JP5671751B2 - 細胞採取装置および細胞採取システム - Google Patents
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Description
[0001]白血球および／または幹細胞などの所望のターゲット細胞は、白血球除去フィルタから溶離させることができ、外科的用途を含む様々な用途に使用することが可能である。しかしながら、これらの細胞の調製方法には、多大な労働力を要する、細胞の汚染、および／またはクローズドシステムを維持できないといった欠点があった。
[0002]本発明は、先行技術が抱える欠点のうちの少なくともいくつかを改善するものである。本発明のこれらおよび他の利点は、以下に記載の説明から明らかとなる。
[0003]本発明の一実施形態は、生体液処理装置を提供する。生体液処理装置は、（ａ）入口ポートと出口ポートとを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備えるハウジングと、（ｂ）上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタとを備え、入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは、白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されている。好ましくは、生体液処理装置は、第１面と第２面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される有孔拡散板をさらに備え、拡散板は、ハウジングの白血球除去フィルタの下流面と出口ポートとの間に配置される。
[0004]他の実施形態では、生体液処理システムが提供される。生体液処理システムは、少なくとも１つの容器、より好ましくは少なくとも２つの容器と流体連通する生体液処理装置の一実施形態を備える。システムの一実施形態では、容器のうちの１つは、幹細胞および／または白血球の凍結保存に適した容器からなる。
[0005]本発明にかかる方法の一実施形態では、生体液処理方法は、生体液を生体液処理装置の一実施形態に通す。例えば、
（ａ）生体液を第１容器から生体液処理装置に通し、
（生体液処理装置は、
入口ポートと出口ポートとを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備えるハウジングと、
上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタと
を備え、
入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されており）
さらに、白血球が除去された生体液を、出口ポートから第２容器内に送り、
（ｂ）ガスを、出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングから、ドレンポートを通過させて第２容器または第３容器内に移動させ、
（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、白血球除去フィルタと、入口ポートとを通過させ、溶離ターゲット細胞容器内に送り、溶離溶液は、白血球および／または幹細胞を、フィルタから溶離ターゲット細胞容器内に溶離させる。
（ａ）生体液を第１容器から生体液処理装置に通し、
（生体液処理装置は、
入口ポートと出口ポートとを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備えるハウジングと、
上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタと
を備え、
入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されており）
さらに、白血球が除去された生体液を、出口ポートから第２容器内に送り、
（ｂ）ガスを、出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングから、ドレンポートを通過させて第２容器または第３容器内に移動させ、
（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、白血球除去フィルタと、入口ポートとを通過させ、溶離ターゲット細胞容器内に送り、溶離溶液は、白血球および／または幹細胞を、フィルタから溶離ターゲット細胞容器内に溶離させる。
[0006]他の実施形態では、生体液処理方法は、
（ａ）生体液を第１容器から生体液処理装置に通し、
（生体液処理装置は、
入口ポートと出口ポートとを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備えるハウジングと、
上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタと
を備え、
入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されており）
さらに、白血球が除去された生体液を、出口ポートから第２容器内に送り、
（ｂ）ガスを、第２容器から出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングから、ドレンポートを通過させて第３容器内に移動させ、
（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、白血球除去フィルタと、入口ポートとを通過させ、第４容器内に送り、溶離溶液は、白血球および／または幹細胞を、フィルタから第４容器内に溶離させる。一好適実施形態では、本方法は、クローズドシステムを維持しながら実行する。
（ａ）生体液を第１容器から生体液処理装置に通し、
（生体液処理装置は、
入口ポートと出口ポートとを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備えるハウジングと、
上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタと
を備え、
入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されており）
さらに、白血球が除去された生体液を、出口ポートから第２容器内に送り、
（ｂ）ガスを、第２容器から出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングから、ドレンポートを通過させて第３容器内に移動させ、
（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、白血球除去フィルタと、入口ポートとを通過させ、第４容器内に送り、溶離溶液は、白血球および／または幹細胞を、フィルタから第４容器内に溶離させる。一好適実施形態では、本方法は、クローズドシステムを維持しながら実行する。
[0017]好適には、例えば白血球および／または幹細胞などの所望の生体液成分を回収することができ、また必要に応じて、例えば赤血球などの不要な生体液成分による汚染を減らしながら、（生体液中での元の濃度と比較して）大量の流体中に濃縮させることができる。赤血球による汚染を減らすことができるため、例えば、遠心分離および／または溶解（例えば、塩化アンモニウムを用いた化学処理などによる）などの追加処理を行って赤血球を除去する必要がない。この追加処理は、多大な労働力を要するだけでなく、採取する所望の生体液成分に負荷がかかり得る。さらに、クローズドシステムを維持しながら所望の細胞を回収することができるため、例えば手術室などの滅菌された場所での使用に特に望ましい。他の利点として、これらのシステムおよび方法は、追加のシステム洗浄液が不要である。しかしながら、このような洗浄液は必要に応じて利用することができる。
[0018]本発明の一実施形態に係る生体液ろ過装置は、（ａ）入口ポートと出口ポートを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備え、溶離流体流入ポートと入口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングと、（ｂ）上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタとを備え、入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは、白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されている。
