JP2017105805A - ポルフィリンナノ小胞 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ナノ小胞、より詳細にはポルフィゾーム(porphysome)、すなわちリン脂質側鎖に結合したポルフィリンから形成されるポルフィリン二重層を有するナノ小胞の分野に関する。
強く光を吸収する成分を利用する治療および診断技術は、とりわけ、蛍光および比色による検出1,2、光熱および光力学的治療3-5、光音響断層撮影法(また光音響による断層撮影法として知られる)6-9、光学振動数領域画像化(optical frequency domain imaging)10、および多様な技術11を包含する。無機ナノ粒子は光と強く相互作用するので、これらの技術のための剤として使用することができる。例えば量子ドットは、貴重な蛍光プローブであり、105〜106M-1cm-1の範囲に吸光係数を有する12。金ナノ粒子は、おおよそ109〜1011 M-1cm-1の非常に高い吸光係数のために、比色検出、光熱および光音響技術のために有用である13。最近の進歩14にもかかわらず、光学活性な無機ナノ粒子は、未だ広い臨床での実施を達成しておらず、これは、一般にナノ粒子表面に限定され、長期間の安全性が懸念される薬剤装填に因る15-18。それとは対照的に、有機ナノ粒子(リポソーム、ミセル、ナノスフィアおよびポリマーソーム(polymersome)を包含する)は、確固とした安全性プロフィール、生物学的利用能および薬剤デリバリ能力の結果として、広範囲の人の治療用途を見出した18。しかしながら、有機ナノ粒子は一般に近赤外で光を吸収しないので、バイオフォトニクス(biophotonics)のために限られた用途を有してきた。強く光を吸収する有機小分子であるポルフィリンによって超分子集合体を形成することができるが、これらの構成物は、安定性、溶解性またはバイオフォトニック有用性の欠如のために、生物学的な道具として十分に探求されなかった19。
a. ポルフィリン-リン脂質結合体を緩衝液中で混合し、ポルフィリン-リン脂質結合体は、1分子のリン脂質の脂質側鎖に、好ましくはsn-1および/またはsn-2の位置で、共有結合された1分子のポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン類似体を含むこと;
b. 段階(a)の混合物を押出して、少なくとも15モル%のポルフィリン-リン脂質結合体の二重層を含むポルフィリン-リン脂質二重層ナノ小胞を生じること
を含む方法が提供される。
a. ポルフィリン-リン脂質結合体を緩衝液中で混合し、ポルフィリン-リン脂質結合体は、1分子のリン脂質の脂質側鎖に、好ましくはsn-1および/またはsn-2の位置で、共有結合された1分子のポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン類似体を含むこと;
b. 段階(a)の混合物を超音波処理して、少なくとも15モル%のポルフィリン-リン脂質結合体の二重層を含むポルフィリン-リン脂質二重層ナノ小胞を生じること
を含む方法が提供される。
a. 本明細書に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;および
c. 標的領域でナノ小胞に、ある波長の光を照射し、光の該波長は、ポルフィリン-リン脂質結合体を活性化させて、一重項酸素を生成すること
を含む方法が提供される。
a. 本明細書に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;および
c. 標的領域でナノ小胞に、ある波長の光を照射し、光の該波長は、ナノ小胞の温度を上昇させること
を含む方法が提供される。
a. 本明細書に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;
c. 標的領域でナノ小胞に、ある波長の光を照射し、ナノ小胞は、光の該波長に応答して、光音響信号を送ること;ならびに
d. 標的領域でその光音響信号を測定および/または検出すること
を含む方法が提供される。
a. 本明細書に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;および
c. 標的領域において蛍光を測定および/または検出すること
を含む方法が提供される。
Pyro-脂質(リソ-ホスファチジルコリン(16:0)- ピロフェオホルビド)の合成
