JP2016539082A - ポリペプチドワクチンの塩及びその製造方法と該塩を含有する医薬製品 - Google Patents
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Abstract
Description
前記KIFGSLAFLとは、アミノ酸配列がノナペプチドである:
Lys−Ile−Phe−Gly−Ser−Leu−Ala−Phe−Leu
1 5 9
HER2/neu 369−377とも呼ばれ、前記KIFGSLAFL酢酸塩の分子式はC50H78N10O11・C2H4O2である。
上記KIFGSLAFL酢酸塩は本発明の好ましい方法で製造されるものであり、非常に高い薬物純度を有し、純度が≧95%に達し、更に好ましくは≧98%、特に好ましくは純度≧99%に達する。薬物の有効性と安全性を確保するのに対して重要な意義があり、商品として開発する価値が期待できる。
KIFGSLAFLの合成過程において大量の不純物が発生するため、高純度KIFGSLAFL塩の製造には技術的難問が存在し、高純度単塩の精製品の製造が困難である。
(1)、KIFGSLAFL粗製品の製造
Fmoc固相合成方法により、アミノ酸配列(9→1)の順に応じて、KIFGSLAFLペプチド樹脂を製造し、次にトリフルオロ酢酸で分解して、KIFGSLAFL粗製品を得て、具体的には以下のステップを含む:
(1.1)、Fmoc−Leu−OHを連結した酸感受性樹脂(例えばWang樹脂又は2−クロロ−トリチル−樹脂)を原料として、ピペリジン溶液と反応させて、Fmoc保護基を除去し、溶媒で洗浄してLeu−樹脂を得る。
(1.2)、固相ポリペプチドの合成方法により、Leu−樹脂とFmocで保護したアミノ酸とを順に反応させ、ノナペプチドKIFGSLAFL−樹脂を得る。その間一般的に使用される縮合剤を使用してペプチド連結反応を行い、溶媒で洗浄した後にピペリジン溶液でFmoc保護基を除去し、溶媒で洗浄した後に次のFmocで保護したアミノ酸の縮合を行う。
Leu−樹脂と更に縮合反応させるFmocで保護したアミノ酸は、順次Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OHである。
縮合剤として、好ましくはHATU、HBTU、BOP、PyBOP、DIC/HOBt、DIC/HOAt等が含まれる。
(1.3)、トリフルオロ酢酸分解溶液でKIFGSLAFL−樹脂を処理して、KIFGSLAFLのトリフルオロ酢酸溶液を得る。エチルエーテルを添加して沈殿を析出させ、遠心分離と洗浄をしてKIFGSLAFL粗製品を得る。
トリフルオロ酢酸分解溶液とは50−95%(v/v)のトリフルオロ酢酸と、残量のジクロロメタンを含み、更に1−10%(v/v)の水、フェノール、パラメチルフェノール、アニソール、チオアニソール、1,2−エタンジチオール、トリイソプロピルシラン(TIS)等のカルボカチオン捕捉試薬を添加してもよい。
方法(1)で製造されたKIFGSLAFL粗製品をアセトニトリルと水の混合溶液に溶解して濾過し、濾液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、精製品のアセトニトリル/水溶液を得る。
逆相高速液体クロマトグラフィーの精製条件について、好ましくはC4、C8、C18アルキル結合シリカ、更に好ましくはC18アルキル結合シリカを固定相とし、カラム温度は好ましくは20−35℃、更に好ましくは25−30℃とし、流動相としてトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水溶液とし、そのうちトリフルオロ酢酸の濃度は0.02%−0.5%(v/v)、好ましくは0.05%−0.2%(v/v)である。流動相におけるアセトニトリルの体積百分率は10%−80%が好ましく、低濃度から高濃度へ勾配溶離を行い、更に好ましくは20%−50%である。
上記方法(2)で製造されたKIFGSLAFL精製品溶液を酢酸のアセトニトリル/水溶液を流動相とする逆相高速液体クロマトグラフィーで処理して、KIFGSLAFL酢酸塩溶液を得る。
