JP2017148117A - 医薬品類の保存方法 - Google Patents

Abstract

【課題】酸素及び水分の影響を受ける医薬品及び試験片の保存において、薬剤組成を変更することなく、通常の包装では不可能な包装体内残存酸素を完全に除去し、乾燥剤との併用でも問題ない医薬品包装材料を用いた保存方法を提供する。【解決手段】医薬品類を機能性多層包装体を使用して密封することを特徴とする医薬品類の保存方法であり、機能性多層包装体が、内側より順に熱可塑性樹脂からなる最内層、脱酸素剤もしくは乾燥剤をそれぞれ単独もしくは併用して配合した熱可塑性樹脂組成物からなる機能層、ガスバリア性樹脂からなるバリア層を持つ機能性多層包装体を使用して、密封することを特徴とする医薬品類の保存方法。【選択図】なし

Description

本発明は、酸素の影響を嫌う医薬品類の変質防止に関するもので、薬事法第２条第１項で規定される医薬品、並びに、薬事法第２条第２項で規定される医薬部外品、化粧品などの変質防止に関する。

従来、医薬品あるいは医薬部外品の変質防止のためにシリカゲルを始めとする各種乾燥剤が用いられているが、系内の酸素により医薬品類の酸化が起こり、充分満足のいくほど変質を防止できないことも多かった。また、酸化を防ぐ目的で脱酸素剤を用いて酸素を吸収することも検討されているが、従来知られている酸素吸収剤では、脱酸素反応に水分が必要なため脱酸素剤自身が水分を保有しており、その水分が医薬品類に移行することで、かえって医薬品類を劣化させることも少なくなかった。そこで、乾燥剤と共に脱酸素剤を併用して、実質的に酸素と同時に水分を取り去った状態を達成しようとしても、乾燥剤に水分が奪われることにより、脱酸素反応が短期間の内に停止し、場合によっては酸素が残存してしまったり、保存中にバリアフィルムを通して入ってくる酸素を吸収できなかったりして、実質的に酸素と水分を取り去った状態を維持することが困難であった。

また、特開平６−２１０８０２号報には、乾燥剤との併用でも問題ない医薬品包装用フィルムを用いる方法が提案されているが、その酸素吸収量は僅かでありガス置換との併用が必要であり、実用性に乏しいものであった。

特開平６−２１０８０２

本発明において解決しようとする課題は、酸素及び水分の影響を受ける医薬品及び試験片の保存において、薬剤組成を変更することなく、通常の包装では不可能な包装体内残存酸素を完全に除去し、乾燥剤との併用でも問題ない医薬品包装材料を用いた保存方法を提供することである。

医薬品類の保存性を向上させる方法について鋭意研究を行った結果、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、医薬品類を、内側より順に熱可塑性樹脂からなる最内層、脱酸素剤もしくは乾燥剤をそれぞれ単独、あるいは併用して配合した熱可塑性樹脂組成物からなる機能層、ガスバリア性樹脂からなるバリア層を持つ機能性多層包装体に密封することを特徴とする医薬品類の保存方法である。

本発明の方法を用いて医薬品を密封包装することにより、酸素や湿度を原因とした試験片等医薬品の酸化や加水分解による劣化を防止することで、一般的なバリア包装と比較して類縁物質の発生量を約半分まで減らす事が可能である。したがって、使用期限の延長が可能となる。

本発明でいう医薬品類としては、薬事法第２条第１項で規定される医薬品、並びに、薬事法第２条第２項で規定される医薬部外品、化粧品などが挙げられる。

本発明においては、医薬品類を、内側より順に熱可塑性樹脂からなる最内層、脱酸素剤もしくは乾燥剤を単独、あるいは混合して配合した熱可塑性樹脂組成物からなる機能層、ガスバリア性樹脂からなるバリア層を持つ機能性多層包装体を使用して、密封する。

