JP2017042225A - 医療用部材 - Google Patents

Abstract

【課題】腹水濾過濃縮治療法（ＣＡＲＴ）等の癌細胞を含む体液の濾過方法において、タンパク質溶液（処理前の体液）中の有用なタンパク質を残しつつ、癌細胞を選択的に除去し、濾過用フィルタの目詰まりを有効に防ぐ医療用部材を提供する。【解決手段】ポリ塩化ビニルを含む本体と、その表面の少なくとも一部に設けられた一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜とを有する医療用部材。式中、Ｒ1は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ2は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。【選択図】なし

Description

本発明は、医療用部材に関し、特に、腹水、胸水、心嚢液等の体腔液やその他の体液の濾過システム及び体液濾過方法等で使用するのに適した医療用部材に関する。

例えば難治性腹水症の治療法として、患者から腹水を採取し、当該腹水を濾過して癌細胞や細菌などの病因物質を除去し、次に、そのアルブミンなどのタンパク質の有用物質を含む濾過液を濃縮し、その後、当該濃縮液を体内に再注入する腹水濾過濃縮再静注法（Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ ａｎｄ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ａｓｃｉｔｅｓ Ｒｅｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ 略してＣＡＲＴ）がある。

かかる治療法には、通常腹水処理システムが用いられ、当該腹水処理システムは、代表的な例としては、腹水バッグと、濾過器と、濃縮器と、濃縮腹水バッグとをこの順番で直列的に接続した液体回路を備えている。

ところで、腹水処理システムの濾過器は、筒状容器の内部に濾過膜としての中空糸膜束が配置されており、中空糸膜束の両端部は、筒状容器の両端部にポッティング材によりポッティング加工され、開口端面を形成している。この濾過器は、従来は、腹水を中空糸膜の内側から外側に流して濾過を行う内圧方式で用いるのが一般的であったが、近年、その逆の方式、すなわち腹水を中空糸膜の外側から内側に流して濾過を行う外圧方式で用いることが提案されている（特許文献１、２参照）。

腹水は、癌細胞等の比較的大きな物質を含み極めて粘度が高く、濾過器の短時間の使用でも、中空糸膜に目詰まりが生じやすい。そのため、前記外圧方式を用いて、腹水を相対的に表面積の大きい中空糸膜の外側から内側に流して濾過を行うと、中空糸膜の目詰まりを緩和させて、濾過器のライフタイムを延すことができると報告されている。
しかしながら、外圧方式で濾過した場合、中空糸膜束の中心部側（束中）に位置する中空糸膜は、互いに密集し、束の外周部側（束外）に位置する中空糸膜に覆われているため、腹水のように粘度が高いと、束の中心部の中空糸膜まで腹水が届かず、結果として濾過能力が低下してしまう。

さらに、濾過膜に対する目詰まりの原因を取り去らないことには、腹水を中空糸の内側から入れても外側から入れても途中目詰まりを起こして最後まで治療を行うことが出来ないことに変わりがない。

目詰まりの原因は腹水中に含まれる癌細胞がその一つと考えられるところ、癌細胞吸着材料として特定のポリマーの水和物が知られている。（特許文献３）

特開２００９−２９７２４２号公報 特開２０１１−１７２７９７号公報 特開２０１２−１０５５７９号公報

このように、腹水濾過濃縮治療法（ＣＡＲＴ）等の癌細胞を含む体液の濾過方法においては、タンパク質溶液（処理前の体液）中の有用なタンパク質を残しつつ、癌細胞を選択的に除去し、濾過用フィルタの目詰まりを有効に防ぐことが課題となっている。

本発明はかかる点に鑑みてなされたものであり、特定の癌細胞選択付着性ポリマーをコートした医療部材を用いて、具体的には体液を貯留しておくためのバッグや体液を濾過用フィルタに導入する流路としてその表面（内側表面、体液と接する表面）に特定の癌細胞選択付着性ポリマーをコートしたものを用いるなどして、濾過前に癌細胞の少なくとも一部を予め排除しておけば、濾過フィルタを目詰まりさせることなく、体液濾過を最後まで行うことが出来ることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の態様は以下を含む。
［１］ポリ塩化ビニルを含む本体と、
その表面の少なくとも一部に設けられた一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜と
を有する医療用部材。
式中、Ｒ¹は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ²は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。
［２］癌細胞成分を含む体液を貯留する貯留容器、又は、癌細胞成分を含む体液を流す流路である、［１］に記載の医療用部材。
［３］前記貯留容器がバッグであり、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を内側表面に有している、［２］に記載の医療用部材。
［４］前記流路がチューブであり、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を内側表面に有している、［２］に記載の医療用部材。
［５］体液濾過装置に用いられ、濾過用フィルタの入口側に設置される［１］〜［４］の何れかに記載の医療用部材。
［６］全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線において、１７３５ｃｍ^-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ１）が、ポリ塩化ビニルについて同条件で全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線における１７３５ｃｍ^-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ２）に対して（Ｐ１／Ｐ２）、１．１５以上である、
［１］〜［５］の何れかに記載の医療用部材。
［７］前記一般式（１）で表される構造を有する高分子材料の数平均分子量が８，０００〜３００，０００である、［１］〜［６］の何れかに記載の医療用部材。
［８］一般式（１）中Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、メチル基であり、ｍが１である、［１］〜［７］の何れかに記載の医療用部材。
［９］一般式（１）中Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、エチル基であり、ｍが２である、［１］〜［８］の何れかに記載の医療用部材。
［１０］一般式（１）中Ｒ¹が、メチル基であり、Ｒ²が、メチル基であり、ｍが２である、［１］〜［９］の何れかに記載の医療用部材。
［１１］一般式（１）中Ｒ¹が、メチル基であり、Ｒ²が、エチル基であり、ｍが２である、［１］〜［９］の何れか一項に記載の医療用部材。
［１２］ポリ塩化ビニルを含む本体と、その表面の少なくとも一部に設けられた一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を有する医療用部材の製造方法であって、
前記ポリ塩化ビニルを含む本体の表面の少なくとも一部に、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液を接触させる工程
を有する、医療用部材の製造方法。
式中、Ｒ¹は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ²は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。
［１３］前記コート液が、水及び有機溶媒を含有し、前記有機溶媒が、エタノール、メタノール又はその混合物である、［１２］に記載の医療用部材の製造方法。
［１４］体液を貯留する貯留容器と、
前記体液中に存在する癌細胞を分離可能な濾過用フィルタと、
一端が前記貯留容器に接続され、他端が前記濾過用フィルタの入り口に接続された第１の流路と、
前記濾過用フィルタで濾過された溶液を回収する回収容器と
を備える体液濾過装置であって、
前記貯留容器及び／または前記第１の流路が、内側表面の少なくとも一部に、下記一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を有している、体液濾過装置。
式中、Ｒ¹は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ²は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。