[0019]生体液ろ過装置の一実施形態では、ハウジングは、白血球除去フィルタの下流面の下流側に位置する壁を有しており、壁は、溶離流体流入ポートと、出口ポートと、ドレンポートとを含み、溶離流体流入ポートは、壁の出口ポートとドレンポートとの間に配置されている。
[0020]好ましくは、生体液ろ過装置は、第１面と第２面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される少なくとも１つの有孔拡散板をさらに備え、好ましくは、拡散板は、ハウジングの白血球除去フィルタの下流面と出口ポートとの間に配置される。一部の実施形態では、生体液ろ過装置は、ハウジングの白血球除去フィルタの上流面と入口ポートとの間に配置される追加の有孔拡散板をさらに備える。
[0021]本発明に係る方法の一実施形態では、生体液処理方法は、生体液を生体液ろ過装置の一実施形態に通す。例えば、本方法の一実施形態は、（ａ）生体液を第１容器から生体液ろ過装置に通し、生体液ろ過装置は、入口ポートおよび入口チャンバと、出口ポートおよび下流チャンバとを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備え、溶離流体流入ポートと入口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングと、上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタとを備え、入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されており、さらに、白血球が除去された生体液を、出口ポートから第２容器内に送り、（ｂ）ガスを、出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングから、ドレンポートを通過させて第２容器または第３容器内に移動させ、（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、白血球除去フィルタと、入口ポートとを通過させ、溶離ターゲット細胞容器内に送り、溶離溶液は、白血球および／または幹細胞を、フィルタから溶離ターゲット細胞容器内に溶離させる。
[0022]一実施形態では、生体液ろ過装置は、第１面と第２面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される少なくとも１つの有孔拡散板をさらに備え、好ましくは、拡散板は、ハウジングの白血球除去フィルタの下流面と出口ポートとの間に配置され、生体液処理方法は、溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、拡散板と、白血球除去フィルタと、入口ポートとを通過させ、溶離ターゲット細胞容器内に送る。一部の実施形態では、生体液ろ過装置は第１有孔拡散板と第２有孔拡散板とを備え、第１拡散板は、ハウジングの白血球除去フィルタの下流面と出口ポートとの間に配置されており、第２拡散板は、ハウジングの白血球除去フィルタの上流面と入口ポートとの間に配置されており、生体液処理方法は、溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、第１拡散板と、白血球除去フィルタと、第２拡散板と、入口ポートとを通過させ、溶離ターゲット細胞容器内に送る。
[0023]生体液処理方法の実施形態は、ガスを、第２容器から出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングからドレンポートを通過させて第３容器内に移動させる。または、白血球が除去された生体液を出口ポートから送り、ガスをガス収集容器内に移動させ、さらに、収集したガスをガス収集容器から出口ポート通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングからドレンポートを通過させて第２容器内に移動させる。または、ガスを、ベントを通過させて出口ポートに送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングからドレンポートを通過させて第２容器内に移動させる。
[0024]他の実施形態では、生体液処理方法は、（ａ）生体液を第１容器から生体液ろ過装置に通し、生体液ろ過装置は、入口ポートおよび入口（または上流）チャンバと、出口ポートおよび下流チャンバとを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備え、溶離流体流入ポートと入口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングと、上流面と下流面とを有し、流体流路を横切ってハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタとを備え、入口ポートは、白血球除去フィルタの上流面の上流側に配置され、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは白血球除去フィルタの下流面の下流側に配置されており、さらに、白血球が除去された生体液を、出口ポートから第２容器内に送り、（ｂ）ガスを、第２容器から出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、ハウジングから、ドレンポートを通過させて第３容器内に移動させ、（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、溶離流体流入ポートと、白血球除去フィルタと、入口ポートとを通過させ、第４容器内に送り、溶離溶液は、白血球および／または幹細胞を、フィルタから第４容器内に溶離させる。
[0025]生体液処理方法の好適実施形態では、本方法は、クローズドシステムを維持しながら実行する。
[0026]本発明の実施形態は、生体液ろ過装置の一実施形態を含む生体液処理システムも含む。
[0027]本発明の一実施形態に係る生体液処理システムは、（ａ）生体液ろ過装置と、（ｂ）出口ポートと流体連通する、白血球が除去された生体液を収容するための容器と、（ｃ）ドレンポートと流体連通する、ガスによって移動した生体液を収容するための容器と、（ｄ）入口ポートと流体連通する、溶離流体および溶離した白血球を収容するための容器とを備える。一部の実施形態では、生体液処理システムは、溶離流体流入ポートと流体連通する溶離流体供給装置をさらに備え、および／または生体液処理システムは、入口ポートと流体連通する生体液ソース容器をさらに備える。生体液処理システムが溶離流体供給装置をさらに備える一実施形態では、溶離流体供給装置は、シリンジポンプまたは溶離溶液を含む充填済みシリンジからなることが好ましい。
[0028]本発明は、様々なソース、特に哺乳類からの生体液を使用して実施することができる。哺乳類は、ネコ科の動物（ネコ）およびイヌ科の動物（イヌ）を含むネコ目、ウシ亜科の動物（ウシ）およびイノシシ科の動物（ブタ）を含むウシ目由来のもの、またはウマ科の動物（ウマ）を含むウマ目であることが好ましい。通常、哺乳類は、サル目、セボイド目（Ｃｅｂｏｉｄｓ）もしくはシモイド目（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（サル）、または真猿亜目（ヒトおよび類人猿）である。特に好ましい哺乳類はヒトである。
[0029]以下、本発明の各構成要素をより詳細に説明する。同一の構成要素は、同一の参照番号で示す。
[0030]図１、図２、および図４から図７により詳細に示すように、生体液ろ過装置１０００の図示の実施形態は、ハウジング６００と、繊維状多孔質白血球除去フィルタ５００とを備える。ハウジング６００は、入口部１０１と、入口ポート１０１ａ（入口ポートは、溶離流体排出ポートとすることも可能）と、入口チャンバ（または上流チャンバ）１０２と、内面１０４を有する入口部壁１０３と、入口ポート１０１ａと連通する任意の入口流路１０７とを備える第１ハウジング部１００と、出口部２０１と、出口ポート２１０ａ（図６に示す）と連通する出口管２０８と、下流チャンバ２０２と、内面２０４を有する下流部壁２０３と、出口ポート２０１ａ（図６に示す）と連通する任意の出口流路２０７とを備える第２ハウジング部２００とを備え、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定する。繊維状多孔質白血球除去フィルタ５００は、流体流路を横切ってハウジングに配置され、上流面５０１および下流面５０２を有し、少なくとも１つの繊維状多孔質白血球除去媒体５１０を含む少なくとも１つの繊維状多孔質白血球除去エレメント５１５を備える。図示のハウジング６００は、溶離流体流入ポート（または採取ポート）３００と連通する溶離管３０８と、溶離流体流入ポートと連通する任意の溶離流路３０７（図６に示す）とを含み、溶離流体流入ポートと入口ポートとの間の流体流路を画定している。図示のハウジングは、ドレンポート６３１と連通するドレン管６０８およびドレンポートと連通する任意のドレン流路６０７（図６に示す）も備えており、溶離流体流入ポートおよびドレンポートは、それぞれフィルタの下流面の下流側に配置されている。
