JP2017066047A - 抗体産生調節剤 - Google Patents
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Abstract
IgA抗体の産生を促進し、自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制することで、感染症の予防と自己免疫疾患の予防の両者の効果をもたらすことができる医薬品、栄養組成物、飲食品および飼料を提供することを課題とする。
【解決手段】
本発明者らは、生体内でIgA抗体の産生を促進し、自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する因子を鋭意探索した結果、乳酸菌のLactobacillus helvetivcusを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち本発明は以下の構成を有する
(1)ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)に属する乳酸菌又はその培養物を有効成分とするIgA抗体の産生を促進し、かつ自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する抗体産生調節剤。
【選択図】図1
Description
一方、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの自己免疫疾患においては、免疫系の破綻によって自己の体の構成成分を抗原とする自己抗体であるIgG抗体が産生されることが、発症の原因の1つであるとされている。関節リウマチは、免疫系が関節の組織を破壊してしまう自己免疫疾患であり、人口の約1%が罹患する最も頻度の高い自己免疫疾患である。関節リウマチの患者の血液中には、様々な自己抗体が認められるが、IgG抗体が最も多い。そこで、生体内で自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制し、自己免疫疾患を予防、緩和するような薬剤または食品成分が期待されてきた。
IgA抗体の産生を促進する因子および自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する因子はこれまでにも研究されてきた。IgA抗体の産生を促進する因子としては、ビフィドバクテリム属(Bifidobacterium)菌(特許文献1)、ラクトバチルス属(Lactobacillus)菌(特許文献2)、ヒナゲシ抽出物(特許文献3)がある。自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する因子としては、ラクトバチルス属菌(特許文献4)が報告されている。また、非特許文献1によれば、乳酸菌の種類によってIgA抗体の産生を促進する菌種と抑制する菌種があるだけでなく、同一菌種においてもIgA抗体を産生促進する株と抑制する株がある。また、複数の乳酸菌からIgA産生が多い乳酸菌をスクリーニングする際に、ラクトバチルス・ヘルベティカスが選ばれなかったという記載もある(非特許文献1)。
そこで、本発明は、IgA抗体の産生を促進し、自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制することで、感染症の予防と自己免疫疾患の予防の両者の効果をもたらすことができる医薬品、栄養組成物、飲食品および飼料を提供することを目的とする。
即ち本発明は以下の構成を有する。
(1)ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)に属する乳酸菌又はその培養物を有効成分とするIgA抗体の産生を促進し、かつ自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する抗体産生調節剤。
(2)前記ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)に属する乳酸菌がラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171(FERM BP-5445)であることを特徴とする、(1)に記載の IgA抗体の産生を促進し、かつ自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する抗体産生調節剤。
(3)(1)または(2)に記載の剤を添加した栄養組成物、飲食品又は飼料。
ラクトバチルス・ヘルベティカスは、乳酸菌培養の常法に従って培養することができる。培養培地には、乳培地又は乳成分を含む培地、これを含まない半合成培地など種々の培地を用いることができる。このような培地としては、還元脱脂乳培地などを例示することができる。
得られた培養物から遠心分離などの集菌手段によって分離された菌体をそのまま本発明の有効成分として用いることができる。濃縮、乾燥、凍結乾燥などした菌体を用いることもできるし、加熱乾燥などにより死菌体にしてもよい。
菌体として純粋に分離されたものだけでなく、培養物、懸濁物、その他の菌体含有物や、菌体を酵素や物理的手段を用いて処理した細胞質や細胞壁画分も用いることができる。
培養物などの形態としては、合成培地であるMRS培地(DIFCO社製)、還元脱脂乳培地など一般的に乳酸菌の培養に用いられる培地を用いた培養物だけでなく、チーズ、発酵乳、乳製品乳酸菌飲料などの乳製品などを例示することができるが特に限定されるものではない。
さらに、得られた培養物から遠心分離、濾過操作などの方法を用いて、乳タンパク質沈殿や菌体成分を除去することによって調製した培養上清なども用いることができる。固形分が少ない上清であるため、飲食品などへの適用範囲が広くなる。例えば、還元脱脂乳培養物を5,000 rpm、10分間遠心分離することにより培養上清を調製することができる。
Balb/cマウスへの生菌ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus) SBT2171株菌体の経口投与試験(IgA抗体量評価)