以下のものを10mLの無水ジクロロメタン中で合わせた:49.6mg(0.1ミリモル)の1-パルミトイル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(Avanti Polar Lipids)、26.7mg(0.05ミリモル)のピロフェオホルビド-a酸(先に記載したように、Spirulina Pacificaから精製した)、0.05ミリモルのEDC(Sigma)、0.025ミリモルのDMAP(Sigma)および1滴のDIPEA(Sigma)。反応混合物を、暗室中でアルゴン下で室温にて48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を薄層クロマトグラフィー(TLC)精製(20 x 20 cmの、蛍光指示薬を予めコーティングされたシリカゲルTLC板、1.5mm厚)に供した。クロロホルム-メタノール-氷酢酸-水65:25:8:2(体積:体積)を、溶媒として使用した。Rf=0.4を有する主要な帯を板から分離し、溶出して、最終収率45%を与えた。Pyro-脂質の純度および同定をHPLCおよびマススペクトル法で確認した後、窒素下で乾燥し、1μモルの一定分量で、アルゴン下-20℃にて貯蔵した。
室温にて、49.6mg(0.1ミリモル)の1-パルミトイル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、30.5mg(0.05ミリモル)のバクテリオフェオホルビド-a酸、0.05ミリモルのEDC、0.025ミリモルのDMAPおよび1滴のDIPEAを、10mLの無水DCMに添加した。反応混合物を、暗室中でアルゴン下で室温にて48時間撹拌した。TLCは、純Bchl酸と比べることにより、なおBchl酸のスポットがあることを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をTLC板精製(20 x 20 cmの、蛍光指示薬を予めコーティングされたシリカゲルTLC板、1.5mm厚)に供した。クロロホルム-メタノール-氷酢酸-水65:25:8:2(体積:体積)を、展開系として使用した。最終生成物は、Rf=0.4を有して、38%収率で得られた。最終生成物を自然酸化して、オキシBchl-脂質を生じ、これは、マススペクトル測定により検証した。精製後、純度およびマススペクトルを分析用HPLC-MSによって確認した。脂質を一定分量採り、乾燥し、アルゴン下で-20℃にて貯蔵した。
キレート化された金属を有するポルフィリン−脂質結合体を生成するために、10倍過剰の遊離の酢酸亜鉛または塩化パラジウムを、アルゴン下で室温にて1時間、メタノール中のPyro-脂質と共にインキュベートした。遊離の金属を、5回のブタノール水抽出によって除去した。次に金属ポルフィリン脂質を一定分量採り、乾燥し、アルゴン下で-20℃にて貯蔵した。ポルフィリン脂質の安定な金属組込み、純度および同一性をHPLCおよびマススペクトル測定によって確認した。
標準の製造法で、95モル%のポルフィリン−脂質を、クロロホルム中に溶解された5モル%のジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)-2000 (PEG-PE)と、またはクロロホルム中の1%1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[フォレート(ポリエチレングリコール)-2000で補足された4% PEG-PE (Folate-PEG-PE)と共にメタノール中に溶解し、窒素気体流下で乾燥し、減圧下でさらに1時間乾燥した。リン酸緩衝塩水(PBS、150mMのNaCl、10mMのリン酸塩、pH7.4)で水和するまで、脂質フィルムをアルゴン気体下で-20℃にて貯蔵し、その後5回の凍結-解凍サイクルに供した。ポルフィゾーム懸濁物を、アヴァンティ多重押し出し機(Avanti Mini-Extruder)を用いて、65℃にて100nmの孔径のポリカーボネート膜を通して15回押出した。ポルフィゾームは、使用するまで、アルゴン下4℃にて貯蔵した。通常のポルフィゾーム濃度は0.5mg/mLであった。
小さい30nmのポルフィゾームを形成するために、純ポルフィリン−脂質膜を、0.1mgのポルフィリン−脂質を用いて生成し、窒素下および減圧下で乾燥した。フィルムを200μLの水で再水和し、55℃にて10分間超音波処理した。小さいポルフィゾームは、使用するまで、アルゴン下4℃にて貯蔵した。
リポソームの寸法を、モルヴァンナノサイザー(Malvern Nanosizer)(モルヴァンインスツルメンツ社(Malvern Instruments Ltd.)、 ウスターシア、英国)を用いて測定した。リポソーム溶液をPBS中で希釈し、それぞれ15ランで3回測定を行い、結果を平均した。