[0031]便宜上、上記の説明では、ポート２０１ａおよびポート３００は、それぞれ出口部の「出口ポート」および「溶離流体流入ポート」とされている。しかしながら、例えば、ポート２０１ａを出口部の「溶離流体流入ポート」とし、ポート３００を出口部の「出口ポート」とすることが可能であることは明らかである（これは、２０７、２０８、３０７および３０８などの関連構造にも同様に適用できる）。
[0032]好ましくは、図１、図２および図４に示すように、装置は、第１面４１０および第２面４２０と、小孔４５０とを備える少なくとも１つの有孔拡散板４００をさらに備え、拡散板４００および白血球除去フィルタ５００は、流体流路を横切ってハウジングに配置される。しかしながら、他の実施形態では、装置は拡散板を含まない。
[0033]任意で、例えば図７Ｂに示すように、生体液ろ過装置はベント装置７００をさらに備える。ベント装置７００は、微孔性ベントエレメント（図示せず）を内部に備えるベントハウジング７０１を備え、第２ハウジング部２００に取り付けられ、出口ポート２１０ａと連通する。また、ベント装置は、ベントポート７０１ａに取り付けられてベントポート７０１ａと連通する。一部の実施形態では、ベント装置は着脱可能なキャップをさらに備える。
[0034]ハウジングは、入口ポートと、出口ポートと、溶離流体流入ポートと、ドレンポートとを含み、入口ポートと出口ポートとの間の流体流路を画定するとともに溶離流体流入ポートと入口ポートとの間の流体流路を画定し、白血球除去フィルタ（および、任意で拡散板）が流体流路を横切ってハウジングに配置される様々な構成を含むことができる。
[0035]図６に示す実施形態では、出口ポート２０１ａ、溶離流体流入ポート３０１およびドレンポート６３１は、それぞれハウジングの同じ下流部壁２０３に配置され、装置の使用中は、溶離流体流入ポートが出口ポートとドレンポートとの間に配置され、ドレンポートがハウジングの下部に配置されている。しかしながら、本発明は、出口ポート、溶離流体流入ポートおよびドレンポートの他の配置を包含する。例えば、ドレンポートを、ハウジングの側壁のフィルタの下流面の下流側に配置することができる。通常、溶離流体流入ポートはフィルタの下流面のほぼ中心に対向するように配置され、入口ポートは、フィルタの上流面に対向するが、上流面の中心よりも周縁部側に面するように配置され、かつ出口ポートは、フィルタの下流面に対向するが、下流面の中心よりも周縁部側に面するように配置される。
[0036]必要に応じて、装置は、例えば独立エレメント（例えば、メッシュエレメントなど）として、および／またはハウジングの一部（フィルタの上流面および／または下流面に面したハウジングの表面上の１つ以上のリッジなど）として、１つ以上のスペーサおよび／または排液部材を含むことが可能である。このような部材によって、例えば、生体液を入口からフィルタおよび出口を通してプライミングおよび／または通過させる、および／または溶離流体を溶離流体流入ポートからフィルタおよび入口を通して通過させるために、ろ過装置を通る流体の流れを向上させることができる。
[0037]図５に示す実施形態では、入口部１０１は、スロット１０５と、複数の同心円状のリッジ１０６と、流路１０７とを含む内面１０４を有する入口部壁１０３を含み、リッジおよび流路はスロットによって中断されている。図示の実施形態では、スロットは深さが一定ではなく、入口ポート１０１ａに近い方の端部がもう一方の端部よりも深い。図示の入口部は、入口ポート１０１ａにつながる入口管１０８も含む。リッジが存在することによって入口部壁１０３とフィルタの第１面５０１との間に空間ができ、例えば、溶離流体を溶離流体流入ポートからフィルタおよび入口ポートを通してプライミングおよび／または通過させるために、ろ過装置を通る流体の流れを向上させることができる。
[0038]図６に示す実施形態では、出口部２０１は、内面２０４を有する出口部壁２０３を含む。通常、図４に示すように、内面２０４の外形は拡散板４００の第２面４２０の外形と略相補形になっている。例えば、第２面４２０が略凸状の外形を有する場合、内面２０４は略凹状の外形を有することが好ましく、また、第２面４２０が略平面状である場合、内面２０４は略平面である。
[0039]さらに、図６に示す実施形態では、出口部は、出口ポート２０１ａおよび任意の出口流路２０７につながる出口管２０８と、溶離流体流入ポート３００および任意の流路３０７につながる溶離管３０８と、ドレンポート６３１および任意の流路６０７につながるドレン管６０８と、管のうちの少なくとも１つと連通する可撓性導管を保持するためのリテーナ２０９とを含む。
[0040]図１、図２および図４における拡散板４００の図示の実施形態では、白血球除去フィルタに対向する第１面４１０は略平面状の外形を有しており、ハウジング出口ポートに対向する第２面４２０は略凸状の外形を有する（例えば、中心から周縁に向かって厚さが徐々に減少する）。しかしながら、他の配置も利用可能である。
[0041]拡散板４００の小孔４５０は、任意の適当なパターンおよび分布とすることができる（例えば、図３−１の（Ａ）から図３−５の（Ｎ）にパターンおよび分布の例を示す）。好ましくは、隣接する小孔を通る溶離流体の流れの重複を減少させながら、できる限り多くのフィルタ媒体を通過するように溶離流体を導けるように小孔を配置する。同時に、装置（拡散板を含む）のフォース（ｆｏｒｃｅ）の閾値は、少なくとも約１０ｐｓｉｇ、好ましくは少なくとも約１５ｐｓｉｇ、より好ましくは少なくとも約２０ｐｓｉｇである。一部の実施形態では、フォースの閾値は、約２０ｐｓｉｇから約４５ｐｓｉｇの範囲である。
[0042]拡散板が円形である一部の実施形態では、複数の小孔が２つ以上の略同心円を形成し、（拡散板の中心から略等距離にある複数の小孔によって形成される）これらの円は、拡散板の中心から外周に向かって直径が増加する。他の一部の実施形態では、複数の小孔は、略同心円を形成しないか、またはパターンが略同心円状パターンと非円形パターンとの組み合わせを含む。図示の実施形態のいくつかでは、小孔は外周に向かって略同心円を形成し、そのうちの一部の実施形態では、（例えば、図３−１の（Ａ）および（Ｃ）に示されているように）中心および／または中心付近の穿孔が略同心円を形成している。また、他の実施形態では、（例えば、図３−１の（Ｂ）、（Ｄ）および（Ｆ）に示されているように）中心のパターンが拡散板の残りの部分のパターンと異なっており、例えば、中心のパターンが略同心円状ではない。または、拡散板の中心の小孔をごく少数とすることもできる（例えば、図３−１の（Ｅ）では、中心の小孔は１つである）。
[0043]図３−１の（Ａ）および（Ｃ）に示す実施形態では、小孔が６つの略同心円のパターンを形成し、これらの円は拡散板の中心から外周に向かって直径が増加する。他の一部の図示の実施形態（図３−１の（Ｂ）および（Ｄ）から（Ｆ））では、拡散板の中心以外の部分が略同心円状の小孔を有しており、これらの円は拡散板の中心から外周に向かって直径が増加する。他の一部の図示の実施形態（図３−３の（Ｉ）から図３−５の（Ｎ））では、小孔が異なるパターン（例えば、非円形）を形成し、例えば、拡散板の外周付近の小孔が、拡散板の他の部分に位置する小孔と異なるパターン（例えば、一部の小孔間の間隔が大きい非円形）を有する。
[0044]小孔の内径は、任意の適当な内径とすることができる。また、拡散板は異なる直径の小孔を有することが可能であり、例えば、少なくとも１箇所（例えば、外側の輪）の小孔の直径が、少なくとも他の１箇所（例えば、より中心に近い輪）の小孔の直径と異なる。例として、より外側の輪の小孔の平均直径を、（例えば、図３−２の（Ｇ）および（Ｈ）に示されるように）より中心に近い部分にある小孔の平均直径よりも大きくすることができ、またはその逆も可能である。通常、個々の小孔の平均内径は、約０．００５インチ（約０．１ｍｍ）またはそれ以下から、約０．１２インチ（約３．０ｍｍ）またはそれ以上の範囲である。小孔の内径は、一方の面と他方の面でほぼ同一とすることができる。または、図２の断面図に示す実施形態では、小孔を非対称の開口とすることができ、例えば、小孔の第２面４２０での内径は第１面４１０での内径よりも大きい。または、小孔の第１面４１０での内径を第２面４２０での内径よりも大きくすることもできる（図示せず）。
