KR101498138B1 - 세포 수확 장치 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
역류형(back-flushable) 필터 장치를 사용하여, 하나 이상의 생물학적 유체 성분을 수득하고, 적혈구 세포 오염을 감소시키기 위한 장치, 방법 및 시스템이 개시된다.
Description
백혈구 및/또는 줄기 세포 같은 원하는 타겟 세포는 백혈구 제거 필터로부터 용출될 수 있고, 외과용을 포함한, 다양한 응용으로 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 세포를 제조하는 방법은 노동 집약, 세포 오염 및/또는 폐쇄 시스템을 유지하지 못함 같은, 결점을 갖는다.
본원 발명은 선행기술의 상기 단점의 적어도 일부라도 개선하게 한다. 본원 발명의 이러한 및 다른 이점은 하기에서 설명되는 바와 같이 그 기재에서 명백할 것이다.
본 발명의 일구현예는 (a) 유입 포트(inlet port) 및 유출 포트(outlet port)를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트 사이에 유로(fluid path)를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트(elution fluid inlet port) 및 배수 포트(drain port)를 더 포함하는 것인 하우징; (b) 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면(upstream surface) 및 하류면(downstream surface)을 갖는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(porous fibrous leukocyte depletion filter)를 포함하는 생물학적 유체 처리 장치를 제공하고; 여기서 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있다. 바람직하게는, 상기 장치는 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 제1 표면 및 제2 표면을 갖는 천공된 확산판(perforated diffusing plate)을 포함하고, 여기서 상기 확산판은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면 및 상기 유출구 사이의 상기 하우징에 배치된다.
다른 구현예에서, 생물학적 유체 처리 시스템으로서, 적어도 하나의 컨테이너, 더욱 바람직하게는 적어도 두 개의 컨테이너와 유체 통신하는, 상기 생물학적 유체 처리 장치의 구현예를 포함하는 것이 제공된다. 상기 시스템의 하나의 일구현예에서, 상기 컨테이너 중 하나는 줄기 세포 및/또는 백혈구의 동결보존(cryopreservation)에 적합한 컨테이너를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 일구현예에서, 생물학적 유체 처리 방법은 상기 생물학적 유체 처리 장치의 일구현예를 통해, 상기 생물학적 유체를 통과시키는 단계를 포함하는데, 예를 들어, (a) 유입 포트 및 유출 포트를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트 사이에 유로를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하는 하우징, 및 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면 및 하류면을 갖는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하는 생물학적 유체 처리 장치를 통해 제1 컨테이너로부터 생물학적 유체를 통과시키는 단계로서; 여기서 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있는 것인 단계; 및 상기 유출 포트로부터 제2 컨테이너로 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계; (b) 상기 유출 포트로부터 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통하여 상기 제2 컨테이너 또는 제3 컨테이너로 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계; 및 (c) 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입 포트를 통해, 용출된 타겟 세포 컨테이너로 용출 용액을 통과시키는 단계로서; 여기서 상기 용출 용액은 상기 필터로부터 상기 용출된 타겟 세포 컨테이너로 백혈구 및/또는 줄기 세포를 용출시키는 것인 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 생물학적 유체 처리 방법은 (a) 유입 포트 및 유출 포트를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트 사이에 유로를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하는 하우징, 및 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면 및 하류면을 갖는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하는 생물학적 유체 처리 장치를 통해 제1 컨테이너로부터 생물학적 유체를 통과시키는 단계로서; 여기서 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있는 것인 단계; 및 상기 유출 포트로부터 제2 컨테이너로, 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계; (b) 상기 제2 컨테이너로부터 상기 유출 포트를 통하여 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통하여 제3 컨테이너로 상기 하류 챔버에 생물학적 유체를 이동시키는 단계; 및 (c) 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입 포트를 통하여 제4 컨테이너로 용출 용액을 통과시키는 단계로서, 여기서 상기 용출 용액은 상기 필터로부터 상기 제4 컨테이너로 백혈구 및/또는 줄기 세포를 용출시키는 것인 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 폐쇄 시스템을 유지하는 동안 수행된다.
도 1은 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 장치의 일구현예의 사시도를 도시하며, 이는 유입 포트를 포함하는 제1 하우징 섹션 및 유출 포트, 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 포함하는 제2 하우징 섹션을 포함하며, 또한 상기 제1 및 제2 하우징 섹션 사이에 백혈구 제거 필터 및 선택적 확산판을 도시한다.
도 2는 본원 발명의 상기 필터 장치의 일구현예에서 사용을 위한 확산판의 구현예의 사시도, 측면도, 및 단면도를 도시한다.
도 3은 다양한 예시적 확산판 천공 패턴 및 분포(distributions)(A-N)를 도시한다.
도 4는 본원 발명에 따른 필터 장치 하우징의 상기 확산판 및 상기 유출구 부분(outlet portion)의 구현예의 부분적인 단면도를 도시한다.
도 5는 본원 발명에 따른 필터 장치 하우징의 구현예의 유입구 부분(inlet portion)의 뷰(view)를 도시한다.
도 6은 본원 발명에 따른 필터 장치 하우징의 구현예의 유출구 부분의 뷰를 도시한다.
도 7은 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 장치의 다른 구현예의 사시도를 도시하는데, 여기서 상기 제2 하우징 섹션은 유출 포트, 용출 유체 유입 포트, 배수 포트 및 벤트 포트(도 7A)를 포함하고, 뿐만 아니라 상기 유출 포트, 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트와 통신하는 도관(conduit) 및 벤트 장치 하우징(도 7B)도 도시한다.
도 8은 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 시스템의 구현예를 도시하며, 여기서 상기 시스템은 도 1에 도시된 상기 생물학적 유체 처리 장치의 구현예를 포함한다.
도 9는 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 시스템의 다른 구현예를 도시하는데, 여기서 상기 시스템은 도 1에 도시된 상기 생물학적 유체 처리 장치의 구현예 및 가스 수집 컨테이너를 포함한다.
도 10은 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 시스템의 다른 구현예를 도시하는데, 여기서 상기 시스템은 벤트 장치(예를 들어, 도 7B에 도시된 것처럼)를 포함하는 상기 생물학적 유체 처리 장치의 구현예를 포함한다.
도 2는 본원 발명의 상기 필터 장치의 일구현예에서 사용을 위한 확산판의 구현예의 사시도, 측면도, 및 단면도를 도시한다.
도 3은 다양한 예시적 확산판 천공 패턴 및 분포(distributions)(A-N)를 도시한다.
도 4는 본원 발명에 따른 필터 장치 하우징의 상기 확산판 및 상기 유출구 부분(outlet portion)의 구현예의 부분적인 단면도를 도시한다.
도 5는 본원 발명에 따른 필터 장치 하우징의 구현예의 유입구 부분(inlet portion)의 뷰(view)를 도시한다.
도 6은 본원 발명에 따른 필터 장치 하우징의 구현예의 유출구 부분의 뷰를 도시한다.
도 7은 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 장치의 다른 구현예의 사시도를 도시하는데, 여기서 상기 제2 하우징 섹션은 유출 포트, 용출 유체 유입 포트, 배수 포트 및 벤트 포트(도 7A)를 포함하고, 뿐만 아니라 상기 유출 포트, 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트와 통신하는 도관(conduit) 및 벤트 장치 하우징(도 7B)도 도시한다.
도 8은 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 시스템의 구현예를 도시하며, 여기서 상기 시스템은 도 1에 도시된 상기 생물학적 유체 처리 장치의 구현예를 포함한다.
도 9는 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 시스템의 다른 구현예를 도시하는데, 여기서 상기 시스템은 도 1에 도시된 상기 생물학적 유체 처리 장치의 구현예 및 가스 수집 컨테이너를 포함한다.
도 10은 본원 발명에 따른 생물학적 유체 처리 시스템의 다른 구현예를 도시하는데, 여기서 상기 시스템은 벤트 장치(예를 들어, 도 7B에 도시된 것처럼)를 포함하는 상기 생물학적 유체 처리 장치의 구현예를 포함한다.
유리하게는, 원하지 않는 생물학적 유체 성분, 예를 들어 적혈구 세포에 의한 오염을 감소시키는 동안, 원하는 생물학적 유체 성분, 예를 들어 백혈구 및/또는 줄기 세포는 회수될 수 있고, 원한다면, 유체의 소정 부피에 농축될 수 있다(상기 생물학적 유체의 오리지널 농도와 비교하여). 적혈구 세포에 의한 오염이 감소될 수 있기 때문에, 적혈구 세포를 제거하는 추가적인 처리, 예를 들어 원심 분리 및/또는 용해(예를 들어, 암모니움 클로라이드 같은 화학적 처리를 통하여)를 수행할 필요가 없다. 이러한 추가적인 처리는 노동 집약적일 뿐만 아니라, 수확될 원하는 생물학적 유체 성분에 스트레스가 될 수 있다. 더욱이, 원하는 세포는 폐쇄 시스템를 유지하는 동안 회수될 수 있고, 이는 예를 들어, 수술실 같은 무균 영역에서 사용을 위해 특히 바람직할 수 있다. 다른 이점은 상기 시스템 및 방법이 추가-시스템 린스 유체를 필요로 하지 않지만, 그러한 유체는 원하면 활용될 수 있다는 점이다.
본 발명의 일구현예에 따른 생물학적 유체 필터 장치는 (a) 유입 포트 및 유체 포트를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하고, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 유입 포트 사이에 유체 흐름 경로를 한정하는 것인 하우징; (b) 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면 및 하류면을 갖는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하고; 여기서 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있다.
상기 장치의 일구현예에서, 상기 하우징은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 벽을 가지고, 상기 벽은 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 유출 포트 및 상기 배수 포트를 포함하고, 상기 용출 유체 유입 포트는 상기 벽에서 상기 배수 포트 및 상기 유출 포트 사이에 위치한다.