発光スペクトルを、2nmスリット幅を用いてフルオロマックス蛍光光度計(Flouromax fluorometer)(ホリバジョビンイーボン(Horiba Jobin Yvon)、エディソン、ニュージャージー州)によって記録した。PyroおよびPyro-脂質を含むリポソームは、420nmにて励起され、NBDを含むものは470nmにて励起された。蛍光強度は、Pyro/Pyro-脂質 およびNBDについてそれぞれ、600nm〜750nmおよび500nm〜600nmで集められた。各試料の蛍光倍率自己消光(fluorescence fold self-quenching)F/F0は、0.5%Triton X-100の存在下での蛍光を洗剤の不在下での蛍光で割ることによって決定した。
示された溶液の5μLの液滴を、一片のパラフィルム上に置き、150mWの出力で670nmのレーザーを照射した。温度較正赤外線カメラ(Mikroshot)を用いて、温度を監視した。
先に記載した22超音波変換器を有するTi:サファイアチューナブルレーザー装備を用いて、光音響測定を行った。測定は、PBS溶液中でオキシバクテリオクロロフィルポルフィゾームを用いて760nmで行った。ポルフィゾームの光音響信号を、ウシ全血と比較し、また1% Triton X-100を用いて溶解したポルフィゾームと比較した。in vivo研究のために、Sprague-Dawleyラット(200g)および左前足に注入した9nMのポルフィゾーム100μLを使用して、ポルフィゾームを用いての標識リンパ節およびリンパ管のマッピングを行った。注入および光音響測定の前に、関心のある範囲の毛を剃った。
カロリメトリーサイエンシズ社(Calorimetry Sciences Corp.)の6100 Nano示差走査熱量計(リンドン(Lindon)、ユタ州)を用いて、PBS中のDMPC、HSPC、Lyso PCおよびPyro-脂質の5mg/ml試料について、示差走査熱量測定を行った。測定前に30分間、試料を減圧中に置いた。1℃/分の走査速度を、すべての試料に使用した。対照としてPBSを使用し、PBSの1回走査サイクルをベースラインとして使用した。それぞれの脂質について、3回の冷却および加熱走査を行い、結果を平均して、脂質の相転移温度を決定した。
KB細胞を、10%FBSを有する葉酸塩を含まないRPMI1640培地(Invitrogen)中で連続的に培養した。細胞は、画像化の前の日にウェル当たり40,000個の細胞で、8部屋の共焦室に接種した。培地を除き、細胞を、血清なしの葉酸塩を含まない培地中でポルフィゾームと共にインキュベートした。2時間のポルフィゾームインキュベーション後に、共焦点顕微鏡(Olympus)を用いて細胞を画像化した。蛍光励起のために、633nmレーザーを使用した。
KB細胞を、10%FBSを有する葉酸塩を含まないRPMI1640培地(Invitrogen)中で、96個のウェルのプレートに接種した。5%CO2インキュベータ中で、37℃にて16時間のインキュベーション後、培地を、ポルフィゾームを含むRPMI1640培地に交換した。細胞を4時間インキュベートした後、0、24および60秒の処理時間で120mWcm-2フルエンス速度で670nmレーザーを使用して、3つの異なる光フルエンス(1、5または10Jcm-2)でPDTにて処理した。24時間後、細胞の生存能力を、MTTトレーサー、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(Invitrogen)を用いて評価した。
種々のポルフィゾームサブユニットの生成
いくつかの異なるポルフィリン−脂質結合体を開発し、ポルフィゾーム形成のために使用した。ポルフィゾームは最初に、ホスファチジルコリン(16:0)- ピロフェオホルビド(Pyro-脂質と称する)のサブユニットから形成した。図1に示されるように、簡易な、以前記載した32アシル化反応を使用して、市販されていて入手可能なリソリン脂質およびピロフェオホルビド(先に報告された33本発明者らの実験室で合成された光増感剤)を用いて、Pyro-脂質を形成した。化合物の同一性および純度は、HPLCおよびマススペクトル測定を用いて確認した(図2)。ピロフェオホルビドの他に、別のポルフィリン−脂質構成物を、より長い波長を吸収するバクテリオクロロフィルを用いて合成して、オキシバクテイロクロロフィル-脂質を生成した(図3)。広く種々の金属イオンは、ポルフィリン環内でキレート化されるとよく知られている。ポルフィゾームが金属キレート化された二重層を用いて形成され得るかどうかを試験するために、本発明者らは、図4に示されるように、単にPyro-脂質を過剰の金属イオンと共にインキュベートし、数回のブタノール-水抽出で遊離の金属イオンを除去することによって、種々の金属Pyro-脂質を生成した。金属ポルフィリン−脂質の純度および同一性は、HPLCおよびマススペクトル測定を用いて確認した(図5)。
