロテアーゼ等の腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択され、そのようなプロテアーゼの非限定例としては、チメット(thimet)オリゴペプチダーゼ(TOP)、CD10(ネプリライシン)、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP2またはMMP9等)、II型膜貫通型セリンプロテアーゼ(へプシン(Hepsin)、テスチシン(testisin)、TMPRSS4またはマトリプターゼ(matriptase)/MT−SP1等)、レグマイン(legumain)および下記参考文献(Current Topics in Developmental Biology: Cell Surface Proteases, vol. 54 Zucker S. 2003, Boston, MA)に
記載される酵素が挙げられる。腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるペプチドの能力は、当該技術分野で知られているin vitroプロテアーゼ切断アッセイを用いて試験することができる。
「薬剤的に許容できる塩」という句は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の薬剤的に許容できる有機酸塩または無機酸塩を意味する。塩の例としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル
酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。薬剤的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の別の分子の包含に関与し得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させるあらゆる有機または無機質部分であり得る。さらに、薬剤的に許容できる塩はその構造中に2つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬剤的に許容できる塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の荷電原子および/または一つまたは複数の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が一つまたは複数の塩基性部分を含有する場合、望ましい薬剤的に許容できる塩は、当該技術分野において利用可能ないかなる適切な方法によっても調製され得、例えば、遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸での処理、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)(例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えばクエン酸または酒石酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば安息香酸または桂皮酸)、スルホン酸(例えばp−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸)等の有機酸での処理が挙げられる。
本発明の化合物が一つまたは複数の酸部分を含有する場合、望ましい薬剤的に許容できる塩は、いかなる適切な方法によっても調製され得、例えば、遊離酸の、アミン(一級、二級または三級)、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基での処理が挙げられる。適切な塩の実例としては、限定はされないが、アミノ酸(例えばグリシンおよびアルギニン)、アンモニア、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、並びに環式アミン(例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジン)由来の有機酸塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機酸塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、非共有結合的な分子間力によって結合される、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、例えば水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンジクロロメタン、2−プロパノール等をさらに含む化合物を意味する。本化合物の溶媒和化合物または水和物は、少なくとも1モル当量の、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール等のヒドロキシル溶媒または水を本化合物に添加して、イミン部分の溶媒和または水和反応をもたらすことによって、容易に調製される。
「細胞毒」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の死をもたらすいかなる化合物をも意味し、細胞死を誘導するか、または細胞生存率を減少させる。適切な細胞毒としては、例えば、メイタンシノイドおよびメイタンシノイド類似体、ドキソルビシン(doxarubicin)、タキソイド、CC−1065およびCC−1065類似体、ツブリシン(tubulysin)、カリケアミシン(calecheamycin)、デュオカリシン(duocarycin)誘導体
、ドラスタチンおよびドラスタチン類似体(例えばアウリスタチンEおよびアウリスタチンFを含むアウリスタチン)が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、細胞毒はメイタンシノイドであり、メイタンシノール、メイタンシノール類似体、アンサマイトシンおよびアンサマイトシン類似体が含まれる。メイタンシノイドは微小管形成を阻害する化合物であり、哺乳類細胞に対して毒性が高い。適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するものおよび他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのようなメイタンシノイドは、例えば、米国特許第4,256,746号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,362,663号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,371,533号、同第4,450,254号、同第5,475,092号、同第5,585,499号、同第5,846,545号、および同第6,333,410号に記載されている。
「異常細胞増殖」および「増殖性疾患」という用語は、本願においては同義的に使用される。「異常細胞増殖」とは、本明細書で使用される場合、特に明記しない限りは、正常な制御機構とは無関係な(例えば、接触阻止の消失)細胞増殖を意味する。これには、例
えば、(1)変異型チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞;(3)受容体型チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍;(4)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化によって増殖するあらゆる腫瘍;並びに(5)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常増殖が含まれる。
「がん」および「がん性の」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的条件を意味するか、または説明している。「腫瘍」は一つまたは複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、限定はされないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられる。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん(例えば、上皮性扁平上皮がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん(gastric or stomach cancer)、膵がん、グリ
ア芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮の癌、唾液腺癌、腎がん(kidney or renal cancer)、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、並びに頭部/脳および頸部がんが挙げられる。
「治療薬」は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素または化学療法剤等の両方の生物学的作用物質を包含する。
「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学物質である。
「代謝産物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその結合体、またはその塩の、身体での代謝を通じて生成された産物である。化合物、その誘導体、またはその結合体の代謝産物は、当該技術分野において周知の常用手法を用いて同定され得、それらの活性は本明細書に記載されるもの等の試験を用いて決定され得る。そのような産物は、例えば、投与化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素的切断等からもたらされる。従って、本発明には、本発明の化合物、その誘導体、またはその結合体を、その代謝産物を得るのに十分な期間だけ哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される、化合物、その誘導体、またはその結合体を含む、本発明の化合物、その誘導体、またはその結合体の代謝産物が含まれる。
「薬剤的に許容できる」という句は、その物質または組成物が、製剤を構成するその他の成分、および/またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的および/または毒物学的に適合性であるはずであることを示す。
「脱離基」という用語は、置換(substitution or displacement)反応の間に脱離する荷電または無荷電部分を意味する。そのような脱離基は当該技術分野において周知であり、限定はされないが、ハロゲン、アルコキシ、トシレート、トリフレート、メシレート、アジド、カルバメート、ジスルフィドの1個のチオ部分(moity)、チオエステル、およ
びジアゾニウム化合物が挙げられる。
本明細書で定義される「反応性基」または「反応性部分」とは、細胞結合剤または細胞毒と化学結合を形成し得る官能基を意味する。適切な化学結合は当該技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸に不安定な結合、感光性の結合、ペプチダーゼに不安定な結合およびエステラーゼに不安定な結合が挙げられる(例えば米国特許第5,208,020号;同第5,475,092号;同第6,441,163号;同第6,716,821号;同第6,913,748号;同第7,276,497号;同
第7,276,499号;同第7,368,565号;同第7,388,026号および同第7,414,073号を参照)。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼに不安定な結合が好ましい。
一実施形態では、反応性基は、マレイミド、ハロアセトアミド、−SH、−SSR、−CHSH、−CH(Me)SH、−C(Me)SH、−NHR、−CHNHR、−NRNH、−COOH、反応性エステル、アミノ酸、または2〜10個のアミノ酸を有するペプチドからなる群から選択され、式中、Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され、Rは−HまたはC1−4アルキルである。
「連結部分」という用語は、本明細書で使用される場合、反応性基が細胞結合剤または細胞毒に共有結合した後の、反応性基の残りの化学的部分を意味する。例えば、連結基のN−ヒドロキシスクシンイミドエステルが細胞結合剤のアミン基と化学的に連結した場合、対応する連結部分は−C(=O)−である。別の例では、連結基のマレイミド基が細胞結合剤のチオ(−SH)基に化学的に連結した場合、その連結部分は
Figure 2017197560
である。
「反応性エステル」とは、本明細書で使用される場合、アミンまたはヒドロキシル基によって容易に置換される脱離基を有するエステル基を意味する。反応性エステルの例としては、限定はされないが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステルおよびペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。
「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的反応を誘発する活性化合物または結合体の量を意味する。そのような反応には、治療中の疾患もしくは障害の症状の軽減、疾患の症状もしくは疾患それ自体の再発の予防、阻害もしくは遅延、治療無しと比較した場合の対象の寿命の増加、または疾患症状もしくは疾患それ自体の進行の予防、阻害もしくは遅延が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らし合わせて、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物Iの毒性および治療効果は、細胞培養および実験動物での標準的な製薬的手順(pharmaceutical procedure)により決定され得る。対象に投与される本発明の化合物もしくは結合体または他の治療薬の有効量は、多発性骨髄腫の段階、分類および状態、並びに対象の特徴、例えば全体的な健康、年齢、性別、体重および薬剤耐性に依存する。対象に投与される本発明の化合物もしくは結合体または他の治療薬の有効量は、投与経路および剤形にも依存する。投与量および投与間隔を個々に調整して、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを与えることができる。
可変部の値および好ましい値
本発明は、新規の細胞毒(例えば、構造式(II)の化合物、その誘導体(例えば、構造式(III)および(IV)の化合物)、および本明細書に記載の細胞毒またはその誘
導体(例えば、構造式(I)の結合体)に共有結合している細胞結合剤を含む細胞結合剤−細胞毒結合体に関する。
一実施形態では、構造式(I)、(II)、(III)および(IV)に示される可変部の値および好ましい値は下記の通りである。
Dの値および好ましい値:
Dは細胞毒である。一実施形態では、Dはメイタンシノイドである。別の実施形態では、Dは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され、式中
Y’は存在しないか、または−C(=O)(CRl1(CR=CR10p1(C≡C)q1A’r1(CRm1D’u1(CR11=CR12r1(C≡C)s1B’t1(CRn1CRS−であり、式中
およびRは、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
A’、B’、D’は、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
、R、R、R、R、R、R、R11、およびR12は、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
l1、m1、n1、o1、p1、q1、r1、s1およびt1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数であり、ただし、l1、m1、n1、o1、p1、q1、r1、s1およびt1のうち少なくとも2つはどの時点においても0であることはない。
別の実施形態では、Dは以下の式:
Figure 2017197560
によって表され、式中
Y’は存在しないか、または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、式中
およびRは、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
、R、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、1〜4個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり;
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数であり;
May’OHはメイタンシノールまたはメイタンシノール(maystansinol)類似体を表す。
適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するものおよび他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのようなメイタンシノイドは、例えば、米国特許第4,256,746号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,362,663号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,371,533号、同第4,450,254号、同第5,475,092号、同第5,585,499号、同第5,846,545号、および同第6,333,410号に記載されている。
修飾された芳香環を有するメイタンシノール類似体の例としては、(1)C19−デクロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサマイトシン(ansamytocin)P2のL
AH還元により調製)、(2)C−20−ヒドロキシ(またはC−20−デメチル)+/−C−19−デクロロ(米国特許第4,361,650号および同第4,307,016号)(ストレプトマイセスもしくはアクチノミセスを用いた脱メチル化またはLAHを用いた脱塩素により調製)、および(3)C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ(−−OCOR)、+/−デクロロ(米国特許第4,294,757号)(塩化アシルを用いるアシル化により調製)が挙げられる。
芳香環以外の位置の修飾を有するメイタンシノール類似体の例としては、(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(メイタンシノールとHSまたはPとの反応により調製)、(2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CHOR)(米国特許第4,331,598号)、(3)C−14−ヒロドキシメチルまたはアシルオキシメチル(CHOHまたはCHOAc)(米国特許第4,450,254号)(
ノカルジアから調製)、(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの変換により調製)、(5)C−15−メトキシ(米国特許第4,313,946号および同第4,315,929号)(Trewia nudifloraから単離)、(6)C−18−N−デメチル(米国特許第4,362,663号および同第4,322,348号)(ストレプトマイセスによるメイタンシノールの脱メチル化により調製)、および(7)4,5−デオキシ(米国特許第4,371,533号)(メイタンシノールの三塩化チタン/LAH還元により調製)が挙げられる。
別の実施形態では、Dは、2010年11月3日に出願された米国特許仮出願第61/409,831号に記載されるアンサマイトシン誘導体であり、この米国特許仮出願の教示は全て、その全体が本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、Dは以下の構造式:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
(B)
で表され、式中
は存在しないか、または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1(CR(S)q1q2−であり、
、R、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;q1は0または1であり;q2は0または1であり、
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数である。
好ましくは、q1およびq2は共に1である。
別の実施形態では、Dは以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表される。
の値および好ましい値:
一実施形態では、Lは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され、式中
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−SONH−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JおよびVが存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはない。
は、不在、−C(=O)−、−S−、
Figure 2017197560
、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−SONH−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数である。
好ましくは、R11およびR12は共にHである。
別の実施形態では、L
Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり、W、RB1およびJは上記の通りであり、ただしZが−NH−であり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはない。
一実施形態では、RA1、RB1およびRC1は、それぞれ独立して、存在しないかまたはアルキルである。好ましくは、RA1、RB1およびRC1はそれぞれ、存在しないかまたはC1−6アルキルである。
別の実施形態では、RA1は存在しないかまたはアルキルであり、好ましくはC1−6アルキルであり;RB1はシクロアルキルであり、好ましくはシクロヘキシルであり;RC1はアルキルであり、好ましくはC1−6アルキルであり、より好ましくは−CH−である。
一実施形態では、Jは存在しない。
一実施形態では、Wは不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−または−O−C(=O)−である。好ましくは、Wは存在しないかまたは−NH−C(=O)−である。
一実施形態では、Jは、不在、−C(=O)−、
Figure 2017197560
、−NH−C(=O)−CH−、または−S−である。好ましくは、Jは、不在、−C(=O)−または
Figure 2017197560
である。
一実施形態では、RおよびR10は共にHである。好ましくは、mは1、2または3である。
一実施形態では、Lは−CH−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1はC1−10アルキルである。好ましくは、RB1は−CH−CH−である。
Xの値および好ましい値:
Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールである
一実施形態では、Xは所望により置換されたアリールである。別の実施形態では、Xは所望により置換されたフェニル、例えば以下の式:
Figure 2017197560
で表されるものであり、式中
17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、−C(=O)OR30、−(C=O)R30または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルであり、好ましくはHまたはC1−4アルキルである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。
別の実施形態では、Xは所望により置換された6員のヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリールはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される。ある実施形態では、ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結される。
別の実施形態では、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールである。好ましくは、Xは
Figure 2017197560
からなる群から選択され、式中R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。
ZおよびZ’の値または好ましい値:
Zは−NH−または−C(=O)である。好ましくは、Zは−NH−である。
Z’は−NHまたは−C(=O)OHである。好ましくは、Z’は−NHである。
Aの値または好ましい値:
Aはアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドである。一実施形態では、Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。好ましくは、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
一実施形態では、Aは、−NH−X−L−D等の、−Z−X−L−Dと共有結合し
ているアミノ酸を有するペプチドであり、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される。
一実施形態では、Aは、Lに共有結合しているCysまたはCysを含むペプチドであり、該CysはCys側鎖の−SH基を介してLに連結している。
別の実施形態では、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。好ましくは、AはVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。
L2の値および好ましい値:
は存在しないか、またはスペーサーである。一実施形態では、Lは以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
A2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により置換されており;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
Figure 2017197560
であり;
CBは、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−O− −C(=NH)−、−C(=NH)−NR−、−S−、−NR−、−NH−NR−、
Figure 2017197560
、−C(=NR)−、=NNR−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−NR−であり;
は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−
Figure 2017197560
であり;
11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数である。
一実施形態では、R11およびR12は共にHである。
別の実施形態では、JCBは、−C(=O)−、
Figure 2017197560
、−CH−C(=O)−または−CH−C(=O)−NH−である。
一実施形態では、RA2はアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。別の実施形態では、RA2は所望により置換されたフェニル、好ましくは非置換のフェニルである。別の実施形態では、RA2はシクロアルキルアルキルである。好ましくは、RA2はシクロヘキシルメチルである。
一実施形態では、RB2は存在しないかまたはアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。
一実施形態では、RC2は存在しないかまたはアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。
別の実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキル、好ましくはC1−6アルキルである。
別の実施形態では、RB2およびRC2は共に存在しない。
一実施形態では、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。
一実施形態では、p2およびp2’は0である。別の実施形態では、p2およびp2’のうち一方は0であり;他方は2〜24の整数である。
別の実施形態では、Lは以下の式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され;式中
、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
は−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
l、kおよびhは、それぞれ独立して、0〜10の整数であり、
p2は1〜24の整数である。
一実施形態では、R、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、HまたはC1−4アルキルである。好ましくは、R、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’はHである。
一実施形態では、R16はHまたはC1−4アルキルである。好ましくは、R16はHである。
一実施形態では、lおよびkは、それぞれ独立して、1〜6の整数である。
一実施形態では、p2は2〜24の整数である。
一実施形態では、Lは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;式中
CBは、
Figure 2017197560
、−C(=O)−、−S−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−N(R)−であり;
−RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−は:
Figure 2017197560
であり;式中
A2は−(CR−または−Cy−(CR−であり;
Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
は−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
は、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
Figure 2017197560
であり、ただし、Z−VはN−O結合を含有することはなく;
は、
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
であり、ただし、V−ZはO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。
一実施形態では、L
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;
p2は0〜200の整数である。
’の値および好ましい値:
’は細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーである。
一実施形態では、L’は以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
’は、−C(=O)−OH、−COE、−SH、−S−S(=O)−R、S−S(=O)、−SSR
Figure 2017197560
、−OH、−O−C(=O)X’、−S(=O)X’−、−SOX’、−N(R)H、−N(R)−C(=O)−X’、または−N(C(=O)R)C(=O)X’、−C(=O)NH(C(=O)R)、または−NH(C(=O)R)であり、式中COEは反応性エステルを表し;X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
可変部の残りの値および好ましい値は、上記Lについて記載された通りである。
別の実施形態では、L’は以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
’は上記の通りであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記Lについて記
載された通りである。
一実施形態では、J’は、−C(=O)OH、−COEまたは
Figure 2017197560
である。
L2’の値および好ましい値:
’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーである。
一実施形態では、L’は以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
CB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(R)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NR−C(=NH)X’、−SH、−SSR、−NRH、−NH−NRH、
Figure 2017197560
、−C(=NR)X’、−NRNH、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
可変部の残りの値および好ましい値はLについての上記の通りである。
別の実施形態では、L’は、下記の式(L2’a)−(L2’u)からなる群から選択される式で表される。
細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体
本発明は、ペプチダーゼに不安定なリンカーを介して一つまたは複数の本発明の細胞毒性化合物に連結した細胞結合剤を含む、細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体を提供する。
一実施形態では、細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体は構造式(I):
Figure 2017197560
またはその薬剤的に許容できる塩で表され、式中、可変部の値は上記の構造式(I)について記載された通りである。
一実施形態では、構造式(I)の結合体は上記の通りであるが、ただし、Zが−NH−である場合、LはXに直接連結した以下の部分:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。好ましくは、iは0であり、R11、R12、R13、R14およびR15は全てHである。
第1の特定の実施形態では、上記の構造式(I)またはその薬剤的に許容できる塩で表される結合体に関して、
は以下の式:
Figure 2017197560
で表され、
は以下の式:
Figure 2017197560
で表され;
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWは、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−(CR1112)−S−、−(CR1112)−O−、−(CR1112)−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JおよびVが存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
は、不在、−C(=O)−、−S−、
Figure 2017197560
、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;
A2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは所望により置換されており;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
Figure 2017197560
であり;
CBは、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−O−−C(=NH)−、−C(=NH)−NR−、−S−、−NR−、−NH−NR−、
Figure 2017197560
、−C(=NR)−、=NNR−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−NR−であり;
は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−
Figure 2017197560
であり;
11およびR12は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数であり;
Aペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記構造式(I)について記載された通りである。
好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。
別の好ましい実施形態では、Zは−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−であり;可変部の残りの
値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Zは−NH−であり;Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、VおよびV2’は共に存在せず(すなわち、p2およびp2’は共に0である);可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。
さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、RA2はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Wは不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2は共に存在せず;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
構造式(I)で表される結合体の第2の特定の実施形態では:
は以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され;式中
、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42
それぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜10の整数であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第1の特定の実施形態に記載される通りである。
好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第2の特定の実施形態に記載される通りである。