바람직하게는, 상기 장치는 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 제1 표면 및 제2 표면을 갖는 적어도 하나의 천공된 확산판을 더 포함하고, 바람직하게는 여기서 상기 확산판은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면 및 상기 유출구 사이의 상기 하우징에 배치된다. 일부 구현예에서는, 상기 장치는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면 및 상기 유입구 사이에 상기 하우징에 배치되는 추가적인 천공된 확산판을 더 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 구현예에서, 생물학적 유체를 처리하기 위한 방법은 상기 생물학적 유체 필터 장치의 구현예를 통하여 상기 생물학적 유체를 통과시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 방법의 하나의 구현예는, (a) 유입 포트와 유입 챔버 및 유출 포트와 하류 챔버를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트 사이에 유로를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하고, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 유입 포트 사이에 유체 흐름 경로를 한정하는 하우징, 및 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면 및 하류면을 갖는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하는 생물학적 유체 필터 장치를 통해 제1 컨테이너로부터 생물학적 유체를 통과시키는 단계로서; 여기서 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있는 것인 단계; 및 상기 유출구로부터 제2 컨테이너로 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계; (b) 상기 유출 포트를 통해 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 상기 제2 컨테이너 또는 제3 컨테이너로 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계; 및 (c) 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입 포트를 통해, 용출된 타겟 세포 컨테이너로 용출 용액을 통과시키는 단계로서; 여기서 상기 용출 용액은 상기 필터로부터 상기 용출된 타겟 세포 컨테이너로 백혈구 및/또는 줄기 세포를 용출시키는 것인 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 장치는 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 제1 표면 및 제2 표면을 갖는 적어도 하나의 천공된 확산판을 더 포함하고, 상기 확산판은 바람직하게는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면 및 상기 유출구 사이에서 상기 하우징에 배치되며, 상기 방법은 상기 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 확산판, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입구를 통해, 상기 용출된 타겟 세포 컨테이너로 용출 용액을 통과시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서는, 상기 장치는 제1 및 제2 천공된 확산판을 포함하고, 여기서 제1 확산판은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면 및 상기 유출구 사이에서 상기 하우징에 배치되고, 제2 확산판은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면 및 상기 유입구 사이에서 상기 하우징에 배치되며, 상기 방법은 상기 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 제1 확산판, 상기 백혈구 제거 필터, 상기 제2 확산판 및 상기 유입구를 통해, 상기 용출된 타겟 세포 컨테이너로, 용출 용액을 통과시키는 단계를 포함한다.
상기 방법의 구현예들은 상기 제2 컨테이너로부터 상기 유출 포트를 통해 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 상기 제3 컨테이너로, 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계를 포함하거나; 또는 가스를 가스 수집 컨테이너로 이동시키는 단계를 포함하는, 상기 유출 포트로부터 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계를 포함하고, 상기 방법은 상기 가스 수집 컨테이너로부터 상기 유출 포트를 통해, 수집된 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 상기 제2 컨테이너로, 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계를 더 포함하거나; 또는 벤트를 통해 상기 유출 포트로 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 상기 제2 컨테이너로, 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 생물학적 유체 처리 방법은 (a) 유입 포트와 유출(또는 상류) 챔버 및 유출 포트와 하류 챔버를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트 사이에 유로를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하고, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 유입 포트 사이에 유로를 한정하는 하우징, 및 상기 유체 흐름 경로를 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면 및 하류면을 가지는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하는 생물학적 유체 필터 장치를 통해 제1 컨테이너로부터 생물학적 유체를 통과시키는 단계로서; 여기서 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있는 단계; 및 상기 유출 포트로부터 제2 컨테이너로 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계, (b) 상기 제2 컨테이너로부터 상기 유출 포트를 통해 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통하여 제3 컨테이너로, 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계; 및 (c) 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입 포트를 통해, 제4 컨테이너로 용출 용액을 통과시키는 단계로서; 여기서 상기 용출 용액은 상기 필터로부터 상기 제4 컨테이너로 백혈구 및/또는 줄기 세포를 용출시키는 것인 단계를 포함한다.
상기 방법의 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 폐쇄 시스템을 유지하는 동안 수행된다.
본 발명의 구현예들은 또한 생물학적 유체 처리 시스템을 포함하고, 상기 시스템은 상기 생물학적 유체 필터 장치의 구현예를 포함한다.
본 발명의 구현예에 따른 생물학적 유체 처리 시스템은 (a) 생물학적 유체 필터 장치; (b) 상기 유출 포트와 유체 통신하고 있는, 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 수용하기 위한 컨테이너; (c) 상기 배수 포트와 유체 통신하고 있는, 가스 이동된 생물학적 유체를 수용하기 위한 컨테이너; 및 (d) 상기 유입 포트와 유체 통신하고 있는, 용출 유체 및 용출된 백혈구를 수용하기 위한 컨테이너를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 시스템은 상기 용출 유체 유입 포트와 유체 통신하고 있는, 용출 유체 전달 장치를 더 포함하고 및/또는 상기 시스템은 상기 유입 포트와 유체 통신하고 있는, 생물학적 유체 소스 컨테이너를 더 포함한다. 상기 시스템이 용출 유체 전달 장치를 더 포함하는 하나의 구현예에서, 상기 장치는 바람직하게는 시린지 펌프 또는 용출 용액을 함유하는 미리 채워진 시린지(prefilled syringe)를 포함한다.
본 발명은 다양한 소스, 특히 포유류로부터 생물학적 유체를 사용하여 수행될 수 있다. 포유류는 펠린(Felines)(고양이) 및 카닌(Canines)(개)를 포함하는 오더 육식동물(order Carnivora), 보빈(Bovines)(소) 및 스윈(Swines)(돼지)를 포함하는 오더 우제류(order Artiodactyla), 또는 에퀸(Equines)(말)를 포함하는 오더 기제류(order Perssodactyla)로부터인 것이 바람직하다. 전형적으로, 포유류는 오더 프리메이트(Primates), 세보이드(Ceboids), 또는 시모이드(Simoids)(원숭이) 또는 오더 안트로포이드(Anthropoids)(인간 및 유인원)이다. 특히 바람직한 포유류는 인간이다.
본 발명의 각 성분는 하기에서 더욱 상세하게 기재될 것이고, 여기서 비슷한 구성 요소는 비슷한 참조 번호를 가진다.
도 1, 2 및 4-7에 더욱 상세하게 도시된 것처럼, 상기 생물학적 유체 필터 장치(1000)의 도해된 구현예는 유입부(101), 유입 포트(101a)(또는 용출 유체 유출 포트를 포함할 수 있음), 유입 챔버(또는 상류 챔버)(102) 및 내면(104)을 포함하는 유입부 벽(inlet portion wall)(103), 상기 유입 포트(101a)와 통신하는 선택적인 유입 채널(107)을 포함하는 제1 하우징 섹션(100), 및 유출부(outlet portion)(201), 유출 포트(201a)(도 6에 도시됨)와 통신하는 유출구(208), 하류 챔버(202) 및 내면(204)을 갖는 하류부 벽(203), 상기 유출 포트(201a)(도 6에 도시됨)와 통신하는 선택적인 유출 채널(207)을 포함하는 제2 하우징 섹션(200)을 포함하고, 상기 유입 포트 및 유출 포트 사이에 유체 흐름 경로를 한정하는 하우징(600), 및 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500)를 포함하는데, 상기 필터는 상류면(501) 및 하류면(502)을 가지고, 상기 필터는 적어도 하나의 다공성 섬유상 백혈구 제거 미디엄(510)을 포함하는 적어도 하나의 다공성 섬유상 백혈구 제거 요소(515)를 포함한다. 도해된 하우징(600)은 또한 용출 유체 유입 포트(또는 수확 포트)(300)와 통신하는 용출 튜브(308) 및 상기 용출 유체 유입 포트(도 6에 도시됨)와 통신하는 선택적인 용출 채널(307)을 포함하는데, 상기 하우징은 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 유입 포트 사이에 유체 흐름 경로를 한정하고, 상기 도해된 하우징은 배수 포트(631)와 통신하는 배수구(drain)(608) 및 상기 배수 포트(도 6에 도시됨)와 통신하는 선택적인 배수 채널(607)을 포함하고, 여기서 상기 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트는 각각 상기 필터의 상기 하류면의 하류에 있다.
편의상, 포트(201a 및 300)는 상기 유출부 "유출 포트" 및 "용출 유체 유입 포트"로서 각각 상기에 식별되지만, 예를 들어, 포트(201a)는 상기 유출부 "용출 유체 유입 포트"를 포함할 수 있고, 포트(300)는 상기 유출부 "유출 포트"를 포함할 수 있다(또한, 이는 207, 208, 307 및 308 같은 관련 구조들에 유사하게 적용가능함)는 것이 명확하다.
바람직하게는, 도 1, 2 및 4에 도시된 것처럼, 상기 장치는 제1 표면(410) 및 제2 표면(420)을 포함하는 적어도 하나의 천공된 확산판(400) 및 천공(450)을 더 포함하고, 여기서 상기 확산판(400) 및 백혈구 제거 필터(500)는 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된다. 그러나, 다른 구현예에서는, 상기 장치는 확산판을 포함하지 않는다.
선택적으로, 예를 들어, 도 7B에 도시된 것처럼, 상기 생물학적 유체 필터 장치는 상기 유출 포트(201a)와 통신하는, 상기 제2 하우징 섹션(200)에 부착된 것으로 도시된, 미소다공성 벤트 요소(도시되지 않음)를 포함하는 벤트 하우징(701)을 포함하는, 벤트 장치(700)를 더 포함하는데, 여기서 상기 벤트 장치는 벤트 포트(701a)에 부착되고 또한 통신한다. 일부 구현예에서, 상기 벤트 장치는 제거 가능한 캡을 더 포함한다.