ポルフィゾームは、100nmのポリカーボネート膜を有する慣用のリポソーム押出し装置を使用して、リン酸塩緩衝塩水(PBS)で水和させたポルフィリン−脂質フィルムを用いて、難なく生成された。生体適合性のために、5モル%のPEG-脂質を、95モル%のポルフィリン−脂質と共に含めた。PEGは、リポソームを安定化し、より良い薬物動態学的プロフィールのためにより長く循環中にそれらを保持することが知られている35。ポルフィゾームは、生成された種々のタイプのポルフィリン−脂質を使用してうまく押し出された。
ポルフィゾームは、図6Aに示されるように、使用されたポルフィリン−脂質のタイプに従って変化する吸収スペクトルを有していた。ポルフィゾームが近赤外領域で強い吸収を有し、標準のPyro-脂質ポルフィゾームは680nmで吸収し、オキシバクテリオクロロフィルポルフィゾームは赤外で100nm遠い(deeper)波長で吸収することは注目に値する。in vivo光学用途のために、ナノ粒子は近赤外波長で稼働し、それで励起および発光の光が身体組織からの散乱および吸収を避けることが必須である。異なるタイプのポルフィゾームは異なる波長で吸収したので、それらは、特定の波長に限られる用途に提供することができる。亜鉛ポルフィゾームのシフトした吸収スペクトルは、亜鉛が完全にポルフィゾーム中にキレート化されたことを示す。というのは、亜鉛はポルフィリン吸収においてシフトを誘導するからである。動的光散乱(DLS)を使用して、種々のポルフィゾームの粒径を査定した。
図6Bに示されるように、3つのタイプのポルフィゾームすべてが、約100nmの優れたサイズ分布を有し、高度に単分散のナノ粒子を形成した。100nmのポルフィゾームは、非常に望ましいサイズである。というのは、このサイズは、高められた透過性および保持効果によって、腫瘍におけるリポソームの蓄積のために最適なサイズとして認識されるからである36。100nmのポルフィゾームは幾つかの目的のために適当であり得るが、他の場合には、より小さく、すべての脈管構造の中および外で容易に拡散し得るポルフィゾームを使用することが望ましくあり得る。超音波処理は通常、50nmより小さいリポソームを製造するのに使用される。より小さいポルフィゾームを製造するために、水で水和されたPyro-脂質フィルムが10分間超音波に供された。
図7に示されるように、この手順は、安定な30nmのポルフィゾームを生じ、これは、押出しによって生成される100nmのポルフィゾームよりはるかに小さい。DLSは、押出されたポルフィゾームは平均して100nmであり、単分散であることを示したが、ポルフィゾームが基本的に新しい特性決定されていない物質を示し、抽出ポルフィゾーム構造はなお確認されていなかったので、構造のより詳細が望まれた。透過型電子顕微鏡(TEM)を使用して、陰性染料として酢酸ウラニルを用いてポルフィゾームを調べた。
図8に示されるように、ポルフィゾームの形は完全に球形であり、より高いTEM倍率ではっきりと見ることができるポルフィリン二重層の特徴を有していた。円形の形は、厳しい条件での染色の間およびTEMの画像化プロセスの間持続し、ポルフィゾームが非常に安定であり、明確に規定された球構造を有していることを示唆した。これらの小胞はほぼ完全に、結合されたポルフィリン脂質から成っていたので、観察された構造は、直径100nmの球形ナノ小胞を形成するポルフィリン二重層である。
ポルフィゾームは、一緒に接近して配置されたポルフィリンの2つの球形層を有するので、細胞組み込みおよび活性化の前に自己消光しやすい。図10Aに示されるように、Pyro-脂質の、PC:Chol(3:2比)から成る標準リポソーム中への滴定は、活性化能力における驚くほどの増加をもたらす。100%Pyro-脂質で構成されるポルフィゾームは、洗剤を添加すると、1300倍の活性化を示した。活性化能力の増加は、Pyro-脂質濃度の関数としてほぼ直線であった。図10Bは、最大量の遊離のPyro(15%)を用いて形成されたリポソームは10倍の活性化しか証明しなかったことを示す。より高い百分率の遊離のPyroの脂質フィルムへの組み込みは、フィルムの再水和の間、完全には可溶化されることができなかった。このことは、組み込まれた遊離のPyroが二重層中で無作為に配向され、それに対して、ポルフィゾームのポルフィリン二重層はナノ構造を実際に安定化することを示唆する。5%のPyro-脂質をDSPCで置換すると、高い転移温度を有する脂質は、ポルフィゾームの活性化能力を顕著には変えなかった。しかしながら、DSPE-PEGが組み込まれたとき、活性化能力は1500倍より大きく増加した。DSPE-PEGはまた、ポルフィゾームの長期間安定性を改善し、これは、4℃で貯蔵したとき2カ月を超えて安定なままであった。さらにPEGは、薬剤の薬物動態学および生体分布(biodistribution)を改善する。Pyro-脂質が、官能性側鎖が異なる(Pyro対NBD)蛍光トレーサー脂質であるNBD-脂質で置換されたとき、22倍の活性化しか観察されなかった。DLSは、安定なリポソームは95モル%のNBD-脂質を用いて形成することができなかったことを示し、安定なポルフィゾームの生成におけるポルフィリン相互作用の安定化効果を強調する。
