JP2017081894A - 徐放性顆粒剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、アスコルビン酸は、体内に高濃度に長くとどまることがなく、一定濃度以上を投与しても吸収されずに体外へ排泄される。特に、注射による投与は、速効性を期待する場合以外は、経口投与よりさらに体内残留時間が短く、投与方法が煩雑である等の理由から、アスコルビン酸の投与は経口投与が一般的とされている。しかし、経口投与の場合も投与量がある一定の濃度に達すると、それ以上の吸収は望めなくなり、その生物学的利用価値は低下する。このような問題を解決するため脂溶性アスコルビン酸が開発されている。
特許文献1には、水溶性アスコルビン酸とアスコルビン酸パルミテートを含む製剤が、経口投与においてアスコルビン酸の吸収性を相乗的に改善することが記載されている。
特許文献2には、アスコルビン酸、アスコルビン酸を食用油脂でコーティングした顆粒、アスコルビン酸パルミテートを配合すると、アスコルビン酸の吸収が良く、しかも持続性が改善することが記載されている。
特許文献3には、薬物を含有する内核とこの内核に埋め込んだ円筒栓と、部分的に該内核を被覆する薬物不透性の被膜からなる0次放出の錠剤が記載されている。また、特許文献4には、水溶性薬剤とカルボキシビニルポリマーを含む水膨潤性ゲル形成剤を含む核錠に放出制御のために膜を形成した錠剤が記載されている。これらの先行技術の発明は、いずれも製造に特別な技術を必要としている。
また、特許文献5には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが徐放性錠剤を調製するための徐放化剤として適していることが記載されている。
すなわち、本発明は、0次放出プロファイルを有する顆粒剤を提供することを課題とする。また本発明は、アスコルビン酸パルミテートの0次放出プロファイルを有する顆粒剤を提供することを課題とする。さらに、本発明は0次放出プロファイルを有する顆粒剤の製造方法を提供することを課題とする。
1.ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルから構成されるマトリックス中に薬剤の粉末粒子が分散しており、薬剤の0次放出プロファイルを有する経口
用顆粒剤。
2.2質量%の水溶液に調製したときのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が280〜5600mPa・sである1に記載の顆粒剤。
3.薬剤が脂溶性である1又は2に記載の顆粒剤。
4.ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルから構成されるマトリックス中にアスコルビン酸パルミテートの粉末粒子が分散し、薬剤の0次放出プロファイルを有するアスコルビン酸含有顆粒剤。
5.顆粒剤中のアスコルビン酸パルミテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルがそれぞれ質量比で1:0.056〜1.2:0.056〜1.2の比率で含有する4に記載の顆粒剤。
6.以下の工程からなる薬剤の0次放出プロファイルを有する顆粒剤の製造方法。
(1)ポリグリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融させる工程。
(2)加熱溶融したポリグリセリン脂肪酸エステルに同質量のヒドロキシプロピルメチルセルロースと薬剤の粉末を添加し、混合する工程。
(3)工程(2)で得た混合物を冷却する工程。
(4)工程(3)で得た冷却物を粉砕し、篩別して顆粒剤を得る工程。
さらに、本発明により0次放出プロファイルを有する顆粒剤を簡便に調製することができる。
本発明における0次放出プロファイルとは、例えば日本薬局方に定められた溶出試験を行ったとき、X軸に時間、Y軸に溶出液中の薬剤濃度を設定し、溶出液中の薬剤濃度をプロットすると、ほぼ正の一次直線が描かれるような溶出特性を示すことをいう。
本発明の顆粒剤とは、第十六改正日本薬局方製剤総則に定められている顆粒剤であって、細粒剤を含み、発泡性顆粒剤は除く。
本発明で用いるポリグリセリン脂肪酸エステルは、植物油由来のグリセリンを脱水縮合したポリグリセリンと植物油由来の脂肪酸をエステル結合させた食品用乳化剤である。食品用として使用されているものであってHLBが2〜10のものが好ましい。また構成脂肪酸はステアリン酸及びオレイン酸であるものが良い。特にポリグリセリン脂肪酸エステルのうち、高エステル化品が好ましい。市販されている製品としては、太陽化学株式会社製のTAISET50あるいはTAISET26を例示できる。
なお、このようなHPMCのみを徐放化剤として含む徐放性剤は、体内に服用されると中に含有されているHPMCが急速に水和して膨潤し、ゲル層を形成し、徐放効果を発揮すると言われている。しかし、以下の試験例で示すように、本発明者は、HPMCのみでは、薬剤が0次放出されないことを確認している。
なお、本発明においてポリグリセリン脂肪酸エステルとHPMCは質量比で、ポリグリセリン脂肪酸エステル1に対してHPMC0.8〜1.2とすることが特に好ましい。
本発明で得られる顆粒剤は、そのまま経口投与することができる。また顆粒の形態であるため、食品や飲料に混合して服用しても0次放出が維持される。