別の好ましい実施形態では、式(L2a)〜(L2c)、(L2r)、および(L2s)に関して、R、R、Rx’およびRy’は全てHであり;構造式(L2d)〜(L2p)に関して、R、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHである。
別の好ましい実施形態では、式(L2a)〜(L2c)、(L2r)、および(L2s)に関して、R、R、Rx’およびRy’は全てHであり;p2は2〜24の整数であり;lおよびkはそれぞれ独立して1〜6の整数である。式(L2d)〜(L2p)に関して、R、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;R16はHであり;p2は2〜24の整数であり;l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜6の整数である。
関連する特定の実施形態では、構造式(I)で表される結合体について、Lは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;式中
CBは、
Figure 2017197560
、−C(=O)−、−S−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−N(R)−であり;
−RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−は、
Figure 2017197560
であり;式中
A2は−(CR−または−Cy−(CR−であり;
Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
は、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
Figure 2017197560
であり、ただし、Z−VはN−O結合を含有することはなく;
は、
Figure 2017197560
であり、ただし、V−ZはO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。
一実施形態では、L
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;
p2は0〜200の整数である。
第3の特定の実施形態では、構造式(I)で表される結合体について、Lは以下の式

Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Zが−NH−であり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は存在しないか、またはC1−10アルキルであり;
は、不在、−C(=O)−、
Figure 2017197560
、−NH−C(=O)−CH−、または−S−であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼで切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第1の特定の実施形態に記載される通りである。
別の好ましい実施形態では、Jは、不在、−C(=O)−または
Figure 2017197560
である。
別の好ましい実施形態では、RおよびR10は共にHであり;mは1、2または3である。
別の好ましい実施形態では、Wは存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3である。
さらに別の好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドである。
第4の特定の実施形態では、本発明の結合体は構造式(I)で表され、式中
は、第3の特定の実施形態において記述された式(L1)で表され;
は、第2の特定の実施形態において記述された構造式(L2a)〜(L2s)のうちの1つで表され;
Zは−NH−であり;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は、第二および第3の特定の実施形態における構造式(I)についての上記の通りである。
第5の特定の実施形態では、式(I)で表される結合体に関して、
は、第2の特定の実施形態で記述された構造式(L2a)〜(L2s)のうちのいずれか1つで表され;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
−Z−X−L−Dは以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つによって表され;
式中Mayは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;
、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキル
であり;
m2、m2’およびn2は、それぞれ独立して、1〜10の整数であり;
可変部の残りの値および好ましい値は構造式(I)についての上記の通りである。
好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aは、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。
さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。
さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三または第四の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Dは構造式(A)または(B):
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
は存在しないか、または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、
、R、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数である。
より好ましくは、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三または第四の実施形態で記述された構造式(I)に関して、Dは以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表される。
別の好ましい実施形態では、構造式(I)に関して、Xは所望により置換されたフェニルであり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第一、第二、第三、第四または第5の特定の実施形態で記述された通りである。より好ましくは、Xは以下の構造式:
Figure 2017197560
のうちのいずれか1つにより表され、
式中、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。
別の好ましい実施形態では、構造式(I)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはその複素環の炭素原子で−NH基および−L基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第一、第二、第三、第四または第5の特定の実施形態で記述された通りである。
別の好ましい実施形態では、構造式(I)について、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は、上記の第一、第二、第三、第四または第5の特定の実施形態で記述された通りである。より好ましくは、Xは
Figure 2017197560
からなる群から選択され、
式中、R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。
第6の特定の実施形態では、式(I)で表される結合体に関して、
は、第2の特定の実施形態で記述された構造式(L2a)〜(L2s)のうちのいずれか1つで表され;
Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysであり;
−Z−X−L−Dは、第3の特定の実施形態で記述された以下の構造式(L1a)〜(L1k)のうちの1つによって表される。
好ましい実施形態では、RおよびRは共にメチルであり;RはHであり;可変部の残りは、上記の第6の特定の実施形態に記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’は、それぞれ独立して、1〜3の整数である。
別の好ましい実施形態では、RおよびRは共にメチルであり;RはHであり;R
およびRは共にHであり、nは1であり;可変部の残りは上記の第6の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’は、それぞれ独立して、1〜3の整数である。
一実施形態では、細胞結合剤−細胞毒結合体は以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
で表され、
式中、qは1〜20の整数、1〜10の整数、2〜6の整数、3〜5の整数である。ある実施形態では、結合型の細胞結合剤はそれぞれ、平均して3.5、3〜5、2〜6、1〜10、または1〜20個の細胞毒分子を含有する。
一実施形態では、本発明の細胞結合剤−細胞毒結合体は、従って、細胞への移入時および/または細胞内で、切断されて、細胞毒、誘導体または代謝産物を放出し得る。切断可能な結合体は、細胞毒を所望の細胞(すなわち、腫瘍細胞)に送達するその能力のために、細胞毒よりも優れた効能を有し得る。一実施形態では、代謝産物化合物は、下記の構造式(II)で表される化合物であり得る。
細胞毒性化合物
本発明は、構造式(II):
Figure 2017197560
で表される細胞毒性化合物、またはその塩(例えば、薬剤的に許容できる塩)も対象にし、式中の値および好ましい値は上記の通りである。
第7の特定の実施形態では、構造(II)の化合物に関して、Lは以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWは、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、ただし、Z’がNHであり、JおよびVが存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
は、不在、−C(=O)−、−S−、
Figure 2017197560
、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)
−Rであり;
およびRは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の式(II)について記載した通りである。
第8の特定の実施形態では、構造式(II)の化合物に関して、Z’は−NHであり、可変部の残りは第7の特定の実施形態で記載した通りである。
第9の特定の実施形態では、構造式(II)の化合物に関して、Lは以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Z’が−NHであり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は存在しないかまたはC1−10アルキルであり;
は、不在、−C(=O)−、
Figure 2017197560
、−NH−C(=O)−CH−、または−S−であり;値および好ましい値上記の構造式(II)について記載した通りである。
好ましい実施形態では、Jは、不在、−C(=O)−または
Figure 2017197560
である。
別の好ましい実施形態では、RおよびR10は共にHであり;mは1、2または3である。
別の好ましい実施形態では、Wは存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3である。
第10の特定の実施形態では、Z’は−NHであり、可変部の残りは第9の特定の実施形態で記載した通りである。
第11の特定の実施形態では、構造式(II)の化合物に関して、Dは構造式(A)または(B):
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
は存在しないかまたは−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、
、R、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1は、それぞれ独立して、0または1〜5の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第7、第8、第9または第10の特定の実施形態で記載した通りである。
好ましい実施形態では、構造式(II)に関して、Xは所望により置換されたフェニルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第7、第8、第9、第10または第11の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Xは以下の構造式:
Figure 2017197560
のうちのいずれか1つにより表され、
式中、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)R30、−C(=O)R
、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキル、好ましくはHまたはC1−4アルキルである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。
別の好ましい実施形態では、構造式(II)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される、所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそのヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第7、第8、第9、第10または第11の特定の実施形態で記載した通りである。
別の好ましい実施形態では、構造式(II)に関して、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は上記の第7、第8、第9、第10または第11の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Xは
Figure 2017197560

からなる群から選択され、式中R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。
第12の特定の実施形態では、式(II)の化合物は以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
またはその薬剤的に許容できる のうちの1つにより表され、式中Mayは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;
、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
m2、m2’およびn2は、それぞれ独立して、1〜10の整数である。
好ましい実施形態では、RおよびRは共にメチルであり;RはHであり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。
別の好ましい実施形態では、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。
別の好ましい実施形態では、RおよびRは共にHであり、nは1であり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。より好ましくは、RおよびRは共にメチルであり;RはHである。さらにより好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。
別の好ましい実施形態では、RおよびRは共にメチルであり、nは2であり;可変部の残りの値および好ましい値は第12の特定の実施形態に記載の通りである。より好ましくは、RおよびRは共にメチルであり;RはHである。さらにより好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。
リンカー化合物
本発明は、細胞結合剤と細胞毒とを共有結合的に連結することが可能なリンカー化合物も対象にする。一実施形態では、リンカー化合物は式(III):
Figure 2017197560
またはその塩で表され、式中の可変部の値および好ましい値は上記の通りである。
一実施形態では、Zが−NH−である場合、L’はXに直接連結した以下の部分:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。
第13の特定の実施形態では、構造式(III)の化合物に関して、
’は式(L1’)
Figure 2017197560
で表され;
’は式(L2’):
Figure 2017197560
で表され;
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWは、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JおよびVが存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
’は、−C(=O)−OH、−COE、−SH、−S−S(=O)−R、S−S(=O)、−SSR
Figure 2017197560
、−OH、−O−C(=O)X’、−S(=O)X’−、−SOX’、−N(R)H、−N(R)−C(=O)−X’、または−N(C(=O)R)C(=O)X’、−C(=O)NH(C(=O)R)、または−NH(C(=O)R)であり、式中COEは反応性エステルを表し;X’は脱離基(例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート)であり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;
A2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH
−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
Figure 2017197560
であり;
CB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(R)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NR−C(=NH)X’、−SH、−SSR、−NRH、−NH−NRH、
Figure 2017197560
、−C(=NR)X’、−NRNH、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
Figure 2017197560
であり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数であり;
Aはペプチダーゼで切断可能なペプチドである。
別の好ましい実施形態では、Zは−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第13の特定の実施形態で記載した通りである。
別の好ましい実施形態では、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Zは−NH−である。
別の好ましい実施形態では、p2およびp2’は共に0であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−である。
別の好ましい実施形態では、RA2はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。
さらにより好ましくは、Zは−NH−である。
別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−である。
別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2は共に存在せず;可変部の残りは上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
第14の特定の実施形態では、構造式(III)の化合物に関して、L’は以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され、式中
構造式(L2’a)〜(L2’c)のJCB’は、−COOHまたは−COEであり、構造式(L2’f)および(L2’o)のJCB’は−SHまたは−SSRであり、式中−COEはN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステル;並びに、フェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択される反応性エステルであり;
、R、Rx’、Ry’ x’’およびRy’’は各出現において、独立して、
H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
16は、各出現において独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
l、kおよびhはそれぞれ独立して0または1〜10の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は第13の特定の実施形態で記載した通りである。
別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)に関して、R、R、Rx’およびRy’は全てHであり;構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、R、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;可変部の残りの値および好ましい値は第14の特定の実施形態で記載した通りである。
別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)に関して、R、R、Rx’およびRy’は全てHであり;p2は2〜24の整数であり;lおよびkはそれぞれ独立して1〜6の整数である。構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、R、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;R16はHであり;p2およびp2’はそれぞれ独立して2〜24であり;l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜6の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は第14の特定の実施形態で記載した通りである。
関連する特定の実施形態では、構造式(III)の化合物に関して、L’は以下の構造式:
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され;
式中
CB’は、
Figure 2017197560
、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSR、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
−RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J
は、
Figure 2017197560
であり;式中
A2は、−(CR−または−Cy−(CR−であり;
Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
は、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
Figure 2017197560
であり、ただしZ−VはN−O結合を含有することはなく;
は、
Figure 2017197560
であり、ただしV−ZはO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。
一実施形態では、L’は
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
p2は0〜200の整数であり;
CB’は−COOHまたは−COEであり、式中−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
、R、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
lおよびkは、各出現に置いて、独立して1〜10の整数である。
第15の特定の実施形態では、式(III)の化合物に関して、L’は以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Zが−NH−であり、JおよびVが存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は存在しないかまたはC1−10アルキルであり;
’は、不在、−C(=O)OH、COE、
Figure 2017197560
、−NH−C(=O)−CH−X’、−SH、または−SSRであり;
X’は脱離基(例えば、ハロゲン)であり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第13の特定の実施形態で記載した通りである。
好ましい実施形態では、J’は、−C(=O)OH、−COEまたは
Figure 2017197560
であり;可変部の残りの値および好ましい値は第15の特定の実施形態で記載した通りである。
別の好ましい実施形態では、RおよびR10は共にHであり;mは1、2または3で
ある。
別の好ましい実施形態では、Wは存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3であり;可変部の残りの値および好ましい値は第15の特定の実施形態で記載した通りである。
第16の特定の実施形態では、式(III)で表される化合物に関して、Lは第15の特定の実施形態に記載された式(L1’)で表され;
は第14の特定の実施形態に記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちの1つによって表され;
Zは−NH−であり;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第14および第15の特定の実施形態における構造式(III)について記載された通りである。
第17の特定の実施形態では、式(III)の化合物に関して、
’は、第14の特定の実施形態に記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちのいずれか1つで表され;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
−Z−X−L’は以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つによって表され;
式中RはHまたはC1−4アルキルであり;m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜10の整数である。好ましくは、RはHである。別の好ましい実施形態では、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。
好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第1
5、第16または第17の実施形態で記載された式(III)に関して、Aはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15、第16または第17の実施形態で記載された式(III)に関して、Aは、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。
さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15、第16または第17の実施形態で記載された式(I)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。
さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15、第16または第17の実施形態で記載された式(III)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第13、第14、第15または第16の実施形態で記載された式(III)に関して、Xは所望により置換されたフェニルである。より好ましくは、Xは以下の構造式:
Figure 2017197560
のうちのいずれか1つにより表され、
式中R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。
別の好ましい実施形態では、構造式(III)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそのヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第13、第14、第15または第16の特定の実施形態で記載された通りで
ある。
別の好ましい実施形態では、構造式(III)に関して、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は上記の第13、第14、第15または第16の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、Xは
Figure 2017197560
からなる群から選択され、
式中R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。
薬剤−リンカー化合物
本発明は、式(IV):
Figure 2017197560
で表される薬剤リンカー化合物も対象にし、式中
’は細胞結合剤、Hまたは−OHと共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
Aはアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
Zは−NH−または−C(=O)−であり;
Dは細胞毒であり;
は存在しないかまたはスペーサーであり、
Xは所望により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態では、式(IV)の化合物に関して、Xが−NH−である場合、LはXに直接連結した以下の部分:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である。
第18の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して
は以下の式:
Figure 2017197560
で表され、
’は以下の式:
Figure 2017197560
で表され;式中
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWは、それぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JおよびVが存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
は、不在、−C(=O)−、−S−、
Figure 2017197560
、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH
−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数であり;
A2、RB2およびRC2は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
およびV’は、それぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
Figure 2017197560
であり;
CB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(R)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NR−C(=NH)X’、−SH、−SSR、−NRH、−NH−NRH、
Figure 2017197560
、−C(=NR)X’、−NRNH、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中−COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
Figure 2017197560
であり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数であり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の式(IV)について記載された通りである。
好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。
別の好ましい実施形態では、Zは−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−であり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Zは−NH−であり;Dはメイタンシノイド(maystansinoid)である。
別の好ましい実施形態では、VおよびV’両方のp2は0であり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、RA2はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
別の好ましい実施形態では、RB2およびRC2は共に存在せず;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Wは、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である。さらにより好ましくは、Zは−NH−であり、Dはメイタンシノイドである。
第19の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、L’は以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され;式中
、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
は−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
l、kおよびhは、それぞれ独立して、1〜10の整数であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は上記の第18の特定の実施形態で記載した通りである。
好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第19の特定の実施形態で記載された通りである。
別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)および(L2’p)〜(L2’u)に関して、R、R、Rx’およびRy’は全てHであり;構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、R、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHである。
別の好ましい実施形態では、構造式(L2’a)〜(L2’c)および(L2’p)〜(L2’u)に関して、R、R、Rx’およびRy’は全てHであり;p2は2〜24の整数であり;lおよびkはそれぞれ独立して1〜6の整数である。構造式(L2’d)〜(L2’p)に関して、R、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”は全てHであり;R16はHであり;p2は各出現において独立して2〜24であり;l、kおよびhはそれぞれ独立して1〜6の整数である。
関連の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、L2’は以下の構造式:
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され、式中
CB’は、
Figure 2017197560
、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSR、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rは、フェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
−RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−は、
Figure 2017197560
であり;式中
A2は、−(CR−または−Cy−(CR−であり;
Cyは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
は、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
Figure 2017197560
であり、ただし、Z−VはN−O結合を含有することはなく;
は、
Figure 2017197560
であり、ただし、V−ZはO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である。
一実施形態では、L’は
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;式中
p2は0〜200の整数であり;
CB’は、−COOHまたは−COEであり、式中−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
、R、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立してHまたはC1−4アルキルであり;
lおよびkは、各出現に置いて、独立して1〜10の整数である。
第20の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、Lは以下の式:
Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−ま
たは−O−C(=O)−であり、ただしZが−NH−であり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は存在しないかまたはC1−10アルキルであり;
は、不在、−C(=O)−、
Figure 2017197560
、−NH−C(=O)−CH−、または−S−であり;
Zは−NH−であり;
Aはペプチダーゼで切断可能なペプチドであり;可変部の残りの値および好ましい値は第18の特定の実施形態で記載した通りである。
好ましい実施形態では、Jは、不在、−C(=O)−または
Figure 2017197560
である。
別の好ましい実施形態では、RおよびR10は共にHであり;mは1、2または3である。
別の好ましい実施形態では、Wは存在しないかまたは−NH−C(=O)−であり、RB1は存在しないかまたは−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3である。