상기 하우징은 유입 포트, 유출 포트, 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트 사이에 유체 흐름 경로를 한정하고, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 유입 포트 사이에 유체 흐름 경로를 한정하는, 다양한 구성을 포함할 수 있는데, 여기서 상기 백혈구 제거 필터(또한, 선택적으로, 상기 확산판)는 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된다.
도 6에 도시된 도해 구현예에서, 상기 유출 포트(201a), 상기 용출 유체 유입 포트(301) 및 상기 배수 포트(631)는 각각 상기 하우징의 같은 하류부 벽(203)에 배열되고, 여기서 상기 용출 유체 유입 포트는 상기 유출 포트 및 상기 배수 포트 사이에 위치되고, 상기 배수 포트는 상기 장치가 사용될 때 상기 하우징의 더 낮은 부분에 위치된다. 그러나, 상기 유출 포트, 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트의 다른 배열이 본 발명에 의해 포함된다. 예를 들어, 상기 배수 포트는 상기 필터의 하류면의 하류에, 상기 하우징의 측벽에 위치될 수 있다. 전형적으로, 상기 용출 유체 유입 포트는 상기 필터의 상기 하류면의 거의 중심에 반대하도록 위치되고, 상기 유입 포트는 상기 필터의 상류면에 반대하도록 위치되지만, 중심이라기 보다는 상기 표면의 더 주변인 부분을 대향하고, 상기 유출 포트는 상기 필터의 하류면에 반대하도록 위치되지만, 중심이라기보다는 상기 표면의 더 주변인 부분을 대향한다.
원하면, 상기 장치는 예를 들어, 별도의 요소(예를 들어, 메쉬 요소 같은) 및/또는 상기 하우징의 부분(상기 필터의 하류면 및/또는 상류면을 대향하는 상기 하우징의 표면 상에 하나 이상의 릿지 같은)으로서, 하나 이상의 스페이서(spacer) 및/또는 배수 요소를 포함할 수있다. 그러한 성분들은 상기 필터 장치를 통하여, 예를 들어 상기 유입구로부터 상기 필터 및 상기 유출구를 통하여 상기 생물학적 유체를 통과시키기 위하여 및/또는 프라임(priming) 시키기 위하여, 및/또는 상기 용출 유체 유입 포트로부터 상기 필터 및 상기 유입구를 통하여 상기 용출 유체를 통과시키기 위하여, 유체의 흐름을 향상시킬 수 있다.
도 5에 도시된 도해 구현예에서, 상기 유입부(100)는 슬롯(105)을 포함하는, 내면(104)을 포함하는 유입부 벽(103), 및 복수의 동심의 릿지(concentric ridges)(106) 및 채널(107)을 포함하고, 여기서 상기 릿지 및 채널들은 상기 슬롯에 의해 단속(interrupted)된다. 이러한 도해 구현예에서, 상기 슬롯은 상기 슬롯의 다른 말단에서보다, 상기 유입 포트(101a) 근처 말단에서 더 큰 깊이를 가지면서, 깊이가 변한다. 상기 도해된 유입부는 또한 상기 유입 포트(101a)로 이어지는, 유입 튜브(108)를 포함한다. 릿지의 존재는 상기 필터의 상기 유입부 벽(103) 및 제1 표면(501) 사이에 스페이싱(spacing)을 제공하고, 예를 들어, 상기 용출 유체 유입 포트로부터 상기 필터 및 상기 유입 포트를 통하여 상기 용출 유체를 프라이밍시키기 위하여 및/또는 통과시기기 위하여, 상기 필터 장치를 통하여 상기 유체의 흐름을 향상시킬 수 있다.
도 6에 도시된 도해 구현예에서, 상기 유출부(200)는 내면(204)을 포함하는 유출부 벽(203)을 포함한다. 전형적으로, 도 4에 도시된 것처럼, 상기 내면(204)의 외양(appearance)은 일반적으로 상기 판(400)의 제2 표면(420)의 외양과 상보적이고, 예를 들어, 상기 제2 표면(420)이 일반적으로 볼록한 외양을 가질 때, 상기 내면(204)은 바람직하게는 일반적으로 오목한 외양을 가지고, 상기 제2 표면(420)이 일반적으로 평면일 때, 상기 내면(204)은 일반적으로 평면이다.
또한, 도 6의 도해 구현예에서, 상기 유출부는 상기 유출 포트(201a) 및 선택적 유출 채널(207)로 이어지는 유출구(208), 상기 용출 유체 유입 포트(300) 및 선택적 채널(307)로 이어지는 용출 튜브(308), 상기 배수 포트(631) 및 선택적 채널(607)로 이어지는 배수구(608), 및 상기 튜브의 적어도 하나와 통신하는 플렉서블 도관(flexible conduits)을 유지하기 위한 리테이너(retainers)(209)를 포함한다.
도 1, 2 및 4의 판(plate)(400)의 도해 구현예에서, 상기 백혈구 제거 필터를 대향하는 제1 표면(410)은 일반적으로 평면인 외양을 가지고, 상기 하우징 유출 포트를 대향하는 제2 표면(420)은 일반적으로 볼록한 외양(예를 들어, 중심에서 주변으로 두께가 점차 감소하는)을 가진다. 그러나, 다른 배열도 활용될 수 있다.
상기 판(400)의 천공들(450)은 임의의 적합한 패턴 및 분포(예를 들어, 도해 패턴 및 분포는 도 3A-3N)에 도시되어 있다)로도 될 수 있다. 바람직하게는, 인접 천공을 통한 용출 유체 흐름 오버랩을 감소시키면서, 천공은 가능한한 많은 필터 미디엄을 통해 용출 유체를 안내(direct)하도록 배열되어 있고, 상기 장치(상기 확산판을 포함)는 적어도 약 10 psig, 바람직하게는 적어도 약 15 psig, 더욱 바람직하게는 적어도 약 20 psig의 힘의 역치(threshold of force)를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 힘의 역치는 약 20 psig 내지 45 psig의 범위에 있다.
상기 판(들)이 원형인 일부 구현예에서, 다수의 천공들은 두 개 이상의 일반적으로 동심원의 패턴을 형성하고, 여기서 상기 원(상기 판의 중심으로부터 일반적으로 등거리에 있는 복수의 천공에 의해 형성됨)은 중심으로부터 판의 외주(outer periphery)쪽으로 직경이 증가한다. 일부 다른 구현예에서, 복수의 천공은 일반적으로 동심원을 형성하지 않거나, 상기 패턴은 일반적으로 동심원 및 비원형 패턴의 조합을 포함한다. 일부 도해 구현예에서, 외주쪽으로의 천공은 일반적으로 동심원을 형성하고, 여기서 일부 구현예에서 중심 내 및/또는 중심 근처의 천공은 일반적으로 동심원(예를 들어, 도 3A 및 3C)에 도해된 것처럼)을 형성하고, 다른 구현예에서, 중심 패턴은 판의 나머지의 패턴과 다르고, 예를 들어 중심 패턴은 일반적으로 동심이 아니거나(예를 들어, 도 3B, 3D 및 3F)에 도시된 것처럼), 상기 판은 중심에서 거의 천공을 가질 수 없다(예를 들어, 도 3E는 중심에 단일 천공을 가진다).
도 3A 및 3C의 도해 구현예에서, 상기 천공은 6개의 일반적으로 동심원의 패턴을 형성하고, 여기서 상기 원은 중심으로부터 판의 외주쪽으로 직경이 증가한다. 일부 다른 도해 구현예에서(도 3B 및 3D-3F), 상기 판의 비-중심부는 일반적으로 동심원을 가지고, 여기서 상기 원은 중심에서 판의 외주쪽으로 직경이 증가한다. 일부 다른 도해 구현예에서(도 3I-3N), 천공은 상이한 패턴(예를 들어, 비-원형)을 형성하고, 예를 들어, 판의 외주 근처의 천공들은 판의 다른 부분에 위치된 천공들보다, 상이한 패턴(예를 들어, 일부 천공들 사이의 공간을 갖는, 비-원형)을 갖는다.
천공들은 어떠한 적합한 내경(inside diameter)도 가질 수 있고, 상기 판(들)은 상이한 직경의 천공을 가질 수 있고, 예를 들어, 적어도 한 부분(예를 들어, 외측 링)에서 천공의 직경이 적어도 하나의 다른 부분(예를 들어, 더욱 중심인 링)에서의 천공의 직경과 상이하다. 예시적으로, 더욱 외측의 링은, 더욱 중심인 부분의 천공의 평균 직경보다 더 큰 평균 직경을 가지거나(예를 들어, 도 3G 및 3H 에 도시된 것처럼), 또는 그 반대가 될 수 있다. 전형적으로, 각 천공들의 평균 내부 직경은 약 0.005 인치(약 0.1 mm) 이하부터, 약 0.12 인치(약 3.0 mm) 이상의 범위에 있다. 상기 천공들은 한쪽 표면으로부터 다른 표면까지 실질적으로 동일한 내부 직경을 가질 수 있거나, 또는 도 2의 단면도에 도시된 구현예에서, 천공들은 비대칭의 개구를 제공할 수 있고, 예를 들어 표면(420)에서의 천공은 표면(410)에서의 천공보다 더 큰 내부 직경을 가진다. 혹은, 표면(410)에서의 천공은 표면(420)에서의 천공보다 더 큰 내부 직경을 가질 수 있다(도시되지 않음).
판의 한쪽 또는 양쪽 표면은 추가의 구성 요소, 예를 들어 릿지를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어, 여과 동안 상기 필터로부터 생물학적 유체의 배수를 향상시키도록 표면의 간격을 띄우기 위하여, 상기 필터의 제2 표면(502)을 대향하는 판의 제1 표면(410)은 위쪽을 향해 돌출 릿지(protruding rigdges)를 포함한다. 도 2에 도시된 도해 구현예에서, 상기 표면(410)은 복수의 동심원의 릿지(411)를 포함하고, 여기서 상기 릿지는 비연속적이고, 릿지의 교번하는 행(alternating rows)은 천공들(450)에 의해 단속된다. 도해 구현예에서, 상기 릿지들은 12개의 일반적으로 동심원의 패턴을 형성하고, 상기 원들은 중심으로부터 판의 외주쪽으로 직경이 증가한다.