[0045]拡散板の一方または両方の面は、追加の構成要素、例えばリッジをさら含むことができる。好ましくは、例えば、フィルタの第２面５０２と対向する拡散板の第１面４１０は、例えば両面間に間隔をあけて、ろ過の際のフィルタからの生体液の排出を向上させるために、上方に突出するリッジを含む。図２に示す実施形態では、第１面４１０は複数の同心円状のリッジ４１１を含む。リッジは不連続であり、また、リッジの列は１列おきに小孔４５０によって中断されている。図示の実施形態では、リッジは１２個の略同心円のパターンを形成しており、これらの円は、拡散板の中心から外周に向かって直径が増加している。
[0046]一般的に小孔を有する一体かつ一枚の固体板である拡散板は、例えば、略長方形、正方形、円形、楕円形または三角形などの、任意の適当な形状とすることができる。通常、板の形状は、例えばハウジングでの装着および／または封着を容易にするために、ハウジングの内部の形状と略一致することになる。例えば、図示の実施形態では、ハウジングおよび拡散板は略円形である。
[0047]様々な白血球除去フィルタが本発明での使用に適している。図示の実施形態では、繊維状多孔質白血球除去フィルタ５００は、少なくとも１つの繊維状多孔質白血球除去媒体５１０を有する少なくとも１つの繊維状多孔質白血球除去エレメント５１５を備えており、繊維状多孔質白血球除去媒体は、１つ以上の媒体層を備えることができる。フィルタ５００は、複数のフィルタエレメントを含むことができる。フィルタ５００は、追加のエレメント、層または構成要素を含むことができ、それらは、例えば前置ろ過、支持、排液、スペーシングおよび緩衝のうちの少なくとも１つの、異なる構造および／または機能を有することが可能である。例として、フィルタ５００は、メッシュおよび／またはスクリーンなどの少なくとも１つの追加要素も含むことができる。
[0048]様々な溶離流体供給装置が本発明での使用に適している。システムの図示の実施形態では、溶離流体供給装置５０はシリンジ（好ましくは、充填済みシリンジ）からなる。または、溶離流体供給装置は、例えばシリンジポンプとすることが可能である。
[0049]フィルタに捕捉または保持された所望の成分（例えば、白血球および／または幹細胞などの残留細胞）は、繊維状多孔質白血球除去フィルタからバックフラッシュ（ｂａｃｋｆｌｕｓｈｉｎｇ）によって放出される。すなわち、上記成分を含む溶離流体が、入口部ポートから入口部ポートと連通するターゲット細胞収集容器内に送られるように、溶離流体を、溶離流体流入ポートから多孔質フィルタを下流側から上流側に向かって通過し、さらに入口部ポートを通過するように送ることによって、成分が放出される。
[0050]バックフラッシュは、任意の適当な流体流量、例えば約０．１〜１５Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２で行うことができるが、この範囲よりも大幅に高いまたは低い流量で行うこともできる。例えば、バックフラッシュは、約１〜８Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２などの約０．５〜１０Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２の範囲の流量で行うことができ、より好ましくは、流量は、約２〜６Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２、またはさらに約２．５〜５Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２など（例えば、約３〜４Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２）の約１．５〜７Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２の範囲である。最も好ましい流量は、溶離流体の粘度および／または温度と、フィルタ媒体の特質とによって決定してもよい。したがって、より穏やかな処理が望まれる場合などの一部の実用例においては、バックフラッシュは、約１〜１００ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２（例えば、約１５〜８５ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２）の範囲の流量で行うことができ、より好ましくは、流量は、約３０〜７０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２、またはさらに約４０〜６０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２（例えば、約５０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２）の範囲である。さらに、一部の実施形態では、バックフラッシュの際に、バックフラッシュ流体の流れをパルシングすることができる。
[0051]様々な生体液溶離流体が本発明での使用に適している。通常、溶離流体は所望の生体液成分と生理学的に適合し、生体液成分に大きな影響を及ぼさない。溶離流体の具体例としては、例えば、生理食塩水や、米国特許第６，５４４，７５１号明細書および第７，２９１，４５０号明細書に開示されているより粘性の高い流体が挙げられる。
[0052]本発明の実施形態に従って、任意の適当な体積の生体液を処理することができる。また、装置は様々なフィルタ、例えば、例えば約０．５インチ（約１．２ｃｍ）またはそれ以下から約５インチ（約１２ｃｍ）またはそれ以上の範囲の直径を有するフィルタを含むことができる。
[0053]以下の定義は、本発明に従って使用される。
[0054]生体液。生体液は、生体に関連するあらゆる未処理または処理済み流体を含む。具体的には、全血、温血または冷血、臍帯血、および保存血または新鮮血を含む血液；生理食塩水、栄養塩類および／または抗凝血溶液を含むがこれに限定されない少なくとも１つの生理溶液で希釈された血液などの処理済み血液；血小板濃縮液（ＰＣ）、多血小板血漿（ＰＲＰ）、血小板乏血漿（ＰＰＰ）、無血小板血漿、血漿、新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、血漿から得られる成分、濃縮赤血球（ＰＲＣ）、移行帯物質またはバフィーコート（ＢＣ）などの血液成分；胎盤および／または臍帯由来の流体；血液または血液成分由来の、もしくは骨髄由来の血液製剤；幹細胞を含む流体；羊水；血漿から分離され、生理溶液または凍結保護液中に再懸濁された赤血球；血漿から分離され、生理溶液または凍結保護液中に再懸濁された血小板を含む。生体液は、骨髄穿刺液を含む生理溶液も含む。本発明に従って処理する前に、生体液を処理して白血球の一部を除去しておくことができる。本明細書中で使用される血液製剤または生体液とは、上述の成分、および他の手段によって得られ、同様の特性を有する同様の血液製剤または生体液を意味する。
[0055]「単位（ユニット）」とは、ドナーから得た、または全血１単位由来の生体液の量である（欧米での単位数）。単位は、１回の献血中の採血量を指すこともある。通常、１単位の容積は変動し、量は患者ごと、また献血ごとに異なる。複数単位分のある血液成分、具体的には複数単位分の血小板およびバフィーコートをプールまたは混合してもよく、通常は４単位以上が混合される。
[0056]本明細書中で使用される用語「クローズド（ｃｌｏｓｅｄ）」は、生体液、例えば、ドナー血液、血液サンプルおよび／または血液成分の採取および処理（ならびに、必要に応じて、操作、例えば部分の分離、成分への分離、ろ過、貯蔵および保存）を、システムの無菌完全性を損なうことなく可能にするシステムを意味する。クローズドシステムは、独自に作製するか、または「無菌ドッキング（ｓｔｅｒｉｌｅ ｄｏｃｋｉｎｇ）」装置として知られる装置を使用してシステム構成要素を結合させることで得ることができる。無菌ドッキング装置の例は、米国特許第４，５０７，１１９号明細書、第４，７３７，２１４号明細書および第４，９１３，７５６号明細書に開示されている。
[0057]本発明に係るフィルタエレメントの繊維状多孔質白血球除去媒体の作製には、合成高分子材料を含む様々な材料を使用することができる。適当な合成高分子材料としては、例えば、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリフッ化ビニリデン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン６Ｔ、ナイロン６１２、ナイロン１１およびナイロン６共重合体が挙げられ、中でも、例えばＰＢＴおよびＰＥＴなどのポリエステルがより好ましい。通常、繊維状多孔質媒体は、メルトブローン繊維（ｍｅｌｔ−ｂｌｏｗｎ ｆｉｂｅｒｓ）から作製される。例えば、米国特許第４，８８０，５４８号明細書、第４，９２５，５７２号明細書、第５，１５２，９０５号明細書および第６，０７４，８６９号明細書には、メルトブローン繊維から作製された多孔質白血球除去フィルタおよびフィルタエレメントが開示されている。