さらに別の好ましい実施形態では、Dはメイタンシノイド(maytasinoid)である。
第21の特定の実施形態では、式(IV)で表される化合物に関して、
式中
は第20の特定の実施形態で記載された式(L1)で表され;
’は、第19の特定の実施形態で記載された構造式(L2’a)〜(L2’o)のうちの1つによって表され;
Zは−NH−であり;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
Dはメイタンシノイドであり;可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第19および第20の特定の実施形態で構造式(I)について記載した通りである。
第22の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、
’は、第19の特定の実施形態で記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちのいずれか1つで表され;
Aはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり;
−Z−X−L−Dは以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つによって表され;
式中、Mayは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;
、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
m2、m2’およびn2は、それぞれ独立して、1〜10の整数であり;
可変部の残りの値および好ましい値は、上記の式(IV)について記載した通りである。
好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aはリソソームプ
ロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Aは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aは、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。
さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される。
さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20、第21または第22の実施形態で記載された式(IV)に関して、Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである。
第23の特定の実施形態では、式(IV)の化合物に関して、
’は、第19の特定の実施形態で記載された構造式(L2’a)〜(L2’p)のうちのいずれか1つで表され;
Aは、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysであり;
−Z−X−L−Dは、第22の特定の実施形態で記載された以下の構造式(L1a)〜(L1k)のうちの1つによって表される。
好ましい実施形態では、RおよびRは共にメチルであり;RはHであり;可変部の残りは、上記の第23の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。
別の好ましい実施形態では、RおよびRは共にメチルであり;RはHであり;RおよびRは共にHであり、nは1であり;可変部の残りは上記の第23の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜3の整数である。
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20または第21の実施形態で記載された式(IV)の化合物に関して、Dは構造式(A)または(B):
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
は存在しないかまたは−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、
、R、R、R、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1はそれぞれ独立して0または1〜5の整数である。
より好ましくは、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20または第21の特定の実施形態で記載された構造式(IV)に関して、Dは以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表される。
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第18、第19、第20または第21の実施形態で記載された構造式(IV)に関して、Xは所望により置換されたフェニルである。より好ましくは、Xは以下の構造式:
Figure 2017197560
のうちのいずれか1つにより表され、
式中、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、H、アルキル、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである。好ましくは、R17、R18、R19およびR20は全てHである。
別の好ましい実施形態では、構造式(IV)に関して、Xは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された6員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結しており;可変部の残りの値および好ましい値は、
上記の第18、第19、第20または第21の特定の実施形態で記載された通りである。
別の好ましい実施形態では、構造式(IV)に関して、Xは所望により置換された5員のヘテロアリールであり;可変部の残りの好ましい値は上記の第18、第19、第20または第21の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、Xは、
Figure 2017197560
からなる群から選択され、
式中R21、R22およびR23はそれぞれ独立してHまたはアルキルである。好ましくは、R21、R22およびR23は全てHである。
細胞結合剤
治療薬としての本発明の結合体の有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存する。細胞結合剤は現在知られているいかなる種類でもよいし、あるいは知られつつあるものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドが含まれる。一般的に、これらは、抗体(特にモノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン(その細胞表面受容体、例えば葉酸受容体に結合し得る葉酸塩等)、栄養素輸送分子(トランスフェリン等)、または他のあらゆる、細胞に結合する分子もしくは物質であり得る。
ある実施形態では、細胞結合剤はタンパク質またはポリペプチド、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物である。好ましくは、タンパク質またはポリペプチドは、−NH基側鎖を有する一つまたは複数のLys残基を含む。あるいはまたはさらに、タンパク質またはポリペプチドは、一つまたは複数のCys残基を含む。Cys残基の−SH基側鎖はインタクトであってもよく、あるいは還元され得るジスルフィド結合の状態にあってもよい。好ましくは、ジスルフィド結合の還元は、タンパク質またはポリペプチドの細胞結合機能に大きなマイナスの影響を与えることはない(例えば、その抗体または抗原結合部分の場合、ジスルフィド結合の還元は軽鎖/重鎖の解離を実質的に増加させない)。
Lys側鎖の−NH基および/またはCys側鎖の−SH基はリンカーに共有結合していてもよく、そのリンカーが同じく本発明の化合物に連結し、それによって細胞結合剤を本発明の化合物に結合させる。タンパク質ベースの細胞結合剤はそれぞれ、本発明の化合物を連結するのに利用できるLys側鎖の−NH基および/またはCys側鎖の−SH基を複数含有していてもよい。
使用され得る細胞結合剤のより具体的な例としては以下が挙げられる:
ポリクローナル抗体;
モノクローナル抗体;
Fab、Fab’、およびF(ab’)等の抗体断片、Fv、ミニボディ(minibody
)、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ナノボディ、プロボディ(probody)、
ドメインボディ(domain body)、ユニボディ(unibody)等(Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et al. J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al. Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960), Kim et al., Mol, Cancer Ther., 7: 2486-2497 (2008), Carter, Nature Revs., 6: 343-357 (2006), R. Kontermann & S. Dubel, 2001 Antibody Engineering, Springer-Verlag, Heidelberg-New York);
二重特異性抗体(Morrison, SL Nature biotechnology 25 (11): 1233−4 (2007));
ナノボディ、プロボディ、ダイアボディ、ミニボディ、センチリン(centyrin);
アンキリン反復タンパク質(DARPins;Zahnd et al., J. Biol. Chem., 281, 46, 35167-35175, (2006); Binz, H.K., Amstutz, P. & Pluckthun, A. (2005) Nature Biotechnology, 23, 1257-1268)またはアンキリン様反復タンパク質もしくは合成ペプチド(例えば、米国特許公開第20070238667号;米国特許第7,101,675号;および国際公開第2007/147213号;国際公開第2007/062466号に記載);
インターフェロン(例えばα、β、γ);
IL−2、IL−3、IL−4、IL−6等のリンホカイン;
インスリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、ステロイドホルモン(例えばアンドロゲンおよびエストロゲン)等のホルモン;
EGF、TGFα、FGF、VEGF、G−CSF、M−CSFおよびGM−CSF等の増殖因子およびコロニー刺激因子(Burgess, Immunology Today 5:155-158 (1984));
トランスフェリン(O'Keefe et al. J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985));および
葉酸塩等のビタミン
フィブロネクチンIII型(FN3)反復のコンセンサス配列に基づくタンパク質足場(センチリンとしても知られている;参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第2010/0255056号を参照);
設計されたアンキリン反復タンパク質(Designer Ankyrin Repeat Protein)(DAR
Pin;米国特許出願第20040132028号;同第20090082274号;同第20110118146号;同第20110224100号(参照により本明細書に組み込まれる))、C. Zahnd et al. 2010, Cancer Res., 70; 1595-1605(参照により本明細書に組み込まれる));並びに
フィブロネクチンドメイン足場タンパク質(アドネクチン(adnectin):米国特許出願第20070082365号;同第20080139791号(参照により本明細書に組み込まれる))。
モノクローナル抗体技術により、特異的モノクローナル抗体の形態をとる、極めて特異的な細胞結合剤の生成が可能となる。マウス、ラット、ハムスターまたは他のあらゆる哺乳動物に、インタクトな標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス(whole virus)、減弱した全ウイルス、およびウイルスコートタンパク質等のウイルスタンパク質
等の目的の抗原で免疫することにより産生されるモノクローナル抗体を作製するための技術は、当該技術分野において特によく知られている。ヒト感作細胞も使用され得る。モノクローナル抗体を作製する別の方法は、scFv(一本鎖可変領域)、特にヒトscFvのファージライブラリーの使用である(例えば、Griffiths et al.、米国特許第5,885,793号および同第5,969,108号;McCafferty et al.、国際公開第92/
01047号;Liming et al.、国際公開第99/06587号を参照)。さらに、米国
特許第5,639,641号に記載される表面再構成(resurfaced)抗体も使用され得、キメラ抗体およびヒト化抗体も同様に使用され得る。適切な細胞結合剤の選択は、標的とされる特定の細胞集団に応じた選択をするということであるが、一般的には、適切なヒトモノクローナル抗体が利用可能である場合は、それが好まれる。
例えば、モノクローナル抗体のMY9は、CD33抗原に特異的に結合するマウスIgG抗体{J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)}であり、急性骨髄性白血病(AML)の疾患時に標的細胞がCD33を発現する場合に、使用され得る。細胞結合剤は、特異的または非特異的な様式で細胞と結合することができるあらゆる化合物であり得る。一般的に、これらは、抗体(特にモノクローナル抗体および抗体断片)、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等)、または他のあらゆる、細胞に結合する分子もしくは物質であり得る。
細胞結合剤が抗体である場合、細胞結合剤は、ポリペプチドであり、膜貫通型分子(例えば受容体)または増殖因子等のリガンドであり得る抗原に結合する。抗原の例としては、レニン等の分子;成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン;成長ホルモン放出因子;副甲状腺ホルモン;甲状腺刺激ホルモン;リポ蛋白;α1アンチトリプシン;インスリンA鎖;インスリンB鎖;プロインスリン;卵胞刺激ホルモン;カルシトニン;黄体形成ホルモン;グルカゴン;vmc因子(factor vmc)、第IX因子、組織因子(TF)、およびフォンウィルブランド因子等の凝固因子;プロテインC等の抗凝固因子;心房性ナトリウム利尿因子;肺表面活性剤;ウロキナーゼまたはヒト尿または組織型プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)等のプラスミノーゲン活性化因子;ボンベシン;トロンビン;造血成長因子;腫瘍壊死因子αおよび腫瘍壊死因子β;エンケファリナーゼ;RANTES(血小板やT細胞由来の好酸球走化性物質);ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MIP−1α);ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン;ミュラー管抑制物質;リラキシンA鎖;リラキシンB鎖;プロリラキシン;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;βラクタマーゼ等の微生物タンパク質;デオキシリボヌクレアーゼ;IgE;CTLA4等の細胞傷害性Tリンパ球関連抗原(CTLA);インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子(VEGF);ホルモンまたは増殖因子の受容体;プロテインAまたはD;リウマチ因子;骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン3、4、5、もしくは6(NT3、NT4、NT5、またはNT−6)等の神経栄養因子、またはNGFβ等の神経成長因子;血小板由来増殖因子(PDGF);aFGFおよびbFGF等の線維芽細胞増殖因子;線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)、上皮増殖因子(EGF);TGFαおよびTGFβ等のトランスフォーミング増殖因子(TGF)、例えばTGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TGFβ4、またはTGF−β5;インスリン様増殖因子−Iおよび−II(IGF−IおよびIGF−II);デス(1−3)−IGF−I(脳IGF−I)、インスリン様増殖因子結合タンパク質、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAP、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体、葉酸受容体、FOLR1、メソテリン、クリプト(cripto)、αβ、インテグリン、VEGF、VEGFR、EGFR、トランスフェリン(tarnsferrin)受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IR
TA5;CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CD152等のCDタンパク質、または米国特許出願公開第20080171040号もしくは米国特許出願公開第20080305044号(参照によりそれらの全体が組み込まれる)に記載される、一つもしくは複数の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体に結合する抗体;エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロン−α、−β、および−γ等のインターフェロン;コロニー刺激因子(CSF)、例えば、M−CSF、GM−CSF、およびG−CSF;インターロイキン(ILs)、例えば、IL−1〜IL−10;スーパーオキシドジスムターゼ;T細胞受容体;表面膜タンパク質(surface membrane protein);崩壊促進因子;例えば、HIVエンベロープ部分等のウイルス抗原;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;CD11a、CD11b、CD11c
、CD18、ICAM、VLA−4およびVCAM等のインテグリン;HER2、HER3またはHER4受容体等の腫瘍関連抗原;エンドグリン、c−Met、c−kit、1GF1R、PSGR、NGEP、PSMA、PSCA、LGR5、B7H4、TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)並びに上記ポリペプチドいずれかの断片が挙げられる。
さらに、骨髄性細胞に結合するGM−CSFは、急性骨髄性白血病由来の異常細胞に対する細胞結合剤として使用することができる。活性化T細胞に結合するIL−2は、移植片拒絶反応(transplant graft rejection)の予防、移植片対宿主病の治療および予防、並びに急性T細胞白血病の治療に使用することができる。メラニン形成細胞に結合するMSHは、メラノーマの治療に使用することができ、同様にメラノーマに対する抗体として使用することもできる。葉酸は、卵巣腫瘍および他の腫瘍で発現される葉酸受容体を標的にするのに使用することができる。上皮増殖因子は、肺および頭頸部等の扁平上皮がんを標的にするのに使用することができる。ソマトスタチンは、神経芽細胞腫および他の腫瘍型を標的にするのに使用することができる。
乳房および精巣のがんは、それぞれエストロゲン(またはエストロゲン類似体)またはアンドロゲン(またはアンドロゲン類似体)を細胞結合剤として用いて、上手く標的とすることができる。
一実施形態では、細胞結合剤はヒト化モノクローナル抗体である。別の実施形態では、細胞結合剤はhuMy9−6、または他の関連抗体であり、それらは米国特許第7,342,110号および第7,557,189号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。別の実施形態では、細胞結合剤は、米国特許仮出願第61/307,797号、同第61/346,595号、同第61/413,172号および米国出願第13/033,723号(米国特許出願公開(US)第2012−0009181A1号として公開)に記載される、抗葉酸受容体抗体である。これら出願全ての教示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある実施形態では、細胞結合剤は、抗原結合に重要な配列を本明細書で開示される抗体と共有するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、例えば、米国特許第7,342,110号および同第7,557,189号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるhuMy9−6またはその関連抗体であり得る。これらの誘導抗体は、本明細書に記載の抗体と比較した場合に、実質的に同一のまたは同一の、(1)軽鎖および/もしくは重鎖CDR3領域;(2)軽鎖および/もしくは重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3領域;または(3)軽鎖および/もしくは重鎖領域を有し得る。これらの領域内の配列は、CDR領域内の置換を含む、保存的アミノ酸置換を含有し得る。1、2、3、4、または5個以下の保存的置換が存在することが好ましい。ある実施形態では、誘導抗体は、本明細書に記載の抗体と少なくとも約90%、95%、99%または100%同一である軽鎖領域および/または重鎖領域を有する。これらの誘導抗体は、本明細書に記載の抗体と比較した場合に、標的抗原に対する実質的に同一の結合特異性および/または親和性を有し得る。誘導抗体のKおよび/またはkoff値は、本明細書に記載の抗体の10倍以内(高いかまたは低い)、5倍以内(高いかまたは低い)、3倍以内(高いかまたは低い)、または2倍以内(高いかまたは低い)であることが好ましい。これらの誘導抗体は完全ヒト抗体であっても、ヒト化抗体であっても、またはキメラ抗体であってもよい。誘導抗体は、当該技術分野において承認されているいかなる方法に従っても作製され得る。
別の実施形態では、細胞結合剤は抗EGFR抗体またはその断片(fragments therefore)である。抗EGFR抗体またはその断片は、2010年10月29日に出願された米
国特許仮出願第61/408,500号;2011年1月25日に出願された同第61/
436,012号;2010年10月29日に出願された同第61/408,497号、および2011年4月19日に出願された同第61/477,086号(それらの全体の教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載の通りであることが好ましい。好ましい実施形態では、抗EGFR抗体はhuML66である。別の好ましい実施形態では、抗EGFR抗体はhuEGFR−7である。さらにより好ましくは、抗EGFR抗体は、抗体の重鎖がhuEGFR−7のV配列のアミノ酸配列を含み、抗体の軽鎖がhuEGFR−7RのV v.1.0配列のアミノ酸配列を含む、huEGFR−7Rである。
一実施形態では、細胞結合剤は抗CD20抗体である。抗CD20抗体は、米国特許第2011/0195021号(例えば、huCD20−7)(それらの全体の教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載の通りであることが好ましい。
細胞結合剤−薬剤結合体の生成
本発明の結合体は、当該技術分野において既知のいかなる方法に従っても作成することができる。例えば、国際公開第2009/134977号、米国特許第7,811,572号、同第6,441,163号、米国特許第2006/0182750号、およびWiddison, W. C. et. al. Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer. J Med Chem 2006, 49 (14), 4392-4408を参照されたい。一実施形態では、本発明の結合体は、a)細胞結合剤とリンカー化合物(例えば、式IIIの化合物)とを反応させ、それらに共有結合しているリンカーを有する改変された細胞結合剤を形成すること;b)所望により、該改変型細胞結合剤を精製すること;c)細胞毒を該改変型細胞結合剤に結合させて、細胞結合剤−細胞毒結合体を形成させること;およびd)該細胞結合剤−細胞毒結合体を精製すること、により作製することができる。代表的な方法を図10および図20に示す。
一実施形態では、本発明の化合物と細胞結合剤との結合体は、当該技術分野において記載される方法によって作製することができる。例えば、米国特許第7,855,275号は、設計されたシステイン残基を有する抗体との結合方法を記載している。あるいは、チオール基は、米国特許第7,659,241号に記載の通りに、抗体の鎖間ジスルフィドの調節された還元、続くマレイミド基を有する細胞毒での処理によって作製することができる。チオール基は、2−イミノチオラン等の架橋剤との反応(例えばGoff and Carroll
Bioconjugate Chem., 1990, 1 (6), pp 381−386を参照)、続くマレイミド基を有する
細胞毒との反応により、結合体を作製することによっても、抗体に導入することができる。抗体上のリジン残基を介して結合体を作製する方法は、当該技術分野において記載されている(例えば米国特許第7,851,432号を参照)。
別の実施形態では、本発明の結合体は、細胞結合剤、細胞毒およびリンカー化合物を混合することによって作製することができる。細胞結合剤を細胞毒と最初に接触させることで細胞結合剤および細胞毒を含む混合物を形成させ、続いてその混合物をリンカー化合物(例えば、式(III)の化合物)と接触させることで細胞結合剤−細胞毒結合体を形成させることが好ましい。その結合体はその後精製することができる。代表的な方法を図11および図21に示す。
別の実施形態では、本発明の結合体は、細胞結合剤と、細胞結合剤との共有結合を形成することができる反応性部分を有する薬剤リンカー化合物(例えば、式(IV)の化合物)とを反応させて、細胞結合剤−細胞毒結合体を形成させることにより作製することができる。その結合体はその後精製することができる。薬剤リンカー化合物はin situで作製することも可能であり、精製無しで抗体と反応するのに使用され得る。代表的な方法を図12および図22に示す。
細胞結合剤(例えば、抗体)分子あたりに結合した細胞毒性化合物分子の数は、280nmおよび252nmでの吸光度の比を測定することにより分光学的に決定することができる。抗体分子あたり平均1〜20個の細胞毒性化合物を、本明細書に記載の方法によって連結させることができる。抗体分子あたりの連結した細胞毒性化合物の好ましい平均数は、1〜10個、より好ましくは2〜5個、さらにより好ましくは2.5〜4.0個である。
本発明の化合物および結合体の細胞傷害性
本発明の細胞毒性化合物および細胞結合剤−薬剤結合体は、in vitroにおいて、種々の癌細胞株の増殖を抑制するそれらの能力を評価することができる。in vitroでの細胞毒性アッセイは、当該技術分野において周知の方法を用いて行うことができる(例えば、Widdison, W. C. et. al. Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer. J Med Chem 2006, 49 (14), 4392-408)。例えば、評価
対象の細胞を、1〜5日間化合物または結合体に暴露し、細胞の生存率を既知の方法による直接的アッセイにおいて測定することができる。その後、IC50値をアッセイの結果から算出することができる。本発明の抗体−細胞毒結合体のin vitroでの作用強度の例を、図14に示す。図14に示されるように、メイタンシノイド結合体huEGFR−7R−3aは、huEGFR−7R裸抗体の抗腫瘍活性を有意に増強した。さらに、前記結合体は、種々の癌細胞株に対して非常に強力であり、抗原低発現細胞株に対してさえ非常に強力である。
本発明の結合体は、腫瘍を有するヌードマウスにおける腫瘍増殖を阻害するのにも有効である。in vivoでの効能の例を図15に示す。図15は、huEGFR−7R−3a結合体が、裸抗体よりも有意により活性であり、6匹中3匹のマウスが完全寛解および7%T/Cを有したことを示している。
組成物および使用法
本発明には、本明細書に記載の結合体(例えば、式(I)の結合体)または細胞毒性化合物(例えば、式(II)の化合物)、および担体(薬剤的に許容できる担体)を含んで成る組成物(例えば、医薬組成物)が含まれる。本発明には、本明細書に記載の結合体(例えば、式(I)の結合体)または細胞毒性化合物(例えば、式(II)の化合物)、および担体(薬剤的に許容できる担体)を含み、さらに第二の治療薬を含んで成る組成物(例えば、医薬組成物)も含まれる。本組成物は、異常細胞増殖の阻害または哺乳動物(例えば、ヒト)における増殖性疾患の治療に有用である。本組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるうつ病、不安、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。
本発明には、哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の結合体(例えば、式(I)の結合体)または細胞毒性化合物(例えば、式(II)の化合物)、またはその組成物を、単独または第二治療薬と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物(例えば、ヒト)における異常細胞増殖を阻害する、または増殖性疾患を治療する方法が含まれる。
本発明は、治療を必要としている対象に、有効量の上記結合体のいずれかを投与することを含む治療法も提供する。
同様に、本発明は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、有効量の本発明の結合体と接触させることを含む、選択された細胞集団において細胞死を誘導する方法を提供する。標的細胞は、結合体の細胞結合剤が結合することができる細胞である。
所望であれば、他の抗腫瘍薬等の他の活性薬剤を結合体と一緒に投与してもよい。
適切な薬剤的に許容できる担体、希釈剤、および賦形剤は周知であり、臨床的状況が保証する通りに、当業者により決定され得る。
適切な担体、希釈剤および/または賦形剤の例としては、(1)約1mg/ml〜25mg/mlのヒト血清アルブミンを含有するまたは含有しないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(約pH7.4)(2)0.9%食塩水(0.9%(w/v)NaCl)、および(3)5%(w/v)デキストロースが挙げられ;トリプタミン等の抗酸化剤およびトウィーン20等の安定化剤も含有し得る。
選択された細胞集団において細胞死を誘導する方法は、in vitro、in vivo、またはex vivoで実践することができる。
in vitroでの使用の例としては、患部細胞または悪性細胞を殺傷するための、同一患者への骨髄移植に先立つ、自家骨髄の処置:コンピテントT細胞を殺傷するため、および移植片対宿主病(GVHD)を予防するための、骨髄移植に先立つ骨髄の処置;標的抗原を発現しない所望の変異体以外の全細胞を殺傷するための、細胞培養の処置;または望ましくない抗原を発現する変異体を殺傷するための、細胞培養の処置が挙げられる。
非臨床的なin vitroでの使用の条件は、当業者により容易に決定される。
臨床的なex vivoでの使用の例は、がん治療または自己免疫疾患の治療における自家移植に先立ち腫瘍細胞またはリンパ系細胞を骨髄から除去することであり、あるいは、GVHD予防のために、移植に先立ちT細胞および他のリンパ系細胞を自家または同種の骨髄または組織から除去することである。治療は以下の通りに行うことができる。骨髄を患者または他の個体から採取し、次に血清含有培地中でインキュベートし、それに本発明の細胞傷害性薬剤を、約10μM〜1pMの濃度範囲で、約30分〜約48時間、約37℃で加えた。インキュベーションの濃度および時間の正確な条件、すなわち、用量は、当業者により容易に決定される。インキュベーション後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、既知の方法に従って患者の静脈内に戻した。患者が、髄採取と処理細胞再注入の間に、一連の切除化学療法(ablative chemotherapy)または放射線全身照射等の他の治療を
受ける場合は、処理された髄細胞は標準的な医療機器を用いて液体窒素中で凍結保存される。
臨床的なin vivoでの使用について、本発明の細胞毒または結合体は、無菌性およびエンドトキシンレベルについて検査される、溶液または凍結乾燥粉末として与えられる。結合体投与の適切なプロトコルの例は以下の通りである。結合体を、各週の静脈内ボーラスとして、週に1回、4週間与える。大量瞬時投与量は50〜1000mlの生理食塩水中で与えられ、それに5〜10mlのヒト血清アルブミンが添加され得る。投与量は、10μg〜2000mg/投与、静脈内(100ng〜20mg/kg/日)である。処置の4週間後、患者は週1回の頻度で処置を受け続けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、時間等に関する具体的な臨床プロトコルは、臨床的状況が保証する通りに、当業者により決定され得る。
選択された細胞集団において細胞死を誘導するin vivoまたはex vivo法に従って治療され得る医学的状態の例としては、例えば、肺(小細胞および非小細胞)、乳房、結腸、脳、前立腺、腎臓、膵臓、卵巣、頭頸部、皮膚(メラノーマ)のがん、メルケル細胞癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、並びにリンパ器官のがんを含むあらゆる種類の悪性腫瘍;全身紅はん性、関節リウマチ、および多発性硬化症等の自己免疫疾患;腎臓移
植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、および骨髄移植拒絶反応等の移植片拒絶反応;移植片対宿主病;CMV感染、HIV感染、エイズ等のウイルス感染;並びにジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症等の寄生虫感染、並びに当業者により決定される他の状態が挙げられる。
がん治療並びにそれらの投与量、投与経路および推奨使用法は、当該技術分野において周知であり、医師用卓上参考書(PDR)等の文献に記載されている。PDRは種々のがんの治療で使用されている薬剤の投与量を開示する。治療効果のある、これらの前記化学療法剤の投与計画および投与量は、治療中の具体的ながん、疾患の程度および当業者である医師に周知の他の要因に依存し、医師によって決定され得る。PDRの内容は、参照によってその全体が本明細書に明白に組み込まれる。当業者は以下のパラメーターのうちの一つまたは複数を用いてPDRを精査し、本発明の教示に従って使用され得る化学療法剤および結合体の投与計画および投与量を決定することができる。これらのパラメーターには、包括的インデックス;製造者;製品(会社名または商標薬剤名による);カテゴリーインデックス;一般名称の/化学的インデックス(非商標一般薬剤名);薬物治療のカラー画像;FDA標識と一致する製品情報;化学情報;機能/作用;適応症および禁忌;治験調査、副作用、警告が含まれる。
類似体および誘導体
得られる化合物が開始化合物の特異性および/または活性を従前通り保持する方法で、本明細書に記載の細胞毒のそれぞれを改変することができることは、細胞毒分野の当業者には容易に理解される。これらの化合物の多くを、本明細書に記載の細胞毒の代わりに使用することができることも、当業者には理解される。従って、本発明の細胞毒には、本明細書に記載の化合物の類似体および誘導体も含まれる。
本明細書および以下の実施例で引用された全ての参考文献は、それらの全体が参照によって明確に組み込まれる。
方法と材料
特に明記しない限り、全ての試薬はシグマ−アルドリッチケミカル社から入手した。特に明記しない限り、全ての合成反応は、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で行った。化合物6はDubowchick et alに記載される通りに調製した。また、化合物6は以下にも記載がある(Dubowchik, G. M et. al. Cathepsin B-labile dipeptide linkers for lysosomal release of doxorubicin from internalizing immunoconjugates: model studies of enzymatic drug release and antigen-specific in vitro anticancer activity. Bioconjug Chem 2002, 13 (4), 855-69)。酢酸エチル中のN2’−デアセチル−N2’−(
N−メチル−アラニル)−メイタンシンの溶液は、(米国特許第7,598,375B2号)に記載の通りに調製した。陽子磁気共鳴スペクトル(H NMR)および炭素磁気共鳴スペクトル(13C NMR)は、ブルカー社製Avance分光計上で、それぞれ400MHzおよび100MHzで作動させて得た。NMR化学シフトは、試料溶媒と比較したδ値で報告する。分取高速液体クロマトグラフィーはVarian機器上で行い、分析用HPLCはAgilent 1100HPLC上で行った。DM1およびDM4化合物は、確立された方法(米国特許第7,301,019B2号、同第7,598,375B2号)により調製した。
以下は分取HPLC法のリストである:
分取C18HPLC法1:
カラム:50mm×250mm、Kromasil、10um、C18
流速:100mL/分
検出:典型的に、220nm、252nmまたは280nm
溶媒A:0.2%ギ酸含有脱イオン水
溶媒B:アセトニトリル
勾配条件
時間 %B
0 20
7 20
27 95
32 95
33 20
精製の間に6分間の再平衡
分取C18HPLC法2:
カラム:21.4mm×100mm C18、5um、Varian Dynamax
OmniSphere
流速:20mL/分
検出:282nm
溶媒A:0.2%ギ酸含有脱イオン水
溶媒B:アセトニトリル
勾配条件
時間 %B
0 20
5 20
25 95
28 95
29 20
36 20
分取C18HPLC法3:
カラム:22mm×150mm、Kromasil、10μm、C18
流速:20mL/分
検出:典型的に、220nm、252nmまたは280nm
溶媒A:0.2%ギ酸含有脱イオン水
溶媒B:アセトニトリル
勾配条件
時間 %B
0 10
20 95
20.5 10
25 10
本明細書で使用される場合、略語のMay、DM、DM1、DM4、およびDM4−Meは、以下の構造によって表される:
Figure 2017197560
実施例1. 化合物2の合成
Figure 2017197560
化合物6:
無水ジメチルホルムアミド(9.0mL)中の化合物6(0.96g、1.6mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.36mL、2.6mmol)を加え、続いて塩化メシル(0.19mL、2.4mmol)を加えた。20分後、臭化ナトリウム(sodium