그 안에 천공을 갖는 전형적으로 일체인, 원피스 고체판(integral one-piece solid plate)인, 판(들)은 어떠한 적합한 형상, 예를 들어 일반적으로 직사각형, 정사각형, 원형, 타원형 또는 삼각형도 될 수 있다. 전형적으로, 판의 형상은 예를 들어, 하우징에의 피팅(fitting) 및/또는 실링(sealing)의 편의를 위하여, 일반적으로 하우징의 내부의 형상에 대응된다. 예를 들어, 도해 구현예에서, 하우징 및 판은 일반적으로 원형이다.
다양한 백혈구 제거 필터가 본 발명에서의 사용에 적합하다. 도해 구현예에서, 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500)는 적어도 하나의 다공성 섬유상 백혈구 제거 미디엄(510)을 포함하는 적어도 하나의 다공성 섬유상 백혈구 제거 요소(515)를 포함하고, 여기서 상기 미디엄은 하나 이상의 미디어의 층을 포함할 수 있다. 상기 필터는 복수의 필터 요소들을 포함할 수 있다. 상기 필터는 상이한 구조 및/또는 기능, 예를 들어 적어도 하나의 예비 여과(prefiltration), 서포트(support), 배수, 스페이싱 및 쿠셔닝(cushioning)을 갖는, 추가의 요소, 층, 또는 성분을 포함할 수 있다. 예시적으로, 상기 필터는 또한 메쉬 및/또는 스크린 같은 적어도 하나의 추가적인 요소를 포함할 수 있다.
다양한 용출 유체 전달 장치는 본 발명에서의 사용에 적합하다. 본 시스템의 도해 구현예에서, 상기 용출 유체 전달 장치(50)는 시린지(바람직하게는, 미리 채워진 시린지)를 포함한다. 혹은, 예를 들어, 상기 용출 유체 전달 장치는 시린지 펌프를 포함할 수 있다.
필터에 의해 포획되거나 보유된, 원하는 성분(예를 들어, 백혈구 및/또는 줄기 세포 같은, 보류된 세포(retained cell))는 상기 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터로부터 백플러싱(backflushing)에 의해, 즉 상기 용출 유체 유입 포트로부터, 상기 하류측으로부터 상류측의 방향으로 상기 다공성 필터를 통하여 및 유입부 포트를 통하여, 상기 용출 유체를 통과시킴에 의하여, 방출되고, 이로써 상기 성분(들)을 함유하는 상기 용출 유체는 상기 유입부 포트로부터 상기 유입부 포트와 통신하는 타겟 세포 수집 컨테이너로 통과된다.
백플러싱은 어떠한 적합한 유체 유속(fluid flow rate), 예를 들어 약 0.1-15 L/min/m2 에서도 달성될 수 있지만, 이러한 범위보다 유의하게 많거나 적은 유속이 사용될 수 있다. 예를 들어, 백플러싱은 약 1-8 L/min/m2같은, 약 0.5-10 L/min/m2의 유체 유속에서 달성될 수 있고; 더욱 바람직하게는 유속은 약 2-6 L/min/m2 또는 약 2.5-5 L/min/m2(예를 들어, 약 3-4 L ml/min/m2)같은 1.5-7 L/min/m2이다. 가장 바람직한 유속은 용출 유체의 온도 및/또는 점도와 필터 미디엄의 본질에 의존할 수 있다. 따라서, 더욱 온화한 처리가 요구될 때와 같은, 일부 적용에서, 백플러싱은 약 1-100 ml/min/m2의 유속에서 달성될 수 있고(예를 들어, 약 15-85 ml/min/m2); 더욱 바람직하게는 유속은 30-70 ml/min/m2 또는 약 40-60 ml/min/m2(예를 들어, 약 50 ml/min/m2)이다. 혹은 일부 구현예에서는, 백플러싱은 백플러싱 유체의 흐름을 펄싱(pulsing)하는 것을 포함할 수 있다.
다양한 생물학적 유체 용출 유체가 본 발명에서의 사용을 위해 적합하다. 전형적으로, 상기 유체는 원하는 생물학적 유체 성분(들)과 생리학적으로 양립될 수 있고, 실질적으로 상기 성분(들)에 영향을 미치지 않는다. 예시적인 유체는 예를 들어, 염수(saline) 및 미국 특허 6544751 및 7291450에 개시된, 더욱 점성이 있는 유체를 포함하는, 유체를 포함한다.
본 발명의 구현예에 따라, 생물학적 유체의 어떠한 적합한 부피도 처리될 수 있고, 상기 장치는 다양한 필터를 포함할 수 있고, 예를 들어, 필터는 예를 들어 약 0.5 인치(약 1.2 cm) 이하부터, 약 5 인치(약 12 cm) 이상의 범위의 직경을 가진다.
다음의 정의는 본 발명과 관련하여 사용된다.
생물학적 유체(biological fluid). 생물학적 유체는 살아있는 유기체와 관련된 어떠한 처리된 또는 미처리된 유체도 포함하는데, 특히 완전 혈액(whole blood), 온혈 또는 냉혈, 제대혈(cord blood), 및 보존혈 또는 선혈을 포함하는 혈액; 염수, 영양분 및/또는 혈액응고 방지제에 한정되지 않는 용액을 포함하는 적어도 하나의 생리학적 용액으로 희석된 혈액 같은, 처리된 혈액; 농축 혈소판(platelet concentrate)(PC), 혈소판-풍부 혈장(platelet-rich plasma)(PRP), 혈소판-부족 혈장(platelet-poor plasma)(PPP), 혈소판-유리 혈장(platelet-free plasma), 혈장, 신선 동결 혈장(fresh frozen plasma)(FFP), 혈장으로부터 얻어진 성분, 팩킹된 적혈구 세포(packed red cells)(PRC), 전이영역 물질(transition zone material) 또는 연막(buffy coat)(BC) 같은 혈액 성분; 태반 및/또는 제대로부터 유래된 유체; 혈액 또는 혈액 성분으로부터 유래하거나 골수로부터 유래한 혈액 생성물; 줄기 세포를 포함하는 유체; 양수; 혈장으로부터 분리되고 생리적 체액 또는 동결 방지액 중에서 재현탁된 적혈구 세포; 및 혈장으로부터 분리되고 생리적 체액 또는 동결 방지액에서 재현탁된 혈소판을 포함한다. 생물학적 유체는 또한 골수 천자액(bone marrow aspirate)을 포함하는 생리학적 용액을 포함한다. 상기 생물학적 유체는 본 발명에 따라 처리되기 전에 처리되어 일부 백혈구를 제거할 수도 있다. 여기서 사용되는 것처럼, 혈액 생성물 또는 생물학적 유체는 상기에서 기술된 성분 및 다른 수단에 의해 얻어지고 유사한 특성을 갖는 유사한 혈액 생성물 또는 생물학적 유체를 지칭한다.
"유닛(unit)"은 한 도너(a donor)로부터 또는 한 유닛의 완전 혈액으로부터 유래한 생물학적 유체의 양이다. 이는 또한 단일 도네이션 동안 뽑아진(drawn) 양을 지칭한다. 전형적으로, 유닛의 부피는 다양하고, 그 양은 환자마다, 도네이션마다 상이하다. 복합(multiple) 유닛의 일부 혈액 성분, 특히 혈소판 및 연막은 전형적으로, 4개 이상의 유닛을 결합함에 의해, 모아지거나(pooled) 또는 조합(combined)될 수도 있다.
여기에서 사용된 것처럼, 상기 용어 "폐쇄된(closed)"은 시스템의 살균 보전(sterile integrity)을 위협할 필요가 없이, 생물학적 유체, 예를 들어, 도너 혈액, 혈액 샘플 및/또는 혈액 성분의 수집 및 처리(및, 원하면, 조작, 예를 들어, 부분의 분리, 성분의 분리, 여과, 저장 및 보존)를 허용하는 시스템을 지칭한다. 폐쇄 시스템은 원래 만들어진 것처럼 또는 "살균 도킹" 장치로 알려진 것을 사용하여, 시스템 성분의 연결로부터 도출될 수 있다. 예시적인 살균 도킹 장치는 예를 들어, 미국 특허 4507119, 4737214, 및 4913756에 개시된다.
본 발명에 따른 필터 요소의 다공성 섬유상 백혈구 제거 미디어를 생성하기 위하여, 합성 폴리머 물질을 포함하는, 다양한 물질이 사용될 수 있다. 적합한 합성 폴리머 물질은 예를 들어, 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 나일론 6, 나일론 66, 나일론 6T, 나일론 612, 나일론 11, 및 나일론 6 코폴리머를 포함하고, 여기서 폴리에스터, 예를 들어 PBT 및 PET가 더욱 바람직하다. 전형적으로, 상기 섬유성 다공성 미디어는 용융 분사 섬유(melt-blown fiber)로부터 제조된다. 예를 들어, 미국 특허 4880548; 4925572, 5152905, 및 6074869는 용융 분사 섬유로부터 제조된 필터 요소 및 다공성 백혈구 제거 필터를 개시한다.