本発明によれば、腹水濾過濃縮治療法（ＣＡＲＴ）等の体液濾過方法において、タンパク質溶液（処理前の体液）中の有用なタンパク質を残しつつ、癌細胞を選択的に除去し、濾過用フィルタの目詰まりを有効に防ぐことができる。

腹水処理システムの構成の概略を示す説明図である。 濾過用フィルタの縦断面の説明図である。 筒状容器の横断面を示す説明図である。 中空糸膜間の距離を示す説明図である。 中空糸膜の径を示す説明図である。 中空糸膜のクリンプ形状を説明するための説明図である。 実施例の腹水処理システムを示す説明図である。 ポリ塩化ビニル表面とポリ塩化ビニルにＰＭＥＡを塗布した物のＡＴＲ解析図 癌細胞の付着状態を示す写真である。

以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について説明する。
なお、図面については、その上下左右等の位置関係は、特に断らない限り、図面に示す位置関係に基づくものとする。図面の寸法比率は、図示の比率に限定されるものではない。
さらに、以下の実施の形態は本発明を説明するための例示であり、本発明をその実施の形態のみに限定する趣旨ではない。また、本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな変形が可能である。

本実施形態の医療用部材は、ポリ塩化ビニルを含む本体と、その表面の少なくとも一部に、以下の一般式（１）で表される構造を有する高分子材料（以下、単に「一般式（１）の高分子材料」ということがある。）を含む被膜を有する。

式中、Ｒ¹は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ²は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。Ｒ²が、メチル基である場合、ｍが１又は２であることが好ましい。Ｒ²が、エチル基である場合、ｍが２であることが好ましい。

一般式（１）の高分子材料は血液適合性材料として知られるが、本発明者らの研究によれば、癌細胞を吸着する性質も有していることが分かった。しかも、一般式（１）の高分子材料は、ポリ塩化ビニルを含む基材上に強固に固定され得ることも判明した。そのため、一般式（１）の高分子材料を含む被膜は、ポリ塩化ビニルを含む各種の医療用部材上に安定して設けることができる。
なお、一般式（１）の高分子材料がポリ塩化ビニルを含む基材上に強固に固定される理由は明らかではないが、両者の間に何等かの相互作用（例えば、分子同士の絡み合いやポリ塩化ビニル表面とのアンカー効果など）が生じているためと推定される。

さらに、本発明者らの研究によれば、一般式（１）の高分子材料は、癌細胞を選択的に吸着し、他のタンパク質（例えば、アルブミンなどの有用タンパク質）やその他の成分はほとんど吸着しないことも判明した。
そのため、本実施形態の医療用部材を用いれば、有用なタンパク質に影響を及ぼすことなく、不要な癌細胞だけを選択的に吸着除去することができる。
一般的な医療用部材の材料であるポリ塩化ビニルもまた、若干の癌細胞吸着性能を有してはいる。しかしながら、吸着対象について選択性がないため、癌細胞に限らず、体液に含まれる有用タンパク質およびその他の成分も吸着する。そのため、癌細胞に対して吸着することができても多くの癌細胞を吸着させることは出来ないと考えられる。

本実施形態において、一般式（１）の高分子材料の数平均分子量は８，０００〜３００，０００であることが好ましい。数平均分子量が８，０００未満であると、ポリ塩化ビニル表面との間の相互作用が十分でなく、基材表面から一般式（１）の高分子材料が溶出する傾向があり、また、数平均分子量が３００，０００より大きいと、取り扱いやすさ（粘着性や硬さ等）とコート液を調製する際の溶媒への溶解性が悪くなる傾向が見られる。数平均分子量は、より好ましくは、１０，０００〜２５０，０００である。一般式（１）の高分子材料の数平均分子量は、例えば、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）などにより測定することができる。

本実施形態において、医療用部材としては、腹水等の癌細胞を含む体液を濾過するための濾過装置内で用いられる各種部材が挙げられ、特に、濾過用フィルタの入口側（入口より上流）で使用される医療用部材に適している。具体的には、処理前の体液を貯留するための貯留容器（バッグ）や、濾過用フィルタまで体液を流すための流路（チューブ）等が挙げられる。