[0058]フィルタエレメントは、任意の適当な孔構造、例えば、孔サイズ（例えば、バブルポイント、例えば米国特許第４，３４０，４７９号明細書に記載のＫＬ、または毛管凝縮フローポロメトリー（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｆｌｏｗ ｐｏｒｏｍｅｔｒｙ）によって明示される孔サイズ）、孔等級（ｐｏｒｅ ｒａｔｉｎｇ）、孔径（例えば米国特許第４，９２５，５７２号明細書に記載の修正ＯＳＵ Ｆ２試験を利用して特徴付けられる場合）、または流体をエレメントに通す際の１つ以上の対象物質の通過を減らすもしくは可能にする除去等級（ｒｅｍｏｖａｌ ｒａｔｉｎｇ）を有することができる。白血球は主に吸着によって除去されると考えられるが、ろ過によっても除去することができる。孔構造は、少なくともあるレベルの白血球を除去し、それと同時に所望の成分、例えば血漿、血小板および赤血球のうちの少なくとも１つを通過させることができるように選択することができる。使用する孔構造は、処理する生体液の組成と、処理済み生体液の所望の排出レベルとによって決定される。
[0059]フィルタエレメントは、任意の所望の臨界湿潤表面張力（例えば米国特許第４，９２５，５７２号明細書で定義されるＣＷＳＴ）を有することができる。ＣＷＳＴは、例えば米国特許第５，１５２，９０５号明細書、第５，４４３，７４３号明細書、第５，４７２，６２１号明細書および第６，０７４，８６９号明細書にさらに開示されているように、当技術分野において公知の方法で選択することができる。一般的に、フィルタエレメントは、約５３ｄｙｎｅｓ／ｃｍ（約５３×１０−５Ｎ／ｃｍ）よりも大きいＣＷＳＴ、より一般的には約５８ｄｙｎｅｓ／ｃｍ（約５８×１０−５Ｎ／ｃｍ）よりも大きいＣＷＳＴを有し、また、約６６ｄｙｎｅｓ／ｃｍ（約６６×１０−５Ｎ／ｃｍ）以上のＣＷＳＴを有することが可能である。一部の実施形態では、フィルタエレメントは、約６２ｄｙｎｅｓ／ｃｍから約１１５ｄｙｎｅｓ／ｃｍ（約６２から約１６２×１０−５Ｎ／ｃｍ）の範囲、例えば、約８０から約１００ｄｙｎｅｓ／ｃｍ（約８０から約１００×１０−５Ｎ／ｃｍ）の範囲のＣＷＳＴを有していてもよい。
[0060]フィルタエレメントの表面特性は、湿式酸化または乾式酸化によって、またはポリマーで表面をコーティングするもしくは表面にポリマーを堆積させることによって、またはグラフト反応によって（例えば、ＣＷＳＴに影響を及ぼすように、または表面電荷、例えば正電荷もしくは負電荷を含むように、および／または表面の極性もしくは親水性を変化させるように）改質させることができる。改質には、例えば、放射線照射、極性モノマーまたは荷電モノマー、電荷ポリマーを用いた表面のコーティングおよび／または硬化、ならびに化学的改質を行って官能基を表面に結合させることが含まれる。グラフト反応は、ガスプラズマ、蒸気プラズマ、コロナ放電、熱、バンデグラーフ発生器（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｒａａｆｆ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）、紫外線、電子ビーム、もしくは様々な他の形態の放射物などのエネルギー源への暴露によって、またはプラズマ処理を利用した表面エッチングまたは堆積によって活性化させてもよい。
[0061]例えば装置のハウジングに取り付けられた、またはシステムの独立構成要素としてのベント（例えば、ハウジングと、ハウジングに配置された少なくとも１つのベントエレメントとを備えるベント装置）を含む実施形態では、様々な材料がベントエレメントとしての使用に適している。親水性微細多孔質膜および疎水性多孔質膜を含む適当なエレメントならびに適当なベント装置は、例えば、米国特許第５，１２６，０５４号明細書および第５，４５１，３２１号明細書に開示されている。好ましくは、クローズドシステムに従って使用される場合、ベントは細菌の通過を防止し、例えば、ベントは細菌阻止孔等級（ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｐｏｒｅ ｒａｔｉｎｇ）を有するベントエレメントを含む。
[0062]ハウジングは、例えば、接着剤、溶媒、レーザ溶着、高周波シール、超音波シールおよび／またはヒートシールを利用して、当技術分野において公知の方法でシールすることができる。これに加えて、またはこれに代えて、射出成形によってハウジングをシールすることができる。
[0063]ハウジングおよび拡散板は、任意の適当な形状、例えば、略長方形、正方形、円形、楕円形または三角形とすることができる。ハウジングおよび拡散板は、あらゆる不浸透性熱可塑性材料を含む、処理する生体液と適合する任意の適当な硬質不浸透性材料から製作することができる。一好適実施形態では、ハウジングおよび拡散板は、アクリル系、ポリプロピレン、ポリスチレンまたはポリカーボネート樹脂などのポリマーから製作され（ここで、ハウジングと拡散板とは別のポリマーから製作することができる）、ポリマーは、透明または半透明のポリマーであってもよい。このようなハウジングおよび拡散板は、簡単かつ経済的に製作される。ハウジングが透明または半透明のポリマーから製作される実施形態では、ハウジングによって、ハウジングを通る生体液の通過が観察可能になる。
[0064]装置の実施形態は、複数の容器と複数の導管とを備え、通常、少なくとも１つの導管コネクタと複数の流れ制御装置とをさらに備える様々な生体液処理システムに含むことができる。通常、処理する生体液を収容するソース容器は、本発明に係る生体液処理システムの一実施形態に接続される。しかしながら、必要に応じて、生体液処理システムがソース容器を含むこともできる。
[0065]好ましくは、容器は、血液バッグ（例えば、採集バッグおよび／またはサテライトバッグ）などの可撓性容器である。一好適実施形態では、本発明に係るシステムはクローズドシステムからなる。多種多様な適当な容器、導管、コネクタおよび流れ制御装置（例えば、クランプおよび／またはトランスファーレッグクロージャ（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｌｅｇ ｃｌｏｓｕｒｅｓ）および／またはバルブなどのインライン装置）が当技術分野で知られている。例えば、血液採集バッグおよびサテライトバッグ、ならびに導管は、軟質ポリ塩化ビニルから製造することができる。バッグおよび／または導管は、例えば、エチレンブチルアクリレートコポリマー（ＥＢＡＣ）樹脂、エチレンメチルアクリレートコポリマー（ＥＭＡＣ）樹脂、超高分子量軟質ＰＶＣ樹脂およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）から製造することもできる。バッグおよび／または導管は、例えば、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステルおよびポリカーボネートから、ならびに材料を組み合わせて形成することもできる。
[0066]ガス収集容器を含む生体液処理システムの実施形態では、ガス収集容器は上述のような可撓性容器で構成することができる。他の適当な材料は、エチレンおよびアクリレート、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）およびポリ四フッ化エチレン（ＰＴＦＥ）を含む。ガス収集容器（または「ガス収集ポーチ」）は、通常、可撓性側壁（一部の実施形態では、可撓弾性側壁または可撓半弾性側壁）を形成する可撓性フィルムを備える。また、容器は、ガスが容器に入るおよび／またはガスが容器から出ることを可能にする少なくとも１つのポートを有する。可撓性側壁は、生体液で押し出された空気がバッグに入る際に膨張すること可能であり、また、ポート（またはポートにつながる導管）が開き、空気が容器からポートを通過する際に、部分的につぶれることが可能である。
[0067]所望の生体液成分（例えば、白血球および／または幹細胞）の凍結保存を含む実施形態では、適当な追加のシステム構成要素、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの凍結保存剤に適合する、および／または凍結保存に対応する容器および導管は、限定はされないが、米国特許第６，１４６，１２４号明細書、米国特許第５，７８９，１４７号明細書、米国特許出願公開第２００４／０２５４５６０号明細書およびカナダ特許出願第２２５９８７８号明細書に開示されている容器および導管を含む。
[0068]他のシステム構成要素は、当技術分野で公知のように、例えば、（例えば、生体液から血塊および／または残屑を除去するための、および／または滅菌凍結保存剤を提供するための）フィルタと、シリンジとを含む。