本発明の機能性多層包装体を構成する最内層は、収納物品と水分や酸素を吸収する機能層との直接接触を防ぐ為に隔離する隔離層としての役割や、包装容器内の水分や酸素が機能層中の乾燥剤や酸素吸収剤に速やかに吸収されるために効率良く水分や酸素が透過する透過層としての役割を有する。

本発明の機能性多層包装体を構成する最内層には前述の役割を果たすことが可能な、気体透過性を有する熱可塑性樹脂であれば、制限することなく使用することができる。例えば、低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、メタロセン触媒によるポリエチレン等の各種ポリエチレン類、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、エチレン−アクリル酸メチル共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、エチレン−アクリル酸共重合体、エチレン−メタクリル酸共重合体、エチレン−メタクリル酸メチル共重合体、プロピレンホモポリマー、プロピレン−エチレンブロック共重合体、プロピレン−エチレンランダム共重合体、メタロセン触媒によるポリプロピレン等の各種ポリプロピレン類、ポリメチルペンテン、熱可塑性エラストマー等が挙げられ、これらを単独で、または組み合わせて使用することができる。

最内層には酸化チタン等の着色顔料、酸化防止剤、スリップ剤、帯電防止剤、安定剤等の添加剤、炭酸カルシウム、クレー、マイカ、シリカ等の充填剤、消臭剤等を添加しても良い。

本発明の機能層は、熱可塑性樹脂中に乾燥剤もしくは脱酸素剤を単独もしくは併用され、熱可塑性樹脂に混合分散してなるものである。機能層は、容器内又は収納物品中に溶存する水や、酸素を吸収する役割、また、バリア層外部から侵入する微量の水や、酸素を吸収して容器内部への水や酸素透過を完全に防ぐ役割を有する。

乾燥剤は、特に限定されず、従来公知の乾燥剤を用いることができる。例えば、モレキュラーシーブ、焼明礬石、粘土鉱物、ゼオライト、活性炭、活性アルミナ、シリカゲル、酸化カルシウム、酸化バリウム、酸化ストロンチウム、酸化マグネシウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸コバルト、硫酸ガリウム、硫酸チタン、及び硫酸ニッケル等が挙げられ、特にモレキュラーシーブまたは酸化カルシウムが好ましい。

本発明の機能層の膜厚は、構成材料によらず、２０〜５００μｍの範囲とすることが好ましく、特に好ましくは３０〜３５０μｍの範囲である。水分酸素吸収層の膜厚が２０μｍより薄いと、製膜が困難となる場合や、フィルム単位面積当たりの乾燥剤や、酸素吸収剤の配合量が少なくなり、十分な水分や酸素の吸収性能が得られなくなる。また、５００μｍより厚いと、コストに問題が生じる。

また、本発明の機能層には、必要に応じて、酸化チタン等の着色顔料、酸化防止剤、スリップ剤、帯電防止剤、安定剤等の各種添加剤、クレー、マイカ、シリカ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム等の充填剤、消臭剤、活性炭やゼオライト等の吸着剤、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等の消泡剤等を添加しても良い。

本発明において、ガスバリア層は、包装容器とした場合に容器外部から侵入する酸素を遮断する層であり、例えば、アルミ箔等の金属箔、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−酢酸ビニル共重合体ケン化物、ナイロン６、ナイロン６，６、ナイロンＭＸＤ６、ポリエチレンテレフタレート等のガスバリア性樹脂、アルミニウム蒸着フィルムやシリカ蒸着フィルム等の蒸着フィルム等を単独又は組合せて用いることができる。

本発明の機能性多層包装体の形状に制限はなく、ボトル、トレイ、カップ、パウチ蓋などの形状が挙げられる。形状がパウチの場合などにおいては、片面の包装体が本発明による酸素や水分を吸収する機能性多層体が用いられ、もう片面の包装体には、一般のガスバリア性フィルムからなるバリア多層体との組み合わせによる、多層包装体であっても良い。