医療用部材の本体は、ポリ塩化ビニルを含む。これにより、一般式（１）の高分子材料を含む被膜を強固に固定すると共に、軟質な性状を実現している。
ここで、ポリ塩化ビニルとは、塩化ビニルに由来する単位を含む重合体をいい、塩化ビニルの単独重合体であってもよいし、塩化ビニルと他の単量体成分との共重合体であってもよい。塩化ビニルに由来する単位は、５０質量％以上含まれていることが好ましく、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上である。

医療用部材の表面に存在させる一般式（１）の高分子材料の量に限定はないが、その量が多いほど、医療用部材の癌細胞吸着能は高くなる。 そのため、全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線において、１７３５ｃｍ^-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ１）が、ポリ塩化ビニルについて同条件で全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線における１７３５ｃｍ^-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ２）に対して（Ｐ１／Ｐ２）、１．１５以上であることが好ましい。

一般式（１）の高分子材料を含む被膜は、医療用部材の表面（具体的には、体液と接することになる表面）の少なくとも一部に設けられていればよい。一般式（１）の高分子材料を含む被膜は、医療用部材の体液と接する表面全面に設けられていることが好ましいが、一方で連続膜として形成することが困難な場合もある。したがって、一般式（１）の高分子材料を含む被膜は、少なくとも医療用部材の体液と接する表面（貯留容器や流路の場合、内側表面）の全面に亘って設けることが好ましい。

本実施形態において、医療用部材本体の表面に一般式（１）の高分子材料を含む被膜を設ける方法に限定はないが、例えば、一般式（１）の高分子材料を含有するコート液を医療用部材本体にコーティングする方法が好適に用いられる。

コート液の溶媒は、ポリ塩化ビニルを溶解しない溶媒であって、一般式（１）の高分子材料を溶解する又は分散させることのできるものであれば特に限定されるものではない。工程の安全性や、続く乾燥工程での取り扱いの良さから、水やアルコール水溶液が好ましい。沸点、毒性の観点から、水、エタノール水溶液、メタノール水溶液、及び、イソプロピルアルコール水溶液などが好適に用いることができ、特に、エタノール水溶液、メタノール水溶液、及び、エタノール／メタノール混合水溶液が好ましい。
コート液の溶媒が、水と有機溶媒の混合溶媒である場合の有機溶媒の混合比率は、一般式（１）の高分子材料の種類にもよるが、一般式（１）の高分子材料を溶解する限度で、８０質量％以下であることが好ましく、６０質量％以下であることがより好ましく、４０質量％以下であることが好ましい。

コート液の一般式（１）の高分子材料の濃度に限定はないが、例えば、コート液の０．００１質量％〜１質量％とすることができ、０．００５質量％〜０．３質量％であることがより好ましい。

一般式（１）の高分子材料を含有するコート液を医療用部材本体にコーティングする方法に限定はないが、例えば、本体（貯留容器（バッグ）、流路（チューブ）等）にコート液を通液（必要に応じて保持）して、その表面（内側表面）にコート液を接触させることにより、被覆させることができる。
コーティング後、乾燥を行うことが好ましく、乾燥方法に制限はないが、恒量となるまで減圧乾燥してもよいし、加熱乾燥してもよい。加熱乾燥の温度は、モジュールの部材が劣化しない温度であれば、工程の時間との兼ね合いで適宜設定すればよい。

次に、本実施形態の医療用部材を備えた体液濾過装置について、その一例である図１に示す腹水処理システム１を用いて説明する。

図１に示すように腹水処理システム１は、腹水処理回路１０を備えている。腹水処理回路１０は、体液貯留部としての腹水バッグ２０と、濾過用フィルタ２１と、濃縮器２２と、濃縮液貯留部としての濃縮腹水バッグ２３と、腹水バッグ２０と濾過用フィルタ２１を接続する第１の流路２４と、濾過用フィルタ２１と濃縮器２２を接続する第２の流路２５と、濃縮器２２と濃縮腹水バッグ２３を接続する第３の流路２６とを有している。

腹水バッグ２０は、例えばポリ塩化ビニルなどの軟質性の樹脂からなる容器であり、患者から採取された腹水を収容できる。

第１の流路２４は、例えばポリ塩化ビニルなどの軟質性のチューブであり、腹水バッグ２０の出口から濾過用フィルタ２１の後述の側面部のポート４５に接続されている。第１の流路２４には、例えばチューブポンプ３０が設けられ、腹水バッグ２０の腹水を濾過用フィルタ２１に送ることができる。なお、チューブポンプ３０を設けずに、腹水バッグ２０の腹水を重力落下により濾過用フィルタ２１に供給するようにしてもよい。

濾過用フィルタ２１は、筒状容器４０を有し、筒状容器４０の内部には、その長手方向に沿って中空糸膜束（中空糸膜４１の束）４２が配置されている。中空糸膜４１は、腹水から癌細胞、細菌などの所定の病因物質を除去し、それ以外のアルブミンなどのタンパク質の有用物質を含む成分を通過させることができる。筒状容器４０の上部及び下部には、中空糸膜４１の内側（空間）に通じるポート４３、４４が設けられ、筒状容器４０の側面部には、中空糸膜４１の外側（空間）に通じる２つのポート４５、４６が設けられている。濾過用フィルタ２１の側面部のポート４５は、腹水バッグ２０に通じている。濾過用フィルタ２１の側面部のポート４６は、中空糸膜４１を通過しない成分が排液される図示しない排液部に連通している。濾過用フィルタ２１の上部のポート４３は、後述の濃縮器２２に連通し、濾過用フィルタ２１の下部のポート４４は、例えば閉鎖されている。濾過用フィルタ２１の筒状容器４０の内容構成の詳細は後述する。