塩形成条件について、使用される逆相高速液体クロマトグラフィーは好ましくはC4、C8、C18アルキル結合シリカ、更に好ましくはC18アルキル結合シリカを固定相とし、カラム温度として好ましくは20−35℃、更に好ましくは25−30℃とし、流動相は酢酸を含むアセトニトリル/水溶液であり、そのうち酢酸濃度は0.02%−0.5%(v/v)、好ましくは0.05%−0.2%(v/v)である。流動相において、アセトニトリルの体積百分率は2%−80%が好ましく、低濃度から高濃度へ勾配溶離を行い、更に好ましくは先ず2%−4%アイソクラチック溶離又は勾配溶離を少なくとも1カラム体積で行い、更に20%−50%で低濃度から高濃度へ勾配溶離を行う。
一つの方法は上記方法(3)で製造されたKIFGSLAFL酢酸塩溶液を減圧濃縮して乾燥させ、KIFGSLAFL酢酸塩固体を得ることである。
もう一つの方法は上記方法(3)で製造されたKIFGSLAFL酢酸塩溶液を減圧濃縮して、KIFGSLAFL酢酸塩沈殿を析出させ、遠心分離して沈殿を得て、沈殿を真空乾燥させてKIFGSLAFL酢酸塩固体を得ることである。
本発明で大量の実験を行って得る好ましい無定形固体KIFGSLAFL酢酸塩の製造方法は、
上記方法(3)で製造されたKIFGSLAFL酢酸塩溶液を、酢酸でpH4程度に調整し、減圧濃縮してKIFGSLAFL酢酸塩沈殿を析出させ、温度を5℃以下に低減し、遠心分離して沈殿を得て、<30℃で真空乾燥させて均一なKIFGSLAFL酢酸塩無定形固体を得るステップを含む。
前記医薬製品は好ましくは乳癌及び乳癌再発の治療に応用できる。
1、KIFGSLAFL、KIFGSLAFL硫酸塩に比べて、本発明が提供するKIFGSLAFL酢酸塩は薬物の純度、安定性及び水溶性を大幅に向上させ、薬物の安全性や有効性を十分に確保する。
2、本発明が提供する無定形固体であるKIFGSLAFL酢酸塩は、優れた水溶性と安定性を有し、注射投与等の手段に使用される場合は薬物が迅速に再溶解しやすく、注射溶媒(例えばジメチルスルホキシド)に溶解したKIFGSLAFL酢酸塩溶液に比べて更に優れた安定性を有し、溶解特性や安定性のために、薬剤の製造に有利であり、薬物製剤の使用し易さを十分に確保し、安全且つ効果的に使用することができる。
3、本発明は高純度KIFGSLAFL酢酸塩の製造方法を提供し、従来技術では塩形成及び純度向上についての技術的難問を克服し、該方法は条件が温和であり、再現しやすく、そのため産業化コストを大幅に低減させる。
1、Fmoc−Leu−Wang樹脂(置換度0.8mmol/g)40gを秤量して、DMF300mL膨潤性樹脂を30分間かけて添加する。吸引濾過してDMFを除去し、20%ピペリジン/DMF溶液を300mL添加して30分間反応させる。吸引濾過して、DMF6×150mLで樹脂を洗浄する。
2、Fmoc−Phe−OH 24.8g、HOBt 8.6g及びDMF 150mLを添加して、均一に撹拌し、更にDIC 9.5mLを添加し、28−30℃の水浴において4〜5時間撹拌する。Kaiser法で検出した結果樹脂が無色になった後、吸引濾過して、DMF2×200mLで樹脂を洗浄する。20%ピペリジン/DMF溶液を300mL添加して30分間反応させ、吸引濾過して、DMF6×200 mLで樹脂を洗浄する。
3、ステップ2を参照して、次のアミノ酸を順次結合する。後続アミノ酸の順番及び使用量は、Fmoc−Ala−OH 19.9g、Fmoc−Leu−OH 22.6g、Fmoc−Ser(tBu)−OH 24.5g、Fmoc−Gly−OH 19.0g、Fmoc−Phe−OH 24.8g、Fmoc−Ile−OH 22.6g及びFmoc−Lys(Boc)−OH 30.0gである。
4、順にジクロロメタンとメタノールで樹脂を洗浄し、真空乾燥させて、KIFGSLAFLペプチド樹脂を得る。
5、ペプチド樹脂を10g秤量して、100mLの分解溶液(TFA/TIS/H2O=95/2.5/2.5、v/v/v)を添加し、室温で2時間撹拌する。樹脂を濾過して、適量の分解溶液で樹脂を洗浄する。洗浄液と濾液を混合して、撹拌しながらエチルエーテル1Lを添加し、沈殿を析出する。遠心分離とエチルエーテル洗浄を複数回行った後、真空乾燥させてKIFGSLAFL粗製品を得る。
