JP2017105802A - 薬剤送達用のキャリア、コンジュゲートおよびこれらを含んでなる組成物並びにこれらの投与方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)薬剤送達用のキャリアを含んでなる、投与計画に従って対象に投与するための組成物であって、
該投与計画は、絶食させるか、または低血糖を誘発させた対象に該組成物を投与することおよび該対象において血糖値の上昇を誘発させることを含み、
該キャリアは、その外表面がGLUT1リガンドにより修飾されている、組成物。
(2)薬剤とGLUT1リガンドとのコンジュゲートを含んでなる、投与計画に従って対象に投与するための組成物であって、
該投与計画は、絶食させるか、または低血糖を誘発させた対象に該組成物を投与することおよび該対象において血糖値の上昇を誘発させることを含む、組成物。
(3)薬剤を脳に送達するための、上記(1)または(2)に記載の組成物。
(4)薬剤に血液脳関門を通過させるための、上記(1)または(2)に記載の組成物。
(5)薬剤に血液神経関門、血液網膜関門または血液髄液関門を通過させるための、上記(1)または(2)に記載の組成物。
(6)薬剤を脳血管内皮細胞に送達するための、上記(1)または(2)に記載の組成物。
(7)血糖値の上昇がグルコース投与により誘発される、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の組成物。
(8)組成物がグルコースの投与と同時にまたはその前に投与される、上記(7)に記載の組成物。
(9)組成物が、静脈内に輸液投与され、輸液投与が10分以上継続される、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の組成物。
(10)キャリアが小胞であり、小胞を形成する高分子の10〜40モル%がGLUT1リガンドにより修飾されている、上記(1)および(3)〜(9)のいずれかに記載の組成物。
(11)キャリアが小胞であり、小胞を形成する高分子の40〜100モル%がGLUT1リガンドにより修飾されている、上記(1)および(3)〜(9)のいずれかに記載の組成物。
(12)キャリアが、送達する薬剤を内包している、上記(1)および(3)〜(11)のいずれかに記載の組成物。
(13)キャリアが小胞であり、小胞が、直径400nm以下の小胞である、上記(1)および(3)〜(12)のいずれかに記載の組成物。
(14)コンジュゲートが、薬剤とGLUT1リガンドとがリンカーを介して連結されてなるものである、上記(2)〜(9)のいずれかに記載の組成物。
(15)GLUT1リガンドがグルコースである、上記(1)〜(14)のいずれか一項に記載の組成物。
(16)薬剤が、生理活性物質、抗体、核酸、生体適合性の蛍光色素、および造影剤から選択される少なくとも1つの薬剤である、上記(1)〜(15)のいずれかに記載の組成物。
(17)1分子のGLUT1リガンドと1分子の高分子とのコンジュゲートであって、コンジュゲートはGLUT1リガンドが小胞の表面に露出するように小胞を形成することができる、コンジュゲート。
(18)GLUT1リガンドがグルコースである、上記(17)に記載のコンジュゲート。
(19)グルコースがその6位の炭素を介して高分子とコンジュゲートされている、上記(18)に記載のコンジュゲート。
(20)下記式(I)、下記式(II)、下記式(III)若しくは下記式(XVI):
{式中、n1およびm1はそれぞれ、5〜20,000である。}
{式中、n2およびm2はそれぞれ、5〜20,000である。}
{式中、n3およびm3はそれぞれ、5〜20,000である。}
{式中、n16は、5〜20,000の整数、およびm16は、2〜5,000の整数である。}で示される上記(19)に記載のコンジュゲートまたは薬学的に許容可能なその塩。
(21)上記(17)〜(20)のいずれかに記載のコンジュゲートを含んでなる薬剤送達用小胞であって、
該コンジュゲートが、小胞を形成する全高分子の10〜40モル%である、小胞。
(22)上記(17)〜(20)のいずれかに記載のコンジュゲートを含んでなる薬剤送達用小胞であって、
該コンジュゲートが、小胞を形成する全高分子の40〜100モル%である、小胞。
(23)上記(1)〜(16)のいずれかに記載の組成物、または上記(21)若しくは(22)に記載の小胞を製造するための、GLUT1リガンドの使用。
スキーム1A
スキーム1Aでは、EOは、エチレンオキサイドを示し;K−Naphは、カリウムナフタレンを示し;TEAは、トリエチルアミンを示し;MsClは、メタンスルホニルクロリドを示し;NH3aq.は、アンモニア水を示し;NCA−BLAは、β−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物を示す。
