JP2017121233A - 標識されたhsp90阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】腫瘍がHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、(a)腫瘍または腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する検出可能に標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;(b)腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および(c)ステップ(b)で測定された腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を、参照に結合した標識されたHSP90阻害剤の量と比較するステップを含む方法を提供する。
【選択図】なし
Description
(a)腫瘍または腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する検出可能に標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;
(b)腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を、参照に結合した標識されたHSP90阻害剤の量と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された腫瘍または腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量が参照量と比較してより多い場合、腫瘍がHSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)腫瘍または腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する第一の検出可能に標識されたHSP90阻害剤および腫瘍特異的形態のHSP90に最小限に結合するか、または全く結合しない第二の検出可能に標識された阻害剤と接触させるステップ;
(b)腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した第一の標識された阻害剤および第二の標識された阻害剤の量を測定するステップ;ならびに
(c)腫瘍または腫瘍細胞に結合した第一の標識された阻害剤の量を、腫瘍または腫瘍細胞に結合した第二の標識された阻害剤の量と比較するステップを含み、腫瘍または腫瘍細胞に結合した第一の標識された阻害剤の量が、腫瘍または腫瘍細胞に結合した第二の標識された阻害剤と比較してより多い場合、腫瘍がHSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)患者に、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の1つ以上の時点での患者の腫瘍による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)ステップ(a)における投与後の前記1つ以上の時点での患者の所定の健康な組織または血液による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(d)ステップ(b)における1つまたは複数の時点で測定された取込みと、ステップ(c)における同じ時点で測定された取込みとの比を算出するステップ;ならびに
(e)がん患者がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性を決定するステップを含み、1つまたは複数の時点でステップ(d)において算出された比が2を超える場合、患者が応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)患者に、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与の4時間後の1つ以上の時点で患者の腫瘍による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップを含み、腫瘍の周囲の健康な組織中での取込みと比較した前記1つ以上の時点での阻害剤の取込みが、患者がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)患者に、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における放射標識されたHSP90阻害剤の投与後2時間以上の1つ以上の時点で、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中の放射標識された阻害剤の取込みをPETにより視覚的に検査するステップ、
(c)前記1つ以上の時点で、ステップ(b)で得られたPET画像を、腫瘍の周囲の健康な組織において得られたPET画像と比較するステップを含み、前記1つ以上の時点での腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中のPET画像における明るい領域の存在が、患者がHSP90阻害療法に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)患者に、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の1つ以上の時点で患者の腫瘍による放射標識された形態のHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)規定用量のHSP90阻害剤について、ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて患者の腫瘍中に存在するHSP90阻害剤の濃度を算出するステップ;ならびに
(d)腫瘍の処置において有効であるHSP90阻害剤について、ステップ(c)で算出されたHSP90阻害剤の濃度を、前記1つ以上の時点で腫瘍中に存在する必要があるHSP90阻害剤の参照濃度と比較するステップを含み、ステップ(c)で算出されたHSP90阻害剤の濃度が、腫瘍を有効に処置するのに必要とされるHSP90阻害剤の濃度と等しいか、またはそれを超える場合、患者が規定用量のHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法を提供する。
(a)患者に、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の1つ以上の時点で患者の腫瘍による放射標識された形態のHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)規定用量のHSP90阻害剤について、ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて患者の腫瘍中に存在するHSP90阻害剤の濃度を算出するステップ;ならびに
(d)腫瘍の処置において有効であるHSP90阻害剤について、ステップ(c)で算出されたHSP90阻害剤への腫瘍の曝露を、前記1つ以上の時点で腫瘍中に存在する必要があるHSP90阻害剤への参照曝露と比較するステップを含み、ステップ(c)で算出されたHSP90阻害剤への腫瘍曝露が、腫瘍を有効に処置するのに必要とされるHSP90阻害剤への腫瘍曝露と等しいか、またはそれを超える場合、患者が規定用量のHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法を提供する。
(a)患者に、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の1つ以上の時点で患者の腫瘍による放射標識された形態のHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;ならびに
(c)ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて、腫瘍を処置するのに有効であるHSP90阻害剤の濃度を腫瘍中で維持するのに必要とされる用量および投与頻度を算出し、それによって、がん患者について、HSP90の阻害剤を用いる療法に関する有効用量および投与頻度を決定するステップを含む方法を提供する。
(a)患者に、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の1つ以上の時点での患者の腫瘍による放射標識された形態のHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;ならびに
(c)ステップ(b)で前記1つ以上の時点で測定された取込みに基づいて、処置期間にわたって、腫瘍を処置するのに有効であるHSP90阻害剤の平均腫瘍内濃度を腫瘍中で維持するのに必要とされる用量および投与頻度を算出し、それによって、がん患者について、HSP90の阻害剤を用いる療法に関する有効用量および投与頻度を決定するステップを含む方法を提供する。
(a)患者に、所定量のHSP90阻害剤と、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する、ある量の放射標識された形態のHSP90阻害剤とを同時投与するステップ;
(b)ステップ(a)における同時投与後の1つ以上の時点での患者の腫瘍による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを定期的に測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で放射標識されたHSP90阻害剤の取込みの測定値に基づいて、任意のそのような時点で腫瘍中に存在するHSP90阻害剤の濃度を決定するステップを含む方法を提供する。
(a)腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を、患者が療法としてHSP90の阻害剤を受けている期間内の1つ以上の時点で患者に投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の前記1つ以上の時点で、患者の腫瘍中の放射標識されたHSP90阻害剤の濃度を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された放射標識されたHSP90阻害剤の濃度を、腫瘍を有効に処置するのに必要とされるHSP90阻害剤の最小濃度と比較するステップを含み、腫瘍を処置するのに必要とされる最小濃度よりも測定された濃度が高い場合、患者がHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)脳を、患者の脳細胞中に存在する病原性形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;
(b)試料中の脳細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された試料中の脳細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を、参照量と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された脳細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量が参照量と比較して多い場合、患者がHSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)HSP90タンパク質を単独で、またはそれに加えてHSP70タンパク質を発現する、患者のがんに由来する細胞を含有する試料を取得するステップ;
(b)ステップ(a)で得られた試料中に存在する細胞について、以下のパラメータ:活性化されたAKT経路、PTEN腫瘍抑制因子の機能もしくは発現における欠陥、活性化されたSTAT5経路、またはBcl−xLタンパク質発現のうちの少なくとも1つの存在を評価するステップ;および
(c)HSP90阻害剤を用いる療法に応答した1人以上のがん患者に由来するヒトがん細胞について、ステップ(b)で得られた評価を、ステップ(b)で評価された同じパラメータまたは複数のパラメータの所定の参照評価と比較して、それにより患者のがんがHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するステップを含む方法を提供する。
本開示は、HSP90発現のみによっては決定されない、この特定の「発がん性HSP90」種の存在量が、HSP90阻害療法に対する感受性を予測し、かくして、HSP90療法のためのバイオマーカーであることの証拠を提供する。本発明はまた、腫瘍中のこの発がん性HSP90種の存在量の同定および測定が、HSP90療法に対する応答を予測することの証拠も提供する。
小分子HSP90阻害剤と、腫瘍HSP90複合体との相互作用を調査するために、本発明者らはゲルダナマイシン(GM)またはPU−H71のいずれか(それぞれ、GM−およびPU−ビーズ)に共有結合させたアガロースビーズを利用した(図1、2)。GMとPU−H71は両方とも、化学的に異なる薬剤であり、そのN末端ドメイン調節ポケットへの結合によりHSP90と相互作用し、これを阻害する35。比較のために、本発明者らは、抗HSP90抗体(H9010)にカップリングさせたGタンパク質アガロースビーズも作製した。
合した(図1c、3b、3c)。
これらのHSP90種と関連する生化学的機能を探索するために、本発明者らは、それぞれ、抗体ビーズおよびHSP90阻害剤ビーズを用いて免疫沈降(IP)および化学沈降(CP)を実施し、本発明者らは選択されたサブセットの既知のクライアントと共沈降するこれらの状況で結合したHSP90の能力を分析した。K562 CML細胞は異常なBcr−Albタンパク質、構成的に活性なキナーゼ、およびその正常な対応するc−Ablを同時発現するため、この細胞系を最初に調査した。これらの2つのAbl種は分子量により明確に分離可能であり、かくして、ウェスタンブロットにより容易に識別可能であり(図2a、溶解物)、同じ細胞状況におけるHSP90がん性および野生型(WT)クライアントの分析を容易にする。本発明者らは、非特異的IgGではなく、H9010が、Bcr−AblとAblの両方との複合体中のHSP90を単離することを観察した(図2a、5c、H9010)。免疫沈降したBcr−AblおよびAbl(図2a、2b、左側、H9010)と、上清中に残存する各タンパク質の画分(図2b、左側、残りの画分)との比較により、抗体がK562細胞中の突然変異型またはWT型のAblに結合したHSP90を優先的に富化しないことが示された。
PU−H71−と抗体に関連するHSP90画分とをさらに識別するために、本発明者らは、連続枯渇実験を実施し、2つの種のコシャペロン構成性を評価した32。HSP90/Bcr−Abl複合体を含有するHSP90の画分は、Hsp70、Hsp40、HOPおよびHIPを含むいくつかのコシャペロンに結合した(図2c、PU−ビーズ)。また、PU−ビーズプルダウンは、いくつかのさらなるHSP90コシャペロン種について富化された。これらの知見は、PU−H71がコシャペロンに結合したHSP90を認識することを強く示唆している。HSP90/Abl種を含むことが示された、PU−ビーズにより枯渇された、残りのHSP90プールはコシャペロンと会合していなかったが(図2c、H9010)、その異常な発現は溶解物中で検出された(図2c、残りの上清)。しかしながら、コシャペロンは、総細胞抽出物中でH9010により単離される(図5b、5c)。
本発明者らは次に、合成阻害剤SNX−2112およびNVP−AUY922、ならびに天然産物GM35を含む、PU−H71と同様の様式でHSP90のN末端調節ポケットと相互作用する他の阻害剤が、類似するHSP90種を選択的に単離することができるかどうかを評価した(図21)。SNX−ビーズはBcr−Abl/HSP90に対する選択性を示したが、NVP−ビーズはH9010と同様に挙動し、Bcr−Abl/HSP90とAbl/HSP90種とを区別しなかった(それぞれ、SNX−対NVP−ビーズを参照されたい;図2f)。GM−ビーズも細胞溶解物中のHSP90のサブ集団を認識したが(図3a)、それらはBcr−Ablの共沈降においてPU−ビーズよりも効率性がずっと低かった(図2f、GM−ビーズ)。HSP90/クライアントタンパク質複合体の捕捉におけるGMの類似する無効性は、以前に報告されている36。
がんタンパク質に対する選択性がBcr−Ablに限定されるかどうかを決定するために、本発明者らは、他の腫瘍細胞系においていくつかのさらなる明確に定義されたHSP90クライアントタンパク質を試験した(図6b〜d)37、38。K562細胞における本発明者らの結果と一致して、H9010は、SKMel28メラノーマ細胞中で発現された突然変異B−Rafと、CCD18Co正常結腸線維芽細胞中で発現されたWT B−Rafの両方と複合体化したHSP90を沈降させた(図6b、H9010)。しかしながら、PU−およびGM−ビーズはHSP90/突然変異B−Rafを選択的に認識し、HSP90/WT B−Rafの認識をほとんど示さなかった(図6b、PU−ビーズおよびGM−ビーズ)。しかしながら、K562細胞の場合と同様、GM−ビーズは突然変異クライアントタンパク質の共沈降においてPU−ビーズよりも効率性が有意に低かった。他のHSP90クライアントについても同様の結果が得られた(図6c、6d)。
本発明者らは、PU−ビーズプルダウン中のこれらのタンパク質の存在が機能的に有意であり、CML細胞中の悪性シグナロソームを広く支援するHSP90の役割を示唆すると仮定する。
PU−ビーズプルダウンは、CML白血病誘発において構成的に活性化されるBcr−Abl41、CAMKIIγ52、FAK53、vav−I62およびPRKD248などのいくつかのタンパク質を含有する。これらのものは、その安定状態レベルがHSP90阻害時に低下するため、その安定性に関してHSP90に依存する古典的なHSP90調節性クライアントである32、33。STAT3およびSTAT5の構成的活性化は、CMLにおいても報告されている41、46。しかしながら、STAT5およびSTAT3レベルがHSP90阻害時に本質的に未改変のままであるため、これらのタンパク質は古典的HSP90クライアントタンパク質の基準に適合しない。PU−プルダウンはまた、活性シグナリング巨大複合体、例えば、mTOR、VSP32、VSP15およびRAPTORの一部として潜在的に単離されたタンパク質も含有する44。p−mTORの細胞レベルにより測定される、mTOR活性もまた、複合体成分よりもHSP90阻害に対して感受性が高いと考えられる(すなわち、PU−H71処理細胞中でのp−mTORおよびRAPTORの相対的減少を比較する)。さらに、PU−HSP90複合体は、アダプタータンパク質、例えば、GRB2、DOCK、CRKLおよびEPS15を含有し、これらはK562における複数の異常活性化されたシグナリング経路の重要なエフェクターにBcr−Ablを結合させる30、41。それらの発現もHSP90阻害時に未変化のままである。したがって、本発明者らは、特定の発がん経路へのHSP90の寄与がその古典的折畳み作用を超えて拡張されるかどうかを知りたいと考えた。具体的には、本発明者らは、HSP90が、以前に主張されたように40、63、シグナリング複合体をその活性な配置に維持する足場分子としても作用することを示す。
この仮説をさらに調査するために、本発明者らは、CML中で構成的にリン酸化される64、STAT5に着目した。p−STAT5の全体的なレベルを、リン酸化および脱リン酸化事象の平衡により決定する。かくして、K562細胞中の高レベルのp−STATは、上流のキナーゼ活性の増加またはタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)活性のいずれかの低下を反映してもよい。HSP90とp−STAT5の直接的相互作用は、p−STAT5の細胞レベルを調節することもできる。
STAT5リン酸化および二量体化に加えて、STAT5の生物学的活性には、その核移行およびその様々な標的遺伝子への直接結合が必要である64、68。本発明者らはしたがって、HSP90がSTAT5遺伝子の転写活性化も容易にし、かくして、プロモーターと会合したSTAT5転写複合体に関与するかどうかを知りたいと考えた。ELISAに基づくアッセイを用いて、本発明者らは、STAT5がK562細胞中で構成的に活性であり、STAT5結合コンセンサス配列(5’−TTCCCGGAA−3’)に結合することを見出した。STAT5活性化およびDNA結合は、PU−H71を用いるHSP90阻害の際に、用量依存的様式で、部分的に無効化される。さらに、K562細胞中での定量的ChIPアッセイは、重要なSTAT5標的MYCおよびCCND2でのHSP90とSTAT5の両方の存在を示した。いずれのタンパク質も、遺伝子間制御領域には存在しなかった(示さず)。したがって、PU−H71(1μM)は、対照遺伝子HPRTおよびGAPDHのmRNA存在量ではなく、STAT5標的遺伝子CCND2、MYC、CCND1、BCL−XLおよびMCLI62のmRNA存在量を減少させた。
上記で提供された方法は、i)発がん性クライアントタンパク質と会合するHSP90の画分に優先的に結合し、ii)発がん性クライアント結合配置にHSP90をロックする、PU−H71のいくつかの特性を利用する。
「発がん性HSP90」の存在量を腫瘍それぞれの様式で測定するために、本開示は、診断および予後目的で用いることができるいくつかの化学的手段(5.2.1.および5.2.2.節を参照されたい)を提供する。さらに、化学的手段は、腫瘍関連HSP90の異種性における新しい洞察を提供し、腫瘍促進的生物学的経路およびタンパク質を調節する腫瘍特異的HSP90を同定する特定のHSP90阻害剤の生化学的特徴を利用する。そのような手段は、この腫瘍「発がん性HSP90」種を特異的に同定し、これと相互作用する標識されたHSP90阻害剤を含み、腫瘍中の異なるサブ集団中の「発がん性HSP90」種の存在量を測定し、かくして、HSP90阻害療法に対する感受性を測定および予測することが容易になる。さらに、「発がん性HSP90」の存在量の測定は、腫瘍がHSP90に依存するかどうかを決定するための手段を提供する。