[0069]図８から図１０に示す生体液処理システムの実施形態では、システム１５００は、ろ過済み生体液用容器（または排液バッグ）３０、溶離ターゲット細胞（または採取細胞）容器２０および溶離流体供給装置５０と導管を通して流体連通する生体液ろ過装置１０００を備える。上述したとおり、システムは処理する生体液用のソース容器を含むことができ、ソース容器は、ソース容器（または流入液バッグ）１０として、任意のフィルタエレメント（例えば、血塊および／または残屑を除去するためのスクリーンエレメントなどの粗エレメント）１５を含んで図８に示されている。
[0070]図８に示すシステムの実施形態はドレン容器４０も含み、図９に示すシステムの実施形態はガス（または空気）収集容器６０も含み、図１０に示すシステムの実施形態はベント装置７００も含み、ベント装置７００は生体液ろ過装置に取り付けられて示されている。
[0071]好ましくは、これらの容器のうちの１つ以上は、サンプリングポートをさらに備える（より好ましくは、サンプリングポートはバルブ付ポートからなる）。図示の実施形態では、ろ過済み生体液用容器３０は任意のサンプリングポート３５を含み、ドレン容器４０は任意のサンプリングポート４５を含む。
[0072]上述したとおり、システムの実施形態は複数の導管を含み、好ましくは、少なくとも１つの導管コネクタと、複数の流れ制御装置とを含む。図８に示すシステムの実施形態は、導管１１（導管１１ａおよび１１ｂとして示す）、２１、３１、４１および５１、コネクタ７０、ならびにこれらの導管のうちの１つ以上に取り付けられるクランプなどの複数の流れ制御装置１７、２７、３７、４７および５７を含む。
[0073]図９に示すシステムの実施形態は、導管１１（導管１１ａおよび１１ｂとして示す）、２１、３１、４２、５１および６１、コネクタ７０および７１、ならびにこれらの導管のうちの１つ以上に取り付けられるクランプなどの複数の流れ制御装置１７、２７、３７、４７、５７および６７を含む。
[0074]図１０に示すシステムの実施形態は、導管１１（導管１１ａおよび１１ｂとして示す）、２１、３１、４２および５１、コネクタ７０および７１、ならびにこれらの導管のうちの１つ以上に取り付けられるクランプなどの複数の流れ制御装置１７、２７、３７、４７および５７を含む。
[0075]参考に図８に示す例示システム１５００を使用して説明すると、本方法の一実施形態では、処理する生体液、例えば骨髄をソース容器（または流入液バッグ）１０内に収集し、容器１０を、好ましくは無菌ドッキングによって導管１１（導管１１ａ）に接続し、これによってクローズドシステムを維持する。流れ制御装置１７、２７、３７、４７および５７、例えばスライドクランプは、初めは閉じておく。システムは、例えば図に示すように垂直につるす。
[0076]ろ過装置１０００の出口部２０１とろ過済み生体液用容器（または排液バッグ）３０との間の導管３１に取り付けられた流れ制御装置３７を開き、それに続いて流入液バッグ１０とろ過装置１０００の入口部１０１との間の導管１１ａに取り付けられた流れ制御装置１７を開く。
[0077]生体液は、流入液バッグ１０内の任意のフィルタエレメント１５を通過する際に任意で予めろ過され、続いて白血球除去フィルタ５００を通過する際に、対象成分、例えばターゲット細胞（好ましくは、白血球および／または幹細胞）が除去される。（押し出されたガスとともに）出口ポート２０１ａから導管３１に沿って進むターゲット細胞が除去された生体液（例えば、白血球および／または幹細胞が除去された生体液）は、排液バッグ３０内に収集される。ろ過が完了すると、ろ過装置１０００の上流（入口）チャンバ１０２は空になり、流れ制御装置１７を閉じる。排液バッグ３０は、サンプリングポート３５、より好ましくはバルブ付サンプリングポートを含むことができ、それによって、クローズドシステムを維持しながら必要なときに容器からサンプルを取り出すことが可能になる。
[0078]ドレン容器４０とドレンポート６３１との間の導管４１に取り付けられた流れ制御装置４７を開き、流れ制御装置３７は開いたままにする。容器内のガスが出口ポート２０１ａを通って下流チャンバ２０２内に向かうように、（例えば、容器を押しつぶすことによって）排液バッグ３０に力を加える。白血球除去フィルタ５００は生体液によって湿っているため、ガスがフィルタを通過するのを阻止することになる。したがって、下流チャンバ２０２内の生体液は、下流チャンバ２０２からドレンポート６３１を通ってドレン容器４０内に移動することになる。ドレン容器４０は、サンプリングポート４５、より好ましくはバルブ付サンプリングポートを含むことができ、それによって、クローズドシステムを維持しながら必要なときに容器からサンプルを取り出すことが可能になる。
[0079]流れ制御装置３７および４７を閉じる。溶離ターゲット細胞容器２０と導管１１ａおよび１１ｂ用のコネクタとの間の導管２１に取り付けられた流れ制御装置２７と、導管５１に取り付けられた流れ制御装置５７とを開く。溶離流体供給装置５０（例えば、溶離溶液充填済みシリンジ）を作動させて、溶離流体を、溶離流体流入ポート３００から、下流面５０２および上流面５０１を経由して繊維状多孔質白血球除去フィルタ５００および繊維状多孔質白血球除去媒体５１０を通過させ、入口ポート１０１ａを通過させ、導管１１ｂおよび２１を経由してターゲット細胞容器２０内に送る。溶離流体が繊維状多孔質白血球除去フィルタ５００を通過する際に、ターゲット細胞が溶離され、溶離流体とともにターゲット細胞容器２０内に送られる。流れ制御装置２７および５７を閉じる。続いて、好ましくはクローズドシステムを維持しながら、ターゲット細胞容器２０をシステム１５００から取り外す。
[0080]参考に図９に示す例示システム１５００を使用して説明すると、本方法の他の実施形態では、処理する生体液、例えば骨髄をソース容器（または流入液バッグ）１０内に収集し、容器１０を、好ましくは無菌ドッキングによって導管１１（導管１１ａ）に接続し、これによってクローズドシステムを維持する。流れ制御装置１７、２７、３７、４７、５７および６７、例えばスライドクランプは、初めは閉じておく。システムは、例えば図に示すように垂直につるす。
[0081]ガス収集容器６０と連通する導管６１に取り付けられた流れ制御装置６７を開き、ろ過装置１０００の出口部２０１とろ過済み生体液用容器（または排液バッグ）３０との間の導管３１に取り付けられた流れ制御装置３７は閉じたままにしておく。流入液バッグ１０とろ過装置１０００の入口部１０１との間の導管１１ａに取り付けられた流れ制御装置１７を開く。
[0082]生体液は、流入液バッグ１０内の任意のフィルタエレメント１５を通過する際に任意で予めろ過され、続いて白血球除去フィルタ５００を通過する際に、対象成分、例えばターゲット細胞（好ましくは、白血球および／または幹細胞）が除去される。ターゲット細胞が除去された生体液（例えば、白血球および／または幹細胞が除去された生体液）は、出口ポート２０１ａから導管３１に沿って進み、生体液の前方のガスを押し出す。流れ制御装置３７が閉じられたままになっているため、押し出されたガスは導管６１に沿って進み、ガス収集容器６０内に入る。十分な量の押し出されたガスがガス収集容器６０内に入った後、流れ制御装置６７を閉じ、かつ流れ制御装置３７を開き、それによってターゲット細胞が除去された生体液を排液バッグ３０内に送ることができる。
[0083]ろ過が完了すると、ろ過装置１０００の上流（入口）チャンバ１０２は空になり、流れ制御装置１７を閉じ、かつ流れ制御装置３７も閉じる。
[0084]（導管６１に取り付けられた）流れ制御装置６７と、（導管４２ａおよび４２ｂとして示す導管４２に取り付けられた）流れ制御装置４７とを開く。
[0085]容器内のガスが、導管６１および導管３１に沿って進み、出口ポート２０１ａを通って下流チャンバ２０２内に向かうように、（例えば、容器を押しつぶすことによって）ガス収集容器６０に力を加える。白血球除去フィルタ５００は生体液によって湿っているため、ガスがフィルタを通過するのを阻止することになる。したがって、下流チャンバ２０２内の生体液は、下流チャンバ２０２からドレンポート６３１を通って排液容器３０内に移動することになる。排液容器３０は、サンプリングポート３５、より好ましくはバルブ付サンプリングポートを含むことができ、それによって、クローズドシステムを維持しながら必要なときに容器からサンプルを取り出すことが可能になる。