スキーム1B
スキーム1Bでは、EOは、エチレンオキサイドを示し;K−Naphは、カリウムナフタレンを示し;TEAは、トリエチルアミンを示し;MsClは、メタンスルホニルクロリドを示し;NH3aq.は、アンモニア水を示し;NCA−BLAは、β−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物を示す。
{式中、n1およびm1はそれぞれ、5〜20,000である。}の製造方法であって、(i)式(Ia):
で表される1,2−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースとベンズアルデヒドとを反応させて、
式(Ib):
で表される1,2−O−イソプロピリデン5,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコフラノース(BIG)を得ることと、
(ii)式(Ib)で表されるBIGとエチレンオキシドとを反応させて式(Ic):
{式中、n17は、n1とは等しい。}
で表されるBIG−ポリエチレングリコール(BIG−PEG−OH)を得ることと、
(iii)式(Ic) で表されるBIG−PEG−OHをアミノ化して式(Id):
で表されるBIG−PEG−NH2を得ることと、
(iv) 式(Id)で表されるBIG−PEG−NH2にβ−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物を重合させることと、その後、保護基を脱保護すること
を含んでなる方法が提供される。
{式中、n2およびm2はそれぞれ、5〜20,000である。}の製造方法であって、(i) (i)式(Ia):
で表される1,2−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースとベンズアルデヒドとを反応させて、
式(Ib):
で表される1,2−O−イソプロピリデン5,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコフラノース(BIG)を得ることと、
(ii)式(Ib)で表されるBIGとエチレンオキシドとを反応させて式(Ic):
{式中、n17は、n2とは等しい。}
で表されるBIG−ポリエチレングリコール(BIG−PEG−OH)を得ることと、
(iii)式(Ic) で表されるBIG−PEG−OHをアミノ化して式(Id):
で表されるBIG−PEG−NH2を得ることと、
(iv) BIG−PEG−NH2とγ−ベンジル−L−グルタミン酸−N−カルボン酸無水物を反応させることと、その後、保護基を脱保護することとを含んでなる、方法が提供される。
{式中、n3およびm3はそれぞれ、5〜20,000である。}の製造方法であって、(i)式(Ia):
で表される1,2−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースとベンズアルデヒドとを反応させて、
式(Ib):
で表される1,2−O−イソプロピリデン5,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコフラノース(BIG)を得ることと、
(ii)式(Ib)で表されるBIGとエチレンオキシドとを反応させて式(Ic):
{式中、n17は、n3とは等しい。}
で表されるBIG−ポリエチレングリコール(BIG−PEG−OH)を得ることと、
(iii)式(Ic) で表されるBIG−PEG−OHをアミノ化して式(Id):
で表されるBIG−PEG−NH2を得ることと、
(iv) 式(Id)で表されるBIG−PEG−NH2にβ−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物を重合させることと、
(v)得られた化合物と1,5−ジアミノペンタン(DAP)とを反応させることと、その後、保護基を脱保護することと
を含んでなる方法が提供される。
{式中、n10およびm10はそれぞれ、5〜20,000である。}の製造方法であって、
(i)式(Xa):
で表される1,2,5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース(DIG)とエチレンオキサイドとを反応させて式(Xb):
{式中、n18は、n10と等しい。}
で表されるDIG−ポリエチレングリコール(DIG−PEG−OH)を合成することと、