(a)腫瘍または腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する検出可能に標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;
(b)腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を、正常細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の参照量と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された腫瘍または腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量が参照量と比較してより多い場合、腫瘍がHSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
(a)腫瘍または腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する検出可能に標識されたHSP90阻害剤と接触と接触させるステップ;
(b)腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を、参照と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された腫瘍または腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量が、参照量と比較してより多い場合、腫瘍がHSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
本開示は、がん細胞中の発がん性HSP90を検出することができる蛍光標識された、ビオチン化プローブおよびANCA標識されたプローブを提供する。5.2.1.1.節は、本開示に従って用いられる様々な種類のプローブの生成を説明する。5.2.1.2節は、予後および診断アッセイにおけるそのようなプローブの使用を説明する。
本開示は、細胞透過性であり、「発がん性HSP90」に選択的に結合する、蛍光標識された、ビオチン化されたおよびANCA標識された阻害剤を提供する。細胞透過性阻害剤は、細胞の細胞膜に浸透し、細胞の細胞質内のHSP90に結合することができる。本発明の方法において有用であるためには、標識された阻害剤は当業者には公知の検出方法によって測定可能である量で細胞に浸透しなければならない。5.2.1.1.1.節は、細胞透過性であり、「発がん性HSP90」に選択的に結合することができる様々な蛍光標識されたプローブの開発を説明する。5.2.1.1.2.節は、細胞透過性であり、「発がん性HSP90」に選択的に結合することができる様々なビオチン化されたプローブの開発を説明する。5.2.1.1.3.節は、細胞透過性であり、「発がん性HSP90」に選択的に結合することができる様々なANCA標識されたプローブの開発を説明する。
HSP90の蛍光標識された阻害剤は既に報告されており、ゲルダナマイシン(GM−FITC13、GM−Bodipsy13、GM−cy3b14)ならびにピラゾール1(フルオレセイン類似体、VER−00045864)15の類似体が、蛍光偏光アッセイにおけるリガンドとして用いられている(図8)。細胞を透過しないGM−FITC誘導体を用いて、蛍光顕微鏡観察により細胞表面HSP90を同定した16。しかしながら、HSP90は主に細胞質タンパク質であり、細胞表面発現は特定の細胞中でのみ検出される1、2。かくして、細胞内と細胞表面の両方のHSP90を分析するためには、蛍光プローブが必要である。
PU−H71(2)およびデスイソプロピル−PU−H71(13)の一連のビオチン化類似体を、細胞膜を透過し、生細胞中の細胞内HSP90に結合することができる化合物を取得するために調製した。HSP90阻害剤13および2を、リンカーを介してビオチンにコンジュゲートさせた。リンカーの種類、ならびにその長さを体系的に変化させて、生細胞中に透過し、HSP90に結合することができる化合物を同定した。
本開示は、阻害剤をアミノナフタレニル−2−シアノ−アクリレート(ANCA)で標識することにより発がん性HSP90を検出するためのプローブをさらに提供する。ANCAは、ヒト組織中のアミロイド斑に結合し、これを染色することができる蛍光プローブである。ANCAは、分子ローターと呼ばれることも多い。分子ローターは、蛍光量子収率が周囲の環境に依存するプローブである。分子ローターの構造モチーフは、大分子のすぐ近くに持って行った場合、内部分子回転が阻害され(剛性が増加する)、蛍光放出の変化をもたらす、すなわち、結合した、および未結合の分子ローターが異なる蛍光放出ピークを有するようなものである(図15を参照されたい)。「発がん性Hsp90」に対する特異性を有する、PU−H71にコンジュゲートさせる場合、この物理的側面を活用することができる。PU−H71にコンジュゲートした分子ローターにより、がん細胞の異種集団中で、「発がん性Hsp90」を含む細胞を識別することができ、介入、例えば、生検、手術または微細針吸引生検から得られた標本中に存在する細胞中でのそのような種の定量が可能になる。
5.2.1.2.1.血液悪性腫瘍
5.1節で考察された試験は、特定のHSP90阻害剤が、正常細胞におけるよりもがん細胞においてより豊富である「発がん性HSP90」であるHSP90種のサブセットに優先的に結合することを確認するものである。この種の存在量は、単にHSP90発現の量によって決定されるものではなく、HSP90阻害に対する細胞の感受性を予測するものである。かくして、この「発がん性HSP90」、例えば、PU−H71を選択するタグ付けされた阻害剤への結合に利用可能である患者のがん細胞におけるHSP90集団の割合の決定は、診療所におけるHSP90阻害剤に対する感受性を予測し、がん細胞がHSP90に依存するレベルを示す。
vitroで評価し、および/またはPU−FITC結合により予測した。一次AML細胞を、致死量未満で照射されたNOD/SCIDマウス(n=8)に注入した。注入の3〜4週間後、ヒト白血病細胞がマウスの骨髄(BM)中に生着した時、PU−H71またはビヒクル対照を用いる処置を開始し(75mg/kg、3週間)、4週間継続した。マウスを犠牲にし、抗ヒトCD45およびCD34を用いて白血病の生着を評価した。疾患を生じる生存細胞の能力を決定するために、本発明者らは、同数のヒト細胞を、致死量未満で照射されたNOD/SCIDマウスに移植した。この実験は、高い結合、in vitroで高感受性の細胞に関するPU−H71処置が、腫瘍開始をさらに防止するかどうかを決定するものである。もしそうだとしたら、それは、処置が再発の可能性を低下させることを示唆する。異種移植は白血病試料の生物学を変化させてもよいため、一次細胞へのPUH71−FITC2結合を、生着した細胞の注入前に評価した(移植の4週間後)。
本開示の蛍光標識された、ANCA標識された、およびビオチン化されたプローブはまた、固形腫瘍およびリンパ腫および他の液性腫瘍関連がんのための予後および診断適用を有する。そのような腫瘍の例は、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがん、特に、乳がん、胃がん、または膵臓がんと関連するものである。当業者であれば、例えば、腫瘍の生検または外科的切除から得られる組織スライスの一部である腫瘍細胞上で標識化を実施することができることを認識できる。この場合、腫瘍細胞は、間質の細胞、良性組織、血管および他の細胞、例えば、リンパ球、マクロファージにより囲まれている。分離させた腫瘍細胞、例えば、そのような腫瘍細胞を含有する組織から得られるものにおいて標識化を実施することもできる。腫瘍細胞、例えば、確立されたがん細胞系から得られるものにおいて標識化を実施することもできる。最後ではないが、腫瘍細胞、例えば、血漿および胸膜などのそのような腫瘍細胞を含有する生物学的液体から得られるものにおいて標識化を実施することもできる。一態様においては、腫瘍細胞および腫瘍関連細胞ならびに生体、例えば、がん患者の循環中に見出されるもの、微細針吸引生検またはがん細胞もしくは他の種類の細胞もしくは「発がん性HSP90」を含有する生物学的形成物を含有する生物標本をもたらす他の介入手順により得られる細胞において標識化を実施することもできる。さらに別の態様においては、悪性形質転換と関連する他の細胞または発がん性HSP90を含む生体、例えば、腫瘍エキソソームにおいて標識化を実施することができる。例えば、6.3.8.節は、外科的切除後の胃がんおよび乳がんを有する患者からの染色のための組織の単離を説明し、5.2.1.2.4.節は、がん患者からの循環腫瘍細胞の単離を説明する。
膵管腺がん(PDAC)は、米国においてがん関連死の4番目に最も一般的な原因である。5年生存率はあらゆるがんの中で最も低く、0.4〜4%の範囲であると見積もられている。2009年には、PDACの見積もりで42,470件の新規事例が診断され、見積もりで35,240人の患者がその疾患の結果として死亡した。このがんの侵襲性、それを早期に診断できないこと、および結果を変える療法の現在の欠如のため、PDACに由来する死亡率は発生率を密接に反映する。PDACの唯一の潜在的に治癒的な処置は、外科的切除である。この疾患は一般的に診察時には進行しているため、治癒的切除に相応しいのは患者の10〜20%に過ぎない。膵十二指腸切除術を受けるこれらの患者においては、5年生存率は依然として暗く、約20%である。PDACを処置するための有効な化学療法剤の開発は大いにやりがいがあった。伝統的な細胞傷害剤は、腫瘍増殖の制御、生活の質の改善および患者の生存期間の延長においてほとんど効果がない。
本開示は、正常細胞(例えば、リンパ球)と比較したがん幹細胞(CSC)中の「発がん性HSP90」の量を決定し、それによって、CSCがHSP90阻害剤療法に応答するかどうかを決定する方法を提供する。最近の証拠は、がん幹細胞(CSC)が多様な種類のがんについて疾患を生じさせ、維持することができることを示唆している。さらに、これらの細胞は一般的な化学療法剤に対して耐性であり、かくして、疾患の再発または転移をもたらす可能性がより高いことが示されている。したがって、より良好な治療結果を得るために、CSCを除去することができる療法を同定することが重要である。熱ショックタンパク質(HSP)は、タンパク質の合成、維持および分解において重要な監視的役割を果たす。図23において、本発明者らは、CSC集団がHSP90阻害に対して感受性であり、標識されたPU−H71により認識されるように、感受性が発がん性腫瘍HSP90種の存在量と相関することを示す、急性骨髄性白血病(AML)幹細胞におけるデータを提供する。
循環腫瘍細胞(CTC)は、原発腫瘍から離れており、血流中に循環する細胞である。CTCは、異なる組織中でのさらなる腫瘍のその後の増殖(転移)のための種子を構成してもよい。図20は、HER2+転移性乳がんを有する患者から単離されたCTCの標識化を示す。彼女の血漿から単離された腫瘍細胞は、同じく彼女の血漿から単離された白血球(CD45+CD14−細胞)よりも約84倍多くPUFITCに結合し、これは、これらの腫瘍細胞が高レベルの発がん性HSP90を有し、HSP90阻害剤を用いる療法がそれらの殺傷において有効であることを示している。実際、この患者が20mg/m2のPU−H71を受けた24時間後、血液中のCTCの数の6倍の低下が測定された。
本開示は、がん細胞中で発がん性HSP90を検出することができる放射標識プローブの使用を提供する。5.2.2.1節は、本開示に従って用いられる様々な種類のプローブを記載する。5.2.2.2節は、予後および診断アッセイにおけるそのようなプローブの使用を記載する。
阻害剤の親和性、選択性または生体内分布プロフィールを変化させることなく標識することができるHSP90阻害剤は、予後および/または診断目的にとって理想的なプローブである。一態様において、プローブはヨウ素124放射標識型のHSP90阻害剤である。別の態様において、プローブはヨウ素131放射標識型のHSP90阻害剤である。別の態様において、プローブはヨウ素123放射標識型のHSP90阻害剤である。別の態様において、プローブはヨウ素125放射標識型のHSP90阻害剤である。
(a)Z1、Z2およびZ3は、各々独立にCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、XcおよびXdは、CH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、および価数を満たすように選択されたジフルオロメチレンから独立に選択され、ここでX基へのそれぞれの結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、123I、124I、125Iまたは131Iであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;
(f)Rは、直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは無置換アルキル、直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは無置換アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは無置換アルキニル、または置換もしくは無置換シクロアルキルであり、ここで、R基は任意に、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−により中断されていてもよく、および/またはR基は任意に、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARN、もしくは−NRAC(O)RBにより終結してもよく、ここで、RAおよびRBはそれぞれ、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから独立に選択される。
(a)Z1、Z2およびZ3は、各々独立にCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、XcおよびXdは、CH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、および価数を満たすように選択されたジフルオロメチレンから独立に選択され、ここでX基へのそれぞれの結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、123I、124I、125Iまたは131Iであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;
(f)Rは、−(CH2)m−N−R10R11R12または−(CH2)m−N−R10R11であり、ここで、mは2または3であり、R10〜R12は水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、シクロペンチル、窒素を含む3員環またはNおよび任意に、価数を満たすための置換基を有するさらなるヘテロ原子を含む6員環から独立に選択されるが、但し、R10〜R12は全て、薬学的に許容される対抗イオンをさらに含む化合物を提供する。
Yは、CH2またはSであり;
X4は、Hまたはハロゲンであり;
X2は、123I、124I、125Iまたは131Iであり;
Rは、−(CH2)m−N−R10R11R12または−(CH2)m−N−R10R11であり、ここで、mは2または3であり、R10〜R12は水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、シクロペンチル、窒素を含む3員環またはNおよび任意に、価数を満たすための置換基を有するさらなるヘテロ原子を含む6員環から独立に選択されるが、但し、R10〜R12は全て、薬学的に許容される対抗イオンをさらに含む化合物を提供する。
Yは、CH2またはSであり;
X4は、Hまたはハロゲンであり;
X2は、123I、124I、125Iまたは131Iであり;
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである。
XaおよびXbの一方はOであり、他方はCH2であり;
Yは、CH2またはSであり;
X4は、Hまたはハロゲンであり;
X2は、123I、124I、125Iまたは131Iであり;
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセタミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル2−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである。
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;
Yは、CH2またはSであり;
X2は、123I、124I、125Iまたは131Iであり;
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセタミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル2−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである。
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、またはNR2であり、ここで、R2はアルキルであり;
X2は、123I、124I、125Iまたは131Iであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
X5は、OまたはCH2であり;
Rは、3−イソプロピルアミノプロピル、3−(イソプロピル(メチル)アミノ)プロピル、3−(イソプロピル(エチル)アミノ)プロピル、3−((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロピル、3−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)プロピル、3−(アリル(メチル)アミノ)プロピル、3−(エチル(メチル)アミノ)プロピル、3−(シクロプロピル(プロピル)アミノ)プロピル、3−(シクロヘキシル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル、3−(2−メチルアジリジン−1−イル)プロピル、3−(ピペリジン−1−イル)プロピル、3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロピル、3−モルホリノプロピル、3−(トリメチルアンモニオ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(イソブチルアミノ)エチル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(エチル(メチル)アミノ)エチル、2−(イソブチル(メチル)アミノ)エチル、または2−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)エチルであり;
nは1または2である。
HSP90腫瘍種(「発がん性HSP90」)の発現を非侵襲的に測定し、HSP90に対する腫瘍の依存性を決定し、標的阻害を確認するために、がん細胞中の「発がん性HSP90」に選択的に結合するHSP90特異的阻害剤に基づくポジトロン放出断層撮影(PET)アッセイが用いられる。いくつかの説得力のある理由から、ポジトロン放出断層撮影(PET)は、個々の患者における腫瘍中の薬剤の薬物動態および保持を測定するのに非常に適している110〜113。PETは、他の形態の核画像化よりも高い解像度および感受性を有する定量方法である。それは非侵襲的三次元画像化を可能にし、体内でのその深さに関わらず、腫瘍および正常臓器中の投与された放射標識化合物の組織濃度(例えば、μCiまたは1グラムあたりの注入用量の%(%ID))の信頼できる見積もりが得られる110〜113。したがって、PETは、空間的および時間的に分解された腫瘍取込み、濃度およびクリアランス、ならびにトレーサの全身分布を提供することができる。PETは必ずしも詳細な解剖学的情報を提供するとは限らないため、PETアッセイはCATスキャンと組み合わされることが多い。CATスキャンは、身体の構造解剖学の包括的表示を提供する。PETスキャン像をCATスキャンの上に重ねて、放射標識された阻害剤が体内のどこに行くかを正確に決定することができる。PETスキャンとCATスキャンの組み合わせた使用は、ここではPET/CTと呼ばれる。
本発明者らは、HSP90に依存する腫瘍を有する患者において、PETから誘導される腫瘍:筋肉および腫瘍:血液SUV比が、「発がん性HSP90」に特異的に結合する放射標識された阻害剤(例えば、[124I]−PU−H71)の注入後、時間依存的様式で増加することを見出した。これらの患者において、腫瘍:筋肉および腫瘍:血液SUV比は一般的に、放射標識された阻害剤の注入後1:1に近づき、その比は時間と共に増加する。HSP90阻害療法に応答する様々な種類の固形腫瘍および液性腫瘍を有する選択された数の患者に関するPETから誘導されるデータを、図25に示す。それぞれの患者について、[124I]−PU−H71の投与後の複数の時点で、最大腫瘍SUV(SUVmax)および平均筋肉SUVを、PETアッセイから取得した。図25は、がん患者に関する平均腫瘍:筋肉SUV比および標準偏差値を示す。腫瘍:筋肉SUV比は、0〜48時間増加する。
本開示は、HSP90の阻害剤を用いる療法の有効用量および投与頻度を決定する方法であって、患者に、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を投与すること、1つ以上の時点での患者の腫瘍による放射標識された形態のHSP90阻害剤の取込みを測定すること、ならびにそれぞれの時点で腫瘍を処置するのに有効なHSP90阻害剤の濃度を腫瘍中で維持するのに必要とされる用量および投与頻度を算出することを含む方法を提供する。放射標識された形態のHSP90阻害剤の取込みを、上記で考察されたようなPETアッセイを用いて決定することができる。この方法を、限定されるものではないが、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、白血病、骨髄腫および骨髄増殖性新生物ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんなどのいくつかの種類の固形および液性腫瘍に適用することができる。