本発明者らは次に、ポルフィゾームの可能な臨床用途に関連する要因について調べた。ポルフィゾームは、酵素的な分解をしやすかった(図19a)。洗剤およびリパーゼと一緒にインキュベーションすると、リン脂質構造は開裂され、主要な芳香族生成物はピロフェオホルビドであり、これはポルフィリン−脂質を生成する合成反応における出発物質であった。クロロフィルのように、ピロフェオホルビドは、ペルオキシダーゼおよび過酸化水素と一緒にインキュベートされるとき、無色のピロールへと酵素的に開裂されることが知られている。本発明者らは、ポルフィリン吸収の減少を監視することによってこの分解を検証し、ピロフェオホルビドがペルオキシダーゼによって有効に分解され得ることを確かめた。本発明者らの知識では、これは、酵素的に生物分解性の光活性なナノ粒子の最初の例である。本発明者らは次に、予備的研究を行って、ポルフィゾームの可能性のある毒性について調べた。マウスを、高い投与量のポルフィゾーム(1000mg/kg)で処理したとき、主な挙動変化または体重の減少の欠如によって示されるように(図19b)、マウスは一般的に、2週間にわたって健康なままであった。2週間の時点で、マウスを殺し、血液試験を行った(図19c)。肝機能試験は、マウスの肝機能が、いくらか胆汁酸およびアラニントランスフェラーゼが上昇した(正常値の上限範囲の2倍未満)こと以外は、一般に正常であったことを示した。赤血球細胞カウントおよび特性は、大投与量のポルフィリン−脂質によって影響を受けず、これは、内因性ポルフィリン(ヘム)の生理学的調節を妨げなかった。影響を受けなかった白血球細胞カウントは、ポルフィゾームが、マウスに与えられた高い投与量でさえ、2週間の時点で免疫原性でなかったことを意味する。肝臓、脾臓および腎臓の死後の組織病理学試験は、これらの器官は良好な状態であり、高い静脈内ポルフィゾーム投与量によって強い影響を受けなかったことを示した(図19d)。
ポルフィリン二重層の最も驚くべき観察の1つは、大きな水性コアであり、これは、荷を装填する可能性を有する(図8)。一般に表面の吸着または結合によって荷を装填する無機ナノ粒子、例えば金ナノ粒子とちがって、ポルフィゾームは、自由にその全容積を満たすことができる。ポルフィゾーム(5%PEG-脂質を含む)を250mMのカルボキシフルオレセイン溶液を用いて水和し、押出したとき、ゲルろ過によって示されるように、限られた量のカルボキシフルオレセインしかポルフィゾーム中に安定に閉じ込められなかった(図20a)。コレステロールはホスファチジルコリンに基づくリポソーム内の化合物の装填を増すことが知られているので、本発明者らは、30モル%のコレステロールを処方物中に含め、受動的カルボキシフルオレセイン装填を繰り返した。コレステロールを含むポルフィゾームは、コレステロールを欠くポルフィゾームより20倍大きい高効率で、カルボキシフルオレセインを装填することができた。この高い装填濃度で、カルボキシフルオレセイン自体は、ポルフィゾーム中で自己消光された(図20b、左)。さらに、ポルフィゾームは、ほぼ完全に自己消光されたままであり(図20b、右)、その特徴的な光変換挙動が保持されたことを示した。予想されるように、カルボキシフルオレセインの受動装填は、水和溶液中の全蛍光団の少しの部分を閉じ込めるだけだった。最も効果的な薬剤装填技術の1つは能動装填であり、これは、pHもしくはイオン勾配を使用して両親媒性弱塩基分子をリポソームおよびポリマーソーム(polymersome)中に濃縮する。この装填技術の重要性は、最初の臨床的に実施されたナノ粒子であるDoxil(商標)により反映され、これは、能動的に装填されたドキソルビシンのリポソーム処方物である。
本発明者らは、ドキソルビシン対pyro-脂質のモル比1:5を用いて、硫酸アンモニウム勾配法43を適用して、ドキソルビシンをポルフィゾーム中に能動的に装填した。コレステロールの添加なしに、ドキソルビシンの幾らかの装填がゲルろ過によって観察されたが、溶液から組み込まれた全ドキソルビシンの部分は約10%であった(図20c)。しかしながら、50モル%のコレステロールをポルフィゾーム処方物に添加したとき、強い能動装填が達成され、ポルフィゾームは、溶液中のすべての遊離のドキソルビシンの90%をポルフィゾームコア中に装填した。大きいモル%のコレステロールを使用したが、コレステロールはホスファチジルコリンサブユニットの空間の四分の一を占めるのみであると予想され44、かくしてポルフィリン二重層密度をわずかに減らすだけであるので、ポルフィリン密度へのその効果は限られていた。このことは、図20dにおいて示される保持された極度のポルフィリン自己消光によって支持される。装填されていないポルフィゾームと同様の光変換特性を有することの他に、能動的および受動的の両方で装填されたポルフィゾームは、単分散性を維持し、150nm〜200nmのサイズを示した(図20e)。