1.試験例顆粒の調製と評価(試験例1〜6)
(1)ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた徐放性顆粒剤の調製
徐放化成分としてポリグリセリン脂肪酸エステル(PGFE)を用いて徐放性顆粒剤を調製した。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、太陽化学株式会社製TAISET50を用いた。
アスコルビン酸パルミテート(AP:DSMニュートリションジャパン株式会社)とポリグリセリン脂肪酸エステル(TAISET50:太陽化学株式会社)を下記の表1の比率で配合した顆粒剤を調製した。
作製した溶融物を室温まで冷却し、乳棒で粉砕後篩別し、16メッシュの篩を通過し30メッシュの篩を通過しない粒子を顆粒物として得た。
溶出試験は、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法(パドル法)に準拠した。
試験液として900mlのメタリン酸溶液(0.05%メタリン酸、0.2% Tween80)を使用し、それぞれ顆粒をアスコルビン酸パルミテート47mgに相当する重量を正確に秤とり、回転数50rpm、試験溶液温度37.2℃にて実施した。10分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器(NTR−6400A、富山産業株式会社)を用いて、235nmの吸光度から溶出量を測定し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をX軸、溶出率をY軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
試験例1〜6の放出プロファイルを図1に示した。
試験例1〜6の試料は、いずれも緩やかな0次放出を示したが、360分経過後も溶出率は40%に到達しなかった。これは経口投与剤の吸収可能な消化管に留まる時間(滞留時間)を越えても、40%しか放出されないことを意味している。したがってポリグリセリン脂肪酸エステルは経口投与剤の0次放出の目的には適していないことが確認できた。
(1)HPMCを用いた徐放性顆粒剤の調製
徐放化成分としてHPMCを用いて徐放性顆粒剤を調製した。
HPMCは、信越化学工業株式会社製のHPMC メトローズ SE06(試験例7)、メトローズ SE50(試験例8)、メトローズ NE100(試験例9)、メトローズ SFE400(試験例10)、メトローズ NE4000(試験例11)、メトローズSFE4000(試験例12)を用いた。HPMCの2%水溶液の粘度は下記の表2のとおりである。
アスコルビン酸パルミテートとHPMCを1:1の比率で配合した顆粒剤を調製した。
作製した混錬混合物を乳棒で粉砕した。粉砕後篩別し、200メッシュパス品を顆粒物として得た。
溶出試験は同様に、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法(パドル法)に準拠した。
試験液は、900mlのメタリン酸溶液(0.05%メタリン酸、0.2% Tween80)を使用し、それぞれ顆粒をアスコルビン酸パルミテート47mgに相当する重量を正確に秤量し、回転数50rpm、試験溶液温度37.2℃にて実施した。10分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器を用いて、235nmの吸光度から溶出量を測定し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をX軸、溶出率をY軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
試験例7〜12の放出プロファイルを図2に示した。
試験例7〜12の試料は、いずれも溶出試験開始から速やかに溶出され、時間の経過に対して直線的に溶出率が増加する0次放出がおきないことが確認された。したがってHPMCは経口投与剤の0次放出の目的には適していないことが確認できた。
(1)HPMCとポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた徐放化顆粒の調製
HPMCとポリグリセリン脂肪酸エステルの両方を用いて0次放出製剤を調製した。 HPMCは、信越化学工業株式会社製のHPMC メトローズ SE06(試験例13)、メトローズ SE50(試験例14)、メトローズ NE100(試験例15)、メトローズ SFE400(試験例16)、メトローズ NE4000(試験例17)を用いた。またポリグリセリン脂肪酸エステルとしてTAISET50(太陽化学株式会社)を用いた。
アスコルビン酸パルミテート、HPMC、ポリグリセリン脂肪酸エステルを1:1:1の比率で配合し、顆粒剤を調製した。
作製した混錬溶融物を乳棒で粉砕した。粉砕後篩別し、16メッシュの篩を通過し30メッシュの篩を通過しない粒子を顆粒物として得た。
溶出試験は同様に、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法(パドル法)に準拠した。