[A腫瘍]/100%=SUV腫瘍/[体重(g)]により腫瘍(SUVmax)中のSUVから誘導することができる。上記の式において、[体重]は、患者の体重を指す。
本開示の一側面において、PET画像化のために用いられる放射標識されたHSP90阻害剤は、放射標識された形態のPU−H71、例えば、[124I]−PU−H71である。以下に考察されるように、[124I]−PU−H71を用いるPET画像化を用いて、がん患者がHSP90療法に対して感受性であるかどうかを医師に知らせることができる。さらに、[124I]−PU−H71を用いるPET画像化から得られた結果を用いて、特定のがん患者に投与すべきHSP90阻害剤の用量を決定することができる。さらに、[124I]−PU−H71を用いるPET画像化から得られた結果を用いて、HSP90阻害剤の投与スケジュールを決定することができる。療法として投与されるHSP90阻害剤は、PU−H71またはPU−H71の類似体、相同体、もしくは誘導体である。
HSP90阻害剤の1つであるPU−H71が内因性のヨウ素原子、天然の安定なアイソトープであるヨウ素−127(127I)を含有するため、HSP90阻害剤の非侵襲的アッセイへのPETの導入が実現可能である(図30a)114。これをPETのために、4日の物理的半減期を有するアイソトープである、長半減期ポジトロン放射体ヨウ素−124(124I)とアイソトープ置換することができる(図30a)。そのようなアイソトープ標識は、この化合物の親和性、選択性または生体内分布プロフィールを変化させない。事実、PET放射性医薬品、[124I]−PU−H71は治療化合物、PU−H71と同じ分子であり、したがって、その薬物動態を予測するはずである。微量(マイクログラム)の放射標識された薬剤の単回投与もまた、生物学的に完全に非摂動的であり、複数の日数にわたって組織トレーサ濃度をモニタリングするための連続PET画像化を可能にする。
PU−H71および他のHSP90阻害剤のin vivoでの動態プロフィールの予測およびモニタリングにおける[124I]−PU−H71の使用を評価するために、本発明者らは、[124I]−PU−H71を生成し、腫瘍担持マウス(ヒト乳がんMDA−MB−468異種移植片)の連続小動物PET画像化研究を実施し、腫瘍および様々な正常組織に関する時間−活性(すなわち、%ID/g対投与後の時間)曲線を誘導した。注入後の選択された時間に動物のコホートを犠牲にし、腫瘍および選択された正常組織を収穫し、ガンマ計測することにより、[131I]−PU−H71または[124I]−PU−H71の協働的生体内分布試験を実施した(図30b〜c)。静脈内(i.v.)または腹腔内(i.p.)投与の後、薬剤は組織に迅速に分布し(図30b;1〜2時間)、その後血液および他の正常組織から速やかに消失した(図30b;4〜100時間)。投与後(p.a.)後4時間で、それは、それぞれ、脳、骨、筋肉、脾臓および心臓中よりも腫瘍中に40倍、9倍、18倍、6倍および10倍高い濃度で存在していた(図30c)。24時間までに、腫瘍と正常組織との比は、脳、筋肉、脾臓、心臓および血液について50〜100に増加した。小さい方(体積約100mm3)と大きい方(体積約200mm3)の両方の腫瘍における取込み(%ID/g)は類似していた(図30d)。
腫瘍担持マウスにおける[124I]−PU−H71のin vivoでのPET画像化は、注入の2時間後から、明確な腫瘍可視化、かくして、潜在的な腫瘍HSP90標的化および腫瘍中での保持を提供した(図30b、矢印)。ROI分析から得られた平均(+標準偏差)取込み値(%ID/g)は、4、24、48、72および100時間で、それぞれ0.35±0.07、0.083±0.02、0.058±0.02、0.031±0.01および0.024±0.008であり、これは生体内分布試験において得られた値と一致し(図30d)、in vivoでのPU−H71の非侵襲的モニタリングおよびその時間依存的腫瘍内濃度の信頼性の高い定量が[124I]−PU−H71 PETにより可能であることを確認する。
上記のように、腫瘍および血液中の[124I]−PU−H71、およびしたがって標識されていないPU−H71の薬物動態は顕著に異なる:腫瘍薬剤濃度は、腫瘍血液プールからの薬剤クリアランスに大きく起因する初期の迅速な指数的クリアランス後、注入後約24時間までに安定化した。対照的に、血中薬剤レベルは、迅速で連続的な指数的クリアランスを示した(図30b、30d)。[124I]−PU−H71の腫瘍と血液の活性濃度比は、注入後約12時間までに約10以上の値に達した(図30c)。かくして、PU−H71の積分された血中レベル(すなわち、血液時間−活性濃度曲線下面積、AUCPU-H71 血液)は、PU−H71の腫瘍レベルの信頼できる代用物ではなかった。実際、腫瘍時間−活性濃度曲線下面積、AUCPU-H71 腫瘍は、AUCPU-H71 血液よりも15倍大きい(図30d、それぞれ、腫瘍および血液について、11.4対0.78%ID/g−h)。したがって、血液薬物動態は、患者特異的な治療上有効な腫瘍内濃度を達成するための投与レジメンの設計にとって信頼できるものではない。
PETが5〜75mg/kgのPU−H71の注入後に達成される腫瘍内濃度を正確に予測したこと、およびこれらの濃度がin vivoで治療上有効であったことを実証するために、本発明者らは、これらの用量と関連する薬力学的効果を調査した(図31c、31d)。薬学的に有効なPU−H71の腫瘍内濃度の送達を示唆する上記知見によれば、MDA−MB−468腫瘍を担持するマウスへの5〜75mg/kgのPU−H71の投与は、PARP切断により示されるように、AktおよびRaf−1の下方調節および/または阻害ならびにアポトーシスの誘導をもたらした(図31c、in vivo)。これらの薬力学的変化は、組織培養において観察されたものと類似し、ここで、HSP90依存的がんタンパク質(すなわち、Raf−1、Akt)の用量依存的枯渇により示されるように、0.1μMを超えるPU−H71濃度への24時間にわたるMDA−MB−468細胞の曝露はHSP90阻害をもたらした(参考文献100および図31d、in
vitro)。がん性クライアントタンパク質分解をもたらすとin vitroで決定された半数阻害濃度(EC50 Raf-1=0.13±0.02μMおよびEC50 Akt=0.15±0.02μM;図31d)は、腫瘍中にあると[124I]−PU−H71 PETにより決定されたものと類似し、測定された薬力学的効果(EC50 Raf-1=0.24±0.03μMおよびEC50 Akt=0.09±0.08μM;図31c)をもたらす。
トレーサ、微量の[124I]−PU−H71の薬物動態は、肉眼的治療用量のものと相関しなくてもよい。高用量のPU−H71では、腫瘍中でのHSP90標的飽和、異なる血漿タンパク質結合プロフィールまたは肝臓代謝酵素の潜在的阻害に起因する薬剤代謝の変化などの因子が、薬剤の薬物動態を変化させてもよい。
PU−H71の生体内分布をモニタリングし、PU−H71の腫瘍薬物動態に関する情報を提供するための臨床的に実用的なPETに基づく手法を提供することに加えて、前記アッセイは、PU−H71または他のHSP90療法に対する好ましいか、または好ましくない治療応答のいずれかを有する可能性がある患者を識別する、患者スクリーニングのための手法を示唆する。
[124I]−PU−H71 PETは有効腫瘍内濃度をもたらすのに必要とされるHSP90阻害剤の用量を良好に見積もるが、本発明者らは、治療量のPU−H71(5mg/kg〜75mg/kgまたは5,000ng/g〜75,000ng/g)と同時投与された微量(約6.5ng/g)の[124I]−PU−H71が、腫瘍に本質的に送達されたPU−H71の量を確実にアッセイすることができるかどうかを調査した(図31b、[124I]−PU−H71およびPU−H71の同時注入後のPET)。薬剤活性の組織中での薬剤曝露を測定する能力は、潜在的な応答を予測するための重要な情報を提供することができる(例えば、どの濃度が腫瘍に送達されたか、およびそれが顕著な薬力学的応答にとって十分なものであるかどうか)。処置時間にわたる連続的測定を、腫瘍生物学およびかくして応答性が変化したかどうかの指示因子として用いることもできる(例えば、腫瘍に送達された濃度の低下は、HSP90阻害剤に対する耐性の潜在的発生を示唆し得る)。
同時注入された[124I]−PU−H71およびPU−H71の[124I]−PU−H71 PETは、HSP90阻害剤による腫瘍HSP90標的の占拠を潜在的に評価することができる。例えば、所与の治療用量のHSP90阻害剤が[124I]−PU−H71の腫瘍取込みを完全に、または有意に抑制することのPETによる証明は、その治療用量が腫瘍HSP90標的を飽和させ、投与された用量が、単回用量の薬剤が送達することができる「最大腫瘍用量」を送達することを示してもよい。この標的飽和用量を、薬剤の最大有効単回用量と呼んでもよい。
上記の結果は、[124I]−PU−H71 PETを用いて、単回のPU−H71投与後の選択された期間にわたって特定の腫瘍内濃度を達成および維持するのに必要とされる用量を予測することができることを証明した。腫瘍はPU−H71の長い保持を示すため、十分な頻度でのPU−H71の反復投与は、それぞれの連続的用量について、PU−H71のより高い累積腫瘍内濃度を潜在的にもたらす。用いた用量およびスケジュールに特異的な定常状態の腫瘍PU−H71濃度が最終的に達成される。したがって、データは、定常状態の血漿濃度を達成することに対する投与の指導における血漿薬物動態の使用と同様、PUH71投与設計の指導における腫瘍薬物動態の[124I]−PU−H71 PET画像化の潜在的な役割を示唆する。
腫瘍によるPU−H71の長い保持を考慮して、本発明者らは、薬剤の低頻度の投与がその有効性を維持するかどうかを求めた。臨床設定において、これは、毒性を経験する患者においてより低用量で療法を継続するか、または投与スケジュールの設計において用量と投与頻度とを合理的に平衡を保つための論拠として有用であってよい。
治癒をもたらす処置時間にわたる阻害を必要とする標的部位数の理解は、依然として標的化療法における大きな課題である。したがって、本発明者らは、上記で調査したいくつかの用量およびスケジュールレジメンについて、処置期間にわたる阻害剤によるHSP90部位の占拠をシミュレートした(図37a)。次いで、本発明者らは、腫瘍HSP90占拠と観察された抗腫瘍応答との相関分析を行うことを試みた(図37b)。
上記分析に基づいて、本発明者らは、HSP90阻害剤の臨床開発における使用可能性を有する初めての非侵襲的なPETに基づくアッセイを設計および開発した。本発明者らは、親薬剤の腫瘍内薬物動態および薬力学の決定、有効腫瘍内濃度を達成するのに必要とされるHSP90阻害剤の用量の決定、腫瘍に送達される薬剤の実際の濃度のアッセイ、ならびに最大許容用量(MTD)ではなく標的調節効率に基づく有効用量およびスケジュールレジメンの設計におけるその使用を証明する。本発明者らはまた、HSP90標的化に対する腫瘍応答を有する可能性が最も高い患者の選択におけるその使用も証明する。
内因性ヨウ素を含む他のHSP90阻害剤を、HSP90 PETアッセイにおいて働くその能力について評価した。2つのそのような化合物としては、[124I]−PU−DZ13および[124I]−PU−HZ151が挙げられ、これらをスキーム16および17に示されるように合成した。
5.2.1.節に記載の方法は、放射標識されたHSP90阻害剤、例えば、[124I]−PU−H71を用いて、HSP90阻害剤療法に応答する可能性がある患者を同定し、個々の患者のための最適化された投与レジメンを設計することができることを示す。投与レジメンは、阻害剤の腫瘍曝露および阻害剤によるHSP90の占拠などの因子に基づく。これらの薬物動態パラメータは本開示の放射標識された阻害剤を用いて容易に評価される。薬物動態データを大量の個々のがん患者から容易に得ることができるという事実のため、本発明者らは、HSP90阻害剤を過剰投与することにより引き起こされる毒性学的問題を伴うことなく特定のHSP90阻害剤の効果の望ましいレベルを達成するのに適している薬物動態パラメータの範囲を決定する能力を有する。
5.1.節で考察された通り、がん細胞における「発がん性HSP90」と正常HSP90との比に関する情報を用いて、がん細胞の生存および増殖におけるHSP90の寄与を決定することができる。さらに、本発明者らは、生存のためにHSP90に依存することが多い特定のタンパク質および経路を同定した。患者のがん細胞中でのこれらのタンパク質および/またはこれらの経路の発現レベルの同定は、特に、HSP90療法に応答した患者に対して評価した場合、患者のがんにおけるHSP90タンパク質の役割に関する重要な情報を提供することができる。したがって、本開示は、患者に存在するヒトがんがHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、(a)患者のがんから、HSP90タンパク質を発現する細胞を含有する試料を取得するステップ;(b)以下のパラメータ:活性化されたAKT経路、PTEN腫瘍抑制因子の機能もしくは発現の欠陥、活性化されたSTAT5経路、またはBcl2ファミリーメンバー、例えば、Bcl−xLのタンパク質発現のうちの少なくとも1つの存在を、試料中に存在する細胞について評価するステップ;および(c)HSP90阻害剤を用いる療法に応答した1人以上のがん患者に由来するヒトがん細胞について、ステップ(b)で得られた評価を、同じパラメータまたはステップ(b)で評価されたパラメータの所定の参照評価と比較して、それにより患者のがんがHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するステップを含む方法を提供する。特定の態様においては、細胞は、乳がん細胞または急性骨髄性白血病(AML)細胞である。
腫瘍の遺伝的作製に応じて、細胞増殖抑制または細胞毒性効果がBCにおけるHSP90阻害から生じてもよい。しかしながら、診療所においては、処置に対して細胞増殖抑制性ではなく高度にアポトーシス性の応答が最も望ましい。かくして、PU−H71および他のHSP90阻害剤でチャレンジした場合にアポトーシスを受ける可能性がより高い乳がん腫瘍を同定するために、本発明者らは、細胞系中での予備試験を行って、HSP90阻害の際に最も高いアポトーシス応答を伴う分子的病変を同定した。
Pathology suiteに輸送する。一度、病変を置いたら、組織を滅菌条件下で収穫する。評価のために除去された標本サイズは、典型的には5〜10mm x 5〜10mmである。最も生存能力のある領域をサンプリングするためにあらゆる努力を払う。病変から遠くの、正常乳房上皮組織を代表する同等のサイズの標本を除去する。両標本を1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む最少必須培地(MEM)中に入れる。病変の小部分および正常乳房上皮組織の全小片は、WBによる将来の分子的評価のために「簡易」凍結を受ける。残りの部分の病変(乳房切除)を、病理学的評価のために加工する。全ての病変について、病理は、受容体状態、増殖マーカー、上皮マーカーおよび非標準バイオマーカー(例えば、pAKT、BclxL、HSP90およびHsp70)についてさらに評価される10個の非染色を伴うヘマトキシリン/エオシン(H&E)染色されたスライドのためのIHCを提供する。
IHCは、HSP90、Hsp70、p−Akt/AktおよびBcl−xLの低い〜高い発現に基づいて試料をスコア化する。HSP90、p−Akt/Akt、Bcl−xLおよびHsp70染色強度は、0〜3のスケールでそれぞれの標本についてスコア化され(2回)、0は陰性、1は弱い陽性、2は中程度の陽性、および3は強い陽性の染色を表す。スコアリングは非常に主観的であることが多いため、IHC単独ではいくらか問題が多いが、ウェスタンブロットなどの第二の方法と同時的なその使用はIHCを「訓練」および実証して、ex vivoとの、および患者応答における相関を作る。得られたタンパク質の量が古典的な膜−WBにとって十分なものでない場合、超高感度キャピラリーWB技術が用いられる。典型的な針生検標本により、20〜40mgの組織が得られ、これは提唱されるIHCにとって、および潜在的にはキャピラリーWB分析にとって十分なものである。この情報を臨床応答の状況で分析し、提唱されたスコアリング方法の妥当性を示すことができる。すなわち、本発明者らは、臨床応答を、バイオマーカー評価により予測された応答と相関させる能力を有する。一度、スコアリング系が定義および実証されたら、最終的にはFFPE上で患者選択を行って、対象のマーカーを予測された応答と相関させることができる。次いで、そのような診断尺度を、HSP90療法に応答する可能性がより高いTNBC腫瘍の選択における一般的な実務として導入することができ、HER2−スコアリングと同じ様式で用いて、トラスツズマブ療法のための患者選択を指導するために用いる。
白血病細胞においてアポトーシスを誘導するために設計された標的化療法は、最も有望な抗白血病戦略である。本発明者らは、AMLにおける熱ショックタンパク質90(HSP90)療法に対するアポトーシス感受性を予測するバイオマーカーを探索した。本発明者らは、遺伝的に異なるAML細胞系のパネルへのHSP90阻害剤の添加が、細胞増殖を強力に阻害し、いくつかのAML細胞特異的がんタンパク質、例えば、突然変異FLT3、TEL−TRKC、AML1−ETO、突然変異c−KITおよび突然変異JAK2の分解を誘導した。注目すべきことに、これらの細胞がHSP90阻害の際にアポトーシスを受ける傾向は、かなり変化した。最も感受性が高い細胞系はMOLM−13、MV−4−11およびM0−91細胞であり、これらの細胞系のそれぞれについて、本発明者らはHSP90阻害剤処理の48〜72時間後に初期細胞集団のほぼ100%の殺傷を観察した。対照的に、これらの条件下で、HELおよびHL−60細胞においてはわずかに20%の細胞死が見られた。本発明者らは次に、AML中で脱調節されることが知られる公知の発がんシグナリング経路の特異的阻害剤を利用して、HSP90阻害に対するAML細胞のアポトーシス感受性がPI3K−AktおよびSTAT5活性化と相関するが、Raf−MAPK経路の活性化とは相関しないことを証明した。重要なことに、細胞系、異種移植モデルおよび同系細胞系システムにおいて、類似する結果が観察された。本発明者らはまた、Bcl−xL過剰発現の状況下でも、これらの2つの経路の二重活性化が、HSP90が阻害された場合にAMLのアポトーシス閾値を低下させることも見出した。総合すれば、本発明者らの知見は、AktおよびSTAT5シグナリングが活性化されたAML患者が、HSP90阻害剤療法から利益を得る可能性が最も高く、これらの重要なシグナリング経路が特異的に活性化された患者を臨床試験に登録することを目標にすべきであることを示唆する。
いくつかの化学的に異なる小分子HSP90阻害剤が報告されており、いくつかは臨床または後期前臨床調査中である(Chiosisら、2008)。これらのうち、アンサマイシン天然産物誘導体17−AAGおよび17−DMAG、ならびに合成化合物CNF−2024(BIIB021)およびPU−H71は全て臨床評価中であり、PU−H71の近い誘導体であるPU−DZ13は前臨床開発中である。
かくして、HSP90阻害剤によるAML細胞殺傷を担う機構をさらに調査するために、PU−H71を選択した。アクリジンオレンジ/エチジウムブロマイド二重染色、PARP切断およびキャスパーゼ3、7の活性化により証明されるように、AMLにおけるPU−H71の細胞毒性は主にアポトーシスの誘導を介して生じた。PU−H71を用いる処理の72時間後にアポトーシスを受ける細胞の数は、MOLM−13およびM0−91については100%、SKNO−1およびKasumi−1については50〜60%、ならびにHELについては30%に近づき、その値は観察された細胞殺傷と良好に一致していた。MOLM−13およびM0−91においては10倍、ならびにKasumi−1およびSKNO−1においては2倍の、キャスパーゼ−3、7活性化の増加が、早くも24時間で観察された。HSP90阻害剤処理の48時間後にはM0−91細胞系について本質的に生細胞は検出されなかった。最も感受性の高い細胞であるMOLM−13およびM0−91においては、アポトーシスは抗アポトーシス分子Bcl−xLの下方調節と関連していた。
HSP90阻害剤に対するAML細胞系の異なるアポトーシス感受性は、特定の細胞系においては有効なHSP90阻害に起因するが、他のものにおいては無効であり得る。この仮説を試験するために、本発明者らは、多くのがんにおいてHSP90依存的であることが証明された2つのタンパク質、RAF−1およびAKTキナーゼに対するPU−H71の効果を評価した。HSP90阻害剤は、全ての試験した細胞中のこれらのタンパク質の定常状態レベルを用量依存的および顕著に低下させた。これは、HSP90ががん細胞中でのこれらのキナーゼの安定性および機能にとって必要とされる確立された機構と一致する。
遺伝子組成とHSP90阻害に対するアポトーシス感受性との関係は明らかではないため、潜在的な答えは、抗アポトーシス表現型をもたらす機能的な差異またはこれらの細胞間での特定の抗アポトーシス分子の示差的発現にあり得る。3つの主要な経路がAMLにおけるアポトーシスの調節と関連している:PI3K/AKT/NFkB、JAK/STATおよびras/MAPK経路。より重要なことに、HSP90はこれらの経路に沿ういくつかの重要な分子を調節し、HSP90の阻害はこれらの分子、例えば、p−AKT、p−STATおよびp−ERKの組合せ阻害を誘導することができる。
本発明者らは次に、マウスに異種移植されたHELとM0−91腫瘍の両方におけるHSP90阻害の薬力学的効果を分析した。培養細胞と違って、in vivoモデルの使用により、HSP90依存的経路阻害のリアルタイムモニタリングが可能になる。HSP90に最も依存する経路はまた、その薬理学的阻害に対して最も感受性が高いため、それらは依然として腫瘍中で最も長い時間、PU−H71により阻害される。したがって、上昇したp−AKTおよびp−STAT5を担持し、両経路の活性化に依存すると考えられるM0−91腫瘍において、PU−H71は顕著なアポトーシスを誘導した。M0−91におけるアポトーシスはPU−H71の1回用量の投与後96時間持続し、これはAKTとSTATの両方の強力な阻害を反映する。最も高いレベルの切断されたPARPは、PU−H71投与後12〜72時間の間隔で、p−AKTとp−STAT5レベルの両方が初期レベルの70〜100%低下した時に観察された。PARPに対するPU−H71の効果は96時間までに低下し、その時、p−STAT5ではなくp−AKTがベースラインレベルまで回復した。