필터 요소는 어떠한 적합한 기공 구조, 예를 들어, 기공 크기(예를 들어, 기포 점 또는 예를 들어 미국 특허 번호 4340479에 기재된 것처럼 KL에 의해 증명된 것 같은, 또는 모세관 응축 흐름 측정기(capillary condensation flow porometry)에 의해 증명된 것 같은), 기공 등급(pore rating), 기공 직경(예를 들어, 미국 특허 4925572에서 기술된 것처럼 변형된 OSU F2 테스트를 사용하여 특징되었을 때), 또는 유체가 상기 요소를 통해 통과될 때 하나 이상의 관심 있는 물질의 이를 통한 통과를 감소시키거나 허용하는 제거 등급(removal rating)을 가질 수 있다. 백혈구가 흡착에 의해 주로 제거된다고 믿어지지만, 여과에 의해 제거될 수도 있다. 원하는 성분, 예를 들어 적어도 하나의 혈장, 혈소판 및 적혈구 세포를 통과시키는 것을 허용하면서, 기공 구조는 적어도 일부 레벨의 백혈구를 제거하도록 선택될 수 있다. 사용되는 기공 구조는 처리되는 유체의 조성 및 처리되는 유체의 원하는 유출액 레벨(effluent level)에 의존한다.
필터 요소는 어떠한 원하는 임계적 습윤(wetting) 표면 장력을 가질 수도 있다(CWST, 예를 들어, 미국 특허 4925572에 정의된 것처럼). CWST는 당해 기술분야에서 알려진 것처럼, 예를 들어 미국 특허 5152905, 5443743, 5472621, 및 6074869에 추가적으로 개시된 것처럼 선택될 수 있다. 전형적으로, 상기 필터 요소는 약 53 dynes/cm (약 53 x 10-5 N/cm) 초과, 더욱 전형적으로는 약 58 dynes/cm (약 58 x 10-5 N/cm)의 초과 CWST를 가지고, 약 66 dynes/cm (약 66 x 10-5 N/cm) 이상의 CWST를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 요소는 약 62 dynes/cm 내지 약 115 dynes/cm (약 62 내지 162 x 10-5 N/cm)의 범위, 예를 들어 약 80 내지 100 dynes/cm (약 80 내지 100 x 10-5 N/cm)의 범위에서 CWST를 가질 수도 있다.
상기 요소의 표면 특성은 습식 또는 건식 산화에 의하여, 표면상에 폴리머를 코팅 또는 침착시킴에 의하여, 또는 그래프팅 반응(grafting reaction)에 의하여 변형(예를 들어, CWST에 영향을 주기, 표면 전하, 예를 들어 양전하 또는 음전하를 포함시키기 및/또는 표면의 친수성 또는 극성을 변화시키기)될 수 있다. 변형은 예를 들어, 조사(irradiation), 극성 또는 하전된 모노머, 하전된 폴리머를 갖는 표면을 코팅 및/또는 경화(curing) 및 상기 표면상에 기능기(functional groups)을 부착하기 위하여 화학적 변형을 수행하는 것을 포함한다. 그래프팅 반응은 가스 플라즈마, 증기 플라즈마, 코로나 방전, 열, 반데르 그라프(Graaf) 생성기, 자외선, 전자빔에, 또는 다양한 다른 형태의 방사선(radiation)에 노출에 의하여, 또는 플라즈마 처리를 사용하여 표면 에칭 또는 침착에 의하여 활성화될 수도 있다.
예를 들어 장치 하우징에 부착되었거나, 상기 시스템의 별개의 성분으로서의 벤트를 포함하는 이러한 구현예에서(예를 들어, 벤트 장치는 하우징 및 상기 하우징에 배치된 적어도 하나의 벤트 요소를 포함), 다양한 물질이 벤트 요소로서의 사용에 적합하다. 친수성 미세다공성 막 및 소수성 다공성 막을 포함하는, 적합한 요소 및 벤트 장치는 예를 들어, 미국 특허 5126054 및 5451321에 개시되어 있다. 바람직하게는, 폐쇄 시스템에 따라 사용될 때, 상기 벤트는 박테리아의 이를 통한 통과를 막는데, 예를 들어 벤트는 박테리아 블로킹 기공 등급(baterial blocking pore rating)을 갖는 벤트 요소를 포함한다.
상기 하우징은 예를 들어, 접착제, 용매, 레이저 용접, 라디오 주파수 실링(radio frequency sealing), 초음파 실링 및/또는 열 실링을 활용하여, 당업계에서 알려진 것처럼 실링될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 하우징은 사출 성형(injection molding)을 통해 실링될 수 있다.
상기 하우징 및 확산판(들)은 어떠한 적합한 형태, 예를 들어, 일반적으로 직사각형, 정사각형, 원형, 타원형 또는 삼각형도 될 수 있다. 상기 하우징 및 확산판(들)은 처리될 상기 생물학적 유체와 호환되는, 특정 불투과성 열가소성 물질을 포함하는, 어떠한 적합한 경질 불투과성 물질으로부터도 제조(fabricated)될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 하우징 및 확산판(들)은 아크릴, 폴리프로필렌, 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 수지와 같은 폴리머로부터 제조되는데(상기 하우징 및 확산판은 상이한 폴리머로부터 제조될 수 있다), 폴리머는 투명 또는 반투명 폴리머가 될 수도 있다. 그러한 하우징 및 확산판은 용이하게 및 경제적으로 제조된다. 상기 하우징이 투명 또는 반투명인 폴리머로부터 제조되는 구현예에서, 상기 하우징은 상기 하우징을 통한 생물학적 유체의 통과를 관측가능하게 한다.
상기 장치의 구현예는 복수의 컨테이너 및 복수의 도관을 포함, 전형적으로 적어도 하나의 도관 커넥터 및 복수의 흐름 제어 장치를 더 포함하는, 다양한 생물학적 유체 처리 시스템에 포함될 수 있다. 전형적으로, 처리되는 생물학적 유체를 함유하는 소스 컨테이너는 본 발명에 따른 생물학적 유체 처리 시스템의 구현예에 연결된다. 그러나, 원하면, 상기 생물학적 유체 처리 시스템은 상기 소스 컨테이너를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 컨테이너는 혈액 백(blood bag)(예를 들어, 수집 백 및/또는 위성 백)과 같은 플렉서블 컨테이너이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 시스템은 폐쇄 시스템을 포함한다. 폭넓고 다양한 적합한 컨테이너, 도관, 커넥터 및 흐름 제어 장치(예를 들어, 밸브 및/또는 트렌스퍼 레그 클로져와 같은 인-라인 장치 및/또는 클램프)가 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 혈액 수집 및 위성(satellite) 백, 및 도관은 가소화된 폴리비닐 클로라이드로부터 제조될 수 있다. 백 및/또는 도관은 또한 예를 들어, 에틸렌 부틸 아크릴레이트 코폴리머(EBAC) 수지, 에틸렌 메틸 아크릴레이트 코폴리머(EMAC) 수지, 가소화된 초고분자량 PVC 수지 및 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)로부터 제조될 수 있다. 상기 백 및/또는 도관은 또한 예를 들어, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에스테르 및 폴리카보네이트 및 물질의 조합으로부터 형성될 수 있다.
가스 수집 컨테이너를 포함하는 생물학적 유체 처리 시스템의 구현예에서, 가스 수집 컨테이너는 하기에서 기술하는 것처럼 플렉서블 컨테이너를 포함할 수 있다. 다른 적합한 물질은 에틸렌 및 아크릴레이트, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)을 포함한다. 상기 가스 수집 컨테이너(또는 "가스 수집 파우치")는 전형적으로 플렉서블 측벽을 형성하는 플렉서블 필름(일부 구현예에서는, 플렉서블 탄성 또는 플렉서블 반-탄성 측벽)을 포함하고, 상기 컨테이너는 가스가 상기 컨테이너로 들어가거나 및/또는 이탈하는 것을 허용하는 적어도 하나의 포트를 가진다. 상기 플렉서블 측벽은 상기 포트(또는 상기 포트로 이어지는 상기 도관)가 오픈되고 공기가 상기 컨테이너로부터 상기 포트를 통하여 통과할 때, 상기 생물학적 유체로 대체된 공기(air)가 상기 백(bag)으로 들어가고, 상기 벽(walls)이 부분적으로 붕괴(collapsed)될 수 있을 때, 확장할 수 있다.
원하는 생물학적 유체 성분(예를 들어, 백혈구 및/또는 줄기 세포)의 동결보존을 포함하는 구현예에서, 적합한 추가의 시스템 성분, 예를 들어, 디메틸 설폭시드(DMSO)와 같은 동결 보존제와 호환되거나 및/또는 동결보존과 호환되는 도관 및 컨테이너는 미국 특허 6146124 및 5789147, 미국 특허공개 2004/0254560, 및 캐나다 특허 출원 2259878에 개시된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 시스템 성분는 당업계에서 알려진 것처럼, 예를 들어, 필터(예를 들어, 생물학적 유체로부터의 혈전 및/또는 데브리스를 제거하기 위한 및/또는 살균 동결보존제를 제공하기 위한) 및 시린지를 포함한다.
도 8-10에 도시된 생물학적 유체 처리 시스템의 도해 구현예에서, 상기 시스템(1500)은 여과된 생물학적 유체를 위한 컨테이너(또는 유출액 백)(30), 용출된 타겟 세포(또는 수확된 세포) 컨테이너(20) 및 용출 유체 전달 장치(50)와, 도관을 통한, 유체 통신하는, 생물학적 유체 필터 장치(1000)를 포함한다. 상기에서 언급된 것처럼, 상기 시스템은 선택적 필터 요소(스크린 요소와 같은 코어스 요소, 예를 들어 혈전 및/또는 데브리스를 제거하기 위한)(15)로 도시된, 소스 컨테이너(또는 유입액 백)(10)로서 도 8에 도해된, 처리되는 생물학적 유체에 대한 소스 컨테이너를 포함할 수 있다.