試験液は、900mlのメタリン酸溶液(0.05%メタリン酸、0.2% Tween80)を使用し、アスコルビン酸パルミテート47mgに相当する顆粒剤を正確に秤量し、回転数50rpm、試験溶液温度37.2℃にて実施した。10分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器を用いて、235nmの吸光度を測定し、この結果から溶出量を計算し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をX軸、溶出率をY軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
試験例13〜17の放出プロファイルを図3に示した。
試験例13〜17の試料は、いずれも溶出試験開始から直線的に溶出量が増加する0次放出のプロファイルを示した。溶出率と時間の相関を計算し、図3にR2の値を記載したが、時間経過とアスコルビン酸パルミテートの溶出率の変化は、時間をXとする一次直線で示すことができる1対1の対応があることを確認できた。
なお、試験例16、17の2試料は、試験開始6時間(360分)後に、溶出率90%に到達した。すなわち、2%水溶液の粘度が400mPa・s以上のHPMCをポリグリセリン脂肪酸エステルと併用すると、アスコルビン酸パルミテートの経口投与持続製剤として理想的な0次放出プロファイルを示すことが明らかとなった。
アスコルビン酸パルミテートとポリグリセリン脂肪酸エステル、HPMCの最適な配合比率を決定するため、下記の表3の比率の組成で配合した顆粒剤を調製し、上記の試験と同様に放出プロファイルを得るための試験を行った。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを磁性乳鉢に秤量し、HOT PLATE STIRRER SW−600Hで70〜80℃まで加温して溶融させた後、同質量のHPMCとアスコルビン酸パルミテートを加えて乳棒にて混練し溶融物を得た。
作製した混錬溶融物を乳棒で粉砕した。粉砕後篩別し、16メッシュの篩を通過し30メッシュの篩を通過しない粒子を顆粒物として得た。
溶出試験は同様に、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法(パドル法)に準拠した。
試験液は、900mlのメタリン酸溶液(0.05%メタリン酸、0.2% Tween80)を使用し、アスコルビン酸パルミテート47mgに相当する顆粒剤を正確に秤量し、回転数50rpm、試験溶液温度37.2℃にて実施した。10分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器を用いて、235nmの吸光度を測定し、この結果から溶出量を計算し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をX軸、溶出率をY軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
試験例18〜22の放出プロファイルを図4、試験例23〜27の放出プロファイルを図5に示した。
試験例18〜27の試料は、いずれも溶出試験開始から直線的に溶出量が増加する0次放出のプロファイルを示し、時間経過とアスコルビン酸パルミテートの溶出率の変化は、時間とほぼ比例関係があることを確認できた。
また、試験例18〜27の試料は、試験開始6時間(360分)後に、溶出率80%に到達した。すなわち、2%水溶液の粘度が400mPa・s以上のHPMCをポリグリセリン脂肪酸エステルと併用すると、アスコルビン酸パルミテートとHPMC、ポリグリセリンの質量比が1:1:1〜1:0.056:0.056の範囲において、経口投与持続製剤として理想的な0次放出プロファイルを示すことが明らかとなった。
Claims (6)
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルから構成されるマトリックス中に薬剤の粉末粒子が分散しており、薬剤の0次放出プロファイルを有する経口用顆粒剤。
- 2質量%の水溶液に調製したときのヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が280〜5600mPa・sである請求項1に記載の顆粒剤。
- 薬剤が脂溶性である請求項1又は2に記載の顆粒剤。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルから構成されるマトリックス中にアスコルビン酸パルミテートの粉末粒子が分散し、薬剤の0次放出プロファイルを有するアスコルビン酸含有顆粒剤。
- 顆粒剤中のアスコルビン酸パルミテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルがそれぞれ質量比で1:0.056〜1.2:0.056〜1.2の比率で含有する請求項4に記載の顆粒剤。
- 以下の工程からなる薬剤の0次放出プロファイルを有する顆粒剤の製造方法。
(1)ポリグリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融させる工程。
(2)加熱溶融したポリグリセリン脂肪酸エステルに同質量のヒドロキシプロピルメチルセルロースと薬剤の粉末を添加し、混合する工程。
(3)工程(2)で得た混合物を冷却する工程。
(4)工程(3)で得た冷却物を粉砕し、篩別して顆粒剤を得る工程。
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