この仮説を証明するために、本発明者らは、FL5.12同系細胞系を利用した。FL5.12は、機能的JAK/STAT経路を含むインターロイキン−3(IL−3)依存的細胞系として誘導されたものであり、それは初期のリンパ球前駆細胞の特有の特徴を有する。親細胞とトランスフェクト細胞は両方とも、Ser473上でのAKTリン酸化およびTyr694上でのSTAT5リン酸化により示されるように、それぞれ中程度のレベルの活性AKTおよびSTAT5を発現する。p−AKTではなくp−STAT5のレベルは、IL−3の存在に依存する。ドキシサイクリン(DOX)誘導性プロモーターの制御下での構成的に活性化されたミリストイル化形態のAKT(mAKT)の導入により、これらの細胞中でのp−AKTレベルの調節がさらに可能になる。一緒になって、これらの細胞は、活性化されたAKTおよびSTAT5経路へのHSP90阻害剤アポトーシス感受性の依存性を評価するための良好な同系モデルである。
構成的に高レベルのBcl−xLは、様々なカテゴリーの化学療法剤に対する白血病細胞の耐性と関連していた。したがって、本発明者らは、Bcl−xLの導入がAKTおよびSTATへの生存のためのFL5.12トランスフェクト細胞の依存性を克服するかどうか、PU−H71によるこれらの経路の阻害に対してそれらを耐性にするかどうかを調査した。この仮説を調査するために、本発明者らは、アポトーシス阻害剤Bcl−xLを含有する発現ベクターで安定にトランスフェクトされたFL5.12.mAKT細胞を利用した。これらの細胞は、in vitroで増殖のためにIL−3に依然として依存する。これらの細胞中では、M0−91細胞と同様、STAT5およびAKT経路の同時的活性化ならびにBcl−xLの過剰発現が観察される。M0−91の場合と同様、PU−H71によるHSP90阻害は、これらのタンパク質の活性および定常状態レベルの低下をもたらし、そのアポトーシス効果を保持した。
毎年、多数の潜在的な新薬が臨床評価に入るにも拘らず、登録に達するのは5%〜8%に過ぎない。特に懸念されるのは、第3相における高い失敗率であり、見積もりで50%の抗がん剤が開発停止になる。そのような失敗は特に費用が高くつき、多くの患者がより有効な処置を受ける可能性が奪われる。これらの厳しい統計は、患者選択および臨床試験濃縮のための予測的バイオマーカーを発見し、実現する必要性を明確に物語っている。本発明者らの研究は、AMLにおけるこの問題に取り組むものであり、HSP90阻害に対するアポトーシス感受性が抗アポトーシス的役割を有するシグナリング経路への生存のための累積的依存と相関することを示す。本発明者らは、これに関して主要な経路として活性化されたAktおよびSTATを同定する。
HSP90阻害療法に感受性がある患者を選択するための放射標識されたHSP90阻害剤の使用は、5.2.1.節に記載された。同様の方法を用いて、HSP90療法に応答する可能性がある神経変性疾患に罹患する患者を同定することができる。したがって、本開示は、神経変性疾患に罹患する患者がHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)脳を、患者の脳細胞中に存在する病原性形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;
(b)試料中の脳細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された試料中の脳細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を、参照量と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された脳細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量が参照量と比較して多い場合、患者がHSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法を提供する。
6.1.合成方法
6.1.1.蛍光標識されたプローブの合成
Bruker500または600MHz装置上で1H NMRスペクトルを記録した。内部標準としてのTMSから下方へ化学シフトをδ値(ppm)で報告する。1Hデータを以下のように報告する:化学シフト、多重性(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、br=ブロード、m=多重線)、カップリング定数(Hz)、積分。高解像度質量スペクトルを、Waters LCT Premierシステム上で記録した。低解像度質量スペクトルを、電子スプレーイオン化およびSQ検出器を備えたWaters
Acquity Ultra Performance LC上で取得した。高速液体クロマトグラフィー分析を、PDA、MicroMass ZQ、およびELSD検出器ならびに方法A(a)H2O+0.1%TFAおよび(b)CH3CN+0.1%TFA、5〜95%b、1.2mL/分で13分;方法B(a)H2O+0.1%TFAおよび(b)CH3CN+0.1%TFA、5〜95%b、1.2mL/分で13分の勾配を用いる逆相カラム(Waters X−Bridge C18、4.6x150mm、5μm)を備えたWaters Autopurificationシステム上で実施した。230〜400メッシュのシリカゲル(EMD)を用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。全反応をアルゴン保護下で実施した。フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、スルホローダミン101スルホニルクロリド(テキサスレッド−Cl)および4−クロロ−7−ニトロ−1,2,3−ベンゾキサジアゾール(NBD−Cl)を、Aldrichから購入した。
PU−H71−テキサスレッド[5]。DMF(0.25mL)中の化合物321(4.6mg、0.008mmol)を、氷/水浴により0℃に冷却した。次いで、スルホローダミン101スルホニルクロリド(3mg、0.005mmol)を添加し、溶液を12時間撹拌し、温度を0℃から10℃までゆっくり上昇させた。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、暗紫色の固体として3.4mg(61%)の化合物5が得られた。1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ 8.56(d, J=1.4Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.46(d, J=7.9Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.58(s, 2H), 6.08(s, 2H), 4.47(t, J=6.8Hz, 2H), 3.56(t, J=5.4Hz, 4H), 3.52(t, J=5.6Hz, 4H), 3.15(t, J=7.6Hz, 2H), 3.08(m, 4H), 3.01(t, J=7.7Hz, 2H), 2.93(t, J=6.7Hz, 2H), 2.68(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.11(m, 4H), 1.90-2.00(m, 4H), 1.66(m, 2H), 1.27-1.45(m, 6H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C52H57IN9O8S3, 1158.2537; 実測値: 1158.2534; HPLC(方法B) Rt=9.40(99%).。
PU−H71−FITC2[9](スキーム2)。DMF(0.2mL)中の化合物223(16.7mg、0.0326mmol)、FITC(14.0mg、0.0359mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製したところ、21.2mg(72%)の化合物9が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.15(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=7.9Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.09(d, J=7.9Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.63-6.71(m, 4H), 6.51(d, J=7.3Hz, 2H), 6.02(s, 2H), 5.53(br s, 2H), 4.30(br s, 2H), 3.64(br s, 2H), 2.85(br s, 1H), 2.27(m, 2H), 1.23(d, J=6.2Hz, 6H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C39H33IN7O7S2, 902.0928; 実測値: 902.0942; HPLC(方法B) Rt=9.90(99%).
PU−H71−NBD2[10]。DMF(0.35mL)中の化合物223(25.4mg、0.050mmol)、NBD−Cl(10.0mg、0.05mmol)およびEt3N(7.6μL、0.055mmol)を、rtで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、25:1)により精製したところ、13.4mg(40%)の化合物10が得られた。1H NMR(600MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.25(d, J=8.9Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.07(d, J=8.9Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 4.24(t, J=6.9Hz, 2H), 3.74(m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.22(d, J=6.5Hz, 6H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C24H23IN9O5S, 676.0588; 実測値: 676.0593; HPLC(方法B) Rt=10.37(99%).
2−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン[12](スキーム3)。50mg(0.121mmol)の化合物1123を、DMF(2mL)中に溶解した。43.4mg(0.1331mmol)のCs2CO3および162mg(0.605mmol)のN−(3−ブロモプロピル)−フタルイミドを添加し、混合物をrtで30分間撹拌した。次いで、さらなるCs2CO3(8mg、0.0242mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、さらなるCs2CO3(8mg、0.0242mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)により精製したところ、25mg(34%)の化合物12が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.25(s, 1H), 7.85(dd, J=3.0, 5.5Hz, 2H), 7.74(dd, J=3.0, 5.4Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.10(br s, 2H), 6.00(s, 2H), 4.27(t, J=7.6Hz, 2H), 3.77(t, J=6.7Hz, 2H), 2.15(m, 2H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C23H18IN6O4S, 601.0155;実測値: 601.0169; HPLC(方法A) Rt=7.74.
9−(3−アミノプロピル)−8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン[13](スキーム3)。MeOH/CH2Cl2(0.7:0.1mL)中の化合物12(34mg、0.0566mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(41μL、42.5mg、0.849mmol)を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、17mg(64%)の化合物13が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.22(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.31(t, J=6.9Hz, 2H), 2.76(t, J=6.6Hz, 2H), 2.05(m, 2H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C15H16IN6O2S, 471.0100; 実測値: 471.0086; HPLC(方法A) Rt=5.78.
PU−H71−FITC3[14](スキーム3)。DMF(0.2mL)中の化合物13(8.4mg、0.0179mmol)、FITC(7.7mg、0.0196mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製したところ、11.4mg(74%)の化合物14が得られた。1H NMR(600MHz, MeOH-d4) δ 8.23(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 6.63-6.70(m, 4H), 6.50(d, J=8.3Hz, 2H), 5.97(s, 2H), 4.34(t, J=6.5Hz, 2H), 3.61(m, 2H), 2.21(t, J=6.5Hz, 2H); MS(ESI) m/z 860.1 [M+H]+; HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C36H27IN7O7S2, 860. 0458; 実測値: 860.0451; HPLC(方法B) Rt=9.48(96%).
PU−H71−NBD3[15](スキーム3)。DMF(0.2mL)中の化合物13(7.2mg、0.0153mmol)、NBD−Cl(3.1mg、0.0213mmol)およびEt3N(2.3μL、0.0168mmol)を、rtで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)により精製したところ、4.1mg(42%)の化合物15が得られた。1H NMR(600MHz, DMF-d7) δ 9.54(br s, 1H), 8.53(d, J=8.8Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.51(br s, 2H), 7.28(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.42(d, J=7.9Hz, 1H), 6.10(s, 2H), 4.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.67(m, 2H), 2.35(m, 2H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C21H17IN9O5S, 634.0118; 実測値: 634.0130; HPLC(方法B) Rt=9.57(99%).
テトラエチレングリコール−FITC(TEG−FITC)の合成。DMF(0.4mL)中のFITC(20mg、0.051mmol)、テトラエチレングリコール(49.9mg、0.257mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製したところ、17.3mg(58%)のTEG−FITCが得られた。1H NMR(600MHz, MeOH-d4) δ 7.53-8.25(m, 2H), 7.14(d, J=8.2Hz, 1H), 6.72-6.91(m, 4H), 6.65(d, J=6.8Hz, 2H), 4.60(br s, 2H), 3.77(m, 2H), 3.31-3.63(m, 12H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C29H30NO10S, 584.1590; 実測値: 584.1570; HPLC(方法B) Rt=8.97(99%).
2−(4−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(16a)(スキーム4)。200mg(0.484mmol)の化合物11を、DMF(8mL)中に溶解した。466mg(1.43mmol)のCs2CO3および683mg(2.42mmol)のN−(4−ブロモブチル)フタルイミドを添加し、混合物を30分超音波処理した。31.5mg(0.097mmol)のCs2CO3を添加し、混合物を再度30分超音波処理した。これを、2時間の総反応時間にわたってさらに2回繰り返した。DMFを除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)により精製したところ、134mg(45%)の化合物16aが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.18(s, 1H), 7.84(dd, J=5.5, 3.1Hz, 2H), 7.72(dd, J=5.5, 3.1Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.76(br s, 2H), 5.99(s, 2H), 4.23(t, J=7.1Hz, 2H), 3.69(t, J=7.0Hz, 2H), 1.67-1.83(m, 4H); MS(ESI) m/z 615.2 [M+H]+.
9−(4−アミノブチル)−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(17a)(スキーム4)。2mLのMeOH/CH2Cl2(7:1mL)中の化合物16a(38.9mg、0.063mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(46μL、0.950mmol)を添加し、混合物をrtで12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、18mg(59%)の化合物17aが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.22(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.23(t, J=7.4Hz, 2H), 2.78(t, J=7.1Hz, 2H), 1.82-1.91(m, 2H), 1.55-1.63(m, 2H); MS(ESI) m/z 485.0 [M+H]+.
PU−H71−FITC4(18a)(スキーム4):DMF(0.2mL)中の化合物17a(9.7mg、0.020mmol)、FITC(8.57mg、0.022mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで3時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、5.2mg(30%)の化合物18aが得られた。1H NMR (600MHz, MeOH-d4) δ 8.22(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.06(d, J=8.2Hz, 1H), 6.58-6.67(m, 4H), 6.48(dd, J=8.7, 2.0Hz, 2H), 5.97(s, 2H), 4.30(t, J=7.0Hz, 2H), 3.58(br s, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 1.61-1.70(m, 2H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C37H29IN7O7S2, 874.0615; 実測値: 874.0610; HPLC Rt=9.57(98%).
2−(6−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキシル)イソインドリン−1,3−ジオン(16b)(スキーム4)。200mg(0.484mmol)の化合物11を、DMF(8mL)中に溶解した。466mg(1.43mmol)のCs2CO3および751mg(2.42mmol)のN−(6−ブロモヘキシル)フタルイミドを添加し、混合物を2時間超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)により精製したところ、100mg(32%)の化合物16bが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.26(s, 1H), 7.83(dd, J=5.4, 3.1Hz, 2H), 7.70(dd, J=5.4, 3.0Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.36(br s, 2H), 5.96(s, 2H), 4.18(t, J=7.5Hz, 2H), 3.66(t, J=7.2Hz, 2H), 1.70-1.79(m, 2H), 1.60-1.68(m, 2H), 1.32-1.43(m, 4H); MS(ESI) m/z 643.2 [M+H]+.