1−1.試験方法
24匹のBalb/cマウス(7週齢、雄性)を、コントロール(contorol)群とSBT2171群の2群に分けた(n=12)。コントロール群には標準飼料(AIN-93G)を、SBT2171群には標準飼料(AIN-93G)にラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株の凍結乾燥粉末を0.5%添加した飼料を自由に摂取させた。摂取開始から5週間後に解剖して小腸を摘出した。小腸から腸間膜脂肪を除去した後、生理食塩水で内容物を洗浄した。小腸の胃と接する側の1cmを除去し、除去部位から小腸を5 cm切り出して、液体窒素で凍結した後に-80℃で保存した。
小腸組織に40倍量の抽出バッファー(1×PBS、50 mM Tris-HCl(pH 6.8)、Protease inhibitor cocktail(Roche cOmplete))を加え、ホモジェナイザーを用いて氷中で破砕し組織破砕液を得た。組織破砕液を10,000×gで10分間遠心した後、上清を組織抽出液として回収し、-80℃で保存した。
組織抽出液中のIgA抗体量を、ELISAキット(Bethyl Laboratories)を用いて測定した。同時に、組織抽出液中のタンパク質濃度を、BCAキット(Thermo Scientific)を用いて測定した。IgA抗体量をタンパク質濃度で割った値を図1に示した。
図1より、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株を摂取した群(SBT2171群)の方が、添加しない食餌を摂取した群(コントロール群)よりもタンパク質量当たりのIgA産生量が高いことが分かった。すなわち、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)の摂取によって、IgA抗体の産生が促進されることが示された。
人為的に自己抗体の産生を誘導して関節炎を発症させるコラーゲン誘発関節炎モデルマウスへの生菌ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株菌体の経口投与試験(IgG抗体量評価)
2−1.試験方法
ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株をMRS培地で16時間培養した後、遠心分離により菌体を得た。菌体は滅菌生理食塩水で2回、超純水で1回洗浄した後、凍結乾燥した。凍結乾燥後の菌体は100 mg/mLとなるように0.35M NaHCO3/PBS に懸濁した後、使用するまで-20℃で保存した。
24匹のDBA/1Jマウス(8週齢、雄)を、コントロール(contorol)群とSBT2171群の2群に分けた(n=12)。ウシII型コラーゲン(CII)(2mg/ml in 0.05M acetic acid, Chondrex)とComplete Freund’s Adjuvant(CFA, Chondrex)を等量で合わせて免疫用のコラーゲンとして1mg/mlのエマルジョンを作製した。これを全てのマウスの尾根部に50 μLずつ2か所(合計100 μg/マウス1匹)に皮内投与した。1回目のコラーゲン投与日から21日後に2回目のコラーゲン投与を1回目と同様に行った。2回目のコラーゲン投与日から3週間飼育して解剖した。
SBT2171群には、1回目のコラーゲン投与日から解剖の前日まで毎日、100 mg/mLとなるように0.35M NaHCO3/PBSに懸濁したSBT217の菌体を、300 μL/マウス1匹(菌体量として30 mg/マウス1匹)となるように経口投与した。コントロール群には、0.35M NaHCO3/PBSを300 μL/マウス1匹となるように経口投与した。NaHCO3は、胃酸を中和する目的で添加した。
解剖時に採取した血液を遠心して血清を分離し、-80℃で保存した。血清中のCII特異的IgG抗体量を、ELISAキット(Chondrex)を用いて測定した。IgG抗体量を図2に示した。
図2より、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株を摂取した群の方が、添加しない食餌を摂取した群よりもCII特異的IgG抗体産生量が低いことが分かった。すなわち、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)の摂取によって、自己抗体であるIgG抗体の産生が抑制されることが示された。
原料乳を加熱殺菌(75℃、15秒間)した後、30℃まで冷却し、0.01%塩化カルシウムを添加した。さらに、市販乳酸菌スターター(LDスターター、クリスチャン・ハンセン社)0.7%及びラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株(FERM BP-5445)1%を添加し、さらにレンネット0.003%を添加して、乳を凝固させた。このようにして得られた凝乳をカッティングし、pHが6.2〜6.1となるまで撹拌してホエーを排出して、カード粒を得た。そして、このカード粒を型詰めして圧搾し、さらに加塩して、10℃で熟成させ、ゴーダチーズタイプの硬質ナチュラルチーズを調製した。この硬質ナチュラルチーズ(6ヶ月熟成)をミンチ器(GM-DX、日本キャリア社製)を用いてミンチし、凍結乾燥を行った。その後、コーヒーミルにより微細化し、ラクトバチルス・ヘルベティカスの培養物であるチーズ粉を得た。該チーズ粉はそのまま本発明の抗体産生調節剤として使用できる。
マウスへのラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株培養物の経口投与試験(IgA抗体量)
1.試験方法
実施例1で得られたラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171の培養物を用いて経口投与試験を行った。試験方法は試験例1に準じて行った。解剖後のIgA抗体量とタンパク質濃度を測定し、IgA抗体量をタンパク質濃度で割った値を図3に示した。