第２の流路２５は、例えばポリ塩化ビニルなどの軟質性チューブであり、濾過用フィルタ２１の上部のポート４３から濃縮器２２のポート６３に接続されている。第２の流路２５には、例えばチューブポンプ５０が設けられ、濾過用フィルタ２１で濾過された濾過液を濃縮器２２に送ることができる。

濃縮器２２は、上記濾過用フィルタ２１と同様に、筒状容器６０を有し、筒状容器６０の内部には、その長手方向に沿って濃縮膜としての中空糸膜束（中空糸膜６１の束）６２が配置されている。中空糸膜６１は、濾過液中の水分を通過させて水分を除去し、濾過液を濃縮することができる。筒状容器６０の上部及び下部には、中空糸膜６１の内側空間に通じるポート６３、６４が設けられ、筒状容器６０の側面部には、中空糸膜６１の外側空間に通じる２つのポート６５、６６が設けられている。濃縮器２２の上部のポート６３は、濾過用フィルタ２１のポート４３に連通し、濃縮器２２の下部のポート６４は、濃縮腹水バッグ２３に連通している。濃縮器２２の側面部の一つのポート６５は、濾過液から排出された水分が排液される排液部に連通し、ポート６６は閉鎖されている。なお、かかる濃縮器２２は、図１のシステムにおいては内圧方式を用いているが、外圧方式を用いてもよい。

第３の流路２６は、例えばポリ塩化ビニルなどの軟質性チューブであり、濃縮器２２の下部のポート６４から濃縮腹水バッグ２３に接続されている。

濃縮腹水バッグ２３は、例えばポリ塩化ビニルなどの軟質性の樹脂からなる容器であり、濃縮器２２で濃縮された有用物質を含む濃縮液を収容できる。

次に、濾過用フィルタ２１の筒状容器４０の内部構成について説明する。図２は、濾過用フィルタ２１の構成の概略を示す縦断面の説明図である。

濾過用フィルタ２１は、上述のように筒状容器４０を有し、筒状容器４０の内部にその長手方向に沿って中空糸膜束４２が配置されている。筒状容器４０は、円筒状の容器胴部４０ａと、容器胴部４０ａの両端開口を閉鎖するヘッダー４０ｂにより構成されている。ポート４３、４４は、ヘッダー４０ｂに形成され、ポート４５、４６は、容器胴部４０ａに形成されている。

中空糸膜束４２の両端部は、筒状容器４０の両端部において硬化性樹脂のポッティング材７０によりポッティング加工されている。これにより、中空糸膜束４２の両端部は、筒状容器４０に固定され、筒状容器４０の両端部には、中空糸膜束４２の各中空糸膜４１の内側が開口する開口端面７１が形成される。筒状容器４０の内部の中空糸膜４１の外側空間は、筒状容器４０の側面部のポート４５に連通している。中空糸膜４１の内側空間は、開口端面７１を通じて、ポート４３に連通している。かかる構成により、腹水がポート４５から中空糸膜４１の外側空間に流入し、中空糸膜４１を介して中空糸膜４１の内側空間
に流入して、腹水から病因物質を濾過して除去できる。中空糸膜４１の内側空間に流入した濾過液は、開口端面７１を通じてポート４３から排出できる。

中空糸膜４１は、筒状容器４０の内部横断面において中空糸膜束４２の充填率Ｊは好ましくは１０％以上６８％以下になるように分散されて配置されていることが望ましい。中空糸膜束４２の充填率Ｊは、図３に示すように容器胴部４０ａの内部の横断面面積をＳ（容器胴部４０ａの内径Ｋとした場合、Ｓ＝（Ｋ／２）²×π）、１本の中空糸膜４１の断面積ｓ、中空糸膜束４２の総本数をＮとした場合、次式（１）で表せられる。
中空糸膜束４２の充填率Ｊ＝ｓ×Ｎ／Ｓ×１００（％）・・・・（式１）
なお、容器胴部４０ａの断面積Ｓは、容器胴部４０ａの長手方向に沿って変化する場合には最小部分の面積とする。

中空糸膜４１は、互いに密集しないように分散されて配置されている。ここで「分散されて配置」とは、中空糸膜同士が密着しないように、例えばエアーを吹き付けるなどして、一定の範囲中に略均一に中空糸膜が配置されるよう処理された状態のことをいう。具体的には、中空糸膜束４２において、任意の中空糸膜４１に対して、最も近い４つの中空糸膜との距離をＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４（図４に示す）とし、これらを５つの中空糸膜について測定した際の最大値を、最大中空糸膜間距離と定義し、本実施形態本発明においては、最大中空糸膜間距が３００μｍ以上になるように分散されていることが好ましい。同様に、任意の５つ中空糸膜のＤ１〜Ｄ４を全て平均したものを平均中空糸膜間距離と定義した際、本実施形態本発明においては、平均中空糸膜間距離は１５０μｍ以上になるように中空糸膜４１が分散されていることが好ましい。尚、ここで述べている「最大中空糸膜間距離」および「平均中空糸膜間距離」の好ましい値については、少なくとも容器の内部横断面の中心点を中心とする半径５ｍｍの円が示す領域内に存在する中空糸膜について成立することが好ましく、容器の内部横断面の半径が５ｍｍ以下であった場合は、すべての中空糸膜について成立することが好ましい。