[0086]流れ制御装置４７および６７を閉じる。溶離ターゲット細胞容器２０と導管１１ａおよび１１ｂ用のコネクタとの間の導管２１に取り付けられた流れ制御装置２７と、導管５１に取り付けられた流れ制御装置５７とを開く。溶離流体供給装置５０（例えば、溶離溶液充填済みシリンジ）を作動させて、溶離流体を、溶離流体流入ポート３００から、下流面５０２および上流面５０１を経由して繊維状多孔質除去フィルタ５００および繊維状多孔質白血球除去媒体５１０を通過させ、入口ポート１０１ａを通過させ、導管１１ｂおよび２１を経由してターゲット細胞容器２０内に送る。溶離流体が繊維状多孔質白血球除去フィルタ５００を通過する際に、ターゲット細胞が溶離され、溶離流体とともにターゲット細胞容器２０内に送られる。流れ制御装置２７および５７を閉じる。続いて、好ましくはクローズドシステムを維持しながら、ターゲット細胞容器２０をシステム１５００から取り外す。
[0087]参考に図１０に示す例示システム１５００を使用して説明すると、本方法の他の実施形態では、処理する生体液、例えば骨髄をソース容器（または流入液バッグ）１０内に収集し、容器１０を、好ましくは無菌ドッキングによって導管１１（導管１１ａ）に接続し、これによってクローズドシステムを維持する。流れ制御装置１７、２７、３７、４７および５７、例えばスライドクランプは、初めは閉じておく。ベント装置７００も同様に閉じておく（例えば、ベントポートを覆うキャップを介して閉じられる）。システムは、例えば図に示すように垂直につるす。
[0088]ろ過装置１０００の出口部２０１とろ過済み生体液用容器（または排液バッグ）３０との間の導管３１に取り付けられた流れ制御装置３７を開き、それに続いて流入液バッグ１０とろ過装置１０００の入口部１０１との間の導管１１ａに取り付けられた流れ制御装置１７を開く。
[0089]生体液は、流入液バッグ１０内の任意のフィルタエレメント１５を通過する際に任意で予めろ過され、続いて白血球除去フィルタ５００を通過する際に、対象成分、例えばターゲット細胞（好ましくは、白血球および／または幹細胞）が除去される。（押し出されたガスとともに）出口ポート２０１ａから進むターゲット細胞が除去された生体液（例えば、白血球および／または幹細胞が除去された生体液）は、排液バッグ３０内に収集される。ろ過が完了すると、ろ過装置１０００の上流（入口）チャンバ１０２は空になり、流れ制御装置１７を閉じる。流れ制御装置３７を閉じる。
[0090]排液容器３０とドレンポート６３１との間の導管４２に取り付けられた流れ制御装置４７を開く。（例えば、ベントポートを覆っているキャップを外すことによって）ベント装置７００を開き、それによって、外部環境からのガスを、ベントエレメント、ベントポート７０１ａおよび出口ポート２０１ａを通過させ、下流チャンバ２０２内に送る。白血球除去フィルタ５００は生体液によって湿っているため、ガスがフィルタを通過するのを阻止することになる。したがって、下流チャンバ２０２内の生体液は、下流チャンバ２０２からドレンポート６３１を通って排液容器３０内に移動することになる。
[0091]排液容器３０は、サンプリングポート３５、より好ましくはバルブ付サンプリングポートを含むことができ、それによって、クローズドシステムを維持しながら必要なときに容器からサンプルを取り出すことが可能になる。
[0092]流れ制御装置３７および４７を閉じる（ベントエレメントが生体液で湿っており、かつベント装置も例えばキャップで覆うことによって閉じられている場合に、ベント装置が通過するガスの流れを自動的に阻止しない実施形態において）。溶離ターゲット細胞容器２０と導管１１ａおよび１１ｂ用のコネクタとの間の導管２１に取り付けられた流れ制御装置２７と、導管５１に取り付けられた流れ制御装置５７とを開く。溶離流体供給装置５０（例えば、溶離溶液充填済みシリンジ）を作動させて、溶離流体を、溶離流体流入ポート３００から、下流面５０２および上流面５０１を経由して繊維状多孔質除去フィルタ５００および繊維状多孔質白血球除去媒体５１０を通過させ、入口ポート１０１ａを通過させ、導管１１ｂおよび導管２１を経由してターゲット細胞容器２０内に送る。溶離流体が繊維状多孔質白血球除去フィルタ５００を通過する際に、ターゲット細胞が溶離され、溶離流体とともにターゲット細胞容器２０内に送られる。流れ制御装置２７および５７を閉じる。続いて、好ましくはクローズドシステムを維持しながら、ターゲット細胞容器２０をシステム１５００から取り外す。
[0093]収集されたターゲット細胞は、必要に応じて使用することができる。例えば、細胞は、骨格または組織移植片におけるシーディング、浄化（特定用途のための不要細胞の除去を含み、例えば、活性化ＧＲＡＮ細胞を除去してもよく、および／または特定の細胞をさらに単離してもよい）、洗浄、濃縮、凍結（例えば、凍結保存）および所望の細胞集団の拡大のうちのいずれか１つ以上によって処理することが可能である。
[0094]以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、当然のことながら、実施例を本発明の範囲を多少なりとも限定するものとして解釈すべきではない。
[0095]本実施例は、赤血球汚染を減らしながら、白血球および幹細胞を骨髄生成物から回収できることを実証する。
[0096]５単位分の豚の骨髄生成物を、それぞれ本発明の一実施形態および対照に従った処理のために分割する。装置は、おおむね図１に示すように、かつ図３−１の（Ａ）に示すパターンを有する拡散板（各小孔の直径は０．３２インチ）を含むように構成する。白血球除去フィルタは、前置フィルタと、おおむね米国特許第４，９２５，５７２号明細書に記載されている通りに作製された３層のメルトブローン媒体とを含む３．５インチの円板である。装置は、おおむね図８に示すようにシステムに配置する。
[0097]５単位分の骨髄生成物（各１００ｍＬ）を重力でろ過し、溶離溶液（４０ｍＬ）は、１０％デキストラン４０生理食塩水で構成する。
[0098]８９％の赤血球除去率／１１％の赤血球汚染率／５７％の白血球回収率という結果となった対照に対して、本発明の一実施形態に従って処理した生成物は、９２％の赤血球除去率／８％の赤血球汚染率／５２％の白血球回収率という結果となった。
[0099]本明細書において引用された、刊行物、特許出願および特許を含む全ての参照文献は、それぞれの参照文献が個別かつ具体的に参照によって本明細書中に援用されるように示され、その全体が本明細書中に記載されるのと同じ程度に、参照することによって本明細書に援用される。
[0100]本発明を説明する文脈において（特に、添付の特許請求の範囲の文脈において）、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語ならびに同様の指示語を使用する場合は、本明細書中で特に指摘しない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むものと解釈すべきである。「備える」、「有する」、「含む」および「包含する」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンドターム（すなわち、「〜を含むがこれに限定されない」を意味するもの）として解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中で特に指摘しない限り、単にその範囲内に含まれるそれぞれの別個の値を個々に言及するための略記法としての機能を果たすことを意図しているにすぎず、それぞれの値は、その値が本明細書において個別に列挙されているのと同じように本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に指摘しない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で行うことができる。本明細書に挙げる全ての例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにするためのものであって、特許請求の範囲に特に記載されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、特許請求の範囲に記載されていない構成要素を本発明の実施に不可欠なものとして示していると解釈すべきではない。
[0101]本明細書には、発明者等が知る発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態を記載した。上記の説明を読むことにより、当業者にはこれらの好ましい実施形態の変形例が明らかとなるであろう。本発明の発明者等は、当業者がそのような変形例を適宜使用することを期待し、また本明細書中に具体的に記載された方法以外の方法で本発明を実施することを意図する。したがって、本発明は、準拠法によって許可されるように添付された特許請求の範囲内で列挙された内容の全ての修正物および均等物を含む。さらに、本明細書中で特に指摘しない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、全ての可能な変形例における上記要素のあらゆる組み合わせが本発明に含まれる。