2.試験結果
図3より、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株の培養物を添加した食餌を摂取した群(SBT2171群)の方が、添加しない食餌を摂取した群(コントロール群)よりもタンパク質量当たりのIgA産生量が高いことが分かった。すなわち、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)の培養物の摂取によって、IgA抗体の産生が促進されることが示された。
マウスへのラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株培養物の経口投与試験(IgG抗体量)
1.試験方法
実施例1で得られたラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171の培養物を用いて経口投与試験を行った。試験方法は試験例2に準じて行った。解剖後の血清中のCII特異的IgG抗体量を測定し、その結果を図4に示した。
2.試験結果
図4より、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株の培養物を添加した食餌を摂取した群(SBT2171群)の方が、添加しない食餌を摂取した群(コントロール群)よりもCII特異的IgG抗体産生量が低いことが分かった。すなわち、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)の培養物の摂取によって、自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制することが示された。
ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%接種し、38℃で15時間培養後、遠心分離で菌体を回収した。回収した菌体を凍結乾燥し、前記菌体の凍結乾燥粉末を得た。この凍結乾燥粉末1 gを乳糖5 gと混合し、顆粒状に成形して本発明の抗体産生調節剤を得た。
ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)JCM-1120株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%接種し、38℃で15時間培養後、遠心分離で菌体を回収した。回収した菌体を凍結乾燥し、前記菌体の凍結乾燥粉末を得た。この凍結乾燥粉末1 gを乳糖5 gと混合し、顆粒状に成形して本発明の抗体産生調節剤を得た。
第13改正日本薬局方解説書製剤総則「散剤」の規定に準拠し、上記実施例2で得られたラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株の凍結乾燥粉末10 gに乳糖(日局)40 g、バレイショデンプン(日局)600 gを加えて均一に混合し、本発明の抗体産生調節剤を製造した。
第13改正日本薬局方解説書製剤総則「散剤」の規定に準拠し、上記実施例3で得られたラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)JCM-1120株の凍結乾燥粉末10 gに乳糖(日局)400 g、バレイショデンプン(日局)600 gを加えて均一に混合し、本発明の抗体産生調節剤を製造した。
ビタミンC40 gまたはビタミンCとクエン酸の等量混合物40 g、グラニュー糖100 g、コーンスターチと乳糖の等量混合物60 gに、上記実施例2で得られたラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株の凍結乾燥粉末40 gを加えて混合した。混合物を袋に詰め、本発明のスティック状栄養健康食品を150袋製造した。
大豆粕12 kg、脱脂粉乳14 kg、大豆油4 kg、コーン油2 kg、パーム油23.2kg、トウモロコシ澱粉14 kg、小麦粉9 kg、ふすま2 kg、ビタミン混合物5 kg、セルロース2.8 kg、ミネラル混合物2 kgを配合し、120℃、4分間殺菌して、実施例2で得られたラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171株10 kgを配合して、飼料を製造した。
(1)ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171
イ 当該生物材料を寄託した寄託機関の名称及び住所
独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託センター
日本国茨城県つくば市東1丁目1番3号
ロ イの寄託機関に生物材料を寄託した日付
平成6年6月22日(1994年6月22日)(原寄託日)
平成8年3月6日(1996年3月6日)(原寄託によりブタペスト条約に基づく寄託への移管日)
ハ イの寄託機関が寄託について付した受託番号
FERM BP-5445
Claims (3)
- ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)に属する乳酸菌又はその培養物を有効成分とするIgA抗体の産生を促進し、かつ自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する抗体産生調節剤。
- 前記ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)に属する乳酸菌がラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)SBT2171(FERM BP-5445)であることを特徴とする、請求項1に記載の IgA抗体の産生を促進し、かつ自己抗体であるIgG抗体の産生を抑制する抗体産生調節剤。
- 請求項1または請求項2に記載の剤を添加した栄養組成物、飲食品又は飼料。
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