さらに、図２に示す中空糸膜束４２の両開口端面７１間の距離Ｌは、好ましくは５０ｍｍ以上２４０ｍｍ以下、より好ましくは１００ｍｍ以上２４０ｍｍ以下、さらに好ましくは１５０ｍｍ以上２４０ｍｍ以下に設定されている。なお、距離Ｌが５０ｍｍよりも小さいと、膜面積が等しくなるように設計した場合に、中空糸膜４１の本数Ｎが大きくなり、かえって束中まで腹水が到達しなくなるので好ましくない。距離Ｌが２４０ｍｍよりも大きいと、モジュール全体としての流路が狭くなるため、ポート４５から入った腹水がポート４３から出ていくまでのどこかで目詰まりを起こした際に圧力上昇しやすくなるため好ましくない。

中空糸膜束４２の有効膜面積（中空糸膜４１の内周（中空糸膜４１の内径ｄ（図４に示す）×π）×開口端面間距離Ｌ×中空糸膜の本数Ｎ）は、好ましくは０．７ｍ²以上３．０ｍ²以下、より好ましくは１．０ｍ²以上２．５ｍ²に設定されている。なお、中空糸膜束４２の有効膜面積が０．７ｍ²よりも小さいと、濾過器全体としての濾過能力が低下するので好ましくない。中空糸膜束４２の有効膜面積が３．０ｍ²よりも大きいと、少量の腹水を処理する際にロスが大きくなるので好ましくない。

中空糸膜４１の内径ｄは、例えば５０μｍ以上５００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以上４５０μｍ以下に設定されている。なお、内径ｄが５０μｍよりも小さいと、中空糸膜内部でタンパク質等が堆積した際に目詰まりしやすくなるので好ましくない。また、内径ｄが５００μｍよりも大きいと、中空糸製造時の収率が著しく低下するので好ましくない。

なお、中空糸膜４１の本数Ｎは、例えば２０００本以上１００００本以下、好ましくは３０００本以上９０００本以下である。また、中空糸膜４１の孔の直径は、例えば０．０１０μｍ以上１０μｍ以下、好ましくは、０．０５μｍ以上５μｍ以下である。中空糸膜４１の外径は、例えば２００μｍ以上６００μｍ以下、好ましくは３００μｍ以上５００μｍ以下である。なお、中空糸膜４１の本数Ｎが２０００本よりも少ないと、モジュール全体としての濾過能力が低下するため好ましくない。本数Ｎが１００００本よりも大きいと充填率が増加し目詰まりしやすくなるので好ましくない。また、中空糸膜４１の孔の直径が０．０１０μｍよりも小さいと、目詰まりしやすくなるので好ましくない。中空糸膜４１の孔の直径が１０μｍよりも大きいと、癌細胞や細菌などのほとんどを濾過できなくなるので好ましくない。

次に、腹水処理システム１で行われる腹水処理について説明する。

先ず、患者から採取した腹水を収容した腹水バッグ２０が第１の流路２４に接続される。次に、チューブポンプ３０、５０が駆動し、腹水バッグ２０の腹水が、第１の流路２４を通って濾過用フィルタ２１のポート４５から筒状容器４０の中空糸膜４１の外側空間に供給される。腹水は、中空糸膜４１の外側空間から中空糸膜４１の孔を通って内側空間に流入し、この際に、癌細胞や細菌などの所定の病因物質が除去され濾過される。中空糸膜４１を通過した濾過液は、ポート４３から第２の流路２５に流出し、第２の流路２５を通って濃縮器２２のポート６３から中空糸膜６１の内側空間に流入する。濃縮器２２では、濾過液が中空糸膜６１の内側空間を通過し、濾過液中の水分が濃縮膜の中空糸膜６１を通じて中空糸膜６１の外側空間に排出され、濾過液が濃縮される。濃縮器２２で濃縮されたアルブミンなどの有用物質を含む濃縮液は、ポート６４から第３の流路２６に排出され、第３の流路２６を通じて濃縮腹水バッグ２３に送られ収容される。こうして、腹水バッグ２０内の全ての腹水が、濾過濃縮されると、腹水処理が終了する。その後、濃縮腹水バッグ２３の濃縮液は、患者に再注入される。

本実施形態においては、濾過用フィルタ２１の中空糸膜４１が筒状容器４０の内部横断面において中空糸膜束４２の充填率Ｊが１０％以上６８％以下になるように分散されて配置されている。

本実施形態において、濾過用フィルタ２１の中空糸膜４１が、クリンプ形状を有していてもよい。すなわち、中空糸膜４１が、図６に示すように波状に湾曲していてもよい。クリンプの振幅は、０．２ｍｍ以上〜１．２ｍｍ以下、波長が３．０ｍｍ以上〜１６ｍｍ以下が好ましい。かかる場合、中空糸膜４１間に隙間ができやすく、腹水が中空糸膜束４２の中心部側に侵入しやすくなる。なお、クリンプの振幅及び波長は、濾過用フィルタ２１内で不規則になっている方が、中空糸膜束４２の中心部側に腹水が侵入しやすいので好ましい。

以上、添付図面を参照しながら本実施形態の体液濾過装置の一例について説明したが、本発明はかかる例に限定されない。当業者であれば、特許請求の範囲に記載された思想の範疇内において、各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかであり、それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。