(ii)式(Xb)で表されるDIG−PEG−OHのOH基をアミノ基に置換して、式(Xc):
で表されるDIG−PEG−NH2を得ることと、
(iii) DIG−PEG−NH2のアミノ基に、β−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物を重合させることと、その後、保護基を脱保護することとを含んでなる、方法が提供される。
{式中、n11およびm11はそれぞれ、5〜20,000である。}の製造方法であって、
(i)式(Xa):
で表される1,2,5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース(DIG)とエチレンオキサイドとを反応させて式(Xb):
{式中、n18は、n11と等しい。}
で表されるDIG−ポリエチレングリコール(DIG−PEG−OH)を合成することと、
(ii)式(Xb)で表されるDIG−PEG−OHのOH基をアミノ基に置換して、式(Xc):
で表されるDIG−PEG−NH2を得ることと、
(iii) DIG−PEG−NH2のアミノ基に、とγ−ベンジル−L−グルタミン酸−N−カルボン酸無水物を反応させることと、その後、保護基を脱保護することとを含んでなる、方法が提供される。
{式中、n12およびm12はそれぞれ、5〜20,000である。}の製造方法であって、
(i)式(Xa):
で表される1,2,5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース(DIG)とエチレンオキサイドとを反応させて式(Xb):
{式中、n18は、n10と等しい。}
で表されるDIG−ポリエチレングリコール(DIG−PEG−OH)を合成することと、
(ii)式(Xb)で表されるDIG−PEG−OHのOH基をアミノ基に置換して、式(Xc):
で表されるDIG−PEG−NH2を得ることと、
(iii) DIG−PEG−NH2のアミノ基に、β−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物を重合させることと、
(iv)得られた化合物と1,5−ジアミノペンタン(DAP)とを反応させることと、その後、保護基を脱保護することと、その後、保護基を脱保護することとを含んでなる、方法が提供される。
{式中、n16およびm16はそれぞれ、5〜20,000である。}であって、(i)式(Ia):
で表される1,2−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースとベンズアルデヒドとを反応させて、
式(Ib):
で表される1,2−O−イソプロピリデン5,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコフラノース(BIG)を得ることと、
(ii)式(Ib)で表されるBIGとエチレンオキシドとを反応させて式(Ic):
{式中、n17は、n1とは等しい。}
で表されるBIG−ポリエチレングリコール(BIG−PEG−OH)を得ることと、
(iii)式(Ic) で表されるBIG−PEG−OHをアミノ化して式(Id):
で表されるBIG−PEG−NH2を得ることと、
(iv) 式(Id)で表されるBIG−PEG−NH2にβ−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物を重合させてBIG−PEG−PBLAを得ることと、
(v) BIG−PEG−PBLAと4−コレステリルアミノ−4−ブタン酸を反応させて、式(XVIa):
で表される、BIG−PEG−PBLA−Cholを得ることと、
(vi) BIG−PEG−PBLA−Cholとテトラエチレンペンタアミン(TEP)とを反応させて、式(XVIb):
で表されるBIG−PEG−ポリ(Asp−TEP)−cholを得ることと、その後、保護基を脱保護することと
を含んでなる方法が提供される。
{式中、n19は、5〜20,000の整数、およびm19は、2〜5,000の整数である。}
で表される化合物を用いることができる。n19は、5〜20,000の整数、好ましくは10〜5,000の整数、より好ましくは40〜500の整数、さらに好ましくは5〜1,000の整数、さらにより好ましくは10〜200の整数である。m19は、2〜20,000の整数、好ましくは2〜5,000の整数、より好ましくは40〜500の整数、さらに好ましくは5〜1,000の整数、さらにより好ましくは10〜200の整数である。ある態様では、n19は、273であり、m19は、48である。