9−(6−アミノヘキシル)−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(17b)(スキーム4)。4mLのMeOH/CH2Cl2(7:1mL)中の化合物16b(97mg、0.1511mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(110μL、2.27mmol)を添加し、混合物をrtで12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、47mg(61%)の17bが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.99(s, 2H), 5.84(br s, 2H), 4.20(t, J=7.5Hz, 2H), 2.67(t, J=6.5Hz, 2H), 1.72-1.84(m, 2H), 1.31-1.45(m, 6H); MS(ESI) m/z 513.0 [M+H]+.
PU−H71−FITC5(化合物18b)(スキーム4)。DMF(0.2mL)中の化合物17b(9.7mg、0.01894mmol)、FITC(8.11mg、0.0208mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで3時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、8.0mg(47%)の化合物18bが得られた。1H NMR(600MHz, MeOH-d4) δ 8.23(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.65(d, J=7.9Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.08(d, J=8.3Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 2H), 6.67(d, J=2.2Hz, 2H), 6.53(dd, J=8.8, 2.2Hz, 2H), 5.96(s, 2H), 4.24(t, J=7.1Hz, 2H), 3.50 (br s, 2H), 1.79-1.88(m, 2H), 1.52-1.61(m, 2H), 1.31-1.42(m, 4H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C39H33IN7O7S2, 902.0928; 実測値: 902.0939; HPLC Rt=10.02(99%).
2−(8−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)オクチル)イソインドリン−1,3−ジオン(16c)(スキーム4)。200mg(0.484mmol)の化合物11を、DMF(8mL)中に溶解した。466mg(1.43mmol)のCs2CO3および819mg(2.42mmol)のN−(8−ブロモオクチル)フタルイミドを添加し、混合物を1.5時間超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)により精製したところ、120mg(34%)の化合物16cが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 7.84(dd, J=5.5, 3.1Hz, 2H), 7.70(dd, J=5.5, 3.1Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.29(br s, 2H), 5.96(s, 2H), 4.18(t, J=7.5Hz, 2H), 3.67(t, J=7.3Hz, 2H), 1.62-1.77(m, 4H), 1.25-1.36(m, 8H); MS(ESI) m/z 671.3 [M+H]+.
9−(8−アミノオクチル)−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(17c)。4mLのMeOH/CH2Cl2(7:1mL)中の化合物16c(90.1mg、0.1345mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(98μL、2.017mmol)を添加し、混合物をrtで12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、25mg(34%)の17cが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.33(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.72(br s, 2H), 4.20(t, J=7.5Hz, 2H), 2.66(t, J=7.1Hz, 2H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.36-1.45(m, 2H), 1.21-1.35(m, 8H); MS(ESI) m/z 541.1 [M+H]+.
PU−H71−FITC6(化合物18c)の合成(スキーム4)。DMF(0.2mL)中の化合物17c(15.0mg、0.028mmol)、FITC(11.9mg、0.031mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで4時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、16.9mg(66%)の化合物18cが得られた。1H NMR(600MHz, MeOH-d4) δ 8.22(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.68(d, J=7.8Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.09(d, J=8.2Hz, 1H), 6.72(d, J=8.7Hz, 2H), 6.67(d, J=2.0Hz, 2H), 6.53(dd, J=8.7, 2.0Hz, 2H), 5.96(s, 2H), 4.20(t, J=7.1Hz, 2H), 3.50(br s, 2H), 1.74-1.81(m, 2H), 1.52-1.59(m, 2H), 1.23-1.35(m, 8H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C41H37IN7O7S2, 930.1241; 実測値: 930.1231; HPLC Rt=10.60(96%).
PU−FITC7(化合物20)の合成(スキーム7)。DMF(0.3mL)中の化合物19(15.0mg、0.025mmol)、FITC(10.7mg、0.0275mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで8時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、23.5mg(95%)のPU−FITC7が得られた。1H NMR(600MHz, MeOH-d4, 2 回転異性体) δ 8.18-8.22(m, 1H), 7.75-7.87(m, 4H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.05(d, J=8.2Hz, 1H), 6.98(s, 0.15H), 6.95(s, 0.85H), 6.57-6.75(m, 4H), 6.46-6.55(m, 2H), 6.05(s, 0.3H), 6.00(s, 1.7H), 3.95-4.05(m, 2H), 3.55-3.64(m, 1.7H), 2.86-2.92(m, 0.3H), 2.03-2.12(m, 1.7H), 1.93-2.00(m, 0.3H), 1.18(d, J=6.5Hz, 0.9H), 1.13(d, J=6.5Hz, 5.1H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C47H36F6N7O7S2, 988.2022; 実測値: 988.2005; HPLC Rt=11.00(99%).
PU−FITC8(化合物22)の合成(スキーム8)。DMF(0.4mL)中の化合物19(19.4mg、0.050mmol)、FITC(21.4mg、0.055mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで14時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、34.3mg(88%)のPU−FITC8が得られた。1H NMR(600MHz, MeOH-d4) δ 8.35(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.69(dd, J=8.2, 1.9Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 6.76-6. 85(m, 4H), 6.59-6.65(m, 2H), 6.01(s, 2H), 4.40(t, J=6.7Hz, 2H), 3.82(t, J=7.4Hz, 2H), 2.35-2.43(m, 2H), 1.31(d, J=6.7Hz, 6H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C39H34N7O7S2, 776.1961; 実測値: 776.1978; HPLC Rt=10.13(98%).
PU−FITC9(化合物24)の合成(スキーム9)。DMF(0.3mL)中の化合物23(10.0mg、0.032mmol)、FITC(13.9mg、0.036mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、18.3mg(82%)のPU−FITC9が得られた。1H NMR(600MHz, MeOH-d4) δ 8.33(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.66(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.15(d, J=8.2Hz, 1H), 6.73-6.83(m, 4H), 6.58-6.65(m, 2H), 4.73-4.76(m, 2H), 4.23(t, J=6.5Hz, 2H), 3.81-3.85(m, 2H), 3.74-3.81(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.28-2.37(m, 2H), 1.30(d, J=6.6Hz, 6H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C35H36N7O7S, 698.2397; 実測値: 698.2399; HPLC Rt=9.20(99%).
DZ13−FITC1の合成(スキーム10)。DMF(0.3mL)中のPU−DZ13(20.8mg、0.0406mmol)、FITC(17.4mg、0.0447mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで12時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより直接精製したところ、33.7mg(92%)のDZ13−FITC1が得られた。1H NMR(500MHz, DMF-d7) δ 9.46(s, 1H), 8.05(dd, J=7.0, 1.8Hz, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.26(d, J=7.3Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.78(m, 2H), 6.67-6.72(m, 4H), 6.11(s, 2H), 4.59(t, J=6.0Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.39(t, J=6.0Hz, 2H), 3.53(d, J=6.9Hz, 2H), 2.17-2.28(m, 1H), 0.92(d, J=6.7Hz, 6H); HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C40H34FIN7O7S, 902.1269; 実測値: 902.1293; HPLC Rt=11.77(98%).
SNX−FITCの合成(スキーム11)。DMF(0.2mL)中の化合物25(9.5mg、0.0205mmol)、FITC(8.8mg、0.0225mmol)およびEt3N(0.1mL)を、rtで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製したところ、13.5mg(77%)の橙色の固体が得られた。RMS(ESI) m/z [M+HH]+の計算値: C44H40F3N6O7S, 853.2631; 実測値 853.2630.
6.1.2.ビオチン化された化合物の合成
PU−H71−ビオチン3。CH2Cl2(1mL)中の化合物13(9.1mg、0.0193mmol)、D−ビオチン(7.1mg、0.0290mmol)、DCC(8mg、0.0386mmol)および触媒量のDMAPを、5時間超音波処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、7.5mg(56%)のPU−H71−ビオチン3が得られた。1H NMR(600MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.97(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.86(s, 1H), 5.84(s, 2H), 4.23-4.27(m, 1H), 4.05-4.09(m, 1H), 4.03(t, J=7.2Hz, 2H), 3.02(t, J=6.4Hz, 2H), 2.90-2.97(m, 1H), 2.67(dd, J=4.9, 12.8Hz, 1H), 2.49(d, J=12.8Hz, 1H), 2.01(t, J=7.5Hz, 2H), 1.75-1.83(m, 2H), 1.34-1.54(m, 4H), 1.18-1.27 (m, 2H); MS(ESI): m/z 697.1 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン2。CH2Cl2(1mL)中の化合物2(30mg、0.0593mmol)、D−ビオチン(19mg、0.078mmol)、DCC(24mg、0.117mmol)および触媒量のDMAPを、9時間超音波処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、43.2mg(99%)のPU−H71−ビオチン2が得られた。1H NMR(600MHz, CDCl3, 2 回転異性体) δ 8.22(s, 1H), 7.22(s, 0.6H), 7.21(s, 0.4H), 6.87(s, 0.6H), 6.76(s, 0.4H), 6.25(br s, 0.6H), 6.16(br s, 0.4H), 5.88-5.96(m, 2H), 5.85(br s, 0.6H), 5.78(br s, 0.4H), 4.54-4.63(m, 0.6H), 4.32-4.45(m, 1.6H), 4.21-4.25(m, 0.4H), 4.11-4.19(m, 1.4H), 4.00-4.07(m, 0.6H), 3.88-3.95(m, 0.4H), 2.97-3.22(m, 2.4H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.69-2.77(m, 0.6H), 2.62-2.68(m, 1H), 2.22-2.27(m, 0.6H), 1.94-2.05(m, 1.4H), 1.74-1.89(m, 1.4H), 1.43-1.72(m, 3H), 1.16-1.40(m, 3.6H), 1.00-1.06(m, 4H), 0.97(d, J=6.7Hz, 2H); MS(ESI): m/z 739.2 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン4。DMF(0.5mL)中の化合物13(16.9mg、0.0359mmol)、EZ−Link(登録商標)NHS−LC−ビオチン(17.9mg、0.0394mmol)、およびDIEA(9.3mg、12.5μL、0.0718mmol)を、rtで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、20.8mg(72%)のPU−H71−ビオチン4が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 7.52(t, J=5.6Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.66(t, J=5.5Hz, 1H), 6.25(br s, 2H), 6.03(s, 2H), 4.47-4.52(m, 1H), 4.28-4.33(m, 1H), 4.25(t, J=6.8Hz, 2H), 3.17-3.25(m, 4H), 3.11-3.17(m, 1H), 2.90(dd, J=5.0, 12.9Hz, 1H), 2.63-2.79(m, 1H), 2.24(t, J=7.4Hz, 2H), 2.13-2.19(m, 2H), 1.94-2.02(m, 2H), 1.58-1.74(m, 6H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.31-1.46(m, 4H); MS(ESI): m/z 810.3 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン7。DMF(0.5mL)中の化合物2(15mg、0.0292mmol)、EZ−Link(登録商標)NHS−LC−ビオチン(14.6mg、0.0321mmol)、およびDIEA(7.5mg、10.2μL、0.0584mmol)を、35℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、10.3mg(41%)のPU−H71−ビオチン7が得られた。さらに、6.9mgの未反応の化合物2を回収したところ、77%の実際の収率が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3, 2 回転異性体) δ 8.26-8.29(m, 1H), 7.29(s, 0.4H), 7.28(s, 0.6H), 6.87(s, 0.4H), 6.85(s, 0.6H), 6.76(br s, 0.4H), 6.74(br s, 0.6H), 6.51-6.63(br s, 2H), 5. 96-6.00(m, 2H), 5.68(br s, 0.4H), 5.58(br s, 0.6H), 4.56-4.64(m, 0.4H), 4.45-4.52(m, 1H), 4.28-4.36(m, 1H), 4.20-4.27(m, 2H), 4.01-4.09(m, 0.6H), 3.08-3.32(m, 5H), 2.86-2.94(m, 1H), 2.69-2.76(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 1.96-2.22(m, 4H), 1.89-1.96(m, 1H), 1.30-1.80(m, 12H), 1.10-1.16(m, 4H), 1.04-1.09(m, 2H); MS(ESI): m/z 852.3 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン5。DMF(0.5mL)中の化合物13(16.6mg、0.0352mmol)、EZ−Link(登録商標)NHS−LC−LC−ビオチン(22.0mg、0.0387mmol)、およびDIEA(9.1mg、12.3μL、0.0704mmol)を、rtで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、27.8mg(86%)のPU−H71−ビオチン5が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.12(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(s, 1H), 5.97(s, 2H), 4.38-4.44(m, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 4.17(t, J=7.1Hz, 2H), 3.04-3.18(m, 7H), 2.83(dd, J=5.0, 12.9Hz, 1H), 2.64(d, J=12.8Hz, 1H), 2.16(t, J=7.5Hz, 2H), 2.03-2.12(m, 4H), 1.88-1.96(m, 2H), 1.18-1.66(m, 18H); MS(ESI): m/z 923.4 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン8。DMF(0.5mL)中の化合物2(15mg、0.0292mmol)、EZ−Link(登録商標)NHS−LC−LC−ビオチン(18.2mg、0.0321mmol)、およびDIEA(7.5mg、10.2μL、0.0584mmol)を、35℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、8.2mg(29%)のPU−H71−ビオチン8が得られた。さらに、9.6mgの未反応の化合物2を回収したところ、81%の実際の収率が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3/MeOH-d4, 2 回転異性体) δ 8.18(s, 0.4H), 8.16(s, 0.6H), 7.31(s, 1H), 6. 98(s, 0.6H), 6.95(s, 0.4H), 6.80-6.90(m, 2H), 5.98(s, 2H), 4.47-4.55(m, 0.4H), 4.41-4.47(m, 1H), 4.23-4.27(m, 1H), 4.16-4.22(m, 2H), 3.95-4.03(m, 0.6H), 3.31-3. 34(m, 0.6H), 3.19-3.24(m, 1.4H), 3.07-3.17(m, 5H), 2.82-2.89(m, 1H), 2.64-2.70(m, 1H), 2.25-2.32(m, 1H), 1.94-2.16(m, 7H), 1.18-1.70(m, 18H), 1.09(d, J=6.7Hz, 4H), 1.03(d, J=6.8Hz, 2H); MS(ESI): m/z 965.5 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン6。DMF(0.5mL)中の化合物13(17.6mg、0.0374mmol)、EZ−Link(登録商標)NHS−PEG4−ビオチン(24.2mg、0.0411mmol)、およびDIEA(9.7mg、13μL、0.0704mmol)を、rtで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、31.0mg(88%)のPU−H71−ビオチン6が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 7.51(t, J=5.8Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.03(t, J=5.3Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.57(br s, 2H), 6.01(s, 2H), 5.97(s, 1H), 4.48-4.53(m, 1H), 4.25-4.35(m, 3H), 3.79(t, J=6.1Hz, 2H), 3.59-3.68(m, 12H), 3.57(t, J=5.1Hz, 2H), 3.40-3.46(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 3.12-3.18(m, 1H), 2.90(dd, J=5.0, 12.8Hz, 1H), 2.75(d, J=12.7Hz, 1H), 2.54(t, J=6.0Hz, 2H), 2.20(t, J=7.4Hz, 2H), 1.40-2.01(m, 2H), 1.59-1.79(m, 4H), 1.38-1.48(m, 2H); MS(ESI): m/z 944.4 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン9。DMF(0.5mL)中の化合物2(15mg、0.0292mmol)、EZ−Link(登録商標)NHS−PEG4−ビオチン(18.9mg、0.0321mmol)、およびDIEA(7.5mg、10.2μL、0.0584mmol)を、35℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製したところ、9.3mg(32%)のPU−H71−ビオチン9が得られた。さらに、9.0mgの未反応の化合物2を回収したところ、81%の実際の収率が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3/MeOH-d4, 2 回転異性体) δ 8.18(s, 0.4H), 8.16(s, 0.6H), 7.30-7.32(m, 1H), 6.98(s, 0.6H), 6.96(s, 0.4H), 5.98(s, 2H), 4.49-4.56(m, 0.4H), 4.39-4.46(m, 1H), 4.22-4.27(m, 1H), 4.15-4.21(m, 2H), 3.99-4.07(m, 0.6H), 3.66-3.71(m, 2H), 3.51-3.61(m, 12H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.29-3.38(m, 2H), 3.16-3.25(m, 2H), 3.07-3.12(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 2.63-2.68(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1.2H), 2.41-2.47(m, 0.8H), 1.98-2.18(m, 4H), 1.52-1.70(m, 4H), 1.32-1.41(m, 2H), 1.08(d, J=6.7Hz, 4H), 1.02(d, J=6.8Hz, 2H); MS(ESI): m/z 986.5 [M+H]+.