例えば、筒状容器４０の構成は、これに限られず他の構成を有するものであってもよい。また、腹水処理システム１や腹水処理回路１０の構成は、これに限られず他の構成を有するものであってもよい。また、腹水以外の他の体腔液、例えば胸水を処理する胸水処理システムにも本発明の濾過装置は適用できる。なお、この胸水処理システムは、以上の腹水処理システムと同じ構成を有していてもよいし、異なる構成を有していてもよい。

以下の実施例において、本実施形態の医療用部材を用いた濾過装置について目詰まりの緩和、濾過能力の維持について検証した実験結果を示す。

［一般式（１）の高分子材料の作製］
（１）ＰＭＥＡ（ポリメトキシエチルアクリレート）の作製
２−メトキシエチルアクリレート１５ｇを１，４−ジオキサン６０ｇ中でアゾビスイソブチロニトリル（０．１重量％）を開始剤として、窒素バブリングしながら７５℃で１０時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をｎ−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに２回ｎ−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量（収率）は１２．３ｇ（８２．０％）であった。
得られたポリマー構造がＰＭＥＡであることは、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
また、ＧＰＣの分子量分析の結果から、その数平均分子量（Ｍｎ）は２０，０００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は２．４であった。

（２）ＰＥｔ２Ａ（ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル アクリレート］）の作製
２−（２−エトキシエトキシ）エチル アクリレート１５ｇを１，４−ジオキサン６０ｇ中でアゾビスイソブチロニトリル（０．１重量％）を開始剤として、窒素バブリングしながら７５℃で１０時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をｎ−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに２回ｎ−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量（収率）は１２．０ｇ（８０．０％）であった。
得られたポリマー構造がＰＥｔ２Ａであることは、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
また、ＧＰＣの分子量分析の結果から、その数平均分子量（Ｍｎ）は１１，６００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は３．９であった。

（３）ＰＭｅ２ＭＡ（ポリ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル メタクリレート］）の作製
２−（２−メトキシエトキシ）エチル メタクリレート１０ｇを１，４−ジオキサン５０ｇ中でアゾビスイソブチロニトリル（０．１重量％）を開始剤として、窒素バブリングしながら８０℃で８時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をｎ−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに２回ｎ−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量（収率）は８．２ｇ（８２．０％）であった。
得られたポリマー構造がＰＭｅ２ＭＡであることは、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
また、ＧＰＣの分子量分析の結果から、その数平均分子量（Ｍｎ）は１０４，３００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は４．６であった。

（４）ＰＥｔ２ＭＡ（ポリ［２−（２−エトキシエトキシ）エチル メタクリレート］）の作製
２−（２−エトキシエトキシ）エチル メタクリレート１５ｇを１，４−ジオキサン６０ｇ中でアゾビスイソブチロニトリル（０．１重量％）を開始剤として、窒素バブリングしながら７５℃で２時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をｎ−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに２回ｎ−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量（収率）は５．２ｇ（３４．７％）であった。
得られたポリマー構造がＰＥｔ２ＭＡであることは、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
また、ＧＰＣの分子量分析の結果から、その数平均分子量（Ｍｎ）は１４２，５００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は６．１であった。

［赤外ＡＴＲ（全反射法）による一般式（１）の高分子材料の表面存在比測定］
サンプルの測定手順は以下のようにした。
ポリ塩化ビニル基材（腹水濾過濃縮再静注用回路 型式ＡＦ−ＣＡＲＴ 発売元 旭化成メディカル）単体と、ポリ塩化ビニル基材に一般式（１）の高分子材料を塗布した試料を用意し、その表面を蒸留水で洗浄し、３７℃で２時間真空乾燥後、室温で放置したものについて測定表面を上向きにしてその部分の任意の５か所についてプリズムを圧しあて赤外ＡＴＲ測定を行った（１６９０ｃｍ^-1〜１７７０ｃｍ^-1）。プリズムは日本分光株式会社製のＡＴＲ−３０−Ｚ（ＺｎＳｅ、屈折率２．４）を用い、入射角は６０度とした。
一般式（１）で表される構造を有する高分子材料のエステル基−Ｏ−Ｃ＝Ｏも、基材であるポリ塩化ビニルも共に１７３５ｃｍ^-1付近に赤外吸収ピークを有するので、ポリ塩化ビニル基材に一般式（１）の高分子材料を塗布した試料及びポリ塩化ビニル基材単体の１７３５ｃｍ^-1の赤外吸収ピークのピーク強度面積（いずれも１６９０ｃｍ^-1と１７７０ｃｍ^-1をベースラインとしたピーク面積）を、各々、Ｐ１及びＰ２とし、Ｐ１／Ｐ２の比の平均値から分離膜表面の一般式（１）の高分子材料の存在量を測定した。

［濾過用フィルタの作製］
高密度ポリエチレン（商品名サンテックＨＤＪ２４０ 旭化成ケミカルズ（株）社製）のペレットを１４７℃で加熱し、ポンプで押出したものに対して、２２ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素を通気させ、冷却することにより中空状の原糸を得た。続いて、温度７０℃〜１２０℃、ロール速度５〜３０ｍ／ｍｉｎで延伸後巻き取り、３３０ｍｍに切断することで微多孔を有する中空糸膜束中間品を得た。さらに、この中空糸膜束中間品を、５８％の１−プロパノール水溶液に溶解させたＥＶＡＬコート液（商品名ソアレジン 日本合成化学（株）社製）に１時間浸漬後、６０℃で乾燥させることで、中空糸膜束を得た。中空糸膜
の内径は２８０μｍ、膜厚は５０μｍ、外径は３８０μｍであり、孔の直径は０．２μｍであった。得られた中空糸膜束を、ポリカーボネート製（容器胴部の内径５０．５ｍｍ）の筒状容器に装填し、両端をポリウレタン樹脂でポッティング加工後、２５ｋＧｙの線量でγ滅菌することで、濾過用フィルタを得た。