도 8에 도시된 상기 시스템의 도해 구현예는 또한 배수 컨테이너(40)를 포함하고, 도 9에 도시된 상기 시스템의 도해 구현예는 또한 가스(또는 공기) 수집 컨테이너(60)를 포함하며, 도 10에 도시된 상기 시스템의 도해 구현예는 또한 상기 생물학적 유체 필터 장치에 부착된 것으로 도시된, 벤트 장치(700)를 포함한다.
바람직하게는, 하나 이상의 컨테이너는 샘플링 포트와 같은 포트를 더 포함하고(더욱 바람직하게는, 상기 샘플링 포트는 밸브된 포트를 포함한다), 도해 구현예에서, 여과된 생물학적 유체(30)에 대한 상기 컨테이너는 선택적 샘플링 포트(35)를 포함하고, 상기 배수 컨테이너(40)는 선택적 샘플링 포트(45)를 포함한다.
상기에서 언급된 것처럼, 상기 시스템의 구현예는 복수의 도관을 포함하고, 바람직하게는 적어도 하나의 도관 커넥터 및 복수의 흐름 제어 장치를 포함한다. 도 8에 도시된, 상기 시스템의 도해 구현예는 도관(11:도관 11a 및 11b로 도시됨, 21, 31, 41, 및 51), 커넥터(70) 및 하나 이상의 도관과 연관된, 클램프와 같은, 복수의 흐름 제어 장치(17, 27, 37, 47, 및 57)를 포함한다.
도 9에 도시된 상기 시스템의 도해 구현예는 도관 (11: 도관 11a 및 11b로 도시됨, 21, 31, 42, 51 및 61), 커넥터(70, 71) 및 하나 이상의 도관과 연관된, 클램프와 같은, 복수의 흐름 제어 장치(17, 27, 37, 47, 57 및 67)를 포함한다.
도 10에 도시된 상기 시스템의 도해 구현예는 도관 (11: 도관 11a 및 11b로 도시됨, 21, 31, 42 및 51), 커넥터(70, 71) 및 하나 이상의 도관과 연관된, 클램프(clamps)와 같은, 복수의 흐름 제어 장치(17, 27, 37, 47 및 57)를 포함한다.
상기 방법의 하나의 구현예에서, 참조로 도 8에 도시된 상기 예시적 시스템(1500)을 사용하여, 처리되는 생물학적 유체, 예를 들어 골수는 소스 컨테이너(또는 유입액 백)(10)에서 수집되고, 상기 컨테이너(10)는 바람직하게는 살균 도킹을 통하여, 도관(11)(도관 11a)에 연결되므로, 폐쇄 시스템을 유지한다. 흐름 제어 장치(17, 27, 37, 47 및 57), 예를 들어 슬라이드 클램프는 초기에는 폐쇄된다. 상기 시스템은 수직으로, 예를 들어, 도면에 도해된 것처럼 걸려있다.
상기 필터 장치(1000)의 상기 유출구(201) 및 여과된 생물학적 유체의 컨테이너(또는 유출액 백)(30) 사이의 도관(31)과 연관된, 흐름 제어 장치(37)는 개방되고, 이어서 상기 필터 장치(1000)의 유입액 백(influent bag)(10) 및 유입구(101) 사이의 도관(11a)과 연관된, 흐름 제어 장치(17)가 개방된다.
상기 생물학적 유체는 유입액 백(10)에서 선택적 필터 요소(15)를 통하여 통과할 때 선택적으로 예비 여과(prefiltered)되고, 상기 유체는 상기 유체가 백혈구 제거 필터(500)를 통하여 통과할 때 관심 있는 성분, 예를 들어 타겟 세포(바람직하게는 백혈구 및/또는 줄기 세포)를 그 다음에 제거시킨다. 상기 유출 포트(201a)로부터 및 도관(31)을 따라서 통과하는 타겟 세포가 제거된(예를 들어, 백혈구 및/또는 줄기 세포가 제거된) 생물학적 유체(이동된 가스와 함께)는 상기 유출액 백(30)에 수집된다. 일단 여과가 완료되고, 상기 필터 장치(1000)의 상류(유입) 챔버(102)가 비워지면, 흐름 제어 장치(17)는 폐쇄된다. 유출액 백(30)은 샘플링 포트(35), 더욱 바람직하게는 밸브된 샘플링 포트(valved sampling port)를 포함할 수 있는데, 이는 폐쇄 시스템을 유지하면서, 원하는 때 상기 콘테이너로부터 샘플을 취하는 것을 허용한다.
상기 배수 컨테이너(40) 및 상기 배수 포트(631) 사이의 상기 도관(41)과 연관된, 흐름 제어 장치(47)가 오픈되고, 흐름 제어 장치(37)가 오픈되어 유지된다. 컨테이너 내에 가스가 상기 유출 포트(201a)를 통하여 상기 하류 챔버(202)로 안내되도록, 힘이 상기 유출액 백(30)에 적용된다(예를 들어, 컨테이너를 쥐어짬에 의해). 이는 상기 백혈구 제거 필터(500)가 생물학적 유체에 의해 적셔진 후, 이를 통한 가스의 통과를 저지할 것이고, 따라서, 하류 챔버(202) 내의 생물학적 유체는 상기 챔버로부터 상기 배수 포트(631)를 통하여 배수 컨테이너(40)로 이동될 것이다. 상기 배수 컨테이너(40)는 샘플링 포트(45), 더욱 바람직하게는 밸브된 샘플링 포트를 포함할 수 있는데, 이는 폐쇄 시스템을 유지하면서, 원하는 때에 샘플을 컨테이너로부터 취하는 것을 허용하게 한다.
흐름 제어 장치(37 및 47)는 폐쇄된다. 용출된 타겟 세포 컨테이너(20) 및 도관(11a 및 11b)에 대한 커넥터 사이의 도관(21)과 연관된, 흐름 제어 장치(27) 및 도관(51)과 연관된, 흐름 제어 장치(57)는 오픈된다. 상기 용출 유체 전달 장치(50)(예를 들어, 용출 용액으로 미리 채워진 시린지)는 상기 용출 용액 유입 포트(300)를 걸쳐, 상기 하류면(501) 및 상류면(502), 상기 유입 포트(101a)를 걸쳐, 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500) 및 다공성 섬유상 백혈구 제거 미디엄(510)을 통해, 도관(11b 및 21)을 걸쳐 타겟 세포 컨테이너(20)로, 용출 유체를 통과시키면서 작동된다. 상기 유체가 상기 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500)를 통해 통과할 때, 타겟 세포는, 상기 용출 유체와 함께 상기 타겟 세포 컨테이너(20)로 통과하면서, 용출된다. 흐름 제어 장치(27 및 57)는 폐쇄된다. 그 뒤에 타겟 세포 컨테이너(20)는 바람직하게는 폐쇄 시스템을 유지시키면서, 상기 시스템(1500)으로부터 연결해제된다.
참조로 도 9에 도시된 예시적 시스템(1500)을 사용하여, 상기 방법의 다른 구현예에서, 처리되는 생물학적 유체, 예를 들어 골수는 소스 컨테이너(또는 유입액 백)(10)에 수집되고, 상기 컨테이너(10)는 바람직하게는 살균 도킹을 거쳐, 도관(11)(도관 11a)에 연결되고, 따라서 폐쇄 시스템을 유지한다. 흐름 제어 장치(17, 27, 37, 47, 57, 및 67), 예를 들어 슬라이드 클램프는 초기에는 폐쇄된다. 상기 시스템은 예를 들어, 도면에 도해된 것처럼, 수직으로 걸려있다.
가스 수집 컨테이너(60)와 통신하는 도관(61)과 연관된, 흐름 제어 장치(67)는 오픈되고, 상기 필터 장치(1000)의 유출구(201) 및 여과된 생물학적 유체에 대한 컨테이너(또는 유출액 백)(30) 사이의 도관(31)과 연관된, 흐름 제어 장치(37)가 폐쇄된 채로 유지된다. 상기 필터 장치(1000)의 유입액 백(10) 및 유입구(101) 사이의 도관(11a)과 연관된, 흐름 제어 장치(17)는 오픈된다.
상기 생물학적 유체는 그것이 유입액 백(10) 중의 선택적 필터 요소(15)를 통하여 통과할 때, 선택적으로 예비 여과되고, 그 후 상기 유체가 백혈구 제거 필터(500)를 통과할 때, 상기 유체는 관심 있는 성분, 예를 들어 타겟 세포(바람직하게는, 백혈구 및/또는 줄기 세포)가 순차적으로 고갈된다. 타겟 세포가 제거된(예를 들어, 백혈구 및/또는 줄기 세포가 제거된) 생물학적 유체는, 가스를 생물학적 유체에 앞서 이동시키면서, 상기 유출 포트(201a)로부터 및 도관(31)을 따라 통과한다. 흐름 제어 장치(37)가 폐쇄된 채로 유지되기 때문에, 이동된 가스는 도관(61)을 따라서 가스 수집 컨테이너(60)로 통과한다. 충분한 이동된 가스가 가스 수집 컨테이너(60)로 통과한 후에, 흐름 제어 장치(67)가 폐쇄되고, 흐름 제어 장치(37)는 오픈되는데, 이는 타겟 세포가 제거된 유체가 유출액 백(30)으로 통과하는 것을 허용한다.
일단 여과가 완료되고, 필터 장치(1000)의 상류(유입) 챔버(102)가 비워지면, 흐름 제어 장치(17)는 폐쇄되고, 흐름 제어 장치(37)도 폐쇄된다.
흐름 제어 장치(67)(도관 61과 연관됨) 및 흐름 제어 장치(47)(도관 42와 연관됨; 도관 42a 및 42b로 도시됨)는 오픈된다.
