JP2016536067A - 骨誘導性リン酸カルシウムを製造する方法及びそうして得られる製品 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の態様で有用であり、また本発明の方法により骨誘導能を高めるのに向いている出発材料は、本質的にリン酸カルシウム粒体からなる表面トポグラフィーを有する焼結型リン酸カルシウムであることにより特徴付けられる。従って、リン酸カルシウムマトリックスそのものの構造は、微視的な観察に基づけば、平滑ではなく粒体状であり、構造的な材料は、充填された粒体の形態で構造的に組織化されている。
端的には、改善された骨誘導性能を有し、針状の表面トポグラフィーに基づく焼結型リン酸カルシウムセラミック製造法が、以下のように実施され得る:
上記水熱処理の後、出発材料の粒状の表面特性は、顆粒表面を覆う繋留されたナノニードルからなる針状の表面特性に変化した。このナノニードルの直径は、10〜1500nmの間の範囲で変化し得る。約50〜400nmのより小さな寸法は、より小さな粒体サイズのCaPに由来し、一方、約350〜1100nmの間の範囲のより大きな針サイズは、より大きな粒体サイズのCaPに由来する。
オートクレーブの設定が針状体形成に及ぼす影響
1.1. 二相性リン酸カルシウムセラミックの調製
水溶液中でCa(OH)2及びH3PO4を混合してCaPを析出させることにより、二相性リン酸カルシウム(BCP)粉末(92〜96%のβ-TCP及び8〜4%のHA)を調製した。Ca/P比を調整して、異なるTCP及びHA含有量を有する最終CaPセラミックを得た。下記のCa/P比が得られた: 1.500 (約100%のTCPの場合)、1.509 (約5%HA/95% TCPの場合)、1.518 (約10%HA/90% TCP)、1,534 (約20%HA/80%TCP)、1,568 (約40%HA/60%TCP)、又は1.636 (約80%HA/20%TCP)。CaP析出物をフィルター処理し、乾燥してCaP粉末にした。このCaP粉末を、H2O2 (1〜2%)、0〜500μmのワックス粒子(40〜60g/粉末100g)、及びエタノール(8〜10%)を含有する脱塩水中でスラリーを調製するのに用いた。その後、スラリーを40〜80℃で起泡させ、1000℃で事前焼結した。ワックスが完全に燃焼したら、多孔性のケーキを粒子(0〜5mm)に破砕し、異なる温度、すなわち1050℃、1125℃、及び1150℃で焼結して、異なる表面トポグラフィーを有するが化学組成が同一の多孔性のリン酸カルシウムセラミックを得た。
セラミックをHA/TCP含有量比について、X線回折計(XRD、Table 1 (表1))を用いて特徴づけを行った。結果より、セラミックは、HA/TCP含有量比が同等の二相性リン酸カルシウムであり、焼結温度とは独立であることが明らかである。走査型電子顕微鏡(SEM)画像から、焼結温度は、表面構造に対して影響を有する、すなわち、焼結温度が高いほど、粒体サイズは大きくなり、多孔性は低下することが実証される(図1a〜c)。
顆粒をガラス皿に敷き詰めた。層を脱塩水中に浸漬し、これにより、水面は顆粒の層の表面から少なくとも2cm上方であった。顆粒を含有する皿をオートクレーブ(Astell社、AVX 040)内に配置した。2つの異なる設定を、Table 2 (表2)に示すように適用した。処理が終了したら、材料を取り出して冷却し、80±10℃で乾燥させた。
二次電子モードの走査型電子顕微鏡(SEM; JEOL社)を、出発顆粒の表面トポグラフィーを評価するのに用い、そしてサイズが約500の結晶を材料毎に測定した。出発材料の粒体サイズを測定し、メジアン値を計算した。水熱処理後、新規に形成された針状体の直径を測定し、メジアン値を計算した。すべての測定を、SEMのスケールバーを参照として用いて、ImageJ (v1.43u、NIH、米国)のツール「長さ測定」によりを実施した。この段階で、表面の改変を奏功させるための、出発材料の仕様及び水熱処理の設定が規定された。
・1容積%のウシ胎仔血清(FBS) 及び25ppm NaN3を含有する水溶液。
・400μg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)と25ppm NaN3を含有する水溶液。
本明細書で試験されたBCPセラミックの水熱処理(例えば、135℃、99分、2〜4バール)は、焼結温度によらず、かかるセラミック上に針状の表面を生み出し、針状体の直径は、処理されるセラミックの粒体サイズに伴い増加する。針状体の形成により、比表面積、総細孔面積、及びその後の総タンパク質吸着量が増加した。
HA/TCP比が結晶形成に及ぼす影響
2.1. 二相性リン酸カルシウムセラミックの調製
上記のように、セクション1.1に記載されている手順に従い、様々なHA/TCP含有量比を有するBCP粉末を、セラミックの調製に用いたが、最終セラミックのXRDから、セラミックのHA/TCP含有量比は、セラミックの調製で用いられた出発粉末と比較して変化が無いことが明らかである。
すべてのセラミックを、次にセクション1.3に記載のプロトコールに従い、「ホット/ロング」の設定で水熱処理した。