本発明を実施例に沿ってさらに詳しく説明する。尚、本発明は実施例に必ずしも限定されない。

［実施例１］
Ａｌ（アルミニウム）粉とＦｅ（鉄）粉をそれぞれ５０質量％の割合で混合し、窒素中で溶解して、Ａｌ−Ｆｅ合金を得た。得たＡｌ−Ｆｅ合金はジョークラッシャー、ロールクラッシャー及びボールミルを用いて粉砕し、粉砕物を目開き２００メッシュ（０．０７５ｍｍ）の網を用いて分級し、２００メッシュ以下のＡｌ−Ｆｅ合金を得た。得られたＡｌ−Ｆｅ合金粉１５０ｇを、５０℃の３０質量％水酸化ナトリウム水溶液中で１時間攪拌混合した後、混合溶液を静置し、上層液を取り除いた。残った沈殿物をｐＨが１０以下になるまで蒸留水で洗浄し、Ａｌ−Ｆｅ多孔質金属粉を得た。多孔質金属粉は、酸素に接触させることを回避すべく、水溶液中での反応により得た。

得られた多孔質金属粉を、２００Ｐａ以下、８０℃で水分量１質量％以下まで真空乾燥してＡｌ−Ｆｅ多孔質金属粉乾燥物（以下、当該Ａｌ−Ｆｅ多孔質金属粉乾燥物を「金属粉１」と表記する）を得た。

金属粉１と、高密度ポリエチレン（宇部丸善ポリエチレン（株）製、商品名：ＵＢＥポリエチレン「Ｂ１２０Ｈ」、ＭＦＲ１．０ｇ／１０ｍｉｎ（ＪＩＳ Ｋ７２１０に準拠して測定）、以下「ＨＤＰＥ１」と表記する）とを、ＨＤＰＥ１：金属粉１＝６０：４０（質量比）となるように、窒素ガスで置換したメインフィーダとサイドフィーダの２種類のフィーダを有する二軸押出機で溶融混練してストランド状に押出した後、冷却し、ペレタイザーにて裁断し、ペレット化された「酸素吸収性樹脂組成物Ａ」を得た。ＨＤＰＥ１はメインフィーダにより投入し、溶融したＨＤＰＥ１にサイドフィーダにより金属粉１を投入した。得られた酸素吸収性樹脂組成物Ａの密度は約１．５ｇ／ｃｍ３で、ＭＦＲ０．４ｇ／１０ｍｉｎ（ＪＩＳ Ｋ７２１０に準拠して測定）であった。得られたペレット状の酸素吸収性樹脂組成物Ａは、２５℃、０％ＲＨの環境下でも酸素吸収性能を示し、具体的には樹脂組成物Ａ １ｇあたり酸素２０ｍｌの吸収性能であった。

乾燥剤を練り込んだ吸湿性樹脂組成物ペレットＢをベント付き二軸押出機を用いて作成した。具体的にはメインフィーダを通して、ＨＤＰＥ１を溶融混練させ押出ながら、サイドフィードにて５０％平均粒子径が１０μの酸化カルシウム粉を供給し、ポリエチレン：酸化カルシウム＝５０：５０質量比となるように、ストランドダイから押し出した後、冷却、ペレタイザーにてペレット化された吸湿性樹脂組成物Ｂを得た。

次に機能性多層包装体として、以下の４種６層の、酸素吸収性樹脂組成物Ａと、吸湿性樹脂組成物Ｂを用いた酸素の吸収と水の吸収の機能を発現する機能性中空容器を作製した。層構成は、内側より順に熱可塑性樹脂内層（ｂ２層）／機能層（ａ層、酸素及び水分吸収層）／接着性樹脂層（ｄ層）／ガスバリア層（ｃ層）／接着性樹脂層（ｄ層）／熱可塑性樹脂外層（ｂ１層）とした。各層の厚み（μｍ）は、内側から外側面へ、１００／３００／１００／１００／１００／６００とした。