PU−H71−ビオチン。DMF(0.2mL)中の化合物6(4.2mg、0.0086mmol)およびEZ−Link(登録商標)アミン−PEO3−ビオチン(5.4mg、0.0129mmol)を、rtで24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、5:1)にかけたところ、1.1mg(16%)のPU−H71−ビオチンが得られた。1H NMR(CDCl3) δ 8.30(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.73(br s, 1H), 6.36(br s, 1H), 6.16(br s, 2H), 6.00(s, 2H), 4.52(m, 1H), 4.28-4.37(m, 3H), 3.58-3.77(m, 10H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.16(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2. 66(m, 2H), 2.17(t, J=7.0Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.35-1.80(m, 6H); MS(ESI): m/z 872.2 [M+H]+/
6.1.3.ANCA標識された化合物の合成
N−(3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)2−シアノアセタミド(化合物26)の合成(スキーム17)。CH2Cl2(4mL)中の化合物131(120.3mg、0.256mmol)に、シアノ酢酸(26mg、0.307mmol)およびDCC(63mg、0.307mmol)を添加し、rtで5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、100:1〜50:1)により精製したところ、131mg(95%)の化合物26が得られた。1H NMR(600MHz, CDCl3/MeOH-d4): δ 8.25(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.07(s, 2H), 4. 27(t, J=5.9Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.27(t, J=5.1Hz, 2H), 1.98-2.06(m, 2H); MS(m/z): [M+H]+ 538.0.
PU−ANCA(化合物28)の合成(スキーム17)。DMF(1mL)中の化合物326(44mg、0.0825mmol)に、化合物27(19mg、0.075mmol)およびピペリジン(10μL)を添加し、70℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、12.5:1)により精製したところ、橙色の固体として24.3mg(42%)の化合物28が得られた。1H NMR(600MHz, DMF-d7): δ 8.73(t, J=5.8Hz, 1H), 8.38(d, J=1.1Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18(dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H), 7.95(d, J=9.2Hz, 1H), 7.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.56(dd, J=9.2, 2.5Hz, 1H), 7.52(br s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.34(d, J=2.2Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.16(s, 2H), 4.40(t, J=6.9Hz, 2H), 3.44-3.47(m, 4H), 3.38-3.43(m, 2H), 2.53-2.58(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.09-2.15(m, 2H); 13C NMR(150MHz, DMF-d7): δ 161.5, 156.0, 153.5, 151.7, 151.5, 151.2, 149.5, 148.8, 144.4, 137.2, 133.6, 130.3, 129.2, 127.4, 127.0, 126.5, 125.2, 120.1, 119.3, 118.9, 117.4, 111.0, 108.5, 103.0, 102.9, 89.4, 54.9, 47.9, 45.6, 41.3, 40.5, 37.2; HRMS(ESI) m/z [M+H]+の計算値: C34H33IN9O3S, 774.1472; 実測値: 774.1473.
6.1.4.放射標識された化合物の合成
PU−H71、PU−HZ151およびPU−DZ13の親化合物を、放射性ヨウ素化にとって好適なものとして合成した(すなわち、Sn−前駆体)。放射性ヨウ素化のために、合成はスキーム19に示される反応に従う。簡単に述べると、PU−化合物をメタノール中で溶媒和し(25μgのPU−H71およびPU−HZ151;15μgのPU−DZ13)、NaI(5〜10μL)に添加し(画像化については[124I]アイソトープ、生体内分布については[131I])、次いで、酸性媒体中でクロラミンT(CT、10μL、10分)で酸化した(酢酸中の2mg/mL)。ホット(放射性標識された)化合物をアミン保護基BOC(tert−ブチルオキシカルボニル)を用いて合成し、これをそれぞれの化合物について酸性条件下(例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸(HCl))で除去し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。PU−DZ13およびPU−HZ151前駆体を、15μLのメタノール(MeOH)を溶媒和まで用いて放射標識し、放射標識の添加後、CT中、室温(RT)で10分インキュベートした後、50μLのTFAを添加し、70℃で1時間インキュベートした。PU−H71前駆体を、放射標識の添加の直後、20μLのMeOHおよび15μLのCTで放射標識した後、溶液を50℃で5分加熱し、次いで、2分冷却させた。その後、10μLのメチオニンメチルエステル(H2O中の0.5g/mLから調剤)および10μLの濃HClを添加した後、50℃(1時間)でインキュベートした。放射標識された生成物を採取し、回転式蒸発装置を用いて減圧下で溶媒を除去した。[124I]−PU−H71の比活性は約1000mCi/μmolであり、これはこのクラスの[124I]化合物に関する本発明者らの以前の経験と一致していた。in vivoでの投与については、[124I]−PU−化合物を、滅菌した0.9%塩溶液中で調剤した。
本節に記載される方法は、5.1.節の開示と関連する。
Green条件(95℃で20secの初期ステップ、95℃で1secの40サイクルおよび60℃で20sec)を用いて検出した。ハウスキーピング遺伝子(RPL13A)のCT値を、対象の対応遺伝子から差し引いた(ΔCT)。差異の標準偏差を、CT値の標準偏差から算出した(反復)。次いで、PU−H71処理された細胞のΔCT値を、ΔΔCT法を用いてその対応する対照処理された細胞と比較して表した。対照処理された細胞と比較した薬剤で処理された細胞における各遺伝子の発現倍数を、式:2-ΔΔCTにより決定する。結果を、反復物に関する平均の標準誤差と共に発現倍数として表した。
6.3.1.蛍光−PU−H71結合のフローサイトメトリー分析
ヒト急性骨髄性白血病(AML)細胞系MOLM−13およびMV4−11細胞は、Dr.Stephen D.Nimer,MSKCCからの贈り物であり、10%ウシ胎仔血清(FBS)および1xPen/Sterpを添加したRPMI1640中、37℃で5%CO2の加湿雰囲気中で維持した。細胞を5x105個の細胞/mLの密度で6穴プレート中に播種し、37℃で4時間、示された誘導体(1μM)で処理した。生細胞中でのHSP90結合の検出のために、細胞をFACSバッファー(PBS、0.05%FBS)で2回洗浄し、分析の前に、室温でFACSバッファー中、1μg/mlのDAPI(Invitrogen)で染色した。PU−H71−蛍光誘導体結合を表す生細胞に由来する蛍光強度(DAPI陰性)をフローサイトメトリー(LSR−II、BD Biosciences)により捕捉し、FlowJoソフトウェア(Tree Star、Ashland、OR)により分析した。固定された細胞中でのHSP90結合の評価のために、細胞を洗浄し、BD Cytofixバッファー(BD、Biosciences、San Jose、CA)を用いて30分固定した後、BD PermバッファーIII(BD Biosciences、San Jose、CA)を用いて氷上で30分透過処理した。完全な細胞透過処理を、DAPIを用いて決定した。細胞を上記のようにフローサイトメトリーにより分析した。競合試験のために、2x106細胞/mlの密度の一次AML試料を、1μMの非コンジュゲート化PU−H71で4時間処理した後、1μMのPU−H71−FITC2で1時間処理した。細胞を採取し、2回洗浄し、CD45について染色して、4℃で30分インキュベートされた正常リンパ球から芽球を識別し、洗浄し、FACSバッファー中の7−AADで染色し、フローサイトメトリーにより分析した。
CD34 MicroBead Kitおよび自動化磁気細胞選別装置autoMACSを用いて、製造業者の説明書に従って(Miltenyi Biotech、Auburn、CA)、CD34+細胞単離を実施した。生存能力アッセイ−CML細胞系を、5x105細胞/mlの密度で48穴プレート中に播種し、示された用量のPU−H71で処理した。細胞を24時間毎に採取し、アネキシンV−V450(BD Biosciences)およびアネキシンVバッファー(10mM HEPES/NaOH、0.14M NaCl、2.5mM CaCl2)中の7−AAD(Invitrogen)で染色した。細胞生存能力を、フローサイトメトリー(BD Biosciences)により分析した。患者試料について、一次急性転化期CML細胞を、2x106細胞/mlで48穴プレート中に播種し、示された用量のPU−H71で最大96時間処理した。細胞をFACSバッファー(PBS、0.05%FBS)中、4℃で30分、CD34−APC、CD39−PE−CY7およびCD45−APC−H7抗体(BD Biosciences)で染色した後、アネキシンV/7−AAD染色を行った。PU−H71結合アッセイ−CML細胞系を、5x105細胞/mlの密度で48穴プレート中に播種し、1μMのPU−H71−FITCで処理した。処理後4時間で、細胞をFACSバッファーで2回洗浄した。生細胞中でのPU−H71−FITC結合を測定するために、細胞を室温で10分、FACSバッファー中の7−AADで染色し、フローサイトメトリー(BD
Biosciences)により分析した。PU−H71−FITC処理後48時間および96時間で、細胞をアネキシンV−V450(BD Biosciences)およびアネキシンVバッファー中の7−AADで染色し、フローサイトメトリーにかけて、アネキシンV/7AAD二重陰性ゲートにより決定された生存能力を測定した。白血病患者試料へのPU−H71−FITCの結合を評価するために、一次bpまたはcpCML細胞を2x106細胞/mlで48穴プレート中に播種し、1μMのPU−H71−FITCで処理した。処理後24時間で、細胞を2回洗浄し、4℃で30分、FACSバッファー中のCD34−APC(またはCD34−PECy7)、CD38−PE−CY7(またはCD38−PE)およびCD45−APC−H7抗体で染色した後、7−AAD染色した。処理後48時間および96時間で、細胞をCD34−APC(またはCD34−PECy7)、CD38−PE−CY7(またはCD38−PE)およびCD45−APC−H7抗体で染色した後、アネキシンV−V450および7−AAD染色を行って、芽球、リンパ球およびCD34+細胞集団中の細胞生存能力を測定した。競合試験のために、5x105細胞/mlの密度のCML細胞系または2x106細胞/mlの密度の一次CML試料を、1μMの非コンジュゲート化PU−H71で4時間処理した後、1μMのPU−H71−FITCで1時間処理した。細胞を採取し、2回洗浄し、FACSバッファー中の7−AADについて染色し、フローサイトメトリーにより分析した。HSP90染色−細胞を4℃で30分、固定バッファー(BD Biosciences)で固定し、氷上で30分、Perm Buffer III(BD Biosciences)中で透過処理した。細胞を抗HSP90フィコエリトリンコンジュゲート(PE)(F−8クローン、Santa Cruz Biotechnologies;CA)で60分間染色した。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにより分析した。正常マウスIgG2a−PEを、アイソタイプ対照として用いた。
MV4−11細胞を5x105細胞/mlの密度で48穴プレート中に播種し、1μMのPU−H71−FITC2またはPU−H71−NBD1で処理した。処理後24時間で、細胞を室温で30分、3%BSA/FACSバッファーで遮断し、室温で30分、3%BSA/FACSバッファー中、Na+/K+−ATPaseα1抗体(Novus Biologicals)と共にインキュベートした。細胞をFACSバッファーで3回洗浄し、室温で20分、3%BSA/FACSバッファー中のヤギ抗ウサギAlexa Fluor 568(Invitrogen)と共にインキュベートした。次いで、細胞をFACSバッファーで3回洗浄し、FACSバッファー中の1μg/mlのDAPIと共に10分インキュベートし、スライド上に載せ、共焦点顕微鏡(Zeiss)下で観察した。
PU−H71結合アッセイ−一次試料を2x106細胞/mlで48穴プレート中に播種し、1μMのPU−H71−FITC2またはTEG−FITCで処理した。処理後4時間で、細胞をFACSバッファー(PBS、0.05%FBS)で1回洗浄し、4℃で30分、FACSバッファー(PBS+0.5%FBS)中のCD34−APC、CD38−PE−CY7およびCD45−APC−H7抗体(BD Biosciences)で染色した後、7−AAD(Invitrogen)で染色した。結合したPU−H71−FITC2のMFIをBD−LSR IIフローサイトメーター中で評価し、TEG−FITCに対して正規化した。値を、リンパ球(CD45hi対SSCゲート)と比較したLSC(CD45dim、CD34+、CD38−ゲート)中でのPU−H71−FITCの結合の比として表した。
手順:白血病患者からの末梢血(PB)または骨髄(BM)単核細胞を、Ficoll密度勾配を用いて新鮮な試料から、または生きたまま凍結されたアリコートから単離する。細胞を1μMのPU−FITCで処理し、処理後4時間で、細胞を洗浄し、抗体で染色して、異なるサブ集団(芽球(CD45dim対SSCゲート)およびリンパ球(CD45hi対SSCゲート)を同定するためのCD45−APC−H7)を識別し、7−AADで染色して死んだ細胞を識別する。PU−FITC結合を、BD LSR−II装置を用いて評価する。装置を実験前にCSTビーズを用いて設定する。様々な蛍光強度で標識された市販のビーズ(Quantum Alexa Fluor 488キット)を用いる較正曲線を、PU−FITC結合に関するAF488/FITC蛍光強度の定量のために用いる。リンパ球への結合を用いて、それぞれの患者試料に関するPU−FITCのバックグラウンド結合を決定する。PU−FITC結合を、リンパ球と比較した芽球の平均蛍光強度(MFI)の倍数差として評価する。非特異的対照(TEG−FITC)を用いて、非特異的結合を決定する。本発明者らは、少なくとも100個の一次白血病試料を評価することを提唱する。それぞれのアッセイについて、本発明者らは、最少で900,000個の総単核細胞を使用する。本発明者らは、分析のために少なくとも50,000の事象を収集する。分析を、FlowJoソフトウェアを用いて実施する。市販の細胞系(リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、膵臓がんおよび肺がん細胞系)のより大きいパネルへのPU−FITCの結合を評価することができる。細胞系はそれ自身、内部対照を有さないため、本発明者らはPUFITCから差し引いたTEG−FITCの計算されたデルタMFI(蛍光ビーズを用いて実施された較正曲線を用いて定量される)または上記のようなHL−60への結合を使用する。
付着性がん細胞系を播種し、37℃、5%CO2で一晩接着させる。細胞を、pgp阻害剤(PSC833、Tocris BiosciencesもしくはReversan、Tocris Biosciences)またはDMSOビヒクルで2時間予備処理(5μM)した後、1μMのDMSO、PU−FITC9(陰性PU−FITC対照)およびPU−FITC2(FITCに標識付けられたPU−H71薬剤)を含有する培地を添加する。細胞をFITC薬剤または対照コンジュゲートと共にさらに4時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。次いで、細胞をトリプシン化し、1XFACSバッファー(1XPBS+0.5%FBS)で2回洗浄し、ペレットを、細胞生存染料(1μg/mlのDAPI)を含有する500μlの1X FACSバッファー中に再懸濁する。試料をBD LSRIIフローサイトメーター上で泳動し、10〜20,000の事象を収集する。それぞれの実験泳動の前に、レーザーをCSTビーズ(BD Biosciences)を用いてLSRII上で正規化する。FITC中央蛍光強度(MFI)を測定することによりDAPI−ve生細胞中で腫瘍細胞中でのPU−FITCの結合を決定する。FITC9およびDMSO対照に由来する非特異的FITCシグナルを、PU−FITCシグナルから差し引く。
腫瘍細胞の解離およびPU−FITC結合の測定−マウスから得たEGFR+腫瘍を、製造業者のプロトコルに従って解離した(組織解離キット、Millipore)。簡単に述べると、1gの新鮮な組織を、外科用メスを用いて小片(例えば、組織1gあたり約10〜20ピース)に切断する。細分した組織をPBS中で2回洗浄し、穏やかに撹拌しながら37℃で50分、解離溶液中に移す。解離後、細胞を洗浄し、篩を用いて濾し、解離しなかった組織断片を廃棄する。解離した組織を、プロテアーゼ阻害剤を含む1X解離バッファーを含有する新鮮なチューブに移す。細胞を、プロテアーゼ阻害剤を含有する解離バッファー中で2回洗浄する。細胞を、培地中で1x106細胞/mlに再懸濁する。試料を3つのチューブに等量に分割し、細胞を1μM(1x106細胞/mlあたり)のDMSO、PU−FITC9(陰性FITC対照)およびPU−FITC2(FITCに標識付けられたPU−H71薬剤)で37℃、5%CO2で4時間処理する。血液バンクから得られた解凍されたPBMCと混合した対照EFGR+細胞系[AspcI(低結合);BxPc3(高結合)]を、上記のように解離された腫瘍細胞と同時に染色する。細胞を1XFACSバッファー(1XPBS+0.5%FBS)で2回洗浄し、氷上で30分、抗ヒトEGFR−PE(BD Biosciences)、抗ヒトCD14−APC−Cy7(ebiosciences)またはCD14−PE−テキサスレッド(invitrogen)および抗ヒトCD45−APC(ebiosciences)で染色する。次いで、細胞を1XFACSバッファー(1XPBS+0.5%FBS)で2回洗浄し、ペレットを、細胞生存染料(1μg/mlのDAPI)を含有する500μlの1X
FACSバッファー中に再懸濁する。試料をBD LSRIIフローサイトメーター上で泳動し、100〜200,000の事象を収集する。レーザーを、それぞれの実験泳動の前にCSTビーズ(BD Biosciences)を用いてLSRII上で正規化する。EGFR+細胞(EGFR+CD45−)およびEGFR−細胞(EGFR−CD45+CD14−)中のFITC中央蛍光強度(MFI)を測定することにより、腫瘍細胞中でのPU−FITCの薬剤蓄積を決定する。PU−FITC9およびDMSO対照に由来する非特異的FITCシグナルを差し引く。値を、腫瘍のMFI(EGFR+CD45−CD14−):EGFR−CD45+CD14−細胞のMFIの比として算出する。患者間のMFI値を正規化するために、Quantum FITC標準化ビーズ(Bangs laboratories)を各試料と共に泳動し、標準曲線を作製する。これにより、同等の可溶性蛍光色素(MESF単位)の分子中でのFITC蛍光強度の定量が可能になる。標準曲線から生成された値を外挿することにより、試料間で各試料中でのPU−FITC2蓄積を定量することができる。
ex vivoでの腫瘍組織源を用いるHSP90阻害剤に対する胃がん患者腫瘍標本の感受性の検査およびPU−H71−FITC染色との相関:胃切除術標本の外科的除去の直後、組織をTissue Procurement Services(TPS)area of the Pathology suiteに輸送する。一度、病変を置いたら、組織を滅菌条件下で収穫する。評価のために除去される標本サイズは、典型的には、5〜10mm x 5〜10mmである。最も生存能力のある領域をサンプリングするためにあらゆる努力を払う。病変から遠くの、正常胃上皮組織を代表する同等のサイズの標本を除去する。両標本を1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む最少必須培地(MEM)中に入れる。病変の小部分および正常胃上皮組織の全小片は、WBによる将来の分子的評価のために「簡易」凍結を受ける。残りの部分の病変(胃切除)を、病理学的評価のために加工する。全ての病変について、病理は、増殖マーカー、上皮マーカーおよびフルオレセイン標識されたPU−H71(PU−FITC)での染色についてさらに評価される10個の非染色を伴うヘマトキシリン/エオシン(H&E)染色されたスライドのためのIHCを提供する。ホルマリン固定されたパラフィン包埋切片または凍結切片を、PUH71−FITC2染色について分析する。同時に、組織の一部を、PU−H71に対する腫瘍の感受性のex vivoでの分析のために調製する。予備分析から、本発明者らは、新鮮な組織スライスが周囲の組織の内因的環境中にがん細胞を保存することを学んだ。この方法では、組織(すなわち、病変)を、プラスチック型に入れ、6%アガロース中に埋込む。次いで、アガロースに埋込まれた組織をVibratomeのステージ上に載せ、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMEMを含有する冷却された容器(組織保存用)中に沈める。次いで、組織を金属刃を用いてスライスし、200μmの厚さの病変の連続切片を作製する。それぞれの切片(周囲のアガロース埋込み培地を除く)を、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMEMを含有する24穴組織培養プレート中にすぐに入れる。5mm x 5mmの組織小片から、約25個の切片が作製される。これにより、最少4回用量のHsp90阻害剤およびビヒクルのみを含むもので処理された組織切片の分析を繰り返すことができる。一度、組織切片がジスパーゼへの簡単な曝露により酵素的解離を受けたら、反復物を、IHCならびに生存能力アッセイ(自動化プレートリーダーまたはサイトスピン調製)の両方によりアッセイすることができる。次いで、これらの胃腫瘍スライス中でPU−H71により誘導されるアポトーシスの程度を、PU−H71−FITC染色と相関させる。PU−H71の取込み(PU−H71−FITC染色のIHCスコアリングにより測定される)は、Hsp90阻害に対するこれらの腫瘍の感受性と相関する。同様のプロトコルが、乳がんおよび膵臓がんのために開発されている。
蛍光プローブ処理:付着性細胞を、70%集密になった時に、標準的な組織培養条件下で1時間、5μMのPUH71−ANCAで処理した。処理後、培地を吸引し、スライドをPBSで3回洗浄した後、完全培地を継ぎ足した。
試薬。[131I]−PU−H71および[124I]−PU−H71を、以前に報告されたように合成および精製した132。
Eclipse XDB−C18カラム(4.6x50mm、5μm)をLC分離のために使用し、0.35ml/分の流量で勾配条件(H2O+0.1%HCOOH:CH3CN、95:5〜70:30)下で分析物を溶出させた。
(1)124I−PUH71は、双指数関数様式で、血液循環から迅速に消失し(迅速なクリアランス(血液t1/2約20分))、次いで、無視できるほど低い血中レベルでゆっくりと消失した;
(2)PET画像化による腫瘍PUH71トレーサ濃度は可変的であり、バックグラウンド組織トレーサレベルよりも量的に多いか、または同等であり、トレーサの示差的取込みおよび/または保持が、トレーサ注入後4〜24時間または48時間および72時間以後で明らかである;
(3)PUH71親和性腫瘍内濃度は数日間にわたって持続したか、または単指数関数型クリアランスを示した。
(1)腫瘍の定性的/視覚的判定の二値の結果を「親和性」または「非親和性」として用いることによる(上記で考察);
(2)クラスター化したデータについて算出されたROC曲線を用いることにより、腫瘍応答と非応答とを識別する際の最良操作特性を有する腫瘍アビディティのための切断点を算出することができる(40)。
細胞:Kasumi−1、SKNO−1、MOLM−13、M0−91、HEL、HL−60、THP−1、MV4−11を、10mM HEPES、4.5g/Lグルコース、1.5g/L重炭酸ナトリウム、1mMピルビン酸ナトリウム、10%FBS、および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI培地中で増殖させた。FL5.12の安定なトランスフェクタントは以前に記載されている(18−Karnauskas 2003)。簡単に述べると、FL5.mAKTの作製のために、ミリストイル化されたAKTを、ドキシサイクリン誘導性ベクターpRevTRE(Clontech)中にクローニングした(このクローンをmAKTと命名する)。対照として、細胞をベクターのみでトランスフェクトした(このクローンをVectorと命名する)。FL5.mAkt.Bcl−xLの作製のために、ヒトBcl−xL cDNAを、pBabePuroベクターのEcoRI部位中にクローニングし、記載のようにFL5.mAkt3中にトランスフェクトした(18)(このクローンをmAKT.Bcl−xLと命名する)。これらの系を、10mM HEPES、1mg/mlのゲネチシン(G418)(Sigma #G9516)および1または2ng/mLのIL−3(RD Systems