光熱治療は、金ナノロッドの高い光熱変換効率のような発見39によって示されるように、関心が増している領域である。それらの大きい吸収係数および細胞取込みの前の非常に消光された状態のために、ポルフィゾームの光熱特性が研究された(図11)。温度較正赤外線カメラを使用すると、670nmのレーザーを用いる150mWのレーザー照射下で、PBSも標準PC:Chol(3:2)リポソームも有意の光熱応答を生じなかった。670nmで0.8の吸収を有する金ナノロッドがレーザーで照射されると、熱が効率的に生成され、赤外線カメラによって検出された。同じ吸収を有するポルフィゾームが測定されたとき、同様の量の光熱転換を生じた。かくして、同様の光熱効果を生じたが、ポルフィゾームは、温熱療法および光音響用途のために有用であり得る、金属ではなくて柔軟なナノ粒子を示す。
図15に示されるように、葉酸塩を付けられたポルフィゾームがKB細胞と共に2時間インキュベートされたとき、細胞にポルフィゾームが取り込まれるだけでなく、高い蛍光信号は、ポルフィゾームが取り込まれると活性化されたことを示す。というのは、ポルフィゾームは活性化の前には本質的に蛍光性でないからである。活性化のメカニズムは、エンドサイトーシス中にポルフィゾームがばらばらになることであり得る。蛍光の脱消光(dequenching)は一重項酸素脱消光に相関するので、ポルフィゾームは、特異的ターゲッティングが起こると、おそらく一重項酸素応答を増加させたものと考えられる。葉酸塩ターゲッティング部分を欠くポルフィゾームは最小の取り込みを示した。細胞が過剰の葉酸と共にインキュベートされるとき、葉酸塩を付けられたポルフィゾームは有効には取り込まれず、取込みのメカニズムの特異性を示す。
本発明者らはまた、核染色および固定細胞画像化を用いてポルフィゾームの取り込みを調べた(図16)。ポルフィゾームの取り込みはまた、葉酸塩結合に依存性であった。生細胞の画像化を用いると、ポルフィゾームは核から排除されたが、固定細胞画像化において、細胞中のポルフィゾームの分布は非常に均一であった。これは、生細胞においては、ポルフィゾームは2時間の時点でエンドソーム中に区分され、細胞中でのポルフィゾームの再分配のためにさらなる時間が必要とされ得ることを示し得る。ポルフィゾームが腫瘍を有するマウス中に静脈内注入されるとき、最初にマウスにおいて取るに足らない蛍光があった(図18、左)。これは、ポルフィゾームが最初にin vivoで消光されたことを証明する。時間が経つにつれて、ポルフィゾームは腫瘍中に蓄積し、脱消光された(図18、右)。これは、ポルフィゾームが、蛍光画像化(およびまた光力学的治療)のための低背景プローブとして使用され得ることを証明する。
新たなナノ粒子およびそれらが有する新規な特性は、成長するナノテクノロジー革命の陰の推進力である。ポルフィゾームは、治療用途に良く合わせられる新規なナノスケールの特性を有する基本的に異なるタイプのナノ粒子を示す。ポルフィゾームは用途が広く、種々の光学および寸法特性を有して製造することができる。ポルフィゾームは、金属キレート化された二重層を有して形成されることができ、標的に向けられる金属デリバリのための新しい道を示す。それぞれのポルフィゾームは約100,000個の光増感剤の集合体であるので、ポルフィゾームはPDTのための並ぶもののない光増感剤有効装填量を有することができる。さらに、それらは標的を定めることができる、光増感剤の慣用のリポソーム処方物のために存在しなかった特性である。細胞に取り込まれると、ポルフィゾームは活性化され、活性化すると1000倍まで蛍光が増加する。ポルフィゾームは、光熱転換のための現在の標準である金ナノロッドと同じ範囲で光熱変換効率を示すが、ナノロッドと違って、ポルフィゾームは、生物分解性で、かつin vivoで良好な耐性がある有機の性質を有する。他の光学活性なナノ粒子と違って、ポルフィゾームの大きな水性コアは、蛍光団および薬剤を装填することができる。多様なフォトン画像化能力に加えて、ポルフィゾームは、薬剤装填ならびに光力学および光熱治療のための固有の適合性に基づく大きな治療可能性を有する。
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Claims (46)
- 少なくとも15モル%のポルフィリン-リン脂質結合体の二重層を含むナノ小胞であって、ポルフィリン-リン脂質結合体が、1分子のリン脂質の脂質側鎖に、好ましくはsn-1またはsn-2の位置で、共有結合された1分子のポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン類似体を含むナノ小胞。