熱可塑性樹脂外層（ｂ１層）の樹脂には、９０質量部のＨＤＰＥ１に対し、白マスターバッチ（東京インキ株式会社製、商品名 ＰＥＸ ６８６０ Ｗｈｉｔｅ；ＬＤＰＥ／酸化チタン＝４０質量部／６０質量部）を１０質量部添加したものを使用した。接着性樹脂層（ｄ層）の樹脂には、カルボン酸変性ポリオレフィン樹脂（三菱化学株式会社製、商品名：ゼラス「ＭＣ７３５」）を用いた。ガスバリア層（ｃ層）の樹脂には、エチレンビニルアルコール共重合樹脂（日本合成化学工業株式会社製、商品名：ソアノール「ＤＴ２９０４」）を用いた。機能層（酸素吸収、水分吸収）層（ａ層）の樹脂としては、酸素吸収性樹脂組成物Ａを５５質量部、吸湿性樹脂組成物Ｂを４０質量部、黒マスターバッチ（東京インキ株式会社製、商品名 ＰＥＸ ３２８６ ３Ｓ Ｂｌａｃｋ；ＬＤＰＥ／カーボンブラック＝７０質量部／３０質量部）を５質量部、ドライブレンドによって混合し使用した。熱可塑性樹脂内層（ｂ２層）の樹脂には、ＨＤＰＥ１を用いた。

ダイレクトブロー成形によって得られた容器にアゼルニジピン１０ｍｇ（東京化成株式会社）、内部空気量調節のためガラスビーズ１５０ｇを詰め、容器口部を、ＰＥＴ１２μｍ／アルミ７μｍ／ＬＬＤＰＥ２０μｍの構成を有するアルミラミネートフィルムで密封した。

４０±２℃，７５±５％ＲＨの環境で３か月間にわたって、アゼルニジピンを密封した該中空容器を保存し、その後開封して、アゼルニジピンについて純度試験を行った。日本薬局方 一般試験法に準じ、３か月保存時の純度試験を行った。類縁物質発生量の測定結果を表１に示す。

［実施例２］
機能性多層包装体として、以下の４種６層の酸素吸収の機能を発現する中空容器を作製した。層構成は、内側より順に熱可塑性樹脂内層（ｂ２層）／機能層（ａ層、酸素吸収層）／接着性樹脂層（ｄ層）／ガスバリア層（ｃ層）／接着性樹脂層（ｄ層）／熱可塑性樹脂外層（ｂ１層）とした。各層の厚み（μｍ）は、内側から外側面へ、１００／３００／１００／１００／１００／６００とした。

熱可塑性樹脂外層（ｂ１層）の樹脂には、９０質量部のＨＤＰＥ１に対し、白マスターバッチ（東京インキ株式会社製、商品名 ＰＥＸ ６８６０ Ｗｈｉｔｅ；ＬＤＰＥ／酸化チタン＝４０質量部／６０質量部）を１０質量部添加したものを使用した。接着性樹脂層（ｄ層）の樹脂には、カルボン酸変性ポリオレフィン樹脂（三菱化学株式会社製、商品名：ゼラス「ＭＣ７３５」）を用いた。ガスバリア層（ｃ層）の樹脂には、エチレンビニルアルコール共重合樹脂（日本合成化学工業株式会社製、商品名：ソアノール「ＤＴ２９０４」）を用いた。機能層（酸素吸収）層（ａ層）の樹脂としては、酸素吸収性樹脂組成物Ａを９５質量部に対し、黒マスターバッチ（東京インキ株式会社製、商品名 ＰＥＸ ３２８６ ３Ｓ Ｂｌａｃｋ；ＬＤＰＥ／カーボンブラック＝７０質量部／３０質量部）を５質量部添加したものを使用した。熱可塑性樹脂内層（ｂ２層）の樹脂には、ＨＤＰＥ１を用いた。

これらの材料を用いて、ダイレクトブロー成形機で容量１００ｍＬの容器を、製造温度２００℃で成形した。寸法は高さ８３．５ｍｍ、容器底外径４８ｍｍ、口部内径２５．２ｍｍで、最内層の表面積は０．０１３ｍ２であった。