brimide)(0.98g、9.6mmol)を加えた。さらに4時間後、ジメチルアセトアミド(12mL)中のDM1(490mg、0.67mmol)の溶液を加え、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を分取C18HPLC法1(R=23分)で精製した。所望の純粋な生成物を含有する画分を合わせて、溶媒を真空下で蒸発させて、450mg(収率50%)の化合物7を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 − 7.38 (m, 2H), 7..38-7.30 (m, 3H), 7.14 − 7.07 (m, 2H),
6.80 (s, 1H), 6.68 − 6.47 (m, 3H), 6.09 − 5.90 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 14.9, 9.1 Hz, 1H), 5.46 − 5.33 (m, 2H), 4.63 − 4.45 (m, 2H), 4.41 −4.32 (m, 1H), 4.32 − 4.21 (m, 2H), 4.14 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 (s,
3H), 3.67 − 3.55 (m, 2H), 3.54 − 3.34 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.17-3.08(m, 5H), 3.07 − 2.95 (m, 1H), 2.85 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.70 − 2.63 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.57 − 2.50 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.12
− 1.98 (m, 2H), 1.84 − 1.72 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.56 − 1.29 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 − 0.86 (m, 6H), 0.81 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.54, 168.83, 168.80, 168.70, 166.40, 157.40, 1
54.42, 153.69, 149.69, 142.16, 142.03, 139.62, 139.50, 139.05, 139.03, 136.64, 135.95, 131.37, 130.92, 127.16, 126.63, 125.84, 125.28, 123.56, 123.47, 119.92, 118.20, 117.40, 115.72, 112.05, 86.74, 78.31, 75.94, 71.56, 65.11, 64.09, 58.55, 58.19, 54.76, 54.46, 51.28, 49.98, 45.10, 43.93, 38.89, 36.17, 34.79, 33.47, 31.75, 30.27, 28.87, 28.06, 27.90, 25.04, 24.35, 17.57, 16.49, 13.37, 12.74, 11.39,
9.84。C6885ClN15SのHRMS(M+Na)計算値1343.54
41;測定値1343.5378。
Figure 2017197560
化合物8:
無水ジメチルホルムアミド(4mL)中の化合物7(440mg、0.33mmol)の溶液に、モルホリン(0.5mL、5.7mmol)を加えた。40分後、反応物を分取C18HPLC法1(R=20分)で精製し、純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、ドライアイス/アセトン浴中で凍結し、その後凍結乾燥して、180mg(収率49%)の化合物8を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.18 − 8.07 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 6.71 (s, 1H), 6.63 − 6.43 (m, 3H), 5.58 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 4.64 − 4.49 (m, 2H), 4.16 − 4.05 (m, 1H), 3.93 (s,
3H), 3.78 − 3.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.06 − 2.96 (m, 1H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.66 − 2.58 (m, 1H), 2.43 − 2.30 (m, 1H), 2.18 − 2.05 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.84 − 1.71 (m, 1H), 1.71 −
1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.55 − 1.24 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。C5375
lN13SのHRMS(M+Na)計算値1121.4761;測定値1121.4717。
Figure 2017197560
化合物9:
無水ジメチルホルムアミド(2mL)中の化合物8(160mg、0.14mmol)およびPBA(4−(ピリジン−2−イルジスルファニル)ブタン酸)(97mg、0.42mmol)の溶液に、EDC(108mg、0.56mmol)およびHOBT(43mg、0.28mmol)を加えた。 分後、反応物を分取C18HPLC法2(R=23)で精製し、純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、ドライアイス/アセトン浴中で凍結し、凍結乾燥して、75mg(収率40%)の化合物9を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.43 − 8.35 (m, 3H), 7.87 − 7.58 (m, 6H), 7.50 −7.01 (m, 10H),6.61- 6.40 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H),
4.55 (dd, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), 4.16 − 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.53 − 3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07 − 2.99 (m, 3H), 2.91 − 2.76 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.66
− 2.50 (m, 4H), 2.36 (dt, J = 7.6, 6.5 Hz, 5H), 1.91 − 1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.49 − 1.31 (m, 4H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。C6284ClN14のHRMS(M+Na)計算値1332.4886;測定値1332.4828。
Figure 2017197560
化合物2:
2:1のジメトキシエタン:100mMリン酸カリウム(pH7.5)緩衝液中の化合物9(70mg、0.053mmol)の溶液に、ジチオスレイトール(41mg、0.26mmol)を加えた。30分後、反応物を半分取C18HPLC法2(R=21分)で精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、ドライアイス/アセトン浴中で凍結し、その後凍結乾燥して、11mg(17%)の化合物2を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 − 7.04 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.61 − 6.45 (m, 2H), 6.02 − 5.96 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 14.8, 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 4.41 (dd,
J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 4.23 − 4.16 (m, 1H), 4.13 − 4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.07 −2.93 (m, 2H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77 −2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.47 −2.24 (m, 4H), 2.10 − 1.95 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 −1.35 (m, 4H), 1.30 − 1.21 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H)。C5781ClN14のHRMS(M+Na)計算値1223.4790;測定値1223.4900。
実施例2. FMoc保護アニリノの調製手順
Figure 2017197560
FMoc−4−アミノフェニル酢酸10a(n=1):10mLフラスコ中の4−アミノフェニル酢酸(204mg、1.35mmol)を、10%炭酸水素ナトリウム水溶液(0.29mL)およびテトラヒドロフラン(2.3mL)の混合物中に溶解させ、次に氷/水浴中で冷却した。9−フルオレニルメチルクロロホルメート(367mg、1.42mmol)を3分間かけて少量ずつ加えた。4時間後、冷却浴を取り除いた。さらに室温で4時間後、反応物を脱イオン水(2mL)およびエチルエーテル(2mL)で抽出し、水層を希HClでpH4にし、冷蔵庫の中に置いた。1時間後、固体を減圧濾過で集め、脱イオン水で洗浄し、次に真空下で乾燥して、284mg(収率56%)の生成物を得
た。C2319NOの質量スペクトル(M+Na)計算値396.1;測定値396.1。
FMoc−3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸10b(n=2):
10mLフラスコ中の3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸(250mg、1.5mmol)を、10%炭酸水素ナトリウム水溶液(0.32mL)およびテトラヒドロフラン(2.2mL)の混合物中に溶解させ、次に氷/水浴中で冷却した。9−フルオレニルメチルクロロホルメート(422mg、1.5mmol)を3分間かけて少量ずつ加えた。4時間後、冷却浴を取り除いた。さらに室温で4時間後、反応物を脱イオン水(2mL)およびエチルエーテル(2mL)で抽出し、水層を希HClでpH4にし、冷蔵庫の中に置いた。1時間後、固体を減圧濾過で集め、脱イオン水で洗浄し、次に真空下で乾燥して、470mg(収率80%)の生成物を得た。C2421NOの質量スペクトル(M+Na)計算値400.1;測定値410.0。
FMoc−4−(4−アミノフェニル)ブタン酸10c(n=3):
10mLフラスコ中の4−(4−アミノフェニル)ブタン酸(250mg、1.4mmol)を、10%炭酸水素ナトリウム水溶液(0.29mL)およびテトラヒドロフラン(2.1mL)の混合物中に溶解させ、次に氷/水浴中で冷却した。9−フルオレニルメチルクロロホルメート(390mg、1.4mmol)を3分間かけて少量ずつ加えた。4時間後、冷却浴を取り除いた。さらに室温で4時間後、反応物を脱イオン水(2mL)およびエチルエーテル(2mL)で抽出し、水層を希HClでpH4にし、冷蔵庫の中に置いた。1時間後、固体を減圧濾過で集め、脱イオン水で洗浄し、次に真空下で乾燥して、290mg(収率52%)の生成物を得た。C2523NOの質量スペクトル(M+Na)計算値424.1;測定値424.0。
実施例3. カルボン酸をN2’−デアセチル−N2’−(N−メチル−アラニル)−メイタンシンにカップリングするための手順
Figure 2017197560
2’−デアセチル−N2’−(FMoc−4−アミノフェニルアセチル)−メイタンシン11a(n=1):FMoc−4−アミノフェニル酢酸(化合物10a)(50mg、0.13mmol)、EDC(84mg、0.44mmol)、およびHOAT(59mg、44mmol)を、最少量のジメチルホルムアミド中に溶解させ、N2’−デアセチル−N−2’(N−メチル−アラニル)−メイタンシンの酢酸エチル溶液に加えた。3時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC法3で精製した。純粋な生成物を含有する画分(R=16分)を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、12mg(収率14%)の所望の生成物を得た。C5561ClN12の質量スペクトル(M+Na)計算値1027.4;測定値1027.3。
2’−デアセチル−N−2’[FMoc−3−(4−アミノフェニル)プロピオニル]−メイタンシン11b(n=2):
FMoc−3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸(化合物10b)(51mg、0.13mmol)、EDC(84mg、0.44mmol)、およびHOAT(60mg
、0.44mmol)を、最少量のジメチルホルムアミド中に溶解させ、N2’−デアセチル−N−2’(N−メチル−アラニル)−メイタンシンの酢酸エチル溶液に加えた。3時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC法3で精製した。純粋な生成物を含有する画分(R=16.5分)を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、20mg(収率22%)の所望の生成物を得た。C5663ClN12の質量スペクトル(M+Na)計算値1041.4;測定値1041.0。
2’−デアセチル−N−2’[FMoc−4−(4−アミノフェニル)ブチリル]−メイタンシン11c(n=3):
FMoc−4−(4−アミノフェニル)ブタン酸(化合物10c)(53mg、0.13mmol)、EDC(85mg、0.45mmol)、およびHOAT(57mg、0.44mmol)を、最少量のジメチルホルムアミド中に溶解させ、N2’−デアセチル−N−2’(N−メチル−アラニル)−メイタンシンの酢酸エチル溶液に加えた。3時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC法3で精製した。純粋な生成物を含有する画分(R=16.5分)を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、14mg(収率15%)の所望の生成物を得た(R=17分)。C5765ClN12の質量スペクトル(M+Na)計算値1055.4;測定値1055.3。
実施例4. FMoc脱保護の手順
Figure 2017197560
2’−デアセチル−N−2’(4−アミノフェニルアセチル)−メイタンシン12a(n=1):
2’−デアセチル−N2’−(FMoc−4−アミノフェニルアセチル)−メイタンシン(12mg、0.012mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の10%モルホリンの溶液中に溶解させた。1時間後、試料を分取HPLC法3で精製し、純粋な物質を含有する画分(R=8.2分)をフラスコに移し、次に溶媒を真空下で除去して、7.5mg(収率80%)の所望の生成物を得た。C40H51ClN4O10のHRMS(M+Na)計算値805.3135;測定値805.3192。
2’−デアセチル−N−2’[3−(4−アミノフェニル)プロピオニル]−メイタンシン12b(n=2):
2’−デアセチル−N2’−[FMoc−3−(4−アミノフェニル)プロピオニル]−メイタンシン(20mg、0.2mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の10%モルホリンの溶液中に溶解させた。1時間後、試料を分取HPLC法3で精製し、純粋な物質を含有する画分(R=8.4分)をフラスコに移し、次に溶媒を真空下で除去して、5.0mg(収率31%)の所望の生成物を得た。C4153ClN10のHRMS(M+Na)計算値819.3298;測定値819.3348。
2’−デアセチル−N−2’[4−(4−アミノフェニル)ブチリル]−メイタンシン12c(n=3):
2’−デアセチル−N2’−[FMoc−4−(4−アミノフェニル)ブチリル]−メイタンシン(14mg、0.14mmol)を、ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の10%モルホリンの溶液中に溶解させた。1時間後、試料を分取HPLC法3で精製し、純粋な物質を含有する画分(R=8.5分)をフラスコに移し、次に溶媒を真空下で除去して、5.1mg(収率46%)の所望の生成物を得た。C4255ClN10のHRMS(M+Na)計算値833.3505;測定値833.3434。
実施例5. 化合物16の合成
Figure 2017197560
化合物13(DM1)(25mg、0.034mmol)および4−(2−アミノエチル)アニリノ(化合物15、n=2)(9.22mg、0.068mmol)を、ジメチルアセトアミド(1.0mL)および100mMリン酸カリウム(pH8)緩衝液(1.0mL)の溶液中に溶解させ、それに化合物14(9.5mg、0.034mg)を加えた。2時間後、混合物を分取HPLC法3で精製した。純粋な生成物を含有する画分をフラスコ中で合わせ、次にフラスコをドライ/アイスアセトン浴中で冷却し、溶媒を凍結させた。次に、試料を凍結乾燥して、29mg(収率97%)の所望の生成物を得た。C5167ClN13Sの質量スペクトル(M+Na)計算値1061.4;測定値1061.1。
実施例6. 化合物18の合成
Figure 2017197560
DM1(25mg、0.034mmol)および4−(2−アミノエチル)アニリノ(化合物15)(9.22mg、0.068mmol)を、ジメチルアセトアミド(1.0mL)および100mMリン酸カリウム(pH8)緩衝液(1.0mL)の溶液中に溶解させ、それに化合物17(11.32mg、0.034mmol)を加えた。2時間後、混合物を分取HPLC法3で精製した。純粋な生成物を含有する画分をフラスコ中で合わせ、次にフラスコをドライ/アイスアセトン浴中で冷却し、溶媒を凍結させた。次に、試料を凍結乾燥して、26mg(収率92%)の所望の生成物を得た。C5573ClN13Sの質量スペクトル(M+K)計算値1131.4;測定値1131.3。
実施例7. 化合物24の合成
Figure 2017197560
4−(4−アミノフェニル)ブタノール(化合物20):
4−(4−ニトロフェニル)ブタノール(化合物19、1.7mL、10.2mmol)を、メタノール(20mL)中に溶解させ、それに10%パラジウム炭素(0.2g)を加え、混合物を、水素ガス(30psi)を用いて周囲温度で1時間水素付加した。混合物をセライト濾過し、濾過助剤および溶媒を濾液から真空蒸発させて、1.3g(収率77%)の粗生成物を得た。C1015NOの質量スペクトル(M+H)計算値166.1;測定値166.1。
Figure 2017197560
4−(Boc−4−アミノフェニル)ブタノール(化合物21):未精製の4−(4−アミノフェニル)ブタノール(1.2g、7.6mmol)をテトラヒドロフラン(10.9mL)中に溶解させ、それに脱イオン水(10.9mL)中に溶解させた炭酸水素ナトリウム(2.4g、29mmol)の溶液を加えた。得られた溶液にBoc無水物(1.78g、7.6mmol)を周囲温度で加えた。3時間後、反応物を脱イオン水および酢酸エチル(mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で濾液から除去した。残渣を最少量の酢酸エチルに溶解させ、combiflashシステムを使用して、直線勾配(0〜100%)の酢酸エチルを含むヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、1.5g(収率79%)の所望の生成物を得た。C1523NOのHRMS(M+Na)+計算値288.1576、測定値288.1557。
Figure 2017197560
4−(Boc−4−アミノフェニル)ブタンマレイミド(化合物22)
4−(Boc−4−アミノフェニル)ブタノール(241mg、2.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(641mg、2.4mmol)を、無水テトラヒドロフラン(11.6mL)中に溶解させた。次に、4−(Boc−アミノフェニル)ブタノール(600mg、2.26mmol)を加え、続いてジイソプロピラゾジカルボキシレート(0.53mL、2.7mmol)を加えた。12時間後、反応混合物を、ジクロロメタンおよび直線勾配(0〜100%)の酢酸エチルを用いるシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、602mg(収率77%)の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 − 1.55 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)。C1924のH
RMS(M+Na)+計算値367.1634、測定値367.1606。
Figure 2017197560
4−アミノフェニルブタンマレイミド(化合物23)
酢酸エチル(10mL)を含む予め風袋計量した25mLフラスコ中にHClガスをおよそ1分間通気し、酢酸エチルを加えることにより、酢酸エチル中1MのHCl溶液を調製した。この溶液に4−(Boc−4−アミノフェニル)ブタンマレイミド(50mg、0.15mmol)を加えた。1時間後、溶媒を真空下で除去して、38mg(収率95%)の所望の生成物を得て、それを精製なしで使用した。C1417ClNのHRMS(M+H)計算値281.1059、測定値281.1060。
Figure 2017197560
2’ −デアセチル−N− 2’ 3−(1−(4−(4−アミノフェニル)ブチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イルチオ)−プロパニオニル−メイタンシン(化合物24)
DM1(25mg、0.034mmol)をジメチルアセトアミド(dimthyl acetamide)(1.0mL)中に溶解させ、それに100mMのリン酸カリウム(pH8.0)緩
衝液(1.0mL)および4−アミノフェニルブタンマレイミド(9.5mg、0.034mmol)を加えた。3時間後、反応混合物を分取逆相HPLC法3で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して、9.5mg(収率22%)の所望の生成物を得た。C4964ClN12SのHRMS(M+H)計算値982.4041;測定値982.4034。
実施例8. 化合物5の合成
Figure 2017197560
化合物37の合成
1−(ブロモメチル)−4−ベンゼン(300mg、1.4mmol)を、ジメチルホルムアミド(3.5mL)および50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.5)(1mL)中のDM1(35mg、0.047mmol)の溶液中に溶解させた。30分後、分取HPLC法2を用いて、反応混合物を分取HPLC上に直接充填することによって精製した。所望の生成物の純粋画分(R=25分)を合わせ、溶媒を真空下で除去して、30mg(収率72%)の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 − 8.03 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H),
5.61 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 5.33 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (d, J = 2.8 Hz,
2H), 3.52 − 3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.02 − 2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 − 2.39 (m, 5H), 2.14 (dd, J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.44 (td, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 1.27 (t,
J = 7.3 Hz, 7H), 0.76 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.64, 168.79, 156.08, 152.31, 147.03, 146.06, 142.16, 141.04, 139.36, 133.39, 129.61, 127.70, 125.32, 123.80, 122.02, 118.87, 113.06, 88.58, 80.91, 78.15, 74.18, 67.17, 60.03, 56.73, 56.67, 52.46, 46.55, 38.93, 36.42, 36.23, 35.51, 33.63, 32.47, 30.82, 26.68, 15.57, 14.66, 13.45, 12.22。C4253ClN12SのHRMS(M+Na)+計算値895.2967;測定値895.2875。
Figure 2017197560
化合物5の合成
化合物37(20mg、0.023mmol)を、10mLフラスコ中のテトラヒドロフラン(0.8mL)および脱イオン水(0.5mL)の溶液中に溶解させ、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(30mg、0.17mmol)を加えた。一晩撹拌を続けた。所望の生成物を逆相HPLC法2で精製した。所望の画分(R=20)を合わせ、溶媒を真空下で除去して、8mg(収率41%)の所望の生成物を得た。C4255ClN10SのHRMS(M+Na)計算値865.3225;測定値865.3165。
実施例9. 化合物43aおよび43bの合成
化合物43aおよび43bの合成スキームを図18に示す。具体的には、ジメチルホルムアミド中の化合物8の磁気撹拌溶液に、化合物42aまたは42bを加えた。撹拌後、反応混合物をC18分取法で精製した。純粋な43aまたは43bを含有する画分を合わせ、ドライアイス/アセトン浴中で凍結し、次に凍結乾燥して、所望の化合物を得た。
実施例10. 非天然ジペプチドを含有し得るAla−Ala−PAB−DM1化合物の合成
1または両方の非天然アミノ酸(例えば、D−アミノ酸)を含有するリンカーの合成スキームを図19に示す。例の通り、L−またはD−Alaを合成スキームで使用した。しかし、いかなるL−またはD−アミノ酸も、実質的に同様に使用することができる。
全部で、ジペプチドの4つの組み合わせ全て、すなわちAla−Ala(L、L)、Ala−D−Ala(L、D)、D−Ala−Ala(D、L)、およびD−Ala−D−Ala(D、D)を、Ala−Ala−PAB−DM1化合物用に調製した。本実施例は、ジペプチドリンカーのいずれかの部分に非天然アミノ酸を使用しているメイタンシノイド−ペプチドが作製可能であることを示す。代表的な一般合成スキームを下記に示す。
Ala−Ala−PAB−DM1化合物を用いて抗体複合体を作製するためのいくつかの合成スキームを示す、図20〜22も参照されたい。
Figure 2017197560
(FMoc−D−Ala−D−Ala−OH)および異性体を調製する一般手順:
FMoc−D−Ala−OH(3.0g、9.6mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.6g、14.4mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、1.85g、9.64mmol)を、磁気撹拌子を備えた200mLフラスコ内に量り取った。ジメチルホルムアミド(25mL)を加え、反応物を周囲温度で1時間撹拌して、未精製の活性化スクシンイミドエステルを得た。D−アラニン(2.5g、28mmol)を、磁気撹拌子を備えた200mL容量ビーカー中のジメチルホルムアミド(6mL)および脱イオン水(20mL)の溶液中に溶解させた。混合物を撹拌し、pHをpHメーターでモニターした。1MのNaOHを加えることでpHをpH8.5に調整し、次に未精製の活性化エステル溶液(1.5mL)をゆっくりと加えた。添加後、1MのNaOHを加えることでpHをpH8.5に調整した。この、未精製の活性化エステル溶液、続く8.5のpHを得るための1MのNaOHの交互の添加を、全ての未精製の活性化エステル溶液を加えるまで繰り返した。次に、pHをpH8.5に調整し、反応物を1時間撹拌した。1200g、30ミクロン、C18Interchemカートリッジを、75:25の脱イオン水(0.2%ギ酸):アセトニトリル(1.5L)を用いて、85mL/分で平衡化した。ジメチルスルホキシド(6mL)をカラム上に充填し、続いて全反応混合物を充填した。次にカラムを、流速85mL/分、25%の0.2%ギ酸含有脱イオン水およびアセトニトリルを用いる0〜5.0分の勾配溶離にかけ、次に5.0〜40分の直線勾配(25%〜95%)のアセトニトリルにかけた。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、2.0g(収率54%)の白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 3H), 1.24 (dt, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H), 2.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 − 4.22 (m, 2H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.31 (td, J = 7.7, 2.3 Hz, 2H), 7.39 (td, J
= 7.6, 2.5 Hz, 2H), 7.62 − 7.71 (m, 2H), 7.79 − 7.88 (m, 2H), 8.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 − 8.17 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.74, 173.26, 163.88, 156.38, 144.31, 144.18, 141.20, 128.34, 127.76, 125.82, 125.79, 120.65, 66.28, 50.32, 48.12, 47.12, 18.53, 17.53。HRMS(m/z):C2122Naの[M+Na]計算値405.1427;測定値405.1409。
FMoc−L−Ala−L−Ala−OH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.02 − 4.15 (m, 1H), 4.16 − 4.32 (m, 4H), 7.33 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.37 − 7.46 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 12.53 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ174.04, 172.32, 155.64, 143.93, 143.80, 140.71, 127.63, 127.07, 125.33, 125.30, 120.10, 65.60, 49.69, 47.43, 46.66, 18.19, 17.18。
FMoc−L−Ala−D−Ala−OH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 − 4.35 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.4
1 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 11.97 −13.16 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ174.02, 172.25, 155.64, 143.95, 143.83, 140.75, 127.67, 127.11, 125.39, 125.34, 120.12, 65.71, 49.93, 47.53, 46.70, 18.62, 17.51。
FMoc−D−Ala−L−Ala−OH
MS(m/z):C2123の[M+H]計算値383.1;測定値383.0。
Figure 2017197560
(FMoc−D−Ala−D−Ala−PAB−OH)および異性体を調製する一般手順:
FMoc−d−Ala−d−Ala−OH(1.5g、3.92mmol)および4−アミノ−ベンジルアルコール(0.97g、7.86mmol)を、磁気撹拌子を備えた200mL容量フラスコ内に量り取り、それに1:1のジクロロメタン:メタノール(60mL)を加え、続いて2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、1.94g、7.84mmol)を加え、反応物を周囲温度で48時間磁気撹拌した。沈殿物が形成した。溶媒を真空下で除去した。エチルエーテル(90mL)を加え、5分間激しく混ぜ合わせ、続いて5分間超音波処理した。混合物を20mLバイアルに分注し、蓋をした後、微細な沈殿物がバイアルの底に沈降するまで遠心し、その後上清をデカントした。エチルエーテル(40mL)を加え、5分間激しく混ぜ合わせ、混合物を上清除去について記載の通りに沈降させた。湿潤固体上に窒素流を2分間通過させ、次に固体の残渣を真空下に置いて残留溶媒を除去し、1.4g(収率73%)の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 − 4.33 (m, 3H), 4.36 − 4.51 (m, 4H), 5.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H)。HRMS(m/z):C2829Naの[M+Na]計算値;5
10.2005、測定値510.1985。
FMoc−L−Ala−L−Ala−PAB−OH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 − 4.32 (m, 3H), 4.42 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 3H), 5.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz,
2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.02, 170.57, 170.53, 168.09, 155.24, 151.21, 143.85, 143.75, 141.25, 141.23, 140.68, 139.39, 138.30, 137.59, 133.23, 132.56, 128.93, 128.89, 128.45, 127.60, 127.25, 127.05, 125.25, 125.13, 121.35, 120.07, 119.99, 119.02, 117.11, 113.90, 109.69, 88.19, 79.97, 78.62, 77.62, 73.14, 66.74, 59.99, 56.53, 56.09, 51.64, 49.99, 49.96, 48.96, 46.64, 45.40, 37.68, 36.33, 35.16, 34.86,
33.32, 31.91, 29.68, 25.97, 18.14, 15.01, 14.39, 13.04, 11.35。
FMoc−L−Ala−D−Ala−PAB−OH
MS(m/z):C2830の[M+NH]+計算値487.2、測定値487.0。
FMoc−D−Ala−L−Ala−PAB−OH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.2 Hz, 2H),
4.46 (q, J = 4.4, 3.2 Hz, 3H), 5.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (td, J = 7.4, 4.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 − 7.77 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.53, 170.86, 156.00, 143.87,
143.74, 140.74, 137.64, 137.40, 127.65, 127.09, 126.89, 125.29, 125.24, 120.10,
119.12, 65.77, 62.65, 50.25, 48.95, 46.68, 18.17, 17.93。
Figure 2017197560
(FMoc−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1)および異性体を調製する一般手順:
FMoc−d−Ala−d−Ala−PAB−OH(135mg、0.18mmol)を、磁気撹拌子を含むバイアル中のジメチルホルムアミド(0.8mL)中に溶解させた。塩化メタンスルホニル(34μL、0.44mmol)を撹拌しながら加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(77μL、0.44mmol)を加えた。30分後、臭化ナトリウム(263mg、2.5mmol)を加え、混合物を30分間激しく撹拌した。バイアルを5分間遠心した後、上清を、DM1(120mg)を含むバイアルに加えた。1時間後、前記物質を、流速100mL/分、250mm×50mmC18カラム、勾配溶離を用いる分取HPLCによって、後処理無しで精製した。カラムを、0.2%ギ酸含有脱イオン水および20%アセトニトリルで、0分から5.0分の時点まで溶出させ、その
後、5.0分から30分の時点まで、98%アセトニトリルの直線勾配で溶出させた。所望の画分は27分に溶出し、それを250mLフラスコに集めて、ドライアイスアセトン浴中に置いて、溶媒を凍結させた。フラスコを浴から取り除き、次に凍結した溶媒を凍結乾燥で除去して、130mg(収率59%)の所望の生成物を白色固体として得た。