힘이 가스 수집 컨테이너(60)에 적용되어(예를 들어, 상기 컨테이너를 쥐어짬에 의해), 컨테이너 내의 가스는 도관(61 및 31)을 따라, 유출 포트(201a)를 통해 하류 챔버(202)로 안내된다. 백혈구 제거 필터(500)가 생물학적 유체에 의해 적셔지기 때문에, 이는 이를 통한 가스의 통과를 저지할 것이고, 따라서, 하류 챔버(202) 내의 생물학적 유체는 상기 챔버로부터 배수 포트(631)를 통해 유출액 컨테이너(30)로 이동될 것이다. 유출액 컨테이너(30)는 샘플링 포트(35), 더욱 바람직하게는 밸브된 샘플링 포트를 포함할 수 있는데, 이는 폐쇄 시스템을 유지하면서, 원하는 때에 샘플이 컨테이너로부터 취해지는 것을 허용한다.
흐름 제어 장치(47 및 67)는 폐쇄된다. 용출된 타겟 세포 컨테이너(20) 및 도관(11a 및 11b)에 대한 커넥터 사이의 도관(21)과 연관된, 흐름 제어 장치(27) 및 도관(51)과 연관된 흐름 제어 장치(57)는 오픈된다. 상기 용출 유체 전달 장치(50)(예를 들어, 용출 용액으로 미리 채워진 시린지)는 상기 용출 용액 유입 포트(300)를 걸쳐, 상기 상류면(502) 및 하류면(501), 상기 유입 포트(101a)를 걸쳐, 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500) 및 다공성 섬유상 백혈구 제거 미디엄(510)을 통해, 도관(11b 및 21)을 걸쳐 타겟 세포 컨테이너(20)로, 용출 유체를 통과시키면서 작동된다. 상기 유체가 상기 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500)를 통해 통과할 때, 타겟 세포는, 상기 용출 유체와 함께 상기 타겟 세포 컨테이너(20)로 통과하면서, 용출된다. 흐름 제어 장치(27 및 57)는 폐쇄된다. 그 뒤에 타겟 세포 컨테이너(20)는 바람직하게는 폐쇄 시스템을 유지시키면서, 상기 시스템(1500)으로부터 연결해제된다.
참조로 도 10에 도시된 예시적 시스템(1500)을 사용하여, 상기 방법의 다른 구현예에서, 처리되는 생물학적 유체, 예를 들어 골수는 소스 컨테이너(또는 유입액 백)(10)에 수집되고, 상기 컨테이너(10)는 바람직하게는 살균 도킹을 걸쳐, 도관(11)(도관 11a)에 연결되므로, 폐쇄 시스템을 유지한다. 흐름 제어 장치(17, 27, 37, 47, 및 57), 예를 들어 슬라이드 클램프는 초기에는, 벤트 장치(700)처럼(예를 들어, 상기 벤트 포트 위에서 캡을 통해), 폐쇄된다. 상기 시스템은 예를 들어, 도면에서 도해된 것처럼, 수직으로 걸려있게 된다.
상기 필터 장치(1000)의 유출구(201) 및 여과된 생물학적 유체에 대한 컨테이너(또는 유출액 백)(30) 사이에서 도관(31)과 연관된, 흐름 제어 장치(37)는 오픈되고, 이어서 필터 장치(1000)의 유입액 백(10) 및 유입구(101) 사이에서 도관(11a)과 연관된, 흐름 제어 장치(17)를 오픈한다.
상기 생물학적 유체는 유출액 백(10) 내의 선택적 필터 요소(15)를 통하여 통과할 때, 선택적으로 예비 여과되고, 이어서, 상기 유체가 백혈구 제거 필터(500)를 통과할 때, 상기 유체는 관심 있는 성분, 예를 들어 타겟 세포(바람직하게는, 백혈구 및/또는 줄기 세포)를 고갈시킨다. 유출 포트(201a)로부터 통과하는, 타겟 세포가 제거된(예를 들어, 백혈구 및/또는 줄기 세포가 제거된) 생물학적 유체(이동된 가스와 함께)는 유출액 백(30)에 수집된다. 일단 여과가 완료되고, 필터 장치(1000)의 상류(유입) 챔버(102)가 비어지게 되면, 흐름 제어 장치(17)는 폐쇄된다. 흐름 제어 장치(37)는 폐쇄된다.
유출액 컨테이너(30) 및 배수 포트(631) 사이의 도관(42)과 연관된, 흐름 제어 장치(47)는 오픈된다. 벤트 장치(700)는 오픈되어(예를 들어, 벤트 포트를 덮는 캡을 제거함으로써), 가스가 외부 환경으로부터, 벤트 요소를 통해, 벤트 포트(701a), 유출 포트(201a)를 통해, 하류 챔버(202)로 통과하게 한다. 백혈구 제거 필터(500)가 생물학적 유체에 의해 적셔지기 때문에, 이는 이를 통한 가스의 통과를 저지하고, 따라서 하류 챔버(202) 내의 생물학적 유체는 상기 챔버로부터 상기 배수 포트(631)를 통해 유출액 컨테이너(30)로 이동될 것이다.
유출액 컨테이너(30)는 샘플링 포트(35), 더욱 바람직하게는 밸브된 샘플링 포트를 포함할 수 있는데, 이는 폐쇄 시스템을 유지하면서, 원하는 때에 샘플이 상기 컨테이너로부터 취해지는 것을 허용한다.
흐름 제어 장치(37 및 47)는 폐쇄된다(상기 벤트 장치가 자동적으로 이를 통한 가스의 흐름을 방해하지 않는 구현예에서, 상기 벤트 요소가 생물학적 유체에 의해 적셔질 때, 상기 벤트 장치는 또한 예를 들어 캡핑에 의해 폐쇄된다). 용출된 타겟 세포 컨테이너(20) 및 도관(11a 및 11b)에 대한 커텍터 사이에서 도관(21)과 연관된, 흐름 제어 장치(27) 및 도관(51)과 연관된, 흐름 제어 장치(57)는 오픈된다. 상기 용출 유체 전달 장치(50)(예를 들어, 용출 용액으로 미리 채워진 시린지)는 작동되어, 상기 용출 용액 유입 포트(300)를 걸쳐, 상기 하류면(502) 및 상류면(501), 상기 유입 포트(101a)를 걸쳐, 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500) 및 다공성 섬유상 백혈구 제거 미디엄(510)을 통해, 도관(11b 및 21)을 걸쳐 타겟 세포 컨테이너(20)로, 용출 유체를 통과시킨다. 상기 유체가 상기 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터(500)를 통해 통과할 때, 타겟 세포는, 상기 용출 유체와 함께 상기 타겟 세포 컨테이너(20)로 통과하면서, 용출된다. 흐름 제어 장치(27 및 57)는 폐쇄된다. 이어서, 타겟 세포 컨테이너(20)는 바람직하게는 폐쇄 시스템을 유지하면서, 상기 시스템(1500)으로부터 연결해제된다.
수집된 타겟 세포는 원하는 대로 사용될 수 있다. 예를 들어, 그 세포는 다음 중 하나 이상에 따라 처리될 수 있다: 지지체(scaffold) 또는 조직 이식물(tissue graft)에서 시딩(seeding), 정제(특정 응용예를 위해 원하지 않는 세포를 제거하는 것을 포함, 예를 들어 활성화된 GRAN 세포가 제거되거나 및/또는 특정 세포가 더 분리될 수도 있다), 세척, 농축, 동결(예를 들어, 동결보존) 및 원하는 세포 집단(cell populations)의 증폭.
다음의 실시예는 본 발명을 더 예시하지만, 당연히 그 범위를 제한하는 어떠한 방식으로도 해석되어서는 안된다.
실시예1
이 실시예는 적혈구 세포 오염을 감소시키면서 골수 생성물로부터 백혈구 및 줄기 세포가 회수될 수 있다는 것을 입증한다.
5개 유닛의 돼지 골수 생성물은 본 발명의 구현예에 따른 처리 및 대조군을 위하여 각각 나누어진다. 상기 장치는 일반적으로 도 1에 도시된 바와 같이 구성되고, 도 3A에 도시된 것처럼 패턴을 갖는 확산판을 포함하며(여기서 천공들 각각은 0.032 인치의 직경을 가진다), 백혈구 제거 필터는 미국 특허 4925572에 일반적으로 기술된 것처럼 제조된 프리필터 및 3층의 멜트블로운(melt-blown) 미디어를 포함하는 3.5 인치 디스크이다. 상기 장치는 도 8에 일반적으로 도시된 것처럼 시스템에 배열된다.
유닛들(각 100 mL)은 중력을 통해 필터되고, 용출 용액(40 mL)은 염수/10% 덱스트란-40을 포함한다.
대조군과 대조하여, 89% 적혈구 세포 제거/11% 적혈구 세포 오염/57% 백혈구 세포 회수의 결과를 보이는, 본 발명의 구현예에 따라 처리된 생성물은 92% 적혈구 세포 제거/8% 적혈구 세포 오염/52% 백혈구 회수의 결과를 나타내었다.