DMFは、N,N’−ジメチルホルムアミドを表し、Bnは、ベンジル基を表し、EDCは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を示す。その他の略称は、上述のスキームの通りである。
{式中、n19は、5〜20,000の整数、およびm19は、2〜5,000の整数である。}
の製造方法であって、(i) 式(XIXa):
で表されるN3−PEG−OHのOH基をアミノ化して式(XIXb):
で表されるN3−PEG−NH2を得ることと、
(ii)得られたN3−PEG−NH2をβ−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物と反応させて、式(XIXc):
{式中、Bnは保護基であるベンジル基を表す}
で表されるN3−PEG−PBLAを得ることと、
(iii) 得られたN3−PEG−PBLAの保護基をアルカリ加水分解により脱保護することと、
(iv)得られたN3−PEG−ポリアスパラギン酸のカルボキシ基と6−アミノ−6−デオキシ−1,2:3,5−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノースのアミノ基と縮合させることと、その後、OH基の保護基を脱保護することと、
を含む、方法が提供される。
実施例1では、ミセル形成に必要な高分子の合成を行なった。
まず、1,2−O−イソプロピリデン−5,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコフラノース(以下、「BIG−OH」という)を合成した。具体的には、1,2−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース(以下、「MIG」という)(和光純薬工業社製)10g、ベンズアルデヒド40mLをフラスコ中で混合し、ロータリーエバポレーターで4時間回転させながら混合し、反応させた。反応後、酢酸エチル 66mLを加え、蒸留水 120mLで洗浄し、有機層(酢酸エチル層)のみを回収し、ヘキサン 500mLに加えて0℃で再結晶し、BIG−OH 9.2g(収率85%)を得た。
まず、ポリエチレングリコール−ポリ(β−ベンジル−L−アスパルテート)ブロック共重合体(PEG−PBLA)をβ−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物(BLA−NCA)(中央化製品社に製造委託して得た)の重合により得た。具体的には、BLA−NCA 18.9gをN,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)20mLに溶解する。メトキシ基の末端とアミノエチル基の末端を有するポリエチレングリコール(PEG−NH2)(分子量2,000)2.0gをDMF 20mLに溶解し、その溶液をBLA−NCA溶液に加える。混合溶液を35℃に保ちながら40時間重合した。赤外分光(IR)分析で重合反応が終了したことを確認した後、反応混合物をジエチルエーテル2Lに滴下して沈澱したポリマーを吸引濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した後に真空乾燥してPEG−PBLA 15.51g(収率79%)を得た。
上記で得られたPEG−PBLA 500mgをジメチルスルフォオキシド(DMSO) 20mLに溶解した。スルホ型Cy5−N−ヒドロキシスクシイミドエステル(Lumiprobe社製、製品番号:43320)25mgを、PEG−PBLA溶液に加え、常温で2日間反応させた。その後、0.5N水酸化ナトリウムを75mL添加し、室温でベンジルエステルを加水分解した。透析膜(分画分子量6,000−8,000)を用いてエタノール、水の順で透析した。膜内の溶液を凍結乾燥してCy5−PEG−P(Asp.) 456mg(収率86%)を得た。
まず、ベンゼン凍結乾燥した1,2,5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース(DIG)からDIG−PEG−OHを得た。具体的には、DIG(TCI社製) 0.72gをTHF 5mLに溶解して、DIG−OH溶液を得た。その後、0.3Mのナフタレンカリウムを含んだTHF溶液 3.5mLを得られたDIG−OH溶液に滴下し、エチレンオキシド(EO)2.5mLをアルゴン雰囲気下で添加し常温で48時間反応させた。その後、1mLのメタノールを反応液に添加し、10%メタノールを含むエーテルを寒剤でよく冷やしたもので再沈殿させDIG−PEG−OH 3.2g(収率86%)を回収した。