SEM分析から、リン酸カルシウム出発セラミックのHA/TCP含有量比は、針状体の成長を決定する際に重要な役割を演ずることが明らかとなった{Table 4 (表4)}。針状体の寸法及び形状は、実施例1で認められたものと同等であった。従って、HA含有量の範囲が狭いことが、針状体の形成の奏功において必要とされる。針状体の形成はBCPセラミックの表面上に限定して生ずるという一般的結論は、β-TCPが100重量%のリン酸カルシウムセラミックの表面上では、水熱処理後に針状体の形成は生じないという観察により実証される。また、HAが100重量%のセラミック上でも、水熱処理後に針状体の形成は生じないことが認められた。
この実施例及び実施例1から得られた結果によれば、出発セラミックのHA含有量が5〜20%の間であれば、粒体構造の二相性リン酸カルシウムセラミックを水熱処理すると、かかるセラミック上に針状の表面を生成する。
骨誘導能
3.1. 実験装置
T1050、T1050a、及びT1125a (実施例1で調製したもの)の顆粒(1〜2mm)、1ccを、骨格的に成熟した雑種犬8匹(オス、1〜4歳、体重10〜15kg)の傍脊椎筋肉内に12週間移植して、新規CaPセラミックの組織反応及び骨誘導特性を評価した。針状体のない陰性対照TCPセラミック(TCP陰性対照)を、これらの実験結果の妥当性を確認するのに用いた。
外科手技を、全身麻酔(ペントバルビタールナトリウム、Organon社、オランダ; 30mg kg-1体重)及び滅菌条件下で実施した。イヌの背部を剃毛し、皮膚をヨウ素で洗浄した。縦方向の切開を行い、ブラントセパレーション(blunt separation)により傍脊椎筋肉を露出した。その後、外科用メスを用いて縦方向の筋切開を実施し、ブラントセパレーションにより分離した筋嚢を作成した。次に、複合顆粒を嚢内に配置し、絹製縫合糸を用いて創傷を層状に閉鎖した。手術後、動物は、感染を防止するために、3日間連続して筋肉内ペニシリン注射を受けた。6週間後、すべての動物は、カルセインラベリングにより骨形成の発現時間を試験するために、蛍光色素カルセイン注射(2mg kg-1体重)を受けた。
移植後12週間経過して、動物を屠殺し、周辺組織と共にサンプルを採集し、そして4%の緩衝化ホルムアルデヒド溶液(pH=7.4)内、4℃で1週間固定化した。リン酸バッファー生理食塩水(PBS、Invitrogen社)で水洗後、サンプルを周辺軟組織から切り取り、一連のエタノール溶液(70%、80%、90%、95%、及び100%×2)中で脱水し、そしてメチルメタクリレート(MMA、LTI Nederland社、オランダ)内に包埋した。ダイヤモンドソーミクロトーム(Leica SP1600、Leica Microsystems社、ドイツ)を用いて、非脱灰化組織切片(厚さ10〜20mm)を作製した。1%メチレンブルー(Sigma-Aldrich社)及び0.3%塩基性フクシン(Sigma-Aldrich社)溶液で切片を染色した。
切片を光学顕微鏡(Nikon Eclipse E200、日本)で観察して、組織反応及び骨形成を詳細に分析した。スライドスキャナー(Dimage Scan Elite 5400II、Konica Minolta Photo Imaging社、東京、日本)を用いて染色切片のスキャンを行い、組織形態計測分析を行うための概観画像を取得した。スキャン画像について、Photoshop CS5ソフトウェア(v12、Adobe Systems Benelux BV)を用いて、組織形態計測を実施した。初めに、全サンプルを対象領域として選択し、ピクセル数をROIとして読み取った。次に、材料及び石灰化した骨の両方を偽着色化し、そのピクセルをM及びBとしてそれぞれ読み取った。外植片(Bp)の利用可能空間内の骨の割合(%)を、
Bp = 100 × B / (ROI - M)
として求めた。カルセインラベリングにより骨形成の発現時間を試験するために、未染色の組織切片を、蛍光顕微鏡(Nikon Eclipse E600、日本; camera Nikon FDX-35)にて観察した。画像を曝露時間40〜80msで取得した。骨領域内の蛍光染色率を記録し、サンプル中の蛍光スポット数を計測した。初期の骨形成確率を概略的に示す定量的インデックス(Cfluor)を、
Cfluor = Σ(スポット)m / (蛍光染色率)m
として計算した。ここで、ペディックス(pedix)「m」は検討対象の材料を示す、すなわちm=(T1050、T1050a、T1125a、TCP陰性対照)である。
材料毎に全部で8サンプルを、8匹のイヌの筋肉内に移植した。12週間後に、材料毎に8サンプルを周辺組織と共に取り出した。いずれの外植片にも炎症は認められなかった。骨の形成は、T1050、T1050a、T1125a、及びT1150aインプラントにおいて生じたが、TCP陰性対照では一切生じなかった{Table 5 (表5)、図3}。12週間で形成された骨の量は、T1050、T1050a、T1125aについて同等であったが、T1150についてよりも有意に多かった。T1050、T1050a、及びT1125aについて蛍光観察を行い、T1125aは、ほとんどの外植片において、6週間よりも早い時期に骨形成の契機をもたらし得るが、T1050及びT1050aは主に6週間以降に骨形成を誘導することが実証された{図4、Table 5 (表5)}。同時に、対照(すなわち、T1050)と比較して、オートクレーブ処理された群(すなわち、T1050a及びT1125a)においてより多くの骨が、第6週目に形成された{Table 5 (表5)}。特に、T1125aは、T1050aと比較してより高い骨形成率を第6週目に示した{Table 5 (表5)}。組織形態計測結果もTable 5 (表5)に要約し、第12週目においては、水熱処理された材料と対照の間で有意差は認めらないことを示している。