実施例1で得られた5gのKIFGSLAFL粗製品を、100mLの10体積%のアセトニトリルを含む水に溶解して濾過する。充填材の高さを250mm、直径を150mm、流動相Aをトリフルオロ酢酸を0.1体積%含む水、流動相Bをトリフルオロ酢酸を0.1体積%含むアセトニトリルとして、勾配溶離(B 20−50%、溶離時間60分)を600mL/分の流速で行い、検出波長を230nmとするように、濾液をC18カラムで精製する。主ピーク成分を収集する。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出する。純度が98%より大きい画分を混合して、KIFGSLAFL精製品溶液を得る。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出した結果、純度は98.6%、収率は45%であった。
分析高速液体クロマトグラフィーでトリフルオロ酢酸と目的ペプチドの含有量を検出する条件について、創新通恒製LC300高速液体クロマトグラフを使用して、C18結合シリカ(250×4.6mm、5μm)を固定相、アセトニトリルを流動相A、0.1mol/Lリン酸二水素ナトリウム(リン酸でpH3.0に調整する)水溶液を流動相Bとする。勾配溶離(流動相A 5%−45%、溶離時間20分、次に流動相Aに変更して45%アイソクラチック溶離)、流速1mL/分、検出波長195nm(0−8分間)及び230nm(8−50分間)である。トリフルオロ酢酸と目的ペプチドのピークが現れる時間はそれぞれ約4.9と21分間である。
分析高速液体クロマトグラフィーで目的ペプチドの純度を検出する条件については、創新通恒製LC300高速液体クロマトグラフを使用して、C18結合シリカ(250×4.6mm、5μm)を固定相、0.1mol/Lリン酸二水素ナトリウム(リン酸でpH3.0に調整する)水溶液とアセトニトリルとの混合液(体積比7:3)を流動相として、流速を1mL/分、検出波長を230nmとする。目的ペプチドのピークが現れる時間は約10分間である。
実施例2で得られたKIFGSLAFL溶液を0−5℃に冷却し、撹拌しながら5%NaOH水溶液をpHが10になるまで滴下する。大量のコロイド状沈殿が析出されるまで減圧濃縮する。遠心分離して、少量の氷水で洗浄する。沈殿を真空乾燥させて純度98.1%の白色固体を得る。
実施例2で得られたKIFGSLAFL溶液を適当に濃縮させた後に充填材の高さが250mm、直径が150mmのC18カラムで精製する。先ず0.1体積%の酢酸と3体積%のアセトニトリルを含む水溶液で15分間かけて800mL/分の流速で溶離する。次に0.1体積%の酢酸を含む水を流動相A、0.1体積%の酢酸を含むアセトニトリルを流動相Bとして、勾配溶離(B:20%−40%、溶離時間50 分)を行い、検出波長を230nmとする。主ピーク成分を収集して、KIFGSLAFL酢酸塩溶液を得て、純度は99.6%、収率は90%であった。
実施例4で得られたKIFGSLAFL酢酸塩溶液を酢酸でpH4に調整し、大量のコロイド状沈殿が析出されるまで減圧濃縮し、温度を0−5℃に低減し、遠心分離して沈殿を得て、沈殿を<30℃で真空乾燥させて白色固体を得る。
実施例2の分析高速液体クロマトグラフィーで検出した結果、酢酸のピークが現れる時間は約4.6分間である。測定した結果として、サンプルにおける酢酸は5.7重量%であり、KIFGSLAFLの純度は99.5%であった。
X−ray回折スペクトル検出条件:装置型番:エンピリアン(Empyrean)X線回折装置;テスト条件:CuターゲットKα1線、電圧40kv、電流40mA、2θ範囲3°−50°、発散スリット1/32°、散乱防止スリット1/16°、散乱防止スリット7.5mm、ステップサイズ0.02°、各ステップの滞在時間40秒である。X−ray回折スペクトルは図面1に示される。
KBr錠剤法で得られたIRスペクトルは図面2に示される。