FMoc−L−Ala−L−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 3H), 1.40 − 1.49 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.3, 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.59 − 2.65 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.69 - 2.76 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.55 − 3.65 (m, 2H), 3.93 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.03 − 4.12 (m, 2H), 4.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 13.6, 9.1 Hz, H), 5.93 (s, 1H), 6.49 − 6.59 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.07 − 7.12 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 − 7.37 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.02, 170.57, 170.53, 168.09, 155.76, 155.24, 151.21, 143.85, 143.75, 141.25, 141.23, 140.68, 139.39, 138.30, 137.59, 133.23, 132.56, 128.93, 128.89, 128.45, 127.60, 127.25, 127.05, 125.25, 125.13, 121.58, 121.35, 120.07, 119.99, 119.02, 117.11, 113.90, 109.69, 88.18, 79.97, 78.62, 77.62, 73.14, 66.74, 65.64, 59.99, 56.53, 56.09, 51.64, 49.99, 49.96, 48.96, 46.64, 45.40, 37.68, 36.33, 35.16, 34.86, 33.32, 31.91, 29.67, 25.97, 18.14, 15.00, 14.39, 13.04, 11.35。HRMS(m/
z):C6375ClN14SNaの[M+Na]計算値1229.4649;測定値1229.4614。
FMoc−L−Ala−D−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.40 (dd, J
= 18.2, 10.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.98 − 2.04 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 2.59 − 2.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.54 − 3.64 (m, 2H), 4.01 − 4.14 (m, 2H), 4.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0, 6.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J
= 12.2, 2.9 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz, 1H),
5.91 (s, 1H), 6.50 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.04 − 7.09 (m, 2H), 7.12 − 7.16 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz,
2H), 7.39 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.86 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 3H), 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 9.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.47, 170.89, 170.52, 168.06, 155.22, 151.21, 143.82, 143.63, 141.25, 141.20, 140.66, 138.38, 133.29, 132.51, 128.86, 127.59, 127.03, 125.26, 125.19, 121.50, 120.04, 119.15, 117.08, 113.86, 88.17, 79.94, 77.61, 77.57, 73.12, 66.71, 65.72, 59.95, 56.51, 56.00, 51.60, 50.12, 48.98, 46.60, 37.67, 36.32, 35.13, 34.85, 33.26, 31.87, 29.64,
25.90, 18.07, 17.99, 14.98, 14.39, 13.03, 11.33。HRMS(m/z):C6375ClN14SNaの[M+Na]計算値1229.4649;測定値1229.4622。
FMoc−D−Ala−L−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 3H), 1.29 − 1.33 (m, 3H), 1.38 − 1.46 (m, 2H), 1.56 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.32 − 2.41 (m, 1H), 2.59 − 2.64 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.43 (dd, J = 12.3, 9.1 Hz, 1H), 3.55 −3.64 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.14 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 − 4.29 (m, 2H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 13.7, 8.9, 3.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.45 − 6.52 (m, 2H), 6.56 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 5.7, 3.9 Hz, 3H), 7.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 12.1,
10.2, 5.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H), 8.27 − 8.32 (m, 1H), 9.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.48, 172.43, 171.09, 170.89, 170.53, 168.08, 155.87, 155.22, 151.21, 143.84, 143.79, 143.71, 143.64, 141.23, 140.67, 138.34, 137.42, 133.35, 132.54, 129.40, 128.89, 128.85, 128.42, 127.61, 127.05, 125.26, 125.20, 121.53, 120.08, 119.15, 117.08, 113.91, 88.16, 82.95, 79.95, 77.60, 73.13, 66.72, 65.69, 59.98, 56.53, 56.08, 51.62, 50.10, 48.89, 46.60,
45.38, 37.67, 36.33, 35.15, 34.84, 33.27, 31.89, 29.66, 25.95, 18.12, 18.02, 14.99, 14.39, 13.04, 11.32。HRMS(m/z):C6375ClN14SNaの[M+Na]計算値1229.4649;測定値1229.4615。
FMoc−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 − 1.26 (m, 6H), 1.31 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 5H), 1.44 (dd,
J = 15.3, 9.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.0, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.47 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.14 (m, 3H), 4.19
− 4.30 (m, 4H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 6.49 − 6.60 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H)。HRMS(m/
z):C6375ClN14SNaの[M+Na]計算値1229.4649;測定値1229.4584。
Figure 2017197560
(H−Ala−Ala−PAB−DM1)および異性体を調製する一般手順:
FMoc−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1(120mg、0.099mmol)をジメチルホルムアミド(1.5mL)中に溶解させ、それに4−メチルモルホリン(250μL、2.5mmol)を加え、反応物を周囲温度で2時間磁気撹拌した。後処理無しの混合物を、流速40mL/分、250mm×30mmC18カラム、勾配溶離を用いる分取HPLCによって後処理無しで精製した。カラムを、カラムを、0.2%ギ酸含有脱イオン水および20%アセトニトリルで、0分から5.0分の時点まで溶出させ、その後、5.0分から30分の時点まで、98%アセトニトリルの直線勾配で溶出させた。所望の生成物は21分に溶出し、それを50mLフラスコ中に集め、それをドライアイス/アセトン浴中に置いて、溶媒を凍結させた。フラスコを浴から取り除き、凍結した溶媒を凍結乾燥によって除去して、80mg(収率82%)の所望の物質を白色固体として得た。
H−L−Ala−L−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J
= 7.0 Hz, 3H), 1.40 − 1.50 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.1, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.68 − 2.75 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 4.8 Hz, 0H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s,
3H), 3.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.63 − 3.71 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.10 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.51 − 5.59
(m, 1H), 6.50 − 6.59 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 − 7.50 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.78, 170.62, 170.58, 170.47, 168.14, 165.07, 155.28, 151.27, 141.30, 141.27, 138.34, 137.63, 133.37, 132.60, 128.98, 128.52, 125.19, 121.63, 119.13, 117.16, 113.94, 88.22, 80.01, 77.67, 73.19, 66.79, 64.39, 60.03, 56.57, 56.13, 51.69, 49.23, 48.30, 45.46, 43.26, 37.73, 36.38, 35.19, 34.91, 33.39, 31.96, 29.72, 26.04, 18.23, 18.00, 17.96, 15.05, 14.43, 1
3.09, 11.38。HRMS(m/z):C4866ClN12Sの[M+H]計算
値985.4148;測定値985.4131。
H−L−Ala−D−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 − 1.50 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 16.0, 8.1, 5.9 Hz,1H), 2.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.58 − 2.8 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.48 − 3.60 (m, 2H), 3.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.01 − 4.12 (m, 1H), 4.13-4.38 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 6.48 − 6.61 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 8.43 (s,
1H), 8.45 − 8.55 (m, 1H), 10.14 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ173.48, 171.02, 170.58, 170.55, 168.11, 155.27, 151.27, 141.26, 138.32, 137.57, 133.33, 132.58, 128.91, 128.47, 125.15, 121.59, 119.24, 117.14, 113.90, 88.22, 79.99, 77.63, 73.17, 66.77, 66.27, 60.00, 56.55, 56.11, 51.66, 49.39, 48.96, 45.44, 44.99, 37.71, 36.36, 35.17, 34.88, 33.36, 31.92, 29.70, 25.97, 20.05, 18.48, 15.03, 14.40, 13.06, 11.38。HRMS(m/z):C4866ClN12Sの[M+H]
計算値985.4148;測定値985.4134。
H−D−Ala−L−Ala−PAB−DM1
MS(m/z):C4866ClN12Sの[M+H]計算値984.4;測定値984.2。
H−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1
HRMS(m/z):C4865ClN12SNaの[M+H]計算値1007.3968;測定値1007.3938。
Figure 2017197560
(SPDB−Ala−Ala−PAB−DM1)および異性体を調製するための一般手順
H−L−Ala−L−Ala−PAB−DM1化合物(64mg、0.065mmol)を、ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶解させ、それぞれにSPDB(50mg、0.153mmol)を加えた。1時間磁気撹拌した後、試料を、流速40mL/分、250mm×30mmC18カラム、勾配溶離を用いる分取HPLCによって後処理無しで精製した。カラムを、0.2%ギ酸含有脱イオン水および20%アセトニトリルで、0分から4.0分の時点まで溶出させ、その後、4.0分から21分の時点まで、95%アセトニトリルまでの直線勾配で溶出させた。17分に溶出した所望の生成物を50mLフラスコ中に集め、ドライアイスアセトン浴中にフラスコを置くことにより内容物を凍結した。次に凍結した溶媒を凍結乾燥によって除去して、68mg(収率85%)の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 − 1.50 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.86 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.70 − 2.77 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.12 (m, 1H), 4.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.27 − 5.34 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.49 − 6.64 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.0, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.48 − 7.53 (m, 2H), 7.73 − 7.84 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 7.1,
3.6 Hz, 2H), 8.41 − 8.47 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.43, 171.75, 170.93, 170.56, 168.10, 159.28, 155.25, 151.24, 149.50, 141.25, 138.33, 137.69, 137.45, 133.33, 132.59, 128.86, 128.46, 125.14, 121.57, 121.04, 119.21, 119.09, 117.12, 113.89, 88.20, 79.99, 77.63, 73.16, 66.76, 60.00, 56.53, 56.10, 51.65, 48.96, 48.92, 48.74, 45.43, 37.70, 37.38, 36.35, 35.17, 34.87, 33.33, 33.28, 31.92, 29.69, 25.98, 24.51, 17.89, 17.53, 15.02, 14.41, 13.06, 11.37。
HRMS(m/z):C5774ClN13Naの[M+H]計算値1218.4093;測定値1218.4062。
SPDB−L−Ala−D−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J
= 7.2 Hz, 3H), 1.39 − 1.51 (m, 3H), 1.58 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.86 (p, J = 7.2
Hz, 3H), 2.00 − 2.08 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J = 15.8, 8.0, 5.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.76 − 2.86 (m,
4H), 3.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.11 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.32 − 4.40 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.56 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.48 − 6.61 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.18 − 7.25 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.70 − 7.83 (m, 2H), 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 − 8.46 (m, 1H), 9.68 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.43, 171.75, 170.93, 170.56, 168.10, 159.28, 155.25, 151.24, 149.50, 141.25, 138.33, 137.69, 137.45, 133.33, 132.59, 128.86, 128.46, 125.14, 121.57, 121.04, 119.21, 119.09, 117.12, 113.89, 88.20, 79.99, 77.63, 73.16, 66.76, 60.00, 56.53, 56.10, 51.65, 48.96, 48.92,
48.74, 45.43, 37.70, 37.38, 36.35, 35.17, 34.87, 33.33, 33.28, 31.92, 29.69, 25.98, 24.51, 17.89, 17.53, 15.02, 14.41, 13.06, 11.37。HRMS(m/z):C5774ClN13Naの[M+H]計算値1218.4093;測定値1218.4058。
SPDB−D−Ala−L−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 − 1.27 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 − 1.50 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.85 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 − 2.44 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.69 − 2.77 (m, 1H), 2.80 (td, J = 9.5, 8.8, 4.1 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H),
3.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.11 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.48 − 6.54 (m, 2H), 6.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.12 − 7.17 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 7.70 − 7.83 (m, 2H), 8.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 8.41 − 8.45 (m, 1H), 9.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.44, 172.42, 171.75, 170.95, 170.59, 170.56, 168.11,
159.28, 155.25, 151.24, 149.51, 141.26, 138.33, 137.71, 137.47, 133.35, 133.34,
132.59, 128.89, 128.87, 128.47, 125.15, 121.58, 121.06, 119.22, 119.10, 117.13,
113.90, 88.20, 79.99, 77.64, 73.16, 66.77, 60.01, 56.54, 56.11, 51.65, 48.96, 48.93, 48.74, 45.43, 37.70, 37.38, 36.35, 35.18, 34.87, 33.34, 33.29, 31.92, 29.69, 26.00, 24.51, 17.90, 17.54, 15.03, 14.41, 13.06, 11.37。HRMS(m/z):
5774ClN13Naの[M+H]計算値1218.4093;測定値1218.4062。
SPDB−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (dd, J
= 15.0, 8.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.79 − 1.92 (m, 2H), 2.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 − 2.43 (m, 1H), 2.67 (s, 5H), 2.75 − 2.89 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19 − 4.29 (m, 1H), 4.31 − 4.43 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 13.5, 9.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.47 − 6.61 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 − 7.86 (m, 2H),
8.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.42 − 8.50 (m, 1H), 9.82 (s, 1H)。HRMS(m/z
):C5774ClN13Naの[M+H]計算値1218.4093;測定値1218.4061。
Figure 2017197560
(HS−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1)および異性体を調製する一般手順:
ジメチルスルホキシド(350μL)中のSPDB−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1(65mg、0.054mmol)に、50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)(100μL)を加え、続いてジチオスレイトール(DTT、35mg、0.227mmol)を加えた。混合物を1時間磁気撹拌し、次に流速40mL/分、250mm×30mmC18カラム、勾配溶離を用いる分取HPLCによって後処理無しで精製した。カラムを、0.2%ギ酸含有脱イオン水および20%アセトニトリルで、0分から4.0分の時点まで溶出させ、その後、4.0分から21分の時点まで、95%アセトニトリルまでの直線勾配で溶出させた。所望の生成物は16分に溶出し、それを50mLフラスコ中に集めた。フラスコをドライアイスアセトン浴中に素早く置き、内容物が凍結した後、凍結した溶媒を凍結乾燥によって真空下で除去して、40mg(収率67%)の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H),
7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7
.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 − 7.64 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H)。HRMS(m/z):
5271ClN13Naの[M+H]計算値1109.4107;測定値1109.4073。
HS−L−Ala−L−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (td, J
= 10.5, 9.9, 4.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (dd, J =
14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.19 − 2.28 (m, 3H), 2.38 (ddd, J = 15.9, 8.1, 5.9 Hz, 1H),
2.43 − 2.48 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.79 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.30 − 3.42 (m, 3H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.02 −
4.12 (m, 1H), 4.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J =
11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.48 − 6.60 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ172.23, 171.71, 171.00, 170.57, 170.54, 168.09, 155.25, 151.23, 141.26, 141.23, 138.30, 137.59, 133.22, 132.58, 128.92, 128.45, 125.14, 121.58, 119.03, 117.14, 113.89, 88.20, 79.98, 77.63, 73.15, 66.76, 59.98, 56.53, 56.10, 51.64, 48.94, 48.27, 45.42, 37.70, 36.34, 35.17, 34.88, 33.68, 33.33, 31.91, 29.68, 29.52, 25.97, 23.44, 18.04, 17.90, 15.02, 14.40, 13.05, 11.37。
HRMS(m/z):C5271ClN13Naの[M+H]計算値1109.4107;測定値1109.4082。
HS−L−Ala−D−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 − 1.50 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 − 2568 (m, 3H), 2.59 − 2.71 (m, 1H), 2.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.32 − 3.42 (m, 2H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.48 − 6.54 (m, 2H), 6.56 (s,
2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 − 7.17 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 9.68 (s,
1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.48, 172.01, 171.99, 170.93, 170.55, 168.09,
155.25, 151.23, 141.25, 138.34, 137.45, 133.32, 132.59, 128.87, 128.84, 128.44,
125.12, 121.57, 119.23, 117.13, 113.88, 88.22, 79.98, 77.62, 73.16, 66.76, 59.98, 56.52, 56.10, 51.64, 48.95, 48.74, 45.43, 37.71, 36.35, 35.17, 34.86, 33.45, 33.34, 31.91, 29.68, 29.50, 25.96, 23.39, 17.89, 17.53, 15.02, 14.40, 13.06, 11.38。HRMS(m/z):C5271ClN13Naの[M+H]計算値1109.4107;測定値1109.4078。
HS−D−Ala−L−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (td, J
= 10.7, 9.9, 5.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (dd, J =
14.5, 2.9 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 − 2.49 (m, 2H), 2.58 − 2.72
(m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.09 −3.16 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 3H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 − 4.12 (m, 1H), 4.24 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (qd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56
(dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.47 − 6.61 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.14 − 7.18 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 9.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.42, 171.95, 170.91, 170.53, 168.08, 155.23, 151.20, 141.23, 138.31, 137.42, 133.35, 132.56, 128.86, 128.44, 125.11, 121.56, 119.20, 117.10, 113.88, 99.50, 88.19, 79.96, 77.61, 73.14, 66.74, 59.98, 56.52, 56.09, 51.62, 48.91, 48.68, 37.68, 35.17, 34.83, 33.44, 31.91, 29.67, 29.48,
25.98, 23.36, 17.90, 17.56, 15.01, 14.39, 13.04, 11.35。HRMS(m/z):C
5271ClN13Naの[M+H]計算値1109.4107;測定値1109.4078。
HS−D−Ala−D−Ala−PAB−DM1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H),
4.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 − 7.64 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H)。HRMS(m/z):C5271ClN13
Naの[M+H]計算値1109.4107;測定値1109.4073。
実施例11. 結合体の調製
huML66−3a結合体の調製
ジメチルアセトアミド中のスルホ−GMBSリンカー(1a、ピアス社から入手)の22mM原液およびジメチルアセトアミド中の化合物2の3.7mM原液を調製した。リンカー(1.5mM)およびメイタンシノイドチオール(2.0mM)を、60%のジメチルアセトアミド、40%の10mMコハク酸塩(pH5)中で、周囲温度で5分間、反応させた。リンカー上のマレイミド基の完全な反応に相当する、UV−VISスペクトルにおける約290nm吸光度の消失により、チオエーテル形成を確認した。
8モル当量のin situで調製された化合物40の、50mMのEPPS(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−プロパンスルホン酸)(pH8)中で緩衝された10mgのhuML66抗体(2.5mg/ml)への添加を、10%の最終ジメチルアセトアミド(v/v)で行った。反応を室温で一晩進め、続いてPBS(pH7.4)中で平衡化したNAPカラム(Illustra Sephadex G−25 DNA
Grade、GEヘルスケア社)において脱塩し、非結合のメイタンシノイドを除去した。次に、結合体の10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース(pH5.5)への透析を、Slide−a−Lyzer透析用カセット(サーモサイエンティフィック社、20,000MWCO)を用いて4℃で行った。
精製した結合体は、抗体あたり平均4.5個の連結したメイタンシノイド分子(5に対してはε252nm=33,874cm−1−1およびε280nm=9230cm−1−1、並びにhuML66抗体に対してはε280nm=205,520cm−1
−1およびε252nm=72,754cm−1−1のモル吸光係数を用いるUV−VISによって)、97%の単量体(分子ふるいクロマトグラフィーによって)、1.4%の非結合型メイタンシノイド(HISEP混合モードクロマトグラフィーによって)、1.1mg/mlの最終タンパク質濃度、および66%の全体のタンパク質収率を有することが分かった。
huC242−3bの調製
ジメチルアセトアミド中のSMCCリンカー(ピアス社)の18mM原液およびジメチルアセトアミド中の2の3.5mM原液を調製した。リンカー(1.5mM)およびメイタンシノイドチオール(2.0mM)を、60%のジメチルアセトアミド、40%の10mMコハク酸塩(pH5)中で、室温で5分間反応させた。リンカー上のマレイミド基の完全な反応に相当する、UV−VISスペクトルにおける約302nm吸光度の消失により、チオエーテル形成を確認した。
8モル当量のin situで調製された化合物41の、50mMのEPPS(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−プロパンスルホン酸)(pH8)中で緩衝された10mgのhuC242抗体(2.5mg/ml)への添加を、20%の最終ジメチルアセトアミド(v/v)で行った。反応を室温で一晩進め、続いてPBS(pH7.4)中で平衡化したNAPカラム(Illustra Sephadex G−25 DNA
Grade、GEヘルスケア社)において脱塩し、非結合のメイタンシノイドを除去した。次に、結合体の10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース(pH5.5)への透析を、Slide−a−Lyzer透析用カセット(サーモサイエンティフィック社、20,000MWCO)を用いて4℃で行った。
精製した結合体は、抗体あたり平均3.3個の連結したメイタンシノイド分子(化合物5に対してはε252nm=33,874cm−1−1およびε280nm=9230cm−1−1、並びにhuML66抗体に対してはε280nm=217,560cm
−1−1およびε252nm=80,062cm−1−1のモル吸光係数を用いるU
V−VISによって)、95%の単量体(分子ふるいクロマトグラフィーによって)、1%未満の非結合型メイタンシノイド(HISEP混合モードクロマトグラフィーによって)、0.9mg/mlの最終タンパク質濃度、および54%の全体のタンパク質収率を有