- 少なくとも25モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- 少なくとも35モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- 少なくとも45モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- 少なくとも55モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- 少なくとも65モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- 少なくとも75モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- 少なくとも85モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- 少なくとも95モル%のポルフィリン-リン脂質結合体を含む請求項1記載のナノ小胞。
- ポルフィリン-リン脂質結合体におけるポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン類似体が、ヘマトポルフィリン、プロトポルフィリン、テトラフェニルポルフィリン、ピロフェオホルビド、バクテリオクロロフィル、クロロフィルa、ベンゾポルフィリン誘導体、テトラヒドロキシフェニルクロリン、プルプリン、ベンゾクロリン、ナフトクロリン、ベルジン、ロジン、ケトクロリン、アザクロリン、バクテリオクロリン、トリポルフィリン、ベンゾバクテリオクロリン、広義のポルフィリンおよびポルフィリン異性体から成る群より選択される請求項1〜9のいずれか1項記載のナノ小胞。
- 広義のポルフィリンが、テキサフィリン、サプフィリンまたはヘキサフィリンであり、ポルフィリン異性体が、ポルフィセン、転化されたポルフィリン、フタロシアニンまたはナフタロシアニンである請求項10記載のナノ小胞。
- ポルフィリン−リン脂質結合体におけるリン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールを含む請求項1〜11のいずれか1項記載のナノ小胞。
- リン脂質が、12〜22個の炭素のアシル側鎖を含む請求項12記載のナノ小胞。
- ポルフィリン−リン脂質結合体におけるポルフィリンがピロフェオホルビド-a酸である請求項1〜9のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ポルフィリン−リン脂質結合体におけるポルフィリンがバクテリオクロロフィル誘導体である請求項1〜9のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ポルフィリン−リン脂質結合体におけるリン脂質が1-パルミトイル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロ-3-ホスホコリンである請求項1〜9のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ポルフィリン−リン脂質結合体がPyro-脂質である請求項1〜9のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ポルフィリン−リン脂質結合体がオキシ-バクテリオクロロフィル-脂質である請求項1〜9のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ポルフィリンが、0〜20個の炭素の炭素鎖リンカーによってリン脂質上のグリセロール基に結合される請求項1〜13のいずれか1項記載のナノ小胞。
- PEGをさらに含む請求項1〜19のいずれか1項記載のナノ小胞。
- PEG-脂質をさらに含む請求項1〜19のいずれか1項記載のナノ小胞。
- PEG-DSPEをさらに含む請求項1〜19のいずれか1項記載のナノ小胞。
- PEGまたはPEG-脂質が、約5モル%の量で存在する請求項20〜22のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ナノ小胞が実質的に球形であり、約30nm〜約200nmの直径である請求項1〜23のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ナノ小胞が実質的に球形であり、約100nmの直径である請求項1〜23のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ナノ小胞が実質的に球形であり、約30nmの直径である請求項1〜23のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ポルフィリン−リン脂質結合体が、その中にキレート化された金属、任意的に金属の放射性同位体、を含む請求項1〜26のいずれか1項記載のナノ小胞。