［癌細胞付着試験］
（１）癌細胞の培養細胞：財団法人ヒューマンサイエンス振興団ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手した資源番号ＪＣＲＢ９１１３ ＨＴ１０８０細胞。
培地：ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ）＋１０％ウシ胎仔血清（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ）（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．）＋１％ペニシリン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）（ＧＩＢＣＯ）インキュベーター（ＳＡＮＹＯ，ＭＣＯ−１９ＡＩＣ（ＵＶ））［３７℃・ＣＯ２濃度５％・湿度１００％］
の条件下で培養を行い、培地交換は２日おきに実施した。
（２）試料の作成
・ポリ塩化ビニル基材：ポリ塩化ビニル基材（腹水濾過濃縮再静注用回路 型式ＡＦ−ＣＡＲＴ 発売元 旭化成メディカル）を蒸留水で洗浄し、３７℃で２時間真空乾燥後、室温で放置したものを用意した。
・ポリ塩化ビニル基材に一般式（１）の高分子材料を塗布した試料：エタノール／水 ４０／６０（Ｗｔ％）溶液中にＰＭＥＡ２０００ｐｐｍを溶解させた溶解液中に、上記基材を１分間浸漬し、引き上げて直ぐに蒸留水で洗浄し、３７℃で２時間真空乾燥後、室温で放置したものを用意した。
それぞれの基材について赤外ＡＴＲ（全反射法）解析を実施し、面積比Ｐ１／Ｐ２を得た。
（３）癌細胞付着試験
サブコンフルエントになったＨＴ１０８０細胞を上記各試料表面に播種した。播種密度は１×１０⁴／ｃｍ²にて行い、培養１時間にて１％グルタールアルデヒド（ＰＢＳ）にて固定を行い３７℃２時間にて固定後、ＰＢＳ１０分、ＤＷ：ＰＢＳ＝１：１ ８分、ＤＷ ８分×２回にて置換を行った。乾燥後、白金パラジウムによるスパッタリングを行いＳＥＭ（走査型電子顕微鏡Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察し、表面の癌細胞付着数を目視で数えた（各ｎ＝３）。
結果を以下の表に示す。

ポリ塩化ビニル基材に一般式（１）の高分子材料を塗布した試料の方が、基材単体と比べて癌細胞付着数が多いことを確認した。これにより、一般式（１）の高分子材料は癌細胞付着能を有することが確認できた。

［目詰まりまでの所要時間］
（疑似癌性腹水の調製）
アルブミン濃度を３ｇ／ｄＬに調整した牛血漿（擬似腹水）３．０Ｌに、上記と同様に培養した癌細胞を加えて擬似癌性腹水を調製した。具体的には、以下の手順で調製した。
１、ＨＴ１０８０細胞を培養しているディッシュを３７℃インキュベーターから取り出し、アスピレーターで培地を吸い取る。
２、ＰＢＳをディッシュに加え、その後、アスピレーターで吸い取る。
３、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を加え、ディッシュに蓋をして横から叩いて細胞を剥がす。
４、顕微鏡で見て、細胞が剥がれた事を確認して、トリプシンの働きを止めるために培地を加えて、塊で剥がれた細胞を１個１個の細胞にするようにピペッティングする。
５、液を遠沈管にいれて、遠心する。
６、遠心後、遠沈管の上清を廃棄し、細胞の塊をほぐすように遠沈管の外側からはじいてバラバラにする。
７、疑似腹水を５ｍＬ加え、ピペットでピペッティングして均一な細胞浮遊液にする。
８、７、で調製した細胞浮遊液中の細胞数を測定し、細胞数を調整するため、その全量あるいは必要量をある適量の疑似腹水へ懸濁しながら約２００万個の細胞の存在する疑似癌性腹水３Ｌを作成する。
（評価基準）
濾過濃縮処理中に圧力計Ｃの圧力が５００ｍｍＨｇに達したことをもって「目詰まりした」と判断して、処理開始から目詰まりまでの時間を以下の様に判定した。
目詰まりまでの時間が１５分以上 ：〇
目詰まりまでの時間が１５分未満 ：×

（最大中空糸膜間距離、平均中空糸膜間距離の測定）
ポッティング加工面を光学顕微鏡（商品名ＩＸ７０ オリンパス（株）社製）で目視観察し、視野が１０ｍｍ×１０ｍｍとなるように撮影された画像をもって、任意の５つの中空糸膜の最大中空糸膜間距離および平均中空糸膜間距離を計測した。