することが分かった。
huEGFR−7R−3aの調製
ジメチルアセトアミド中のスルホ−GMBSリンカー(ピアス社)の20mM原液およびジメチルアセトアミド中のHS−VC−PAB−DM1の2.3mM原液を調製した。リンカー(1.5mM)およびメイタンシノイドチオール(2.0mM)を、60%のジメチルアセトアミド、40%の10mMコハク酸塩(pH5)中で、室温で5分間反応させた。リンカー上のマレイミド基の完全な反応に相当する、UV−VISスペクトルにおける約290nm吸光度の消失により、チオエーテル形成を確認した。
6モル当量(リンカーに基づいて)のin situで調製された89の、50mMのEPPS(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−プロパンスルホン酸)(pH8)中で緩衝された7.5mgのhuEGFR−7R抗体(2.5mg/ml)への添加を、15%の最終ジメチルアセトアミド(v/v)で行った。反応を室温で4時間進め、続いてPBS(pH7.4)中で平衡化したNAPカラム(Illustra Sephadex G−25 DNA Grade、GEヘルスケア社)において脱塩し、非結合のメイタンシノイドを除去した。次に、結合体の10mMコハク酸塩、250mMグリシン、0.5%スクロース、0.01%TWEEN−20(pH5.5)への透析を、Slide−a−Lyzer透析用カセット(サーモサイエンティフィック社、20,000
MWCO)を用いて4℃で行った。
精製した結合体は、抗体あたり平均4.2個の連結したメイタンシノイド分子(5に対しては252εnm=33,874cm−1−1およびε280nm=9230cm−1−1、並びにhuML66抗体に対してはε280nm=213,445cm−1−1およびε252nm=72,521cm−1−1のモル吸光係数を用いるUV−VISによって)、95.5%の単量体(分子ふるいクロマトグラフィーによって)、1.4%の非結合型メイタンシノイド(HISEP混合モードクロマトグラフィーによって)、0.96mg/mlの最終タンパク質濃度、および60%の全体のタンパク質収率を有することが分かった。
実施例12. カテプシンBによるhuC242−3b結合体のIn vitroでの切断
huC242−3b結合体(4.6μM)を、0.6mMのCaCl/MgClおよび2mMのDTT(ジチオスレイトール)を含有する緩衝液(pH6.0)中0.9μMのカテプシンB(ウシ脾臓;EMDバイオサイエンス社(EMD Biosciences))と共に
、37℃でインキュベートした。種々の時点(0、1、3、8、17、および26時間)で100μlの一定分量を取り、混合モードクロマトグラフィー法(Fleming, et al, Analytical Biochemistry, 2005, 340, 272)を用いて遊離型メイタンシノイドを定量した
。簡潔に説明すると、抗体−DM1結合体を分析するために、HISEP遮蔽疎水性相カラム(5μm粒径、4.6×250mm長、スペルコ社(Supelco)、米国ペンシルバニア州ベルフォンテ)を用いた。検出は252nmおよび280nm(PDAスペクトルから抽出)であった。流速は0.7ml/分であった。移動相Aは100mM酢酸アンモニウム(pH7.0)から成った。移動相Bは100%アセトニトリルであった。カラムは25%Bで平衡化し、次に試料注入後に、25分間に亘る40%Bへの直線勾配にかけた。インタクトな結合体は2〜5分の間に溶出するが、単独で放出された代謝産物5は、21分の滞留時間で検出された。続く質量分析による21分のピーク画分の解析は、C4255ClN10Sの(M+Na)に相当する、865m/zの主要イオンを示した。合成された化合物5は、この代謝産物と同じ滞留時間および質量スペクトルを有していた。
実施例13. 腫瘍細胞に対するin vitro細胞傷害性アッセイ
本発明のリンカーの活性を、in vitro細胞毒性アッセイにおいて、抗ヒトEGFR抗体(huEGFR−7R(2010年10月29日に出願された米国特許仮出願第61/408,497号、および2011年4月19日に出願された同第61/477,086号を参照))を用いて試験した。簡潔に説明すると、標的細胞を、10%FBSを含有する100μLの完全RPMI培地中、1,500〜3,000細胞/ウェルで播種した。5倍の希釈系列を用いて被験物質を完全RPMI培地中で希釈し、100μLを各ウェルに添加した。最終濃度は、典型的には、3×10−8M〜8×10−14Mの範囲であった。細胞を、加湿した5%CO恒温器中37℃で5日間インキュベートした。残存細胞の生存率を比色WST−8アッセイで決定し、450nmでの吸光度(A450)をマルチウェルプレートリーダーで測定した。生存率を、各々の処理試料群の値を無処理対照群の平均値で除算することにより算出した。生存率の値を、各処理について、片対数プロットにおいて、抗体−結合体の濃度に対してプロットした。本発明の抗体−メイタンシノイド結合体のin vitro細胞毒性を、裸抗体の活性と比較した。典型的細胞毒性アッセイから得られた結果を、図14に示す。
細胞あたり0.457×10個のEGFR抗原(ABC)を発現したOSC−19頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株(図14A)では、メイタンシノイド結合体はhuEGFR−7R裸抗体の抗腫瘍活性を有意に増強した。
同様に、それぞれ1×10および0.162×10ABCを発現したCA−922およびSAS SCCHN細胞株(図14Bおよび14C)では、3aリンカーを有するhuEGFR−7R 結合体は、それぞれ0.034nMおよび0.086nMのEC50をもって極めて強力であった。49,000ABCを発現したH1975非小細胞肺がん(NSCLC)等の、前記抗原を低発現する細胞株(図14D)においてさえ、huEGFR−7R−3a結合体は0.18nMのEC50をもって非常に強力であった。総じて、これらの結果は、他のメイタンシノイド結合体に対して比較的耐性があるSCCHNおよびNSCLC癌細胞株において、3aリンカーが極めて強力であることを示している。
実施例14. 非天然アミノ酸リンカーを有する結合体のin vitro細胞傷害性アッセイ
EGFR−7R−Ala−Ala−PAB−DM1(EGFR−7R−3c)結合体のin vitroでの細胞毒性を、EGFR−7R−3aおよびEGFR−7R−SPDB−DM4結合体のそれと比較した。図26A〜26Fは、立体化学が作用強度に確かにある程度影響を与えるようであること、および(L,L)異性体が最も強力であり、続いて(D,L)異性体、次に(L,D)異性体、そして最後に(D,D)異性体であるようであることを示している。
D−アミノ酸を含むペプチドリンカー、およびL異性体のみを含むが天然または非天然の側鎖を含まないペプチドリンカーは、in vivoでより耐性が高い場合がある。従って、そのようなリンカーを有する結合体は、向上した耐容性を有し得るが、一方で、mAb−L−Ala−L−Ala−PAB−DM1またはmAb−L−Val−L−Cit−PAB−DM1(Ab−3a)結合体において見られた腫瘍細胞に対する細胞毒性の大部分(全部ではない)を保持し得る。
実施例15 in vivoでの有効性試験
huEGFR−7R−3a結合体の活性をさらに試験するために、EGFRを発現するFaDu頭頸部扁平上皮癌異種移植片において、該結合体をhuEGFR−7R裸抗体と比較した(図15)。約1×10個の腫瘍細胞をSCIDマウスに皮下注射した。およそ100mmの腫瘍が平均腫瘍体積に達したとき、動物を腫瘍体積によって処置群に無作為抽出し、表示投与量の裸抗体または抗体−メイタンシノイド結合体を一回注射した。各処置群の平均腫瘍体積を腫瘍細胞接種後時間に対してプロットした(図15)。表1は、完全寛解(CR)(触知可能な腫瘍無し)したマウスの数、および対照群の腫瘍体積が予定のサイズに達したときの対照群の腫瘍体積中央値で除算した各処置群の腫瘍体積の中央値に対応する腫瘍増殖阻害率(%T/C)を示している。42%未満の%T/C値を有する処置は活性があると考えられ、一方、12%未満の%T/C値を有する処置は高活性であると考えられる。
huEGFR−7R−3a結合体は、huEGFR−7R裸抗体よりも有意により活性があり、6匹中3匹のマウスが完全寛解および7%T/Cを有した。この結果は、in vivoでのFaDu腫瘍増殖の阻害における、huEGFR−7R−3a結合体の高い作用強度を示している。
Figure 2017197560
別の実験では、例示的なヒト抗CD20抗体(huCD20−7抗体)およびその結合体を、SCIDマウスに皮下移植されたDOHH−2濾胞性リンパ腫細胞を用いる異種移植モデルにおいて試験した。マウスを体重によって処置群に無作為抽出し、細胞接種後11日目に、5mg/kgのhuCD20−7、huCD20−7−CX1−1−DM1、またはhuCD20−7−3aを一回処置した。異なる処置群の腫瘍体積中央値が図24にプロットされる。huCD20−7抗体処置は、PBS対照と比較した場合に腫瘍体積中央値における減少をもたらし、25日目に11%の%T/Cであった。huCD20−7−3a結合体は、非結合抗体と比較した場合に効能における顕著な増強が見られ、25日目に1%の%T/Cであった。試験76日目、huCD20−7処置は、8匹中3匹の動物に部分退縮を、8匹中1の動物に完全退縮をもたらした。対照的に、huCD20−7−3a処置は、8匹中7匹の動物に部分退縮を、8匹中5の動物に完全退縮をもたらした。PBS対照群では退縮は観察されなかった。結果を下の表2に要約する。
Figure 2017197560
huCD20−7−CX1−1−DM1結合体の構造を以下に示す。
Figure 2017197560
別の実験では、例示的なヒト抗CD20抗体(huCD20−7抗体)およびその結合体を、SCIDマウスに皮下移植されたDOHH−2濾胞性リンパ腫細胞を用いる異種移植モデルにおいて試験した。マウスを体重によって処置群に無作為抽出し、細胞接種後11日目に、5mg/kgのhuCD20−7、huCD20−7−CX1−1−DM1、またはhuCD20−7−3aを一回処置した。異なる処置群の腫瘍体積中央値が図24にプロットされる。huCD20−7抗体処置は、PBS対照と比較した場合に腫瘍体積中央値における減少をもたらし、25日目に11%の%T/Cであった。huCD20−7−3a結合体は、非結合抗体と比較した場合に効能における顕著な増強が見られ、25日目に1%の%T/Cであった。試験76日目、huCD20−7処置は、8匹中3匹の動物に部分退縮を、8匹中1の動物に完全退縮をもたらした。対照的に、huCD20−7−3a処置は、8匹中7匹の動物に部分退縮を、8匹中5の動物に完全退縮をもたらした。PBS対照群では退縮は観察されなかった。結果を下の表2に要約する。
Figure 2017197560
huCD20−7−CX1−1−DM1結合体の構造を以下に示す。
Figure 2017197560
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]
以下の構造式で表される細胞結合剤−細胞毒結合体:
Figure 2017197560
またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中
CBは細胞結合剤であり;
は存在しないかまたはスペーサーであり;
Aは1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
Zは−NH−または−C(=O)−であり;
Dは細胞毒であり;
は存在しないかまたはスペーサーであり;
Xは、各々所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり;
qは1〜20の整数であり;
ただし、Zが−NH−である場合、LはXに直接連結している以下の部分のうちのいずれをも含むことはなく:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である、上記細胞結合剤−細胞毒結合体、またはその薬剤的に許容できる塩。
[態様2]
が、
Figure 2017197560
によって表され、式中
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JおよびVが両方とも存在せず、且つRA1が−CR1112−である場合は、Wが−O−C(=O)−であることはなく;
は、不在、−C(=O)−、−S−、
Figure 2017197560
−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数である、
態様1に記載の結合体。
[態様3]
が以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され、式中、
A2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
は不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
Figure 2017197560
であり;
CBは、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−O− −C(=NH)−、−C(=NH)−NR−、−S−、−NR−、−NH−NR−、
Figure 2017197560
、−C(=NR)−、=NNR−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−NR−であり;
は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
Figure 2017197560
であり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数である、
態様2に記載の結合体。
[態様4]
が不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、
態様3に記載の結合体。
[態様5]
p2およびp2’が共に0である、態様4に記載の結合体。
[態様6]
A2がアルキルである、態様3〜5のいずれか1項に記載の結合体。
[態様7]
B2およびRC2のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、態様3〜6のいずれか1項に記載の結合体。
[態様8]
B2およびRC2が共に存在しない、態様3〜5のいずれか1項に記載の結合体。
[態様9]
CBがJCBに共有結合している−NH−基を含む、態様3〜7のいずれか1項に記載の結合体。
[態様10]
が以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;式中、
、R、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
は−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
lおよびkはそれぞれ独立して、0または1〜10の整数であり;
p2は1〜24の整数である、
態様9に記載の結合体。
[態様11]
、R、Rx’およびRy’が全てHである、態様10に記載の結合体。
[態様12]
p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項11に記載の結合体。
[態様13]
CBがJCBと共有結合している−S−基を含む、態様3〜7のいずれか1項に記載の結合体。
[態様14]
CBが、
Figure 2017197560
、−CH−C(=O)−または−CH−C(=O)−NH−である、態様13に記載の結合体。
[態様15]
およびV’が共に−(O−CH−CHp2−または−(CH−CH−O)p2−である、態様14に記載の結合体。
[態様16]
およびV’のうち一方のp2が0であり、他方が2〜24の整数である、態様15に記載の結合体。
[態様17]
が、
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中、
、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−OH、ハロゲンまたは−O−(C1−4アルキル)であり;
16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
l、kおよびhは、それぞれ独立して、1〜10の整数である、
態様13に記載の結合体。
[態様18]
16がHである、態様17に記載の結合体。
[態様19]
、R、Rx’、Ry’、Rx,,およびRy,,が全てHである、態様17または18に記載の結合体。
[態様20]
p2または各出現が、独立して、2〜24の整数である、態様19に記載の結合体。
[態様21]
l、kおよびhが、それぞれ独立して、1〜6の整数である、態様20に記載の結合体。
[態様22]
CBが、
Figure 2017197560
、−C(=O)−、−S−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−N(R)−であり;
−RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−が、
Figure 2017197560
であり;式中
A2が、−(CR−または−Cy−(CR−であり;
Cyが、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
が、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
が、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
Figure 2017197560
であり、ただしZ−VはN−O結合を含有することはなく;
が、
Figure 2017197560
であり、ただしV−ZはO−N結合を含有することはなく;
lが0〜10の整数であり;
p2が0〜200の整数であり;
Zが−NH−である、
態様3に記載の結合体。
[態様23]
が、
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;
p2が、0〜200の整数である、
態様22に記載の結合体。
[態様24]
AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、態様22または23に記載の結合体。
[態様25]
が−CH−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1がC1−10アルキルである、態様22〜24のいずれか1項に記載の結合体。
[態様26]
B1が−CH−CH−である、態様25に記載の結合体。
[態様27]
Xがフェニルである、態様22〜26のいずれか1項に記載の結合体。
[態様28]
Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、態様1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
[態様29]
Aが腫瘍組織で発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、態様28に記載の結合体。
[態様30]
Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、態様28に記載の結合体。
[態様31]
Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体である、Ala、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
[態様32]
Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、態様1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
[態様33]
Aが、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、態様32に記載の結合体。
[態様34]
Aが、Cys、またはLに共有結合しているCysを含むペプチドであり、CysがCys側鎖の−SH基を介してLと連結している、態様1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
[態様35]
Xが所望により置換されたフェニルである、態様1〜34のいずれか1項に記載の結合体。
[態様36]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、態様35に記載の結合体。
[態様37]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、態様35に記載の結合体。
[態様38]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、態様35に記載の結合体。
[態様39]
17、R18、R19およびR20が全てHである、態様36〜38のいずれか1項に記載の結合体。
[態様40]
Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、態様1〜34に記載の結合体。
[態様41]
Xがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、態様1〜34に記載の結合体。
[態様42]
Xが、
Figure 2017197560
からなる群から選択され、
式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項1〜34に記載の結合体。
[態様43]
が、
Figure 2017197560
で表され、式中、
およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Zが−NH−であり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は不在またはC1−10アルキルであり;
は不在、−C(=O)−、
Figure 2017197560
−NH−C(=O)−CH−、または−S−である、
態様1〜42のいずれか1項に記載の結合体。
[態様44]
が不在、−C(=O)−または
Figure 2017197560
である、態様43に記載の結合体。
[態様45]
およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、態様43または44に記載の結合体。
[態様46]
が不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CHm’−であり、式中m’が1、2、または3である、態様43〜45のいずれか1項に記載の結合体。
[態様47]
が−CH−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1がC1−10アルキルである、態様1〜42のいずれか1項に記載の結合体。
[態様48]
Dがメイタンシノイドである、態様1〜47のいずれか1項に記載の結合体。
[態様49]
Dが以下の構造式:
Figure 2017197560
または、
Figure 2017197560
で表され、式中、
は、不在または−C(=O)(CRl1(CRm1(CR
n1CRS−であり;
、R、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、態様48に記載の結合体。
[態様50]
Dが以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
のうちのいずれか1つにより表される、態様49に記載の結合体。
[態様51]
−Z−X−L−Dが、以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され、
式中、Mayは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;
、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、態様1〜34のいずれか1項に記載の結合体。
[態様52]
およびRが共にメチルであり;RがHである、態様51に記載の結合体。
[態様53]
およびRが共にHであり、nが1である、態様52に記載の結合体。
[態様54]
およびRが共にメチルであり、nが2である、態様4552に記載の結合体。
[態様55]
m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、態様51〜54のいずれか1項に記載の結合体。
[態様56]
以下の構造式:
Figure 2017197560
で表される化合物、またはその塩であって、式中、
Z’は−NHまたは−C(=O)−OHであり;
Dは細胞毒であり;
は存在しないかまたはスペーサーであり;
Xは、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Z’が−NHである場合、LはXに直接連結した以下の部分:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である、
上記化合物、またはその塩。
[態様57]
が、
Figure 2017197560
で表され、式中
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZ’が−NHであり、JおよびVが共に存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
は、不在、−C(=O)−、−S−、
Figure 2017197560
−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数である、
態様56に記載の化合物。
[態様58]
Xが所望により置換されたフェニルである、態様56または57に記載の化合物。
[態様59]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、態様58に記載の化合物。
[態様60]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、態様58に記載の化合物。
[態様61]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、態様60に記載の化合物。
[態様62]
17、R18、R19およびR20が全てHである、態様59〜61のいずれか1項に記載の化合物。
[態様63]
Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、態様56〜62のいずれか1項に記載の化合物。
[態様64]
Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、態様56〜62のいずれか1項に記載の化合物。
[態様65]
Xが、
Figure 2017197560
からなる群から選択され、
式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項56〜62のいずれか1項に記載の化合物。
[態様66]
が、
Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしZ’が−NHであり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は、不在またはC1−10アルキルであり;
は、不在、−C(=O)−、
Figure 2017197560
、−NH−C(=O)−CH−、または−S−である、
態様56〜65のいずれか1項に記載の化合物。
[態様67]
が、不在、−C(=O)−または
Figure 2017197560
である、態様66に記載の化合物。
[態様68]
およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、態様66または67に記載の化合物。
[態様69]
が、不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3である、態様57〜65のいずれか1項に記載の化合物。
[態様70]
が−CH−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1はC1−10アルキルである、態様56〜65のいずれか1項に記載の化合物。
[態様71]
B1が−CH−CH−である、態様70に記載の化合物。
[態様72]
Dがメイタンシノイドである、態様66〜69のいずれか1項に記載の化合物。
[態様73]
Dが以下の構造式:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
は、不在または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、
、R、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、
態様72に記載の化合物。
[態様74]
Dが以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれか1つにより表される、態様73に記載の結合体。
[態様75]
以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
もしくは
Figure 2017197560
のうちの1つにより表される態様56に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、Mayは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;
、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、上記化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。
[態様76]
およびRが共にメチルであり;RがHである、態様75に記載の化合物。
[態様77]
およびRが共にHであり、nが1である、態様75または76に記載の化合物。
[態様78]
およびRが共にメチルであり、nが2である、態様75または76に記載の化合物。
[態様79]
m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、態様75〜78のいずれか1項に記載の化合物。
[態様80]
以下の構造式:
Figure 2017197560
で表される化合物、またはその塩であって、式中
’は存在しないか、または細胞結合剤(CB)と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
Aはアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
Zは−NH−または−C(=O)−であり;
’は細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり;
ただし、Zが−NH−である場合、L’はXに直接連結した以下の部分:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;
はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、
上記化合物、またはその塩。
[態様81]
’が、
Figure 2017197560
で表され、式中
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JおよびVが共に存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
’は、−C(=O)−OH、−COE、−SH、−S−S(=O)−R、S−S(=O)、−SSR
Figure 2017197560
−OH、−O−C(=O)X’、−S(=O)X’−、−SOX’、−N(R)H、−N(R)−C(=O)−X’、または−N(C(=O)R)C(=O)X’、−C(=O)NH(C(=O)R)、または−NH(C(=O)R)であり、式中COEは反応性エステルを表し;X’は脱離基(例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート)であり;Rは、フェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数である、
態様80に記載の化合物。
[態様82]
−COEが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、態様81に記載の化合物。
[態様83]
’が以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;式中、
A2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
Figure 2017197560
であり;
CB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(R)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NR−C(=NH)X’、−SH、−SSR、−NRH、−NH−NRH、
Figure 2017197560
、−C(=NR)X’、−NRNH、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
Figure 2017197560
であり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数である、
態様81または82に記載の化合物。
[態様84]
が、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、態様83に記載の化合物。
[態様85]
およびV’のp2が共に0である、態様84に記載の化合物。
[態様86]
A2がアルキルである、態様83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
[態様87]
B2およびRC2の一方が存在せず、他方がアルキルである、態様83〜86のいずれか1項に記載の化合物。
[態様88]
B2およびRC2が共に存在しない、態様83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
[態様89]
’が以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
CB’は、−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
、R、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
lおよびkはそれぞれ独立して、0または1〜10の整数であり;
p2は1〜24の整数である、
態様83のうちのいずれか1項に記載の化合物。
[態様90]
、R、Rx’およびRy’が全てHである、態様89に記載の化合物。
[態様91]
p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項90に記載の化合物。
[態様92]
CB’が、
Figure 2017197560
、X’−CH−C(=O)−またはX’−CH−C(=O)−NH−である、態様83に記載の化合物。
[態様93]
およびV’が共に−(O−CH−CHp2−または−(CH−CH−O)p2−である、態様92に記載の化合物。
[態様94]
およびV’のうち一方のp2の1つが0であり、他方が2〜24の整数である、態様93に記載の化合物。
[態様95]
’が、
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;式中
CB’は−SHまたは−SSRであり、
、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
l、kおよびhはそれぞれ独立して、1〜10の整数である、
態様83に記載の化合物。
[態様96]
16がHである、態様95に記載の化合物。
[態様97]
、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”が全てHである、態様95または96に記載の化合物。
[態様98]
p2が、各出現において、独立して、2〜24の整数である、態様97に記載の化合物。
[態様99]
l、kおよびhがそれぞれ独立して、1〜6の整数である、態様98に記載の化合物。
[態様100]
CB’が、
Figure 2017197560
、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSR、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
−RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−が、
Figure 2017197560
であり;式中
A2は−(CR−または−Cy−(CR−であり;
Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
は−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
は−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
Figure 2017197560
であり、ただし、Z−VはN−O結合を含有することはなく;
は、
Figure 2017197560
であり、ただし、V−ZはO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である、
態様83に記載の化合物。
[態様101]
’が、
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
p2は0〜200の整数であり;
CB’は−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
、R、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
lおよびkは、各出現において、独立して、1〜10の整数である、
態様100に記載の化合物。
[態様102]
AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、態様100または101に記載の化合物。
[態様103]
Xがフェニルである、態様100〜102のいずれか1項に記載の化合物。
[態様104]
Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、態様80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
[態様105]
Aが、腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項104に記載の化合物。
[態様106]
Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、態様104に記載の化合物。
[態様107]
Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−NH−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、態様80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
[態様108]
Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、態様80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
[態様109]
AがVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、態様108に記載の化合物。
[態様110]
Aが、Cys、またはLに共有結合しているCysを含むペプチドであり、CysがCys側鎖の−SH基を介してLに連結している、態様80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
[態様111]
Xが所望により置換されたフェニルである、態様80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
[態様112]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、態様111に記載の化合物。
[態様113]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、態様111に記載の化合物。
[態様114]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、態様111に記載の化合物。
[態様115]
17、R18、R19およびR20が全てHである、態様112〜114のいずれか1項に記載の化合物。
[態様116]
Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、態様80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
[態様117]
Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、態様80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
[態様118]
Xが、
Figure 2017197560
からなる群から選択され、
式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、
態様80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
[態様119]
’が、
Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしZが−NH−であり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は、不在またはC1−10アルキルであり;
’は、不在、−C(=O)OH、COE、
Figure 2017197560
−NH−C(=O)−CH−X’、−SH、−S−S(=O)−R、S−S(=O)または−SSRである、
態様80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
[態様120]
’が、−C(=O)OH、−COEまたは
Figure 2017197560
である、態様119に記載の化合物。
[態様121]
およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、態様119または120に記載の化合物。
[態様122]
が、不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が、不在または−(CHm’−であり、式中m’が1、2、または3である、態様119〜121のいずれか1項に記載の化合物。
[態様123]
−Z−X−L’が以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され;
式中、RはHまたはC1−4アルキルであり;m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜10の整数である、
態様80〜99のいずれか1項に記載の化合物。
[態様124]
がHである、態様123に記載の化合物。
[態様125]
m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、態様123または124に記載の化合物。
[態様126]
以下の構造式:
Figure 2017197560
で表される化合物、またはその塩であって、式中
’は存在しないか、または細胞結合剤(CB)と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
Aは、アミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
Zは−NH−または−C(=O)−であり;
Dは細胞毒であり;
は存在しないかまたはスペーサーであり;
Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり;
ただし、Zが−NH−である場合、Lは、Xに直接連結した以下の部分:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、上記化合物、またはその塩。
[態様127]
が、
Figure 2017197560
で表され、式中
A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
Figure 2017197560
アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JおよびVが共に存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
は、不在、−C(=O)−、−S−、
Figure 2017197560
、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−Op1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
n’は1〜24の整数であり;
p1は0または1〜1000の整数であり;
p1’は0または1〜10の整数である、
態様126に記載の化合物。
[態様128]
’が以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;式中
A2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
Figure 2017197560
であり;
CB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(R)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NR−C(=NH)X’、−SH、−SSR、−NRH、−NH−NRH、
Figure 2017197560
、−C(=NR)X’、−NRNH、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
は−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
Figure 2017197560
であり;
p2は0または1〜1000の整数であり;
p2’は0または1〜10の整数である、
態様126または127に記載の化合物。
[態様129]
が、不在、
Figure 2017197560
−S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、態様128に記載の化合物。
[態様130]
およびV’両方のp2が0である、態様129に記載の化合物。
[態様131]
A2がアルキルである、態様128〜130のいずれか1項に記載の化合物。
[態様132]
B2およびRC2のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、態様128〜131のいずれか1項に記載の化合物。
[態様133]
B2およびRC2が共に存在しない、態様128〜130のいずれか1項に記載の化合物。
[態様134]
’が以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;式中
CB’は、−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
、R、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
lおよびkはそれぞれ独立して0または1〜10の整数であり;
p2は1〜24の整数である、
態様128に記載の化合物。
[態様135]
、R、Rx’およびRy’が全てHである、態様134に記載の化合物。
[態様136]
p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項135に記載の化合物。
[態様137]
CB’が、
Figure 2017197560
、X’−CH−C(=O)−またはX’−CH−C(=O)−NH−である、態様128に記載の化合物。
[態様138]
およびV’が共に−(O−CH−CHp2−または−(CH−CH−O)p2−である、態様137に記載の化合物。
[態様139]
およびV’のうち一方のp2が0であり、他方が2〜24の整数である、態様138に記載の化合物。
[態様140]
’が、
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中
CB’は−SHまたは−SSRであり、
、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
l、kおよびhはそれぞれ独立して、1〜10の整数である、
態様128に記載の化合物。
[態様141]
16がHである、態様140に記載の化合物。
[態様142]
、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”が全てHである、態様140または141に記載の化合物。
[態様143]
p2が、各出現において、独立して2〜24の整数である、態様142に記載の化合物。
[態様144]
l、kおよびhがそれぞれ独立して1〜6の整数である、態様143に記載の化合物。
[態様145]
CB’が、
Figure 2017197560
、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSR、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
−RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−は、
Figure 2017197560
であり;式中
A2は、−(CR−または−Cy−(CR−であり;
Cyは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
は、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
Figure 2017197560
であり、ただしZ−VはN−O結合を含有することはなく;
は、
Figure 2017197560
であり、ただしV−ZはO−N結合を含有することはなく;
lは0〜10の整数であり;
p2は0〜200の整数であり;
Zは−NH−である、
態様128に記載の化合物。
[態様146]
’が、
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され;式中
p2は0〜200の整数であり;
CB’は−COOHまたは−COEであり、ここで、−COEはN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
、R、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
lおよびkは、各出現に置いて、独立して1〜10の整数である、
態様145に記載の化合物。
[態様147]
AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、態様145または146に記載の化合物。
[態様148]
Xがフェニルである、態様145〜147のいずれか1項に記載の化合物。
[態様149]
Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、態様126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
[態様150]
Aが腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項149に記載の化合物。
[態様151]
Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、態様149に記載の化合物。
[態様152]
Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−NH−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、態様126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
[態様153]
Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、態様126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
[態様154]
AがVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、態様153に記載の化合物。
[態様155]
Aが、Cys、またはLに共有結合しているCysを含むペプチドであり、ここでCysはCys側鎖の−SH基を介してLに連結している、態様126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
[態様156]
Xが所望により置換されたフェニルである、態様126〜155のいずれか1項に記載の化合物。
[態様157]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、態様156に記載の化合物。
[態様158]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、態様156に記載の化合物。
[態様159]
Xが、
Figure 2017197560
であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、態様156に記載の化合物。
[態様160]
17、R18、R19およびR20が全てHである、態様157〜159のいずれか1項に記載の化合物。
[態様161]
Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、態様126〜155に記載の化合物。
[態様162]
Xがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、態様126〜155に記載の化合物。
[態様163]
Xが、
Figure 2017197560
からなる群から選択され、
式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項126〜155に記載の化合物。
[態様164]
が、
Figure 2017197560
で表され、式中
およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mは1〜10の整数であり;
は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしmが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
B1は、不在またはC1−10アルキルであり;
は、不在、−C(=O)−、
Figure 2017197560
、−NH−C(=O)−CH−、または−S−である、
態様126〜163のいずれか1項に記載の化合物。
[態様165]
が、不在、−C(=O)−または
Figure 2017197560
である、態様164に記載の化合物。
[態様166]
およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、態様164または165に記載の化合物。
[態様167]
が不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3である、態様164〜166のいずれか1項に記載の化合物。
[態様168]
Dがメイタンシノイドである、態様126〜167のいずれか1項に記載の化合物。
[態様169]
Dが以下の構造式:
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
で表され、式中、
は、不在、または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、
、R、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、態様168に記載の化合物。
[態様170]
Dが以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちのいずれか1つにより表される、態様169に記載の化合物。
[態様171]
−Z−X−L−Dが以下の構造式:
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
Figure 2017197560
または
Figure 2017197560
のうちの1つにより表され、式中Mayは以下の構造式:
Figure 2017197560
で表され;
、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、態様126〜155のいずれか1項に記載の化合物。
[態様172]
およびRが共にメチルであり;RがHである、態様171に記載の化合物。
[態様173]
およびRが共にHであり、nが1である、態様172に記載の化合物。
[態様174]
およびRが共にメチルであり、nが2である、態様172に記載の化合物。
[態様175]
m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、態様171〜174のいずれか1項に記載の化合物。
[態様176]
態様1〜55のいずれか1項に記載の結合体および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。
[態様177]
哺乳動物において、異常細胞増殖を阻害する、または増殖性疾患、自己免疫障害、破壊性骨障害(destructive bone disorder)、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性障害、膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の態様1〜55のいずれか1項に記載の結合体、および所望により化学療法剤を投与することを含む、上記方法。
[態様178]
前記第二化学療法剤が前記哺乳動物に逐次的にまたは連続的に投与される、態様177に記載の方法。
[態様179]
方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、および免疫欠損から選択される状態を治療するためのものである、態様177に記載の方法。
[態様180]
方法ががんを治療するためのものである、態様177に記載の方法。
[態様181]
がんが、乳がん、結腸がん、脳がん、前立腺がん、腎がん、膵がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、精巣がん、メルケル細胞癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、およびリンパ器官のがんから選択される、態様177に記載の方法。

Claims (181)

  1. 以下の構造式で表される細胞結合剤−細胞毒結合体:
    Figure 2017197560
    またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中
    CBは細胞結合剤であり;
    は存在しないかまたはスペーサーであり;
    Aは1個のアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
    Zは−NH−または−C(=O)−であり;
    Dは細胞毒であり;
    は存在しないかまたはスペーサーであり;
    Xは、各々所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり;
    qは1〜20の整数であり;
    ただし、Zが−NH−である場合、LはXに直接連結している以下の部分のうちのいずれをも含むことはなく:
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である、上記細胞結合剤−細胞毒結合体、またはその薬剤的に許容できる塩。
  2. が、
    Figure 2017197560
    によって表され、式中
    A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
    およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)
    )−、−SS−、−C(=O)−、
    Figure 2017197560
    アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JおよびVが両方とも存在せず、且つRA1が−CR1112−である場合は、Wが−O−C(=O)−であることはなく;
    は、不在、−C(=O)−、−S−、
    Figure 2017197560
    −O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
    およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
    はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
    およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
    11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
    n’は1〜24の整数であり;
    p1は0または1〜1000の整数であり;
    p1’は0または1〜10の整数である、
    請求項1に記載の結合体。
  3. が以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表され、式中、
    A2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
    およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
    は不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
    Figure 2017197560
    であり;
    CBは、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−O− −C(=NH)−、−C(=NH)−NR−、−S−、−NR−、−NH−NR−、
    Figure 2017197560
    、−C(=NR)−、=NNR−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−NR−であり;
    は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
    Figure 2017197560
    であり;
    p2は0または1〜1000の整数であり;
    p2’は0または1〜10の整数である、
    請求項2に記載の結合体。
  4. が不在、
    Figure 2017197560
    −S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、
    請求項3に記載の結合体。
  5. p2およびp2’が共に0である、請求項4に記載の結合体。
  6. A2がアルキルである、請求項3〜5のいずれか1項に記載の結合体。
  7. B2およびRC2のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の結合体。
  8. B2およびRC2が共に存在しない、請求項3〜5のいずれか1項に記載の結合体。
  9. CBがJCBに共有結合している−NH−基を含む、請求項3〜7のいずれか1項に記載の結合体。
  10. が以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され;式中、
    、R、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    は−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
    lおよびkはそれぞれ独立して、0または1〜10の整数であり;
    p2は1〜24の整数である、
    請求項9に記載の結合体。
  11. 、R、Rx’およびRy’が全てHである、請求項10に記載の結合体。
  12. p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項11に記載の結合体。
  13. CBがJCBと共有結合している−S−基を含む、請求項3〜7のいずれか1項に記載の結合体。
  14. CBが、
    Figure 2017197560
    、−CH−C(=O)−または−CH−C(=O)−NH−である、請求項13に記載の結合体。
  15. およびV’が共に−(O−CH−CHp2−または−(CH−CH−O)p2−である、請求項14に記載の結合体。
  16. およびV’のうち一方のp2が0であり、他方が2〜24の整数である、請求項15に記載の結合体。
  17. が、
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され、式中、
    、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、−OH、ハロゲンまたは−O−(C1−4アルキル)であり;
    16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
    l、kおよびhは、それぞれ独立して、1〜10の整数である、
    請求項13に記載の結合体。
  18. 16がHである、請求項17に記載の結合体。
  19. 、R、Rx’、Ry’、Rx,,およびRy,,が全てHである、請求項17または18に記載の結合体。
  20. p2または各出現が、独立して、2〜24の整数である、請求項19に記載の結合体。
  21. l、kおよびhが、それぞれ独立して、1〜6の整数である、請求項20に記載の結合体。
  22. CBが、
    Figure 2017197560
    、−C(=O)−、−S−、−CH−C(=O)−、または−CH−C(=O)−N(R)−であり;
    −RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−が、
    Figure 2017197560
    であり;式中
    A2が、−(CR−または−Cy−(CR−であり;
    Cyが、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
    が、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
    が、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
    Figure 2017197560
    であり、ただしZ−VはN−O結合を含有することはなく;
    が、
    Figure 2017197560
    であり、ただしV−ZはO−N結合を含有することはなく;
    lが0〜10の整数であり;
    p2が0〜200の整数であり;
    Zが−NH−である、
    請求項3に記載の結合体。
  23. が、
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され;
    p2が、0〜200の整数である、
    請求項22に記載の結合体。
  24. AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、請求項22または23に記載の結合体。
  25. が−CH−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1がC1−10アルキルである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の結合体。
  26. B1が−CH−CH−である、請求項25に記載の結合体。
  27. Xがフェニルである、請求項22〜26のいずれか1項に記載の結合体。
  28. Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
  29. Aが腫瘍組織で発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項28に記載の結合体。
  30. Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項28に記載の結合体。
  31. Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体である、Ala、Arg、Asn、Asp、
    Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−Z−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
  32. Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
  33. Aが、Val−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、請求項32に記載の結合体。
  34. Aが、Cys、またはLに共有結合しているCysを含むペプチドであり、CysがCys側鎖の−SH基を介してLと連結している、請求項1〜27のいずれか1項に記載の結合体。
  35. Xが所望により置換されたフェニルである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の結合体。
  36. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項35に記載の結合体。
  37. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項35に記
    載の結合体。
  38. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項35に記載の結合体。
  39. 17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項36〜38のいずれか1項に記載の結合体。
  40. Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項1〜34に記載の結合体。
  41. Xがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、請求項1〜34に記載の結合体。
  42. Xが、
    Figure 2017197560
    からなる群から選択され、
    式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項1〜34に記載の結合体。
  43. が、
    Figure 2017197560
    で表され、式中、
    およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    mは1〜10の整数であり;
    は不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただし、Zが−NH−であり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
    B1は不在またはC1−10アルキルであり;
    は不在、−C(=O)−、
    Figure 2017197560
    −NH−C(=O)−CH−、または−S−である、
    請求項1〜42のいずれか1項に記載の結合体。
  44. が不在、−C(=O)−または
    Figure 2017197560
    である、請求項43に記載の結合体。
  45. およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項43または44に記載の結合体。
  46. が不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CHm’−であり、式中m’が1、2、または3である、請求項43〜45のいずれか1項に記載の結合体。
  47. が−CH−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1がC1−10アルキルである、請求項1〜42のいずれか1項に記載の結合体。
  48. Dがメイタンシノイドである、請求項1〜47のいずれか1項に記載の結合体。
  49. Dが以下の構造式:
    Figure 2017197560
    または、
    Figure 2017197560
    で表され、式中、
    は、不在または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり;
    、R、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
    l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、請求項48に記載の結合体。
  50. Dが以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    のうちのいずれか1つにより表される、請求項49に記載の結合体。
  51. −Z−X−L−Dが、以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちの1つにより表され、
    式中、Mayは以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表され;
    、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の結合体。
  52. およびRが共にメチルであり;RがHである、請求項51に記載の結合体。
  53. およびRが共にHであり、nが1である、請求項52に記載の結合体。
  54. およびRが共にメチルであり、nが2である、請求項4552に記載の結合体。
  55. m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項51〜54のいずれか1項に記載の結合体。
  56. 以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表される化合物、またはその塩であって、式中、
    Z’は−NHまたは−C(=O)−OHであり;
    Dは細胞毒であり;
    は存在しないかまたはスペーサーであり;
    Xは、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Z’が−NHである場合、LはXに直接連結した以下の部分:
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちのいずれをも含むことはなく、
    式中、iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはアルキル基である、
    上記化合物、またはその塩。
  57. が、
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
    およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
    Figure 2017197560
    アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZ’が−NHであり、JおよびVが共に存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
    は、不在、−C(=O)−、−S−、
    Figure 2017197560
    −O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
    およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
    はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
    およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
    n’は1〜24の整数であり;
    p1は0または1〜1000の整数であり;
    p1’は0または1〜10の整数である、
    請求項56に記載の化合物。
  58. Xが所望により置換されたフェニルである、請求項56または57に記載の化合物。
  59. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項58に記載の化合物。
  60. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項58に記載の化合物。
  61. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中、R30はHまたはアルキルである、請求項60に記載の化合物。
  62. 17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項59〜61のいずれか1項に記載の化合物。
  63. Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項56〜62のいずれか1項に記載の化合物。
  64. Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、請求項56〜62のいずれか1項に記載の化合物。
  65. Xが、
    Figure 2017197560
    からなる群から選択され、
    式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項56〜62のいずれか1項に記載の化合物。
  66. が、
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    mは1〜10の整数であり;
    は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしZ’が−NHであり、mが1である場合、W
    は−O−C(=O)−であることはなく;
    B1は、不在またはC1−10アルキルであり;
    は、不在、−C(=O)−、