Cy5−PEG−P(Asp.)50mgを10mM リン酸緩衝液(PB、pH 7.4、0mM NaCl)50mLに溶解し、1mg/mLのCy5−PEG−P(Asp.)溶液を調製した。PEG−P(Asp.−AP) 50mgも同様にPB 50mLに溶解し、1mg/mLのPEG−P(Asp.−AP)溶液を調製した。2種類の水溶液Cy5−PEG−P(Asp.)とPEG−P(Asp.−AP)それぞれ4mLと7.0mLを50mLのコニカルチューブに添加し、ボルテックスで2分間撹拌した(2000rpm)。その後、水溶性の縮合剤である1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(10mg/mL)を含有するPB溶液5.6mLを加え、一晩静置しポリイオンコンプレクスのコアを架橋した。その後、分画分子量100,000の膜のついた限外濾過チューブを用いて、ミセル形成に関与していないポリマーおよびEDCの副生成物などを除去した。
得られたCy5−PICミセルのサイズ(Z平均粒子径)および多分散指数(PDI)は、ゼータサイザー(Malvern)で測定した。サイズはブラウン運動により移動している粒子の拡散を測定し、その測定結果をストークス・アインシュタインの式を用いて粒子径と粒度分布に変換した。またミセルの形状は、透過型電子顕微鏡(TEM、JEM−1400)を用いて評価した。ここで、Z平均粒子径とは、粒子分散 物等の動的光散乱法の測定データを、キュムラント解析法を用いて解析したデータである。キュムラント解析においては、粒子径の平均値と多分散指数(PDI)が得られ、本発明においては、この平均粒子径をZ平均粒子径と定義する。厳密には、測定で得られたG1相関関数の対数に、多項式をフィットさせる作業を、キュムラント解析といい、下式:
LN(G1)=a+bt+ct2+dt3+et4+・・・における定数bが、二次キュムラントまたは、Z平均拡散係数と呼ばれる。Z平均拡散係数の値を分散媒の粘度と幾つかの装置定数を用いて粒子径に換算した値がZ平均粒子径であり、分散安定性の指標として品質管理目的に適した値である。
Glc(6)−PEG−P(Asp.)20mgとCy5−PEG−P(Asp.)40mgを10mM リン酸緩衝液(PB、pH7.4、0mM NaCl)60mLに溶解し、1mg/mLのCy5−Glc(6)−PEG−P(Asp.)とPEG−P(Asp.)混合溶液を調製した。PEG−P(Asp.−AP)50mgも同様にPB 50mLに溶解し、1mg/mLのPEG−P(Asp.−AP)溶液を調製した。2種類の水溶液、すなわち、Cy5−PEG−P(Asp.)とPEG−P(Asp.)との混合液とPEG−P(Asp.−AP)溶液のそれぞれ4mLと7.0mLを50mLのコニカルチューブに添加して、ボルテックスにより2分間撹拌した(2000rpm)。その後、水溶性の縮合剤であるEDC(10mg/mL)を含有するPB溶液 5.6mLを加え、一晩静置しポリイオンコンプレクスのコアを架橋した。その後、分画分子量100,000の膜のついた限外濾過チューブを用いて、ミセル形成に関与していないポリマー、EDCの副生成物などを除去した。
得られたGlc(6)−Cy5−PICミセルのサイズ(Z平均粒子径)および多分散指数(PDI)は、ゼータサイザー(Malvern)で測定した。その結果、平均粒径40nmであり、粒径が均一なミセルを得たことが明らかとなった(図2A)。また、ミセルの形状は、透過型電子顕微鏡(TEM、JEM−1400)を用いて、酢酸ウラニルで染色後に観察した(図2B)。
Glc(3)−PEG−P(Asp.)20mgとCy5−PEG−P(Asp.)40mgをpH7.4 10mMリン酸緩衝液 (PB、0mM NaCl)60mLに溶解し、1mg/mLのCy5−Glc(3)−PEG−P(Asp.)とPEG−P(Asp.)混合溶液を調製した。PEG−P(Asp.−AP) 50mgも同様にPB 50mLに溶解し、1mg/mLのPEG−P(Asp.−AP)溶液を調製した。2種類の水溶液Cy5−PEG−P(Asp.)、PEG−P(Asp.)混合液とPEG−P(Asp.−AP)溶液のそれぞれ4mLと4.3mLを50mLのコニカルチューブに添加して、ボルテックスで2分間撹拌した(2000rpm)。その後、水溶性の縮合剤であるEDC(10mg/mL)を含有するPB溶液5.6mLを加え、一晩静置しポリイオンコンプレクスのコアを架橋した。その後、分画分子量100,000の膜のついた限外濾過チューブを用いて、ミセル形成に関与していないポリマー、EDCの副生成物などを除去した。得られたGlc(6)−Cy5−PICミセルのサイズ(Z平均粒子径)および多分散指数(PDI)は、ゼータサイザー(Malvern)で測定した。またミセルの形状は、透過型電子顕微鏡(TEM、JEM−1400)を用いて評価した。得られたミセルは、直径32nm(PDI=0.043)であった(データ非掲載)。