- 金属がZn、CuおよびPdから成る群より選択される請求項27記載のナノ小胞。
- その中に封入された活性剤、好ましくは治療剤または診断薬、好ましくは化学療法剤、例えばドキソルビシンをさらに含む請求項1〜28のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ターゲッティング分子、好ましくは抗体、ペプチドまたはアプタマーをさらに含む請求項1〜29のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ターゲッティング分子が葉酸である請求項30記載のナノ小胞。
- 二重層が、コレステロール、好ましくは30-50モル%のコレステロールをさらに含む請求項1〜31のいずれか1項記載のナノ小胞。
- ナノ小胞を製造する方法であって:
a. ポルフィリン-リン脂質結合体を緩衝液中で混合し、ポルフィリン-リン脂質結合体は、1分子のリン脂質の脂質側鎖に、好ましくはsn-1および/またはsn-2の位置で、共有結合された1分子のポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン類似体を含むこと;
b. 段階(a)の混合物を押出して、少なくとも15モル%のポルフィリン-リン脂質結合体の二重層を含むポルフィリン-リン脂質二重層ナノ小胞を生じること
を含む方法。 - ポルフィリン-リン脂質結合体が、その中にキレート化された金属を含む請求項33記載の方法。
- ナノ小胞を製造する方法であって、
a. ポルフィリン-リン脂質結合体を緩衝液中で混合し、ポルフィリン-リン脂質結合体は、1分子のリン脂質の脂質側鎖に、好ましくはsn-1および/またはsn-2の位置で、共有結合された1分子のポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリン類似体を含むこと;
b. 段階(a)の混合物を超音波処理して、少なくとも15モル%のポルフィリン-リン脂質結合体の二重層を含むポルフィリン-リン脂質二重層ナノ小胞を生じること
を含む方法。 - 対象において標的領域に光力学的治療を行う方法であって、
a. 請求項1〜32のいずれか1項に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;および
c. 標的領域でナノ小胞に、ある波長の光を照射し、光の該波長は、ポルフィリン-リン脂質結合体を活性化させて、一重項酸素を生成すること
を含む方法。 - ナノ小胞が、消光された状態で照射される請求項36記載の方法。
- 対象において標的に光熱治療を行う方法であって、
a. 請求項1〜32のいずれか1項に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;および
c. 標的領域でナノ小胞に、ある波長の光を照射し、光の該波長は、ナノ小胞の温度を上昇させること
を含む方法。 - ナノ小胞が、消光されない状態で照射される請求項38記載の方法。
- 対象において標的領域を画像化する方法であって、
a. 請求項1〜32のいずれか1項に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;
c. 標的領域でナノ小胞に、ある波長の光を照射し、ナノ小胞は、光の該波長に応答して、光音響信号を送ること;ならびに
d. 標的領域でその光音響信号を測定および/または検出すること
を含む方法。 - 対象において標的領域を画像化する方法であって、
a. 請求項1〜32のいずれか1項に記載されるナノ小胞を提供すること;
b. ナノ小胞を対象に投与すること;ならびに
c. 標的領域において蛍光を測定および/または検出すること
を含む方法。 - 光力学的治療を行うための、請求項1〜32のいずれか1項記載のナノ小胞の使用。
- 光熱治療を行うための、請求項1〜32のいずれか1項記載のナノ小胞の使用。
- 光音響画像化を行うための、請求項1〜32のいずれか1項記載のナノ小胞の使用。
- 蛍光画像化を行うための、請求項1〜32のいずれか1項記載のナノ小胞の使用。
- ナノ小胞内に装填される化学療法薬、例えばドキソルビシン、のデリバリと組合せて光熱治療を行うための、請求項1〜32のいずれか1項記載のナノ小胞の使用。
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