    Figure 2017197560
    、−NH−C(=O)−CH−、または−S−である、
    請求項56〜65のいずれか1項に記載の化合物。
  67. が、不在、−C(=O)−または
    Figure 2017197560
    である、請求項66に記載の化合物。
  68. およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項66または67に記載の化合物。
  69. が、不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3である、請求項57〜65のいずれか1項に記載の化合物。
  70. が−CH−S−RB1−C(=O)−であり、式中RB1はC1−10アルキルである、請求項56〜65のいずれか1項に記載の化合物。
  71. B1が−CH−CH−である、請求項70に記載の化合物。
  72. Dがメイタンシノイドである、請求項66〜69のいずれか1項に記載の化合物。
  73. Dが以下の構造式:
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    は、不在または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、
    、R、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
    l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、
    請求項72に記載の化合物。
  74. Dが以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちのいずれか1つにより表される、請求項73に記載の結合体。
  75. 以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    もしくは
    Figure 2017197560
    のうちの1つにより表される請求項56に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、Mayは以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表され;
    、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、上記化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。
  76. およびRが共にメチルであり;RがHである、請求項75に記載の化合物。
  77. およびRが共にHであり、nが1である、請求項75または76に記載の化合物。
  78. およびRが共にメチルであり、nが2である、請求項75または76に記載の化合物。
  79. m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項75〜78のいずれか1項に記載の化合物。
  80. 以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表される化合物、またはその塩であって、式中
    ’は存在しないか、または細胞結合剤(CB)と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
    Aはアミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
    Zは−NH−または−C(=O)−であり;
    ’は細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
    Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり;
    ただし、Zが−NH−である場合、L’はXに直接連結した以下の部分:
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちのいずれをも含むことはなく、
    式中iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;
    はアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、
    上記化合物、またはその塩。
  81. ’が、
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
    およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
    Figure 2017197560
    アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしZが−NH−であり、JおよびVが共に存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−
    O−C(=O)−であることはなく;
    ’は、−C(=O)−OH、−COE、−SH、−S−S(=O)−R、S−S(=O)、−SSR
    Figure 2017197560
    −OH、−O−C(=O)X’、−S(=O)X’−、−SOX’、−N(R)H、−N(R)−C(=O)−X’、または−N(C(=O)R)C(=O)X’、−C(=O)NH(C(=O)R)、または−NH(C(=O)R)であり、式中COEは反応性エステルを表し;X’は脱離基(例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート)であり;Rは、フェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
    およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−O)p1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
    は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
    およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
    11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
    n’は1〜24の整数であり;
    p1は0または1〜1000の整数であり;
    p1’は0または1〜10の整数である、
    請求項80に記載の化合物。
  82. −COEが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、請求項81に記載の化合物。
  83. ’が以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表され;式中、
    A2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
    およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
    は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112
    NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
    Figure 2017197560
    であり;
    CB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(R)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NR−C(=NH)X’、−SH、−SSR、−NRH、−NH−NRH、
    Figure 2017197560
    、−C(=NR)X’、−NRNH、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
    は、−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
    Figure 2017197560
    であり;
    p2は0または1〜1000の整数であり;
    p2’は0または1〜10の整数である、
    請求項81または82に記載の化合物。
  84. が、不在、
    Figure 2017197560
    −S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、請求項83に記載の化合物。
  85. およびV’のp2が共に0である、請求項84に記載の化合物。
  86. A2がアルキルである、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
  87. B2およびRC2の一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項83〜86のいずれか1項に記載の化合物。
  88. B2およびRC2が共に存在しない、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
  89. ’が以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    CB’は、−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
    、R、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
    lおよびkはそれぞれ独立して、0または1〜10の整数であり;
    p2は1〜24の整数である、
    請求項83のうちのいずれか1項に記載の化合物。
  90. 、R、Rx’およびRy’が全てHである、請求項89に記載の化合物。
  91. p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項90に記載の化合物。
  92. CB’が、
    Figure 2017197560
    、X’−CH−C(=O)−またはX’−CH−C(=O)−NH−である、請求項83に記載の化合物。
  93. およびV’が共に−(O−CH−CHp2−または−(CH−CH−O)p2−である、請求項92に記載の化合物。
  94. およびV’のうち一方のp2の1つが0であり、他方が2〜24の整数である、請求項93に記載の化合物。
  95. ’が、
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    (L2’m);
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され;式中
    CB’は−SHまたは−SSRであり、
    、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR
    4142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中、R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
    l、kおよびhはそれぞれ独立して、1〜10の整数である、
    請求項83に記載の化合物。
  96. 16がHである、請求項95に記載の化合物。
  97. 、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”が全てHである、請求項95または96に記載の化合物。
  98. p2が、各出現において、独立して、2〜24の整数である、請求項97に記載の化合物。
  99. l、kおよびhがそれぞれ独立して、1〜6の整数である、請求項98に記載の化合物。
  100. CB’が、
    Figure 2017197560
    、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSR、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
    −RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−が、
    Figure 2017197560
    であり;式中
    A2は−(CR−または−Cy−(CR−であり;
    Cyはシクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
    は−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
    は−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
    Figure 2017197560
    であり、ただし、Z−VはN−O結合を含有することはなく;
    は、
    Figure 2017197560
    であり、ただし、V−ZはO−N結合を含有することはなく;
    lは0〜10の整数であり;
    p2は0〜200の整数であり;
    Zは−NH−である、
    請求項83に記載の化合物。
  101. ’が、
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    p2は0〜200の整数であり;
    CB’は−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
    、R、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−O
    H、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    lおよびkは、各出現において、独立して、1〜10の整数である、
    請求項100に記載の化合物。
  102. AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、請求項100または101に記載の化合物。
  103. Xがフェニルである、請求項100〜102のいずれか1項に記載の化合物。
  104. Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
  105. Aが、腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項104に記載の化合物。
  106. Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項104に記載の化合物。
  107. Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−NH−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
  108. Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
  109. AがVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、請求項108に記載の化合物。
  110. Aが、Cys、またはLに共有結合しているCysを含むペプチドであり、CysがCys側鎖の−SH基を介してLに連結している、請求項80〜103のいずれか1項に記載の化合物。
  111. Xが所望により置換されたフェニルである、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
  112. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項111に記載の化合物。
  113. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項111に記載の化合物。
  114. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項111に記載の化合物。
  115. 17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項112〜114のいずれか1項に記載の化合物。
  116. Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
  117. Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
  118. Xが、
    Figure 2017197560
    からなる群から選択され、
    式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、
    請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
  119. ’が、
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    mは1〜10の整数であり;
    は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしZが−NH−であり、mが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
    B1は、不在またはC1−10アルキルであり;
    ’は、不在、−C(=O)OH、COE、
    Figure 2017197560
    −NH−C(=O)−CH−X’、−SH、−S−S(=O)−R、S−S(=O)または−SSRである、
    請求項80〜110のいずれか1項に記載の化合物。
  120. ’が、−C(=O)OH、−COEまたは
    Figure 2017197560
    である、請求項119に記載の化合物。
  121. およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項119または120に記載の化合物。
  122. が、不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が、不在または−(CHm’−であり、式中m’が1、2、または3である、請求項119〜121のいずれか1項に記載の化合物。
  123. −Z−X−L’が以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちの1つにより表され;
    式中、RはHまたはC1−4アルキルであり;m2およびm2’はそれぞれ独立して1〜10の整数である、
    請求項80〜99のいずれか1項に記載の化合物。
  124. がHである、請求項123に記載の化合物。
  125. m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項123または124に記載の化合物。
  126. 以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表される化合物、またはその塩であって、式中
    ’は存在しないか、または細胞結合剤(CB)と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり;
    Aは、アミノ酸または2〜20個のアミノ酸を含むペプチドであり;
    Zは−NH−または−C(=O)−であり;
    Dは細胞毒であり;
    は存在しないかまたはスペーサーであり;
    Xは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり;
    ただし、Zが−NH−である場合、Lは、Xに直接連結した以下の部分:
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちのいずれをも含むことはなく、
    式中iは0または1〜5の整数であり;Qは−O−、−NR15、Sまたは−CR1112−であり;Xはアリールまたはヘテロアリールであり;R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、上記化合物、またはその塩。
  127. が、
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    A1、RB1およびRC1はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており;
    およびWはそれぞれ独立して、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−SS−、−C(=O)−、
    Figure 2017197560
    アミノ酸、または2〜8個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Zが−NH−であり、JおよびVが共に存在せず、RA1が−CR1112−である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
    は、不在、−C(=O)−、−S−、
    Figure 2017197560
    、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−SO−、−SO−、−O−(C=O)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または−N(C(=O)R)C(=O)−、または−N(C(=O)R)−であり;
    およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp1−、−(CH−CH−Op1−、−(NR−CH−CHp1’−または−(CH−CH−NRp1’−であり;
    はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−(CH−CH−O)n’−Rであり;
    およびRはそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
    11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
    n’は1〜24の整数であり;
    p1は0または1〜1000の整数であり;
    p1’は0または1〜10の整数である、
    請求項126に記載の化合物。
  128. ’が以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表され;式中
    A2、RB2およびRC2はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
    およびV’はそれぞれ独立して、−(O−CH−CHp2−、−(CH−CH−O)p2−、−(NR−CH−CHp2’−または−(CH−CH−NRp2’−であり;
    は、不在、−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−S−、−SO−
    、−SO−、−CR1112−S−、−CR1112−O−、−CR1112−NR−、−O−(C=O)O−、−O−(C=O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(C(=O)R)C(=O)−、−N(C(=O)R)−、−(O−CH−CHn’−、−SS−、−C(=O)−、アミノ酸、2〜8個のアミノ酸を有するペプチド、
    Figure 2017197560
    であり;
    CB’は、−C(=O)OH、−COE、−N(R)−C(=O)−X’、−O−C(=O)X’、−C(=NH)X’、−NR−C(=NH)X’、−SH、−SSR、−NRH、−NH−NRH、
    Figure 2017197560
    、−C(=NR)X’、−NRNH、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
    は−NR−、−C(=O)−、=N−、−NR−C(=O)−、−O−C(=O)−、−SO−、−S−、
    Figure 2017197560
    であり;
    p2は0または1〜1000の整数であり;
    p2’は0または1〜10の整数である、
    請求項126または127に記載の化合物。
  129. が、不在、
    Figure 2017197560
    −S−S−、−NH−C(=O)−または−C(=O)−NH−である、請求項128に記載の化合物。
  130. およびV’両方のp2が0である、請求項129に記載の化合物。
  131. A2がアルキルである、請求項128〜130のいずれか1項に記載の化合物。
  132. B2およびRC2のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項128〜131のいずれか1項に記載の化合物。
  133. B2およびRC2が共に存在しない、請求項128〜130のいずれか1項に記載の化合物。
  134. ’が以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され;式中
    CB’は、−COOHまたは−COEであり、ここで−COEは、N−ヒドロキシス
    クシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
    、R、Rx’およびRy’は、各出現において、独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
    lおよびkはそれぞれ独立して0または1〜10の整数であり;
    p2は1〜24の整数である、
    請求項128に記載の化合物。
  135. 、R、Rx’およびRy’が全てHである、請求項134に記載の化合物。
  136. p2が2〜24の整数であり;lおよびkがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項135に記載の化合物。
  137. CB’が、
    Figure 2017197560
    、X’−CH−C(=O)−またはX’−CH−C(=O)−NH−である、請求項128に記載の化合物。
  138. およびV’が共に−(O−CH−CHp2−または−(CH−CH−O)p2−である、請求項137に記載の化合物。
  139. およびV’のうち一方のp2が0であり、他方が2〜24の整数である、請求項138に記載の化合物。
  140. ’が、
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    CB’は−SHまたは−SSRであり、
    、R、Rx’、Ry’、R’’およびR’’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    16は、各出現において、独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−NO、または−CNであり;
    l、kおよびhはそれぞれ独立して、1〜10の整数である、
    請求項128に記載の化合物。
  141. 16がHである、請求項140に記載の化合物。
  142. 、R、Rx’、Ry’、Rx”およびRy”が全てHである、請求項140または141に記載の化合物。
  143. p2が、各出現において、独立して2〜24の整数である、請求項142に記載の化合物。
  144. l、kおよびhがそれぞれ独立して1〜6の整数である、請求項143に記載の化合物。
  145. CB’が、
    Figure 2017197560
    、−C(=O)OH、−COE、−SH、−SSR、X’−CR−C(=O)−、またはX’−CR−C(=O)−NR−であり、式中、COEは反応性エステルであり、X’はハロゲンであり;Rはフェニル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば、4−ニトロピリジル)から選択され;
    −RA2−V−W−RB2−V2’−RC2−J−は、
    Figure 2017197560
    であり;式中
    A2は、−(CR−または−Cy−(CR−であり;
    Cyは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり;
    は、−(CH−CH−O)p2−または−(O−CH−CHp2−であり;
    は、−C(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)−、または
    Figure 2017197560
    であり、ただしZ−VはN−O結合を含有することはなく;
    は、
    Figure 2017197560
    であり、ただしV−ZはO−N結合を含有することはなく;
    lは0〜10の整数であり;
    p2は0〜200の整数であり;
    Zは−NH−である、
    請求項128に記載の化合物。
  146. ’が、
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され;式中
    p2は0〜200の整数であり;
    CB’は−COOHまたは−COEであり、ここで、−COEはN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4−ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4−ジニトロフェニル)エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル(例えば、4−スルホ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり;
    、R、Rx’、およびRy’は、各出現において、それぞれ独立して、H、−OH、ハロゲン、−O−(C1−4アルキル)、−SO 、−NR404142 、または、−OH、ハロゲン、SO もしくはNR404142 で所望により置換されたC1−4アルキルであり、式中R40、R41およびR42はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    lおよびkは、各出現に置いて、独立して1〜10の整数である、
    請求項145に記載の化合物。
  147. AがVal−CitまたはGly−Gly−Glyである、請求項145または146に記載の化合物。
  148. Xがフェニルである、請求項145〜147のいずれか1項に記載の化合物。
  149. Aがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
  150. Aが腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項149に記載の化合物。
  151. Aがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項149に記載の化合物。
  152. Aが、それぞれ独立してLまたはD異性体であるAla、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、セリノ−Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群から選択される−NH−X−L−Dと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
  153. Aが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Lle−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N−トシル−Arg、Phe−N−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−
    Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)およびGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、D−Ala−Ala、Ala−D−Ala、およびD−Ala−D−Alaからなる群から選択される、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
  154. AがVal−Cit、Val−Lys、Val−D−CitまたはVal−D−Lysである、請求項153に記載の化合物。
  155. Aが、Cys、またはLに共有結合しているCysを含むペプチドであり、ここでCysはCys側鎖の−SH基を介してLに連結している、請求項126〜148のいずれか1項に記載の化合物。
  156. Xが所望により置換されたフェニルである、請求項126〜155のいずれか1項に記載の化合物。
  157. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項156に記載の化合物。
  158. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項156に記載の化合物。
  159. Xが、
    Figure 2017197560
    であり、式中R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、アルキル、
    ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−C(=O)OR30、−C(=O)R30、−NO、または−CNであり、式中R30はHまたはアルキルである、請求項156に記載の化合物。
  160. 17、R18、R19およびR20が全てHである、請求項157〜159のいずれか1項に記載の化合物。
  161. Xが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールである、請求項126〜155に記載の化合物。
  162. Xがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−NH基および−L基に連結している、請求項126〜155に記載の化合物。
  163. Xが、
    Figure 2017197560
    からなる群から選択され、
    式中、R21、R22およびR23はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、請求項126〜155に記載の化合物。
  164. が、
    Figure 2017197560
    で表され、式中
    およびR10はそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    mは1〜10の整数であり;
    は、不在、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−または−O−C(=O)−であり、ただしmが1である場合、Wは−O−C(=O)−であることはなく;
    B1は、不在またはC1−10アルキルであり;
    は、不在、−C(=O)−、
    Figure 2017197560
    、−NH−C(=O)−CH−、または−S−である、
    請求項126〜163のいずれか1項に記載の化合物。
  165. が、不在、−C(=O)−または
    Figure 2017197560
    である、請求項164に記載の化合物。
  166. およびR10が共にHであり;mが1、2または3である、請求項164または165に記載の化合物。
  167. が不在または−NH−C(=O)−であり、RB1が不在または−(CHm’−であり、式中m’は1、2、または3である、請求項164〜166のいずれか1項に記載の化合物。
  168. Dがメイタンシノイドである、請求項126〜167のいずれか1項に記載の化合物。
  169. Dが以下の構造式:
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    で表され、式中、
    は、不在、または−C(=O)(CRl1(CRm1(CRn1CRS−であり、
    、R、R、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
    l1、m1およびn1はそれぞれ独立して、0または1〜5の整数である、請求項168に記載の化合物。
  170. Dが以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちのいずれか1つにより表される、請求項169に記載の化合物。
  171. −Z−X−L−Dが以下の構造式:
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    Figure 2017197560
    または
    Figure 2017197560
    のうちの1つにより表され、式中Mayは以下の構造式:
    Figure 2017197560
    で表され;
    、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
    m2、m2’およびn2はそれぞれ独立して、1〜10の整数である、請求項126〜155のいずれか1項に記載の化合物。
  172. およびRが共にメチルであり;RがHである、請求項171に記載の化合物。
  173. およびRが共にHであり、nが1である、請求項172に記載の化合物。
  174. およびRが共にメチルであり、nが2である、請求項172に記載の化合物。
  175. m2およびm2’がそれぞれ独立して1〜3の整数である、請求項171〜174のいずれか1項に記載の化合物。
  176. 請求項1〜55のいずれか1項に記載の結合体および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  177. 哺乳動物において、異常細胞増殖を阻害する、または増殖性疾患、自己免疫障害、破壊性骨障害(destructive bone disorder)、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性
    障害、膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜55のいずれか1項に記載の結合体、および所望により化学療法剤を投与することを含む、上記方法。
  178. 前記第二化学療法剤が前記哺乳動物に逐次的にまたは連続的に投与される、請求項177に記載の方法。
  179. 方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、および免疫欠損から選択される状態を治療するためのものである、請求項177に記載の方法。
  180. 方法ががんを治療するためのものである、請求項177に記載の方法。
  181. がんが、乳がん、結腸がん、脳がん、前立腺がん、腎がん、膵がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、精巣がん、メルケル細胞癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、およびリンパ器官のがんから選択される、請求項177に記載の方法。
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