ESI質量スペクトル結果は図3に示され、そのうち995.9m/zピークはM+H+であり、KIFGSLAFLの分子量計算値とほぼ一致する。
実施例2で得られたKIFGSLAFL溶液を0−5℃に冷却し、撹拌しながら5重量%のNaOH水溶液を滴下してpHを10にする。大量のコロイド状沈殿が析出されるまで減圧濃縮する。遠心分離して、少量の氷水で洗浄する。固体を50体積%のアセトニトリル溶液で溶解し、1molのE75を含むのに対して0.5mol添加する比率でH2SO4を添加し、均一撹拌し(pH=6)、30℃の水浴下で減圧して回転蒸発濃縮を2〜3時間行う。冷凍乾燥させて固体製品を得る。
無菌環境において25℃且つRH50%下で、以下のサンプルの安定性を観察する:
サンプル1は実施例5の無定形固体製品である。サンプル2は実施例4の溶液をジメチルスルホキシドで約1mg/mLに希釈し、0.2ミクロンの穴径を有する濾過膜で濾過するものである。サンプル3は実施例3の固体製品である。サンプル4は実施例3の固体製品をジメチルスルホキシドで溶解し、約1mg/mLに希釈して、0.2ミクロンの穴径を有する濾過膜で濾過するものである。サンプル5は実施例6の固体製品である。高速液体クロマトグラフィーで各サンプルの純度を検出した結果は下記表に示される。
小試験管において、それぞれ実施例3、実施例5及び実施例6の固体製品を一定質量の25℃注射用水に添加し、恒温シェーカーに入れて振とうし、固体の溶解状況を観察する。溶解状況は以下のとおりである:
無菌環境において、実施例5のように操作してKIFGSLAFL酢酸塩を製造する。精密に秤量(KIFGSLAFL換算で1mg/部)して、ガラス瓶に分包して、密閉包装して、ポリペプチドワクチン製品を得る。
実施例2で得られたKIFGSLAFL溶液を適当に濃縮した後に充填材の高さが250mm、直径が150mmのC18カラムで精製する。0.1体積%の酢酸を含む水を流動相A、アセトニトリルを流動相Bとして、勾配溶離(B:20%−40%、溶離時間50分)を800mL/分の流速で行い、検出波長を230nmとする。主ピーク成分を収集して、KIFGSLAFLの溶液を得て減圧濃縮して凍結乾燥させて白色固体を得る。実施例2のHPLCで検出した結果、酢酸は4.8重量%、トリフルオロ酢酸は1.9重量%である。
実施例1で得られたKIFGSLAFL粗製品を実施例2の方法のようにクロマトグラフィーにより精製して、主ピーク成分を収集する。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出する。純度が92%より大きい画分を収集して、KIFGSLAFL溶液を得る。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出した結果、純度は95.1%である。次に実施例4のクロマトグラフィー方法により塩形成し、主ピーク成分を収集して、純度95.3%のKIFGSLAFL酢酸塩溶液を得る。得られたKIFGSLAFL酢酸塩溶液を乾固するまで減圧濃縮して、40℃で真空乾燥させて白色固体を得て、全収率は60%であった。実施例2のHPLCで検出した結果、KIFGSLAFLの純度は94.1%であった。
実施例1で得られたKIFGSLAFL粗製品を実施例2の方法のようにクロマトグラフィーにより精製して、主ピーク成分を収集する。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出する。純度が92%より大きい画分を収集して、KIFGSLAFL溶液を得る。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出した結果、純度は95.1%であった。次に実施例4のクロマトグラフィー方法により塩形成し、主ピーク成分を収集して、純度95.3%のKIFGSLAFL酢酸塩溶液を得て、全収率は60%であった。次に実施例5の方法で処理して白色固体、即ち無定形KIFGSLAFL酢酸塩を得て、純度は95.3%であった。