（目詰まり試験）
（実施例１）
腹水バッグと流路（チューブ）からなる腹水濾過濃縮再静注用回路（型式ＡＦ−ＣＡＲＴ 発売元 旭化成メディカル）を用い、前処理として、その中（腹水バッグと流路）に２０００ｐｐｍのＰＭＥＡを溶解させたエタノール３５Ｗｔ％，蒸留水６５Ｗｔ％の溶液（コート液）を３Ｌ入れた。回路がコート液に浸漬した状態で１時間放置した。その後、コート液を排出し、蒸留水を加えて回路を蒸留水で洗浄した。洗浄を３度繰り返した後、３７℃で２４時間真空乾燥後、室温で放置した。該前処理の後の腹水バッグのＰ１（サンプル）／Ｐ２（Ｂｌａｎｋ）は１．６０５であった。 その後、腹水バッグの中に３Ｌの疑似癌性腹水を入れて１時間保管した。なお、保管中は、バッグ内側に癌細胞が付着するようバッグを横にして保管し、３０分経過後に表裏が逆になるようにバッグを裏返して配置した。その後、図７に示すように、上記腹水バッグ２０、濾過用フィルタ２１、濃縮器２２、濃縮腹水バッグ２３の順で、外圧濾過方式となるように腹水処理回路に接続し、ポンプＡは毎分５０ｍＬの流量、ポンプＢは毎分５ｍＬの流量となるように設定し、
濾過用フィルタの充填率は６５％、中空糸膜間距離は２５０ｍｍ、クリンプは無し、有効面積は２．３ｍ²という条件で濾過濃縮処理（目詰まり試験）を行ったところ、目詰りまでの所要時間は４１分であった。また、前述の癌細胞付着試験と同様にして、腹水バッグへの癌細胞付着数を測定した。結果を表−１に示す。

（実施例２〜１１）
ポリマー（一般式（１）の高分子材料）の種類、ポリマー濃度、ポリマー溶解時の溶剤比、濾過用フィルタの充填率、クリンプの有無、有効面積を表−１に示すように変化させた以外は実施例１と同様にして目詰まり試験を行った。
結果を表−１に示す。目詰りに要する時間は全て１５分以上であった。

（比較例１〜２）
前処理を行わない以外は実施例１又は４と同様にして目詰まり試験を行った。
目詰りまでに要した時間はそれぞれ６分および１０分であり、いずれも不合格な結果であった。

本発明の医療用部材は、腹水濾過濃縮治療法（ＣＡＲＴ）等で用いられる体液濾過装置において好適に使用することができ、処理前体液中の有用なタンパク質を残しつつ、癌細胞を選択的に除去し、濾過用フィルタの目詰まりを有効に防ぐことができ、濾過用フィルタの濾過能力の低下を抑制する際に有用である。

１ 腹水処理システム
１０ 腹水処理回路
２０ 腹水バッグ
２１ 濾過用フィルタ
２２ 濃縮器
２３ 濃縮腹水バッグ
４０ 筒状容器
４１ 中空糸膜
４２ 中空糸膜束

Claims (14)

1. ポリ塩化ビニルを含む本体と、
   その表面の少なくとも一部に設けられた一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜と
   を有する医療用部材。
   式中、Ｒ¹は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ²は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。
2. 癌細胞成分を含む体液を貯留する貯留容器、又は、癌細胞成分を含む体液を流す流路である、請求項１に記載の医療用部材。
3. 前記貯留容器がバッグであり、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を内側表面に有している、請求項２に記載の医療用部材。
4. 前記流路がチューブであり、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を内側表面に有している、請求項２に記載の医療用部材。
5. 体液濾過装置に用いられ、濾過用フィルタの入口側に設置される請求項１〜４の何れか一項に記載の医療用部材。
6. 全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線において、１７３５ｃｍ^-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ１）が、ポリ塩化ビニルについて同条件で全反射赤外吸収測定（ＡＴＲ−ＩＲ）を実施したときの赤外吸収曲線における１７３５ｃｍ^-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度（Ｐ２）に対して（Ｐ１／Ｐ２）、１．１５以上である、
   請求項１〜５の何れか一項に記載の医療用部材。
7. 前記一般式（１）で表される構造を有する高分子材料の数平均分子量が８，０００〜３００，０００である、請求項１〜６の何れか一項に記載の医療用部材。
8. 一般式（１）中Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、メチル基であり、ｍが１である、請求項１〜７の何れか一項に記載の医療用部材。
9. 一般式（１）中Ｒ¹が、水素原子であり、Ｒ²が、エチル基であり、ｍが２である、請求項１〜８の何れか一項に記載の医療用部材。
10. 一般式（１）中Ｒ¹が、メチル基であり、Ｒ²が、メチル基であり、ｍが２である、請求項１〜９の何れか一項に記載の医療用部材。
11. 一般式（１）中Ｒ¹が、メチル基であり、Ｒ²が、エチル基であり、ｍが２である、請求項１〜９の何れか一項に記載の医療用部材。
12. ポリ塩化ビニルを含む本体と、その表面の少なくとも一部に設けられた一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を有する医療用部材の製造方法であって、
    前記ポリ塩化ビニルを含む本体の表面の少なくとも一部に、一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液を接触させる工程
    を有する、医療用部材の製造方法。
    式中、Ｒ¹は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ²は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。
13. 前記コート液が、水及び有機溶媒を含有し、前記有機溶媒が、エタノール、メタノール又はその混合物である、請求項１２に記載の医療用部材の製造方法。
14. 体液を貯留する貯留容器と、
    前記体液中に存在する癌細胞を分離可能な濾過用フィルタと、
    一端が前記貯留容器に接続され、他端が前記濾過用フィルタの入り口に接続された第１の流路と、
    前記濾過用フィルタで濾過された溶液を回収する回収容器と
    を備える体液濾過装置であって、
    前記貯留容器及び／または前記第１の流路が、内側表面の少なくとも一部に、下記一般式（１）で表される構造を有する高分子材料を含む被膜を有している、体液濾過装置。
    式中、Ｒ¹は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ²は、メチル基又はエチル基であり、ｍは１〜３であり、ｎは繰り返し数を示す。