１０…ソース容器（流入液バッグ）、１１（１１ａ、１１ｂ）、２１、３１、４１、５１、６１…導管、１５…フィルタエレメント、１７、２７、３７、４７、５７、６７…流れ制御装置、２０…溶離ターゲット細胞容器（採取細胞容器）、３０…ろ過済み生体液用容器（排液バッグ）、３５、４５…サンプリングポート、４０…ドレン容器、５０…溶離流体供給装置、６０…ガス収集容器、７０、７１…コネクタ、１００…第１ハウジング部、１０１…入口部、１０１ａ…入口ポート、１０２…上流（入口）チャンバ、１０３…入口部壁、１０４、２０４…内面、１０５…スロット、１０６、４１１…リッジ、１０７…入口流路、１０８…入口管、２００…第２ハウジング部、２０１…出口部、２０１ａ…出口ポート、２０２…下流チャンバ、２０３…出口部壁、２０７…出口流路、２０８…出口管、２０９…リテーナ、３００…溶離流体流入ポート、３０７…溶離流路、３０８…溶離管、４００…有孔拡散板、４１０…第１面、４２０…第２面、４５０…小孔、５００…繊維状多孔質白血球除去フィルタ、５０１…上流面、５０２…下流面、５１０…繊維状多孔質白血球除去媒体、５１５…繊維状多孔質白血球除去エレメント、６００…ハウジング、６０７…ドレン流路、６０８…ドレン管、６３１…ドレンポート、７００…ベント装置、７０１…ベントハウジング（ｖｅｎｔ ｈｏｕｓｉｎｇ）、７０１ａ…ベントポート、１０００…生体液ろ過装置、１５００…生体液処理システム
Claims (16)
- （ａ）入口ポートと出口ポートとを備え、前記入口ポートと前記出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備え、前記溶離流体流入ポートと前記入口ポートとの間の流体流路を画定し、生体液が前記ドレンポートを通って移動可能である、ハウジングと、
（ｂ）上流面と下流面とを有し、前記流体流路を横切って前記ハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタと、
（ｃ）第１面と第２面とを有し、前記流体流路を横切って前記ハウジングに配置される有孔拡散板と、
を備える生体液ろ過装置であって、
前記入口ポートが、前記白血球除去フィルタの前記上流面の上流側に配置され、前記出口ポート、前記溶離流体流入ポートおよび前記ドレンポートが、前記白血球除去フィルタの前記下流面の下流側に配置され、
前記拡散板が、前記白血球除去フィルタの前記下流面と前記出口ポートとの間に配置される、生体液ろ過装置。 - 前記ハウジングが、前記白血球除去フィルタの前記下流面の下流側に位置する壁を有しており、前記壁が、前記溶離流体流入ポートと、前記出口ポートと、前記ドレンポートとを含み、前記溶離流体流入ポートが、前記壁の前記出口ポートと前記ドレンポートとの間に配置されている、請求項１に記載の生体液ろ過装置。
- 前記出口ポートと連通するベント装置をさらに備える、請求項１又は２に記載の生体液ろ過装置。
- 生体液を処理するための方法であって、生体液を、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体液ろ過装置に通すステップを備える方法。
- 生体液を処理するための方法であって、
（ａ）生体液を第１容器から生体液ろ過装置に通すステップであり、
前記生体液ろ過装置が、
入口ポートと出口ポートとを備え、前記入口ポートと前記出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備え、前記溶離流体流入ポートと前記入口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングと、
上流面と下流面とを有し、前記流体流路を横切って前記ハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタと、
を備え、
前記入口ポートが、前記白血球除去フィルタの前記上流面の上流側に配置され、前記出口ポート、前記溶離流体流入ポートおよび前記ドレンポートが前記白血球除去フィルタの前記下流面の下流側に配置されており、
さらに、白血球が除去された生体液を、前記出口ポートから第２容器内に送るステップと、
（ｂ）ガスを、前記出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、前記ハウジングから、前記ドレンポートを通過させて前記第２容器または第３容器内に移動させるステップと、
（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、前記溶離流体流入ポートと、前記白血球除去フィルタと、前記入口ポートとを通過させ、溶離ターゲット細胞容器内に送るステップであって、前記溶離溶液が、白血球および／または幹細胞を、前記フィルタから前記溶離ターゲット細胞容器内に溶離させるステップと、
を備える方法。 - 前記生体液ろ過装置が、第１面と第２面とを有し、前記流体流路を横切って前記ハウジングに配置される有孔拡散板をさらに備え、前記拡散板が、前記ハウジングの前記白血球除去フィルタの前記下流面と前記出口ポートとの間に配置され、
当該方法が、溶離溶液を、前記溶離溶液供給装置から、前記溶離流体流入ポートと、前記拡散板と、前記白血球除去フィルタと、前記入口ポートとを通過させ、前記溶離ターゲット細胞容器内に送るステップを備える、請求項５に記載の方法。 - ガスを、前記第２容器から前記出口ポートを通過するように送り、前記下流チャンバ内の生体液を、前記ハウジングから前記ドレンポートを通過させて前記第３容器内に移動させるステップを備える、請求項５または６に記載の方法。
- 前記白血球が除去された生体液を前記出口ポートから送るステップが、ガスをガス収集容器内に移動させる工程を含み、
当該方法が、収集したガスを、前記ガス収集容器から前記出口ポートを通過するように送り、前記下流チャンバ内の生体液を、前記ハウジングから前記ドレンポートを通過させて前記第２容器内に移動させるステップをさらに備える、請求項５または６に記載の方法。 - ガスを、ベントを通過させて前記出口ポートに送り、前記下流チャンバ内の生体液を、前記ハウジングから前記ドレンポートを通過させて前記第２容器内に移動させるステップを備える、請求項５または６に記載の方法。
- 生体液を処理するための方法であって、
（ａ）生体液を第１容器から生体液ろ過装置に通すステップであり、
前記生体液ろ過装置が、
入口ポートと出口ポートとを備え、前記入口ポートと前記出口ポートとの間の流体流路を画定するハウジングであって、溶離流体流入ポートとドレンポートとをさらに備えるハウジングと、
上流面と下流面とを有し、前記流体流路を横切って前記ハウジングに配置される繊維状多孔質白血球除去フィルタと、
を備え、
前記入口ポートが、前記白血球除去フィルタの前記上流面の上流側に配置され、前記出口ポート、前記溶離流体流入ポートおよび前記ドレンポートが前記白血球除去フィルタの前記下流面の下流側に配置されており、
さらに、白血球が除去された生体液を、前記出口ポートから第２容器内に送るステップと、
（ｂ）ガスを、前記第２容器から前記出口ポートを通過するように送り、下流チャンバ内の生体液を、前記ハウジングから、前記ドレンポートを通過させて第３容器内に移動させるステップと、
（ｃ）溶離溶液を、溶離溶液供給装置から、前記溶離流体流入ポートと、前記白血球除去フィルタと、前記入口ポートとを通過させ、第４容器内に送るステップであって、前記溶離溶液が、白血球および／または幹細胞を、前記フィルタから前記第４容器内に溶離させるステップとを備える方法。 - クローズドシステムを維持しながら実行する、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体液ろ過装置と、
（ｂ）前記出口ポートと流体連通する、白血球が除去された生体液を収容するための容器と、
（ｃ）前記ドレンポートと流体連通する、ガスによって移動した生体液を収容するための容器と、
（ｄ）前記入口ポートと流体連通する、溶離流体および溶離した白血球を収容するための容器と、
を備える生体液処理システム。 - 前記溶離流体流入ポートと流体連通する溶離流体供給装置をさらに備える、請求項１２に記載の生体液処理システム。
- 前記溶離流体供給装置が、溶離溶液を含む充填済みシリンジまたはシリンジポンプからなる、請求項１３に記載の生体液処理システム。
- 前記入口ポートと流体連通する生体液ソース容器をさらに備える、請求項１２〜１４の何れか一項に記載の生体液処理システム。
- 前記溶離流体および溶離した白血球を収容するための容器が凍結可能容器である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の生体液処理システム。
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