ダイレクトブロー成形によって得られた容器にアゼルニジピン１０ｍｇ（東京化成株式会社）、内部空気量調節のためガラスビーズ１５０ｇを詰め、容器口部を、ＰＥＴ１２μｍ／アルミ７μｍ／ＬＬＤＰＥ２０μｍの構成を有するアルミラミネートフィルムで密封した。

４０±２℃，７５±５％ＲＨの環境で３か月間にわたって、アゼルニジピンを密封した該中空容器を保存し、その後開封して、アゼルニジピンについて純度試験を行った。純度試験は日本薬局方一般試験法に準じ、３か月保存時の純度試験を行った。類縁物質発生量の測定結果を表１に示す。

［比較例１］
次に以下の３種５層のガスバリア中空容器を作製した。内側より順に熱可塑性樹脂内層（ｂ２層）／接着性樹脂層（ｄ層）／ガスバリア層（ｃ層）／接着性樹脂層（ｄ層）／熱可塑性樹脂外層（ｂ１層）とした。各層の厚み（μｍ）は、内側から外側面へ、５００／１００／１００／１００／５００とした。

熱可塑性樹脂外層（ｂ１層層）の樹脂には、９０質量部のＨＤＰＥ１に対し、白マスターバッチ（東京インキ株式会社製、商品名 ＰＥＸ ６８６０ Ｗｈｉｔｅ；ＬＤＰＥ／酸化チタン＝４０質量部／６０質量部）を１０質量部添加したものを使用した。接着性樹脂層（ｂ層）の樹脂には、カルボン酸変性ポリオレフィン樹脂（三菱化学株式会社製、商品名：ゼラス「ＭＣ７３５」）を用いた。ガスバリア層（ｃ層）の樹脂には、エチレンビニルアルコール共重合樹脂（日本合成化学工業株式会社製、商品名：ソアノール「ＤＴ２９０４」）を用いた。

ダイレクトブロー成形によって得られた容器にアゼルニジピン１０ｍｇ（東京化成株式会社）、内部空気量調節のためガラスビーズ１５０ｇを詰め、容器口部を実施例１と同じアルミラミネートフィルムで封をした。

実施例１と同じく、４０±２℃，７５±５％ＲＨの環境で３か月間にわたって、アゼルニジピンを密封した該中空容器を保存し、その後開封して、アゼルニジピンについて純度試験を行った。日本薬局方一般試験法に準じ、３か月保存時の純度試験を行った。類縁物質発生量の測定結果を表１に示す。

比較例１のような一般的に使用されるバリア材を使用した容器と比較し、実施例１や実施例２の乾燥酸素吸収機能や酸素吸収機能を持つ容器に保存することで３か月保存時点でのアゼルニジピンの類縁物の発生量を抑制することが確認された。

Claims (4)

1. 医薬品類を機能性多層包装体を使用して密封することを特徴とする医薬品類の保存方法であり、機能性多層包装体が、内側より順に熱可塑性樹脂からなる最内層、脱酸素剤もしくは乾燥剤をそれぞれ単独もしくは併用して配合した熱可塑性樹脂組成物からなる機能層、ガスバリア性樹脂からなるバリア層を持つ機能性多層包装体を使用して、密封することを特徴とする医薬品類の保存方法。
2. 機能層に酸素吸収剤が（Ｉ）（Ａ）マンガン族、鉄族、白金族および銅族からなる群より選択される少なくとも１種の遷移金属と、（Ｂ）アルミニウム、亜鉛、スズ、鉛、マグネシウムおよびケイ素からなる群より選択される少なくとも１種とを含む合金を、酸またはアルカリの水溶液処理に供して、前記成分（Ｂ）の少なくとも一部を溶出除去して得られる金属（（Ｉ）の金属）であることを特徴とする請求項１の医薬品類の保存方法。
3. 乾燥剤が、粉末状であり、平均粒径が５０μｍ以下の無機物であることを特徴とする請求項１から２記載の医薬品類の保存方法。
4. 医薬品がアゼルニジピンであることを特徴とする請求項１から３記載の医薬品類の保存方法。