여기에서 인용된, 출판물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은 각 참조문헌이 각각 및 구체적으로 참조에 의해 통합되는 것으로 나타내지고, 그 전체로 설명되는 것과 같은 정도로 여기에 참조에 의해서 통합된다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히, 특허청구범위의 맥락에서), "a", "and", "상기(the)" 및 유사한 지시 대상(referent) 용어는 여기에서 지시되거나 문맥상 명백히 배치되는 것이 아니라면, 단수 및 복수를 모두 포함하도록 해석되어야 한다. 용어 "포함하는(comprising 및 including)", "갖는(having)" 및 "함유하는(containing)"은 달리 지시되지 않는다면 오픈엔드 용어(즉, "포함하지만 이에 한정되지 않는(including, but not limited to)"을 의미함)로서 해석되어야 한다. 여기에서, 수치(values) 범위의 열거는 여기에서 달리 지시되지 않는다면, 단지 그 범위 내에 있는 각 개별 수치를 개별적으로 참조하는 속기 방법(shorthand method)으로 의도된 것이고, 각 개별 수치는 여기에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서에 통합된다. 여기에서 기술된 모든 방법은 여기에서 달리 지시되거나 문맥상 명백히 배치되지 않는다면, 어떠한 순서로도 수행될 수 있다. 여기에서 제공되는 임의의 및 모든 예(examples) 또는 예시적 표현(예를 들어, "~와 같은(such as)")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 명확하게 하도록 의도된 것이고, 달리 기재되지 않는다면, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떠한 표현(language)도 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 임의의 비청구된(non-claimed) 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 본 발명을 수행하기 위하여 본 발명자들에게 알려진 최적의 방식을 포함하면서, 여기에 기술된다. 바람직한 구현예들의 변형들은 상기 기재를 읽을 때, 통상의 기술자에게 명백하게 될 수 있다. 본 발명자들은 통상의 기술자가 그러한 변형을 적절하게 채용할 것을 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이 여기에서 구체적으로 기재된 것보다 다르게 실행되는 것도 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용될 때, 여기에 첨부된 특허청구범위에 언급된 대상(subject matter)과의 모든 변형물 및 동등물을 포함한다. 더욱이, 여기에서 다르게 지시되거나 문맥상 명확히 배치되는 것이 아니라면, 모든 가능한 변형에서의 상기 기술된 요소의 어떠한 조합도 본 발명에 의해 포함된다.
10: 소스 컨테이너 11: 도관
11a: 도관 11b: 도관
15: 선택적 필터 요소 17: 흐름 제어 장치
20: 용출된 타겟 세포 컨테이너 21: 도관
27: 흐름 제어 장치
30: 여과된 생물학적 유체에 대한 컨테이너(또는 유출액 백)
31: 도관 35: 선택적 샘플링 포트
37: 흐름 제어 장치 40: 배수 컨테이너
42: 제2 표면 41: 도관
45: 선택적 샘플링 포트 47: 흐름 제어 장치
50: 용출 유체 전달 장치 51: 도관
57: 흐름 제어 장치 60: 가스 수집 컨테이너
61: 도관 67: 흐름 제어 장치
70: 커넥터 71: 커넥터
100: 제1 하우징 섹션 101: 유입구
101a: 유입 포트 102: 유입 챔버
103: 유입부 벽 104: 내면
105: 슬롯 106: 동심의 릿지
107: 유입 채널 108: 유입 튜브
200: 제2 하우징 섹션 201: 유출구
201a: 유출 포트 202: 하류 챔버
203: 하류부 벽 204: 내면
207: 선택적인 유출 채널 208: 유출구
209: 리테이너 300: 용출 유체 유입 포트
307: 선택적인 용출 채널 308: 용출 튜브
400: 확산판 410: 제1 표면
411: 동심원의 릿지 420: 제2 표면
450: 천공
500: 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터
510: 다공성 섬유상 백혈구 제거 미디엄 515: 필터 백혈구 제거 요소
600: 하우징 607: 배수 채널
608: 배수구 631: 배수 포트
700: 벤트 장치 701: 벤트 하우징
701a: 벤트 포트 1000: 생물학적 유체 필터 장치
1500: 시스템
Claims (17)
- (a) 유입 포트 및 유출 포트를 포함하고, 상기 유입 포트 및 상기 유출 포트 사이에 유로(fluid path)를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하고, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 유입 포트 사이에 유체 흐름 경로(fluid flow path)를 한정하는 것인, 하우징;
(b) 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치되는, 상류면(upstream surface) 및 하류면(downstream surface)을 갖는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하는 생물학적 유체 필터 장치로서,
상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 및
상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있는 것인, 생물학적 유체 필터 장치. - 청구항 1에 있어서, 상기 하우징은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의하류에 벽을 가지고, 상기 벽은 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 유출 포트, 및 상기 배수 포트를 포함하고, 상기 용출 유체 유입 포트는 상기 벽에서 상기 배수 포트 및 상기 유출 포트 사이에 위치하는 것인, 생물학적 유체 필터 장치.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치되는, 제1 표면 및 제2 표면을 갖는 천공된 확산판(perforated diffusing plate)을 더 포함하고, 상기 확산판은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면 및 상기 유출 포트 사이에서 상기 하우징에 배치되는 것인, 생물학적 유체 필터 장치.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 유출 포트와 통신하는 벤트 장치(vent device)를 더 포함하는, 생물학적 유체 필터 장치.
- 청구항 1 또는 2의 생물학적 유체 필터 장치를 통해 생물학적 유체를 통과시키는 단계를 포함하는 생물학적 유체 처리 방법.
- (a) 유입 포트 및 유출 포트를 포함하고, 상기 유입 포트 및 유출 포트 사이에 유로를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하고, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 유입 포트 사이에서 유체 흐름 경로를 한정하는 것인 하우징, 및 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면 및 하류면을 가지는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터로서; 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있는 것인 하우징 및 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하는 생물학적 유체 필터를 통해 제1 컨테이너로부터 생물학적 유체를 통과시키는 것인 단계; 및
상기 유출 포트로부터 제2 컨테이너로 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계;
(b) 가스를 상기 유출 포트를 통해 통과시키고, 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 제2 컨테이너 또는 제3 컨테이너로 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계; 및
(c) 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입 포트를 통해, 용출된 타겟 세포 컨테이너로 용출 용액을 통과시키는 단계로서; 상기 용출 용액은 상기 필터로부터 상기 용출된 타겟 세포 컨테이너로 백혈구 및 줄기 세포 중 하나 이상을 용출시키는 단계를 포함하는 생물학적 유체 처리 방법. - 청구항 6에 있어서, 상기 장치는 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 제1 표면 및 제2 표면을 갖는 천공된 확산판을 더 포함하고, 상기 확산판은 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면 및 상기 유출 포트 사이에 상기 하우징에 배치되고, 상기 방법은 상기 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 확산판, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입 포트를 통하여, 상기 용출된 타겟 세포 컨테이너로 통과하는 단계를 포함하는, 생물학적 유체 처리 방법.
- 청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 제2 컨테이너로부터 상기 유출 포트를 통하여 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 상기 제3 컨테이너로 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계를 포함하는, 생물학적 유체 처리 방법.
- 청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 유출 포트로부터 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계는 가스를 가스 수집 컨테이너로 이동시키는 단계를 포함하고, 상기 방법은 상기 가스 수집 컨테이너로부터 상기 유출 포트를 통해, 수집된 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 상기 제2 컨테이너로, 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계를 더 포함하는, 생물학적 유체 처리 방법.
- 청구항 6 또는 7에 있어서, 벤트를 통해 상기 유출 포트로 가스를 통과시키는 단계 및 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 상기 제2 컨테이너로 상기 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계를 포함하는, 생물학적 유체 처리 방법.
- (a) 유입 포트 및 유출 포트를 포함하고, 상기 유입 포트 및 유출 포트 사이에 유로를 한정하는 하우징으로서, 상기 하우징은 용출 유체 유입 포트 및 배수 포트를 더 포함하는 하우징, 및 상기 유체 흐름 경로에 걸쳐 상기 하우징에 배치된, 상류면 및 하류면을 가지는 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터로서; 상기 유입 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 상류면의 상류에 있고, 상기 유출 포트, 상기 용출 유체 유입 포트 및 상기 배수 포트는 상기 백혈구 제거 필터의 상기 하류면의 하류에 있는 것인 하우징 및 다공성 섬유상 백혈구 제거 필터를 포함하는 생물학적 유체 필터 장치를 통해 제1 컨테이너로부터 생물학적 유체를 통과시키는 단계; 및
상기 유출 포트로부터 제2 컨테이너로 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 통과시키는 단계;
(b) 가스를 상기 제2 컨테이너로부터 상기 유출 포트를 통해 통과시키고, 상기 하우징으로부터 상기 배수 포트를 통해 제3 컨테이너로 하류 챔버의 생물학적 유체를 이동시키는 단계; 및
(c) 용출 용액 전달 장치로부터 상기 용출 유체 유입 포트, 상기 백혈구 제거 필터 및 상기 유입 포트를 통해 제4 컨테이너로 용출 용액을 통과시키는 단계로서; 상기 용출 용액은 상기 필터로부터 상기 제4 컨테이너로 백혈구 및 줄기 세포 중 하나 이상을 용출하는 것인 단계를 포함하는 생물학적 유체 처리 방법. - 청구항 5에 있어서, 폐쇄된 시스템을 유지하면서 수행되는 것인 생물학적 유체 처리 방법.
- (a) 청구항 1 또는 2의 생물학적 유체 필터 장치;
(b) 상기 유출 포트와 유체 통신하는(in fluid communication with), 백혈구가 제거된 생물학적 유체를 수용하기 위한 컨테이너;
(c) 상기 배수 포트와 유체 통신하는, 가스 이동된(gas displaced) 생물학적 유체를 수용하기 위한 컨테이너; 및
(d) 상기 유입 포트와 유체 통신하는, 용출 유체 및 용출된 백혈구를 수용하기 위한 컨테이너를 포함하는 생물학적 유체 처리 시스템. - 청구항 13에 있어서, (e) 상기 용출 유체 유입 포트와 유체 통신하는, 용출 유체 전달 장치를 더 포함하는, 생물학적 유체 처리 시스템.
- 청구항 13에 있어서, (f) 상기 유입 포트와 유체 통신하는, 생물학적 유체 소스 컨테이너(source container)를 더 포함하는, 생물학적 유체 처리 시스템.
- 청구항 14에 있어서, 상기 용출 유체 전달 장치는 용출 용액을 포함하는 미리 채워진 시린지(prefilled syringe) 또는 시린지 펌프(syringe pump)를 포함하는, 생물학적 유체 처리 시스템.
- 청구항 13에 있어서, 용출 유체 및 용출된 백혈구를 수용하기 위한 상기 컨테이너는 냉동 가능한 컨테이너인, 생물학적 유체 처리 시스템.
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