実施例1で作製したミセルをマウスに静脈投与してその体内動態を調べた。ミセルを投与する際には、血糖操作の効果も加えて評価した。
直径約100nmの中空キャリアとしてPICsomeを作製し、体内動態評価により脳への標的化効果を検証した。
まず、ポリ(β−ベンジル−L−アスパルテート)(ホモPBLAポリマー)をBLA−NCAの重合により得た。具体的には、β−ベンジル−L−アスパルテート−N−カルボン酸無水物(BLA−NCA)20gをN,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)33.3mL、ジクロロメタン300mLに溶解する。N−ブチルアミン89.0μLを上記BLA−NCA溶液に加える。混合溶液を35℃に保ちながら40時間重合した。赤外分光(IR)分析で重合反応が終了したことを確認したのち、反応混合物をヘキサン/酢酸エチル溶液(ヘキサン:酢酸エチル=6:4)1Lに滴下して沈澱したポリマーを吸引濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した後に真空乾燥してホモPBLAポリマー 14.82g(79%)を得た。
実施例1で得たGlc(6)−PEG−P(Asp.)20mgとCy5−PEG−P(Asp.)40mgを10mM リン酸緩衝液(PB、pH7.4、0mM NaCl)60mLに溶解し、1mg/mLのGlc(6)−PEG−P(Asp.)とCy5−PEG−P(Asp.)との混合溶液を調製した。また、ホモP(Asp.−AP)50mgも同様にPB 50mLに溶解し、1mg/mLのホモP(Asp.−AP)溶液を調製した。次に、2種類の水溶液、すなわち、Glc(6)−PEG−P(Asp.)とCy5−PEG−P(Asp.)との混合液およびホモP(Asp.−AP)溶液のそれぞれ4.0mLおよび5.0mLを50mLのコニカルチューブ中で混合し、ボルテックスにより2分間撹拌した(2000rpm)。その後、水溶性の縮合剤であるEDC(10mg/mL)を含有するPB溶液5.6mLを加え、一晩静置してポリイオンコンプレクスのコアを架橋した。その後、分画分子量100,000の膜のついた限外濾過チューブを用いて、PICsome形成に関与していないポリマー、EDCの副生成物などを除去した。得られたGlc(6)−Cy5−PICsomeのサイズ(Z平均粒子径)および多分散指数(PDI)は、ゼータサイザー(Malvern)で測定した。またミセルの形状は、透過型電子顕微鏡(TEM、JEM−1400)を用いて、酢酸ウラニルで染色後に観察した。すると、直径100nm(PDI=0.086)のPICsomeを得たことが明らかとなった(データ非掲載)。
PICミセルの代わりに得られたPICsomeを投与する以外は実施例2と全く同じ方法で、PICsomeをマウスに投与し、脳へのPICsomeの蓄積を観察した。すると、グルコースでその外表面が修飾されたPICsomeのみが給餌後、急激に脳内に蓄積する様子が観察された(図6)。グルコースでその外表面が修飾されたPICsomeの脳1g当りの蓄積量は約2%であった(図6)。
本実施例では、血中滞留時間が短く送達効率の低いsiRNAを用いて実施例2および3と同様に体内動態評価を行なった。より具体的には、本実施例では、グルコースをコンジュゲートしたPEG−ポリカチオンと蛍光標識siRNAからなるミセルを用いて、siRNAの脳への蓄積を評価した。
まず、実施例1に記載の方法により得たBIG−PEG−PBLAからBIG−PEG−PBLA−Cholを合成した。具体的には、BIG−PEG−PBLA 120mgをNMP 10mLに溶解し、PBLAの末端のアミノ基に対し10等量の4−コレステリルアミノ−4−ブタン酸および触媒量のジメチルアミノピリジンを添加し、その後、室温にて6時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル/2−プロパノール(9:1)溶液に滴下し、目的物を沈殿させた。沈殿物をろ過後減圧乾燥させてBIG−PEG−PBLA−Cholを130mg得た(収率95%)。