#403 ML)を含有する10%FBS培地を添加したDME−HG培地を用いて以前に記載のように培養した。
HEPES、pH7.5、2mM EDTA、0.1%CHAPS、0.1mg/mL
PMSF、完全プロテアーゼ阻害剤ミックス(#1697498;Roche)、および25μMのキャスパーゼ基質Z−DEVD−R110(#R22120;Molecular Probes)を含有する100μLのバッファーを、各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカー上に置き、細胞溶解および反応を促進させた。各ウェルの蛍光シグナルを、Analyst GT(Molecular Devices)マイクロプレートリーダー(励起485nm;放出530nm)中で測定した。キャスパーゼ3、7活性の増加パーセンテージを、処理細胞と対照細胞とから得られた蛍光読み取り値の比較により算出した。全ての実験データを、SOFTmax Pro4.3.1を用いて分析し、Prism4.0(Graphpad Software Inc.、San Diego、CA)を用いてプロットした。
ヒトAPPswe、PS1M146VおよびtauP301Lを発現するADのトランスジェニックモデル(3xTg−AD)は、疾患関連脳領域中で年齢依存的様式でAベータとタウ病変の両方を進行的に発症する(Billingsら、2005;Oddoら、2005;Oddoら、2003)。このマウスモデルは、PS1M146ノックインマウス胚へのAPPおよびタウcDNA構築物の同時注入により確立される。これらのマウスは、アミロイド斑沈着に先立って細胞内Aβを生じ、これは軽度認識障害(MCI)を有する患者およびダウン症候群を有する患者における観察と一致している。それらはまた、もつれ形成の前に細胞外Aベータ沈着も生じ、これにより本発明者らはこれらの2つのAD発達段階に関与する事象を試験することができる。タウ病変は、最初は海馬のCA1領域の錐体細胞中で明白であり、皮質中に進行し、ヒトAD脳における分布パターンを模倣する(Mesulam、2000)。したがって、AD 3xtgマウスモデルは、ヒトADとの多くの類似性を示し、病原的に影響された脳領域および正常脳領域中でのHsp90阻害剤の効果および保持を試験する機会を提供する。
Eclipse XDB−C18カラム(2.1x50mm、3.5μm)をLC分離のために使用し、分析物をイソクラチック条件(65%H2O+0.1%HCOOH:35%CH3CN)下、0.35ml/分の流量で5分間溶出させた。
本発明を、以下の番号付段落に列挙される以下の態様により例示することができる。
(a)腫瘍または腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する検出可能に標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;
(b)腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された腫瘍または試料中の腫瘍細胞に結合した標識HSP90阻害剤の量を、正常細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の参照量と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された腫瘍または腫瘍細胞に結合した標識されたHSP90阻害剤の量が参照量と比較してより多い場合、腫瘍がHSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法。
(a)患者に、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の複数の時点での患者の腫瘍による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)ステップ(a)における投与後の同じ複数の時点での患者の所定の健康な組織による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(d)ステップ(b)における複数の時点で測定された取込みと、ステップ(c)における同じ時点で測定された取込みとの比を算出するステップ;ならびに
(e)がん患者がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性を決定するステップを含み、複数の時点でステップ(d)において算出された比が2を超える場合、患者が応答する可能性があることを示す方法。
(a)患者に、腫瘍中または腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の複数の時点での患者の腫瘍による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)所定の用量のHSP90阻害剤について、ステップ(b)におけるそのような複数の時点で測定された取込みに基づいて、そのような複数の時点のそれぞれでの患者の腫瘍中に存在するHSP90阻害剤の濃度を算出するステップ;および
(d)腫瘍を処置するのに有効であるHSP90阻害剤について、ステップ(c)で算出されたHSP90阻害剤の濃度を、そのような複数の時点で腫瘍中の存在する必要があるHSP90阻害剤の参照濃度と比較するステップを含み、ステップ(c)で算出されたHSP90阻害剤の濃度が、腫瘍を有効に処置するのに必要とされるHSP90阻害剤の濃度と等しいか、またはそれを超え、患者に対して毒性的でない場合、患者が所定の用量のHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法。
(a)患者に、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の複数の時点での患者の腫瘍による放射標識された形態のHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;ならびに
(c)ステップ(b)におけるそのような時点で測定された取込みに基づいて、そのような複数の時点のそれぞれにおいて、腫瘍を処置するのに有効であるHSP90阻害剤の濃度を腫瘍中で維持するのに必要とされる用量および投与頻度を算出し、それによって、がん患者について、HSP90の阻害剤を用いる療法に関する有効用量および投与頻度を決定するステップを含む方法。
(a)患者に、所定量のHSP90阻害剤と、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する、所定量の放射標識された形態のHSP90阻害剤とを同時投与するステップ;
(b)ステップ(a)における同時投与後の1つ以上の規定の時点で患者の腫瘍による放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを定期的に測定するステップ;および
(c)ステップ(b)における放射標識されたHSP90阻害剤の取込みの測定値に基づいて、任意のそのような時点で腫瘍中に存在するHSP90阻害剤の濃度を決定するステップを含む方法。
(a)腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態のHSP90阻害剤を、患者が療法としてHSP90の阻害剤を受けている期間内の複数の時点で患者に投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後のそのような複数の時点で、患者の腫瘍中の放射標識されたHSP90阻害剤の濃度を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)において測定された放射標識されたHSP90阻害剤の濃度を、腫瘍を有効に処置するのに必要とされるHSP90阻害剤の最小濃度と比較するステップを含み、腫瘍を処置するのに必要とされる最小濃度よりも測定された濃度が高い場合、患者がHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法。
(a)HSP90タンパク質を単独で、またはそれに加えてHSP70タンパク質を発現する、患者のがんに由来する細胞を含有する試料を取得するステップ;
(b)ステップ(a)において得られた試料中に存在する細胞について、以下のパラメータ:活性化されたAKT経路、PTEN腫瘍抑制因子の機能もしくは発現における異常、活性化されたSTAT5経路、またはBcl−xLタンパク質発現のうちの少なくとも1つの存在を評価するステップ;および
(c)HSP90阻害剤を用いる療法に応答した1人以上のがん患者に由来するヒトがん細胞について、ステップ(b)において得られた評価を、ステップ(b)で評価された同じパラメータまたは複数のパラメータの所定の参照評価と比較して、それにより患者のがんがHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するステップを含む方法。
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以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] 腫瘍がHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)前記腫瘍または前記腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;
(b)前記腫瘍または前記試料中の前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された前記腫瘍または前記試料中の前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量を、参照に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された前記腫瘍または前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量が前記参照量と比較してより多い場合、前記腫瘍が前記HSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法。
[2] ステップ(b)で測定された前記腫瘍または前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量と前記参照量との比が大きくなるほど、前記HSP90阻害剤療法に応答する可能性の規模が大きくなる、[1]に記載の方法。
[3] ステップ(a)で測定された前記腫瘍または前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量が大きくなるほど、前記HSP90阻害剤療法に応答する可能性の規模が大きくなる、[1]に記載の方法。
[4] 正常細胞に結合した前記放射標識されたHSP90阻害剤の前記参照量が、前記腫瘍に由来する細胞を含有する前記試料中の正常細胞に結合した前記放射標識されたHSP90阻害剤の量である、[1]に記載の方法。
[5] 正常細胞に結合した前記放射標識されたHSP90阻害剤の参照量が、参照試料中の正常細胞に結合した前記標識されたHSP90阻害剤の所定量である、[1]に記載の方法。
[6] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が 124 Iまたは 131 Iで標識される、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、骨髄増殖性障害、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 前記がんが乳がんである、[7]に記載の方法。
[9] 前記がんが肺がんである、[7]に記載の方法。
[10] 前記がんがリンパ腫である、[7]に記載の方法。
[11] 前記がんが胃がんである、[7]に記載の方法。
[12] 前記がんが膵臓がんである、[7]に記載の方法。
[13] 前記腫瘍細胞が腫瘍幹細胞である、[1]に記載の方法。
[14] ステップ(a)において、前記腫瘍が接触され、被験体中に存在する、[1]に記載の方法。
[15] ステップ(a)において、腫瘍細胞を含有する前記試料が接触され、組織試料である、[1]に記載の方法。
[16] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される標識された形態の前記HSP90阻害剤である、[1]に記載の方法。
[17] 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、[1]〜[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、PU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体の形態である、[1]〜[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19] 前記放射標識されたHSP90阻害剤がPU−H71の形態である、[18]に記載の方法。
[20] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が[ 124 I]−PU−H71である、[1]〜[19]のいずれか一項に記載の方法。
[21] 固形または液性腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)ステップ(a)における前記投与後の前記1つ以上の時点で前記患者の所定の健康な組織による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(d)ステップ(b)において複数の時点で測定された前記取込みと、ステップ(c)において同じ時点で測定された前記取込みとの比を算出するステップ;および
(e)前記腫瘍がHSP90の前記阻害剤を用いる療法に応答する可能性を決定するステップを含み、1つまたは複数の時点でのステップ(d)で算出された比が2より大きい場合、前記腫瘍が応答する可能性があることを示す方法。
[22] 1つまたは複数の時点でのステップ(d)で算出された比が2.5より大きい場合、前記腫瘍が応答する可能性があることを示す、[21]に記載の方法。
[23] 1つまたは複数の時点でのステップ(d)で算出された比が3より大きい場合、前記腫瘍が応答する可能性があることを示す、[22]に記載の方法。
[24] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、骨髄増殖性障害、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[21]〜[23]のいずれか一項に記載の方法。
[25] 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、[21]〜[24]のいずれか一項に記載の方法。
[26] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、[21]〜[25]のいずれか一項に記載の方法。
[27] 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、[21]〜[26]のいずれか一項に記載の方法。
[28] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、[27]に記載の方法。
[29] 前記放射標識された形態のPU−H71が[ 124 I]−PU−H71である、[28]に記載の方法。
[30] 画像化できる腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の4時間を超える1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップを含み、前記腫瘍の周囲の健康な組織における取込みと比較した前記1つ以上の時点での阻害剤の取込みが、前記腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法。
[31] 放射標識されたHSP90阻害剤の前記取込みが、ステップ(a)における投与後の8時間以上の1つ以上の時点で測定される、[30]に記載の方法。
[32] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、[30]または[31]に記載の方法。
[33] 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、[30]〜[32]のいずれか一項に記載の方法。
[34] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、[33]に記載の方法。
[35] 前記放射標識された形態のPU−H71が[ 124 I]−PU−H71である、[34]に記載の方法。
[36] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[30]〜[35]のいずれか一項に記載の方法。
[37] 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、[30]〜[36]のいずれか一項に記載の方法。
[38] 画像化できる腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記放射標識されたHSP90阻害剤の投与後2時間以上の1つ以上の時点で前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中での前記放射標識された阻害剤の取込みをPETにより視覚的に検査するステップ、
(c)前記1つ以上の時点で、ステップ(b)で得られたPET画像を、前記腫瘍の周囲の健康な組織中で得られたPET画像と比較するステップを含み、前記1つ以上の時点で前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中の前記PET画像における明るい領域の存在が、前記患者がHSP90阻害療法に応答する可能性があることを示す方法。
[39] ステップ(a)における前記放射標識されたHSP90阻害剤の投与後の4時間以上の1つ以上の時点で前記PET画像が取得される、[38]に記載の方法。
[40] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、[38]または[39]に記載の方法。
[41] 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、[38]〜[40]のいずれか一項に記載の方法。
[42] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、[41]に記載の方法。
[43] 前記放射標識された形態のPU−H71が[ 124 I]−PU−H71である、[42]に記載の方法。
[44] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[38]〜[43]のいずれか一項に記載の方法。
[45] 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、[38]〜[44]のいずれか一項に記載の方法。
[46] 発がん性HSP90を発現する特定の腫瘍が規定用量のHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)そのような腫瘍を有する患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記HSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)前記規定用量の前記HSP90阻害剤について、ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された前記取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて前記患者の腫瘍中に存在する前記HSP90阻害剤の濃度を算出するステップ;および
(d)前記腫瘍を処置するのに有効である前記HSP90阻害剤について、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤への前記腫瘍の曝露を、前記1つ以上の時点で前記腫瘍中に存在する必要がある前記HSP90阻害剤への参照曝露と比較するステップを含み、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤への前記腫瘍曝露が前記参照曝露と等しいか、またはそれを超える場合、前記腫瘍が前記規定用量の前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法。
[47] 画像化できる腫瘍が規定用量のHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記HSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)前記規定用量の前記HSP90阻害剤について、ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて前記患者の腫瘍中に存在する前記HSP90阻害剤の濃度を算出するステップ;および
(d)前記腫瘍を処置するのに有効である前記HSP90阻害剤について、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤の前記濃度を、前記1つ以上の時点で前記腫瘍中に存在する必要がある前記HSP90阻害剤の参照濃度と比較するステップを含み、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤の前記濃度が前記参照濃度と等しいか、またはそれを超える場合、前記腫瘍が前記規定用量の前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法。
[48] 前記放射標識された形態のPU−H71が[ 124 I]−PU−H71である、[46]または[47]に記載の方法。
[49] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[46]〜[48]のいずれか一項に記載の方法。
[50] 画像化できる腫瘍について、HSP90の阻害剤を用いる療法に関する有効用量および投与頻度を決定するための方法であって、
(a)患者に、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記HSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;および
(c)ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された前記取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて、前記腫瘍を処置するのに有効である前記HSP90阻害剤の濃度を前記腫瘍中で維持するのに必要とされる用量および投与頻度を算出し、それによって、前記がん患者について、HSP90の前記阻害剤を用いる療法に関する前記有効用量および前記投与頻度を決定するステップを含む方法。
[51] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[50]に記載の方法。
[52] 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、[51]に記載の方法。
[53] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識されたHSP90阻害剤である、[50]〜[52]のいずれか一項に記載の方法。
[54] 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、[53]に記載の方法。
[55] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、[54]に記載の方法。
[56] 前記放射標識された形態のPU−H71が[ 124 I]−PU−H71である、[50]〜[55]のいずれか一項に記載の方法。
[57] がん患者における画像化できる腫瘍中に存在するHSP90阻害剤の濃度を決定するための方法であって、
(a)患者に、所定量のHSP90阻害剤と、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する、所定量の放射標識された形態の前記HSP90阻害剤とを同時投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記同時投与後の1つ以上の予め規定された時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを定期的に測定するステップ;および
(c)ステップ(b)における前記放射標識されたHSP90阻害剤の前記取込みの測定値に基づいて、任意のそのような時点で前記腫瘍中に存在する前記HSP90阻害剤の前記濃度を決定するステップを含む方法。
[58] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[57]に記載の方法。
[59] 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、[58]に記載の方法。
[60] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、[57]〜[59]のいずれか一項に記載の方法。
[61] 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、[60]に記載の方法。
[62] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が放射標識された形態のPU−H71である、[61]に記載の方法。
[63] 前記放射標識された形態のPU−H71が[ 124 I]−PU−H71である、[57]〜[62]のいずれか一項に記載の方法。