針状体構造(及び大表面積)は、古典的な粒体構造のリン酸カルシウムセラミックと比較して、骨形成を加速させる。
Claims (26)
- 骨誘導性リン酸カルシウム材料を製造する方法であって、リン酸カルシウム粒体からなる表面トポグラフィーを有する焼結型二相性リン酸カルシウム(BCP)出発材料を用意する工程と、焼結型二相性リン酸カルシウム出発材料に、125℃以上の温度で、出発材料の表面上のリン酸カルシウム粒体をリン酸カルシウム針状体に変化させるのに十分な時間、水熱処理を施す工程とを含む方法。
- BCPが、4〜20重量%のアパタイトを含む、請求項1に記載の方法。
- アパタイトがヒドロキシアパタイトである、請求項2に記載の方法。
- 焼結型リン酸カルシウム出発材料が、0.1〜3.0μmの範囲の平均粒体サイズを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 焼結型リン酸カルシウム出発材料が多孔性である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 焼結型リン酸カルシウム出発材料が、50〜1500μmのサイズ範囲のマクロ細孔を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 骨誘導性リン酸カルシウム材料の比表面積が、焼結型リン酸カルシウム出発材料の比表面積より少なくとも10〜50%大きい、より好ましくは80〜100%大きい、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 骨誘導性リン酸カルシウム材料のタンパク質吸着能が、焼結型リン酸カルシウム出発材料のタンパク質吸着能より少なくとも10〜50%高い、より好ましくは80〜100%高い、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる骨誘導性リン酸カルシウム材料。
- 針状の表面トポグラフィーを有し、好ましくは直径が10〜1500nmの針状体を有する、請求項9に記載のリン酸カルシウム材料。
- 吸収性の二相性リン酸カルシウム(BCP)である、請求項9又は10に記載のリン酸カルシウム。
- 0.9m2/gを超えるBET比表面積を有する、請求項9から11のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム。
- アパタイト針状体の密度が0.45個/μm2未満である、請求項9から12のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム。
- 医療用インプラント材料又は組織スキャフォールドとして使用される、請求項9から13のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム。
- 生物又は歯科手術において骨組織の形成を誘導するための、
非骨部位において自家骨を生成するための、単独の、又は増殖因子若しくは/及び細胞と組み合わせたインプラント材料としての、並びに/或いは
単独の、又は増殖因子若しくは/及び細胞と組み合わせた、医療用インプラント又はデバイスの製造するための、
請求項9から14のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの使用。 - アパタイト針状体を含む外層、及び任意選択で、外層と接触している内層を含む骨誘導性リン酸カルシウムコーティング。
- アパタイトがヒドロキシアパタイトである、請求項16に記載のコーティング。
- アパタイト針状体が、10〜1500nmの間の平均直径を有する、請求項16又は17に記載のコーティング。
- 外層上のアパタイト針状体の密度が0.45個/μm2未満である、請求項16から18のいずれか一項に記載のコーティング。
- 外層の厚さが1〜1000μmの間である、請求項16から19のいずれか一項に記載のコーティング。
- 内層がBCPを含む、請求項16から20のいずれか一項に記載のコーティング。
- BCPが、4〜20重量%のアパタイトを含む、請求項21に記載のコーティング。
- BCPが焼結型BCPである、請求項21又は22に記載のコーティング。
- 0.9m2/gを超えるBET比表面積を有する、請求項16から23のいずれか一項に記載のコーティング。
- 外層が、125℃以上の温度で水熱処理した後における、内層のBCPからのアパタイトの析出物である、請求項16から24のいずれか一項に記載のコーティング。
- 請求項16から25のいずれか一項に記載のコーティングを含む移植可能な物体。
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