Glc(6)−siRNAミセルは、図7Aのスキームに従って調製した。具体的には、10mM HEPES緩衝液中に溶解させたGlc(6)−PEG−P(Asp.−TEP)−Chol(2mg/mL) 262.5μLをHEPES緩衝液437.5μLで希釈した。北海道システム・サイエンス社製のスクランブルsiRNAであるCy5−siRNA−chol(75μM) 279μLをHEPES緩衝液1121μLで希釈した。得られた2液を混合して10回ピペッティングし、Glc(6)−siRNAミセルを得た。In vivo実験直前に2.1mLのミセル溶液に65μLの5M NaCl溶液を加え、ピペッティングすることで等張液にしてから投与に用いた。得られたGlc(6)−Cy5−siRNAミセルのサイズ(Z平均粒子径)および多分散指数(PDI)は、ゼータサイザー(Malvern)で測定した。またミセルの形状は、透過型電子顕微鏡(TEM、JEM−1400)を用いて、酢酸ウラニルで染色後に観察した。結果、直径80nm(PDI=0.104)のsiRNAミセルが得られたことが明らかとなった。
得られたGlc(6)−Cy5−siRNAミセル 200μL/2時間を静脈投与により30分または2時間にわたりシリンジポンプ(Harvard社)を用いて精密持続静注し、投与開始5分後に20%グルコース溶液を腹腔内投与した。siRNAミセルの投与終了から1時間後に脳を摘出し、マルチビーズショッカーで粉砕後に、IVISイメージングシステム(Xenogen社)をもちいてそれぞれの輝度を評価した。すると、静脈投与の時間が長くなると、脳の輝度が上昇し、2時間の静脈投与による脳への蓄積は、30分の静脈投与による脳への蓄積よりも多かった(図7B)。また、脳への蓄積量を算出すると、siRNAミセルでは、2時間の静脈投与において、その投与量の1.3%を脳(1g当り)に送達することができていることが明らかとなった。さらに、投与終了から6時間後に脳を摘出し、共焦点顕微鏡(LSM510)で観察を行い、脳実質における蛍光強度を測定した。すると、siRNAミセルは、脳細胞内に蓄積していることが明らかとなった(図8)。
本実施例では、Glc(6)−PEG−ポリアスパラギン酸をミセルを形成させずにマウスに投与してその体内動態を評価した。
本実施例では、抗体にグルコースをコンジュゲートさせ、体内動態を評価した。すると、抗体も血糖操作により脳への蓄積を示した。
次に、得られたDyLight488蛍光標識化グルコース導入ポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体と抗体とをコンジュゲートさせてグルコース導入抗体を得た。具体的には以下の通りである。
6週齢のBalb/C♀マウス8匹の給餌を24時間止めた。8匹のマウスをA群、B群およびコントロール群(それぞれ3匹、3匹および2匹)に分けた。A群のマウスにはGlc−polymer conjugated IgGを、B群のマウスにはCy5−IgGをそれぞれ750nMで200μLずつ静脈内注射し、その5分後に20%グルコース溶液200μLを腹腔内投与した。なお、各抗体のCy5に由来する蛍光強度は同等であった。A群およびB群のマウス3匹ずつを抗体投与から57分後にジエチルエーテル麻酔にかけ、その3分後に採血と臓器摘出(脳、肝臓、腎臓、肺、心臓、脾臓および大腿筋)を行った。コントロール群2匹も別途、採血と臓器摘出を行った。採血により得られた血液は、それぞれ4℃、15,000rpmで遠心をし、上清を回収した。8匹のマウスの摘出した臓器はまず全体の重量の測定を行った後、脳は半分、肝臓はおよそ200mgを切りとり、また、腎臓は片側を取得して、重量の測定を行い、マルチビーズショッカー用のチューブに臓器を金属のコーンとともに入れた。また、コントロール群のうちの1匹を除いた7匹の脳および肝臓のサンプルには1×Passive Lysis Bufferを600μL、脾臓、心臓および大腿筋のサンプルには300μL、腎臓および肺のサンプルには400μLずつ加えた。一方、コントロール群のうちの残った1匹のマウス(100%コントロール)の臓器のサンプルには、静脈内注射したサンプル全てが該当する臓器に集積したと仮定した時のサンプル量を計算し、その量のCy5−IgG溶液を臓器のサンプルに加え、さらに加える溶液量の合計が他の7匹のマウスと同じになるように1×Passive Lysis Bufferを加えた。全ての臓器サンプルをマルチビーズショッカーにより、2000rpmで30秒動作を5回繰り返し、臓器をホモシナイズした。臓器のチューブからコーンを除いた後、それぞれのサンプルを100μLずつマルチプレートの各ウェルに入れ、マルチプレートリーダーで励起波長643nm、蛍光波長667nmとして蛍光強度の測定を行った。コントロール群のうちCy5−IgG溶液を加えていない方をブランクとし、加えた方を100%として各臓器の抗体の集積率を計算し、血液以外は、得られた集積率を臓器の重量(g)で除した値を算出した。