[64] がん患者における画像化できる腫瘍のHSP90の阻害剤を用いる療法に対する応答性を決定するための方法であって、
(a)腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を、前記患者が療法としてHSP90の阻害剤を受けている期間内の1つ以上の時点で前記患者に投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の前記1つ以上の時点で、前記患者の腫瘍中の前記放射標識されたHSP90阻害剤の濃度を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された前記放射標識されたHSP90阻害剤の前記濃度を、前記腫瘍を有効に処置するのに必要とされる前記HSP90阻害剤の最小濃度と比較するステップを含み、前記腫瘍を処置するのに必要とされる前記最小濃度よりも測定された濃度が高い場合、前記患者が前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法。
[65] 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、[64]に記載の方法。
[66] 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、[65]に記載の方法。
[67] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、[64]〜[66]のいずれか一項に記載の方法。
[68] 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、[64]〜[67]のいずれか一項に記載の方法。
[69] 前記放射標識されたHSP90阻害剤が放射標識された形態のPU−H71である、[68]に記載の方法。
[70] 前記放射標識された形態のPU−H71が[ 124 I]−PU−H71である、[64]〜[69]のいずれか一項に記載の方法。
[71] 患者中に存在するヒトがんがHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)HSP90タンパク質を単独で、またはそれに加えてHSP70タンパク質を発現する、患者のがんに由来する細胞を含有する試料を取得するステップ;
(b)ステップ(a)で得られた前記試料中に存在する前記細胞について、以下のパラメータ:活性化されたAKT経路、PTEN腫瘍抑制因子の機能もしくは発現における欠陥、活性化されたSTAT5経路、またはBcl−xLタンパク質発現のうちの少なくとも1つの存在を評価するステップ;および
(c)前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答した1人以上のがん患者に由来するヒトがん細胞について、ステップ(b)で得られた前記評価を、ステップ(b)で評価された同じパラメータまたは複数のパラメータの所定の参照評価と比較して、それにより前記患者のがんが前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するステップを含む方法。
[72] 前記ヒトがんが乳がんである、[71]に記載の方法。
[73] 前記がん細胞が急性骨髄性白血病と関連する、[71]に記載の方法。
[74] 化学式:
[75] 化学式:
[76] 化学式:
[77] 化学式:
[78] 化学式:
[79] [74]〜[78]のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
[80] HSP90依存的腫瘍を有するヒト患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
[81] 10時間〜24時間の全範囲において、前記患者の腫瘍中の前記発がん性HSP90の少なくとも15%の占拠率から、前記患者の腫瘍中の前記発がん性HSP90の100%の占拠率を達成する最小用量を提供する十分な量の前記化合物を投与することを含む、[80]に記載の方法。
[82] HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
[83] HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
[84] HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
[85] HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
[86] HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
[87] HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、1週間休みに先立つ、週1回、週2回、および週2回から選択される投与スケジュールに従って、約5mg/m2〜約250mg/m2の範囲の用量で、十分な量の以下の式:
Claims (87)
- 腫瘍がHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)前記腫瘍または前記腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤と接触させるステップ;
(b)前記腫瘍または前記試料中の前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された前記腫瘍または前記試料中の前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量を、参照に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量と比較するステップを含み、ステップ(b)で測定された前記腫瘍または前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量が前記参照量と比較してより多い場合、前記腫瘍が前記HSP90阻害剤に応答する可能性があることを示す方法。 - ステップ(b)で測定された前記腫瘍または前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量と前記参照量との比が大きくなるほど、前記HSP90阻害剤療法に応答する可能性の規模が大きくなる、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)で測定された前記腫瘍または前記腫瘍細胞に結合した放射標識されたHSP90阻害剤の量が大きくなるほど、前記HSP90阻害剤療法に応答する可能性の規模が大きくなる、請求項1に記載の方法。
- 正常細胞に結合した前記放射標識されたHSP90阻害剤の前記参照量が、前記腫瘍に由来する細胞を含有する前記試料中の正常細胞に結合した前記放射標識されたHSP90阻害剤の量である、請求項1に記載の方法。
- 正常細胞に結合した前記放射標識されたHSP90阻害剤の参照量が、参照試料中の正常細胞に結合した前記標識されたHSP90阻害剤の所定量である、請求項1に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が124Iまたは131Iで標識される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、骨髄増殖性障害、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが乳がんである、請求項7に記載の方法。
- 前記がんが肺がんである、請求項7に記載の方法。
- 前記がんがリンパ腫である、請求項7に記載の方法。
- 前記がんが胃がんである、請求項7に記載の方法。
- 前記がんが膵臓がんである、請求項7に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が腫瘍幹細胞である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)において、前記腫瘍が接触され、被験体中に存在する、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)において、腫瘍細胞を含有する前記試料が接触され、組織試料である、請求項1に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される標識された形態の前記HSP90阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、PU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体の形態である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤がPU−H71の形態である、請求項18に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が[124I]−PU−H71である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 固形または液性腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)ステップ(a)における前記投与後の前記1つ以上の時点で前記患者の所定の健康な組織による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(d)ステップ(b)において複数の時点で測定された前記取込みと、ステップ(c)において同じ時点で測定された前記取込みとの比を算出するステップ;および
(e)前記腫瘍がHSP90の前記阻害剤を用いる療法に応答する可能性を決定するステップを含み、1つまたは複数の時点でのステップ(d)で算出された比が2より大きい場合、前記腫瘍が応答する可能性があることを示す方法。 - 1つまたは複数の時点でのステップ(d)で算出された比が2.5より大きい場合、前記腫瘍が応答する可能性があることを示す、請求項21に記載の方法。
- 1つまたは複数の時点でのステップ(d)で算出された比が3より大きい場合、前記腫瘍が応答する可能性があることを示す、請求項22に記載の方法。
- 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、骨髄増殖性障害、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、請求項21〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項21〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、請求項27に記載の方法。
- 前記放射標識された形態のPU−H71が[124I]−PU−H71である、請求項28に記載の方法。
- 画像化できる腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の4時間を超える1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを測定するステップを含み、前記腫瘍の周囲の健康な組織における取込みと比較した前記1つ以上の時点での阻害剤の取込みが、前記腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法。 - 放射標識されたHSP90阻害剤の前記取込みが、ステップ(a)における投与後の8時間以上の1つ以上の時点で測定される、請求項30に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、請求項30または31に記載の方法。
- 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、請求項33に記載の方法。
- 前記放射標識された形態のPU−H71が[124I]−PU−H71である、請求項34に記載の方法。
- 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項30〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、請求項30〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 画像化できる腫瘍がHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識されたHSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記放射標識されたHSP90阻害剤の投与後2時間以上の1つ以上の時点で前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中での前記放射標識された阻害剤の取込みをPETにより視覚的に検査するステップ、
(c)前記1つ以上の時点で、ステップ(b)で得られたPET画像を、前記腫瘍の周囲の健康な組織中で得られたPET画像と比較するステップを含み、前記1つ以上の時点で前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中の前記PET画像における明るい領域の存在が、前記患者がHSP90阻害療法に応答する可能性があることを示す方法。 - ステップ(a)における前記放射標識されたHSP90阻害剤の投与後の4時間以上の1つ以上の時点で前記PET画像が取得される、請求項38に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、請求項38または39に記載の方法。
- 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、請求項41に記載の方法。
- 前記放射標識された形態のPU−H71が[124I]−PU−H71である、請求項42に記載の方法。
- 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項38〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、請求項38〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 発がん性HSP90を発現する特定の腫瘍が規定用量のHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)そのような腫瘍を有する患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記HSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)前記規定用量の前記HSP90阻害剤について、ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された前記取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて前記患者の腫瘍中に存在する前記HSP90阻害剤の濃度を算出するステップ;および
(d)前記腫瘍を処置するのに有効である前記HSP90阻害剤について、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤への前記腫瘍の曝露を、前記1つ以上の時点で前記腫瘍中に存在する必要がある前記HSP90阻害剤への参照曝露と比較するステップを含み、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤への前記腫瘍曝露が前記参照曝露と等しいか、またはそれを超える場合、前記腫瘍が前記規定用量の前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法。 - 画像化できる腫瘍が規定用量のHSP90の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記HSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;
(c)前記規定用量の前記HSP90阻害剤について、ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて前記患者の腫瘍中に存在する前記HSP90阻害剤の濃度を算出するステップ;および
(d)前記腫瘍を処置するのに有効である前記HSP90阻害剤について、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤の前記濃度を、前記1つ以上の時点で前記腫瘍中に存在する必要がある前記HSP90阻害剤の参照濃度と比較するステップを含み、ステップ(c)で算出された前記HSP90阻害剤の前記濃度が前記参照濃度と等しいか、またはそれを超える場合、前記腫瘍が前記規定用量の前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法。 - 前記放射標識された形態のPU−H71が[124I]−PU−H71である、請求項46または47に記載の方法。
- 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項46〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 画像化できる腫瘍について、HSP90の阻害剤を用いる療法に関する有効用量および投与頻度を決定するための方法であって、
(a)患者に、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の1つ以上の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記HSP90阻害剤の取込みを測定するステップ;および
(c)ステップ(b)における前記1つ以上の時点で測定された前記取込みに基づいて、前記1つ以上の時点のそれぞれにおいて、前記腫瘍を処置するのに有効である前記HSP90阻害剤の濃度を前記腫瘍中で維持するのに必要とされる用量および投与頻度を算出し、それによって、前記がん患者について、HSP90の前記阻害剤を用いる療法に関する前記有効用量および前記投与頻度を決定するステップを含む方法。 - 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項50に記載の方法。
- 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、請求項51に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、療法として投与される放射標識されたHSP90阻害剤である、請求項50〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項53に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が、放射標識された形態のPU−H71である、請求項54に記載の方法。
- 前記放射標識された形態のPU−H71が[124I]−PU−H71である、請求項50〜55のいずれか一項に記載の方法。
- がん患者における画像化できる腫瘍中に存在するHSP90阻害剤の濃度を決定するための方法であって、
(a)患者に、所定量のHSP90阻害剤と、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する、所定量の放射標識された形態の前記HSP90阻害剤とを同時投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記同時投与後の1つ以上の予め規定された時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたHSP90阻害剤の取込みを定期的に測定するステップ;および
(c)ステップ(b)における前記放射標識されたHSP90阻害剤の前記取込みの測定値に基づいて、任意のそのような時点で前記腫瘍中に存在する前記HSP90阻害剤の前記濃度を決定するステップを含む方法。 - 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項57に記載の方法。
- 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、請求項58に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、請求項57〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項60に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が放射標識された形態のPU−H71である、請求項61に記載の方法。
- 前記放射標識された形態のPU−H71が[124I]−PU−H71である、請求項57〜62のいずれか一項に記載の方法。
- がん患者における画像化できる腫瘍のHSP90の阻害剤を用いる療法に対する応答性を決定するための方法であって、
(a)腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のHSP90に優先的に結合する放射標識された形態の前記HSP90阻害剤を、前記患者が療法としてHSP90の阻害剤を受けている期間内の1つ以上の時点で前記患者に投与するステップ;
(b)ステップ(a)における前記投与後の前記1つ以上の時点で、前記患者の腫瘍中の前記放射標識されたHSP90阻害剤の濃度を測定するステップ;および
(c)ステップ(b)で測定された前記放射標識されたHSP90阻害剤の前記濃度を、前記腫瘍を有効に処置するのに必要とされる前記HSP90阻害剤の最小濃度と比較するステップを含み、前記腫瘍を処置するのに必要とされる前記最小濃度よりも測定された濃度が高い場合、前記患者が前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法。 - 前記腫瘍が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項64に記載の方法。
- 前記がんが乳がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、胃がん、または膵臓がんである、請求項65に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が療法として投与される放射標識された形態の前記HSP90阻害剤である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 療法として投与される前記HSP90阻害剤がPU−H71またはPU−H71の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項64〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射標識されたHSP90阻害剤が放射標識された形態のPU−H71である、請求項68に記載の方法。
- 前記放射標識された形態のPU−H71が[124I]−PU−H71である、請求項64〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 患者中に存在するヒトがんがHSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
(a)HSP90タンパク質を単独で、またはそれに加えてHSP70タンパク質を発現する、患者のがんに由来する細胞を含有する試料を取得するステップ;
(b)ステップ(a)で得られた前記試料中に存在する前記細胞について、以下のパラメータ:活性化されたAKT経路、PTEN腫瘍抑制因子の機能もしくは発現における欠陥、活性化されたSTAT5経路、またはBcl−xLタンパク質発現のうちの少なくとも1つの存在を評価するステップ;および
(c)前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答した1人以上のがん患者に由来するヒトがん細胞について、ステップ(b)で得られた前記評価を、ステップ(b)で評価された同じパラメータまたは複数のパラメータの所定の参照評価と比較して、それにより前記患者のがんが前記HSP90阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するステップを含む方法。 - 前記ヒトがんが乳がんである、請求項71に記載の方法。
- 前記がん細胞が急性骨髄性白血病と関連する、請求項71に記載の方法。
- 化学式:
- 化学式:
- 化学式:
- 化学式:
- 化学式:
- 請求項74〜78のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- HSP90依存的腫瘍を有するヒト患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
- 10時間〜24時間の全範囲において、前記患者の腫瘍中の前記発がん性HSP90の少なくとも15%の占拠率から、前記患者の腫瘍中の前記発がん性HSP90の100%の占拠率を達成する最小用量を提供する十分な量の前記化合物を投与することを含む、請求項80に記載の方法。
- HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
- HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
- HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
- HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
- HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、十分な量の以下の式:
- HSP90依存的腫瘍を有する患者を処置する方法であって、1週間休みに先立つ、週1回、週2回、および週2回から選択される投与スケジュールに従って、約5mg/m2〜約250mg/m2の範囲の用量で、十分な量の以下の式:
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