実施例1で得られたKIFGSLAFL粗製品を実施例2の方法のようにクロマトグラフィーにより精製して、主ピーク成分を収集する。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出する。純度が96%より大きい画分を収集して、KIFGSLAFL溶液を得る。分析型高速液体クロマトグラフィーで収集液の純度を検出した結果、純度は97.5%であった。次に実施例4のクロマトグラフィー方法により塩形成し、主ピーク成分を収集して、純度98.1%のKIFGSLAFL酢酸塩溶液を得て、全収率は45%であった。次に実施例5の方法で処理して白色固体、即ち無定形KIFGSLAFL酢酸塩を得て、純度は98.0%であった。
発明者は本分野における通常の分離精製手段の好ましい実施形態、例えば実施例11の形態を使用して、純度95%以下の製品だけを得、製品の医薬分野への応用には不利である。しかし、大量の実験を行って得る好ましい精製形態、例えば実施例12及び13は、製品の純度を95%以上、更に98%以上に達成させ、それにより高純度KIFGSLAFL塩の製造に存在する難問を克服し、該製品の産業化及び医薬応用を可能にする。
Claims (10)
- 分子式はC50H78N10O11・C2H4O2であるKIFGSLAFL酢酸塩。
- 前記KIFGSLAFL酢酸塩は純度が≧95%、好ましくは≧98%、更に好ましくは≧99%であることを特徴とする請求項1に記載の酢酸塩。
- 前記KIFGSLAFL酢酸塩は無定形固体であり、X線回折パターンにおいて結晶の特徴的吸収ピークがないことを特徴とする請求項1に記載の酢酸塩。
- 前記KIFGSLAFL酢酸塩は無定形固体であり、X線回折パターンにおいて結晶の特徴的吸収ピークがないことを特徴とする請求項2に記載の酢酸塩。
- 前記KIFGSLAFL酢酸塩は3288cm-1、3065cm-1、2958cm-1、1632cm-1、1527cm-1、1404cm-1及び698cm-1において赤外線吸収ピークを有することを特徴とする請求項1−4のいずれか1項に記載の酢酸塩。
- ポリペプチドワクチンの医薬製品であって、請求項1−5のいずれか1項に記載のKIFGSLAFL酢酸塩を含み、薬学的に受容可能な溶媒を使用して注射可能な薬用製品に調製して、患者に注射投与することに適するポリペプチドワクチンの医薬製品。
- 前記溶媒は注射用水又は無菌水を含むことを特徴とする請求項6に記載の製品。
- (1)、Fmoc固相合成方法により、アミノ酸配列(9→1)の順に応じて、KIFGSLAFLペプチド樹脂を合成し、次にトリフルオロ酢酸で分解して、KIFGSLAFL粗製品を得るステップと、
(2)、KIFGSLAFL粗製品を溶解し、濾過し、トリフルオロ酢酸のアセトニトリル/水溶液を流動相として逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、主ピーク成分を収集するKIFGSLAFL精製ステップと、
(3)、ステップ(2)で得た主ピーク成分に対して酢酸のアセトニトリル/水溶液を流動相として逆相高速液体クロマトグラフィーにより塩を形成して、主ピーク成分を収集する塩形成のステップと、
(4)、減圧濃縮して、乾燥させて得るステップとを含む請求項1−2のいずれか1項に記載のKIFGSLAFL酢酸塩の製造方法。 - ステップ(2)の精製条件とステップ(3)の塩形成条件について、それぞれC4、C8又はC18アルキル結合シリカは固定相、カラム温度は20−35℃であり、ステップ(2)の精製に使用される流動相においてトリフルオロ酢酸濃度は0.02%−0.5%(v/v)、ステップ(3)の塩形成に使用される流動相において酢酸濃度は0.02%−0.5%(v/v)であることを特徴とする請求項8に記載の製造方法。
- 請求項3−4のいずれか1項に記載のKIFGSLAFL酢酸塩の製造方法であって、塩形成後のKIFGSLAFL酢酸塩溶液を酢酸でpH4に調整し、KIFGSLAFL酢酸塩の沈殿が析出されるまで減圧濃縮して、温度を5℃以下に低減させ、遠心分離して沈殿を得て、<30℃で真空乾燥させて得ることを特徴とする製造方法。
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