上記実施例2によれば、グルコース導入率25%のミセルは3%を超える脳への蓄積を示したのに対して、グルコース導入率50%のミセルは約1.3%の脳への蓄積を示した。このことは、グルコースの導入率が増加することにより、脳血管内皮細胞に取り込まれたミセルと脳血管内皮細胞との解離が低下することを意味すると考えられた。そこで、本実施例では、グルコース導入率と脳血管内皮細胞へのミセルの蓄積との関係を確認した。
Claims (23)
- 薬剤送達用のキャリアを含んでなる、投与計画に従って対象に投与するための組成物であって、
該投与計画は、絶食させるか、または低血糖を誘発させた対象に該組成物を投与することおよび該対象において血糖値の上昇を誘発させることを含み、
該キャリアは、その外表面がGLUT1リガンドにより修飾されている、組成物。 - 薬剤とGLUT1リガンドとのコンジュゲートを含んでなる、投与計画に従って対象に投与するための組成物であって、
該投与計画は、絶食させるか、または低血糖を誘発させた対象に該組成物を投与することおよび該対象において血糖値の上昇を誘発させることを含む、組成物。 - 薬剤を脳に送達するための、請求項1または2に記載の組成物。
- 薬剤に血液脳関門を通過させるための、請求項1または2に記載の組成物。
- 薬剤に血液神経関門、血液網膜関門または血液髄液関門を通過させるための、請求項1または2に記載の組成物。
- 薬剤を脳血管内皮細胞に送達するための、請求項1または2に記載の組成物。
- 血糖値の上昇がグルコース投与により誘発される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物がグルコースの投与と同時にまたはその前に投与される、請求項7に記載の組成物。
- 組成物が、静脈内に輸液投与され、輸液投与が10分以上継続される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- キャリアが小胞であり、小胞を形成する高分子の10〜40モル%がGLUT1リガンドにより修飾されている、請求項1および3〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- キャリアが小胞であり、小胞を形成する高分子の40〜100モル%がGLUT1リガンドにより修飾されている、請求項1および3〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- キャリアが送達する薬剤を内包している、請求項1および3〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- キャリアが小胞であり、小胞が直径400nm以下の小胞である、請求項1および3〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- コンジュゲートが、薬剤とGLUT1リガンドとがリンカーを介して連結されてなるものである、請求項2〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- GLUT1リガンドがグルコースである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬剤が、生理活性物質、抗体、核酸、生体適合性の蛍光色素、および造影剤から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 1分子のGLUT1リガンドと1分子の高分子とのコンジュゲートであって、コンジュゲートはGLUT1リガンドが小胞の表面に露出するように小胞を形成することができる、コンジュゲート。
- GLUT1リガンドがグルコースである、請求項17に記載のコンジュゲート。
- グルコースがその6位の炭素を介して高分子とコンジュゲートされている、請求項18に記載のコンジュゲート。
- 請求項17〜20のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含んでなる薬剤送達用小胞であって、
該コンジュゲートが、小胞を形成する全高分子の10〜40モル%である、小胞。 - 請求項17〜20のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含んでなる薬剤送達用小胞であって、
該コンジュゲートが、小胞を形成する全高分子の40〜100モル%である、小胞。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物、または請求項21若しくは22に記載の小胞を製造するための、GLUT1リガンドの使用。
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