JP2016535782A - 被験者の気道への酵素の投与のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
被験者の気道への酵素の送達のための方法および組成物。いくつかの態様では、プラスミノーゲン活性化剤などの噴霧酵素組成物が提供される。さらなる態様では、プラスミノーゲン活性化などの酵素を含むパーフルオロカーボン組成物が提供される。いくつかの態様では、組成物は、吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)などの肺感染症または急性肺損傷の治療に用いることができる。本明細書では、酵素溶液を噴霧する(例えば、振動メッシュ噴霧器を使用して)ことを含む、被験者の気道へ投与するための酵素溶液の調製方法が提供される。
Description
本出願は、2013年11月4日に出願された米国仮特許出願No.61/899,739の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組込まれる。
本発明は、一般に、分子生物学、薬物送達及び医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、被験者の呼吸器系への治療酵素組成物の送達のための組成物及び方法に関する。
重度の火傷と煙曝露患者の多くは、30〜40%の死亡率、長引く入院や長期の病的状態に関連する急性呼吸窮迫症候群(ARDS)と呼ばれるALI(急性肺障害)の重症型を進行させる。吸入煙(IS)誘発ALI(ISALI)は、激しい気道閉塞、気道線維キャスト及びデブリ並びに肺胞フィブリン沈着によって特徴付けられる。ISALIのための効果的な、具体的な治療が現在欠如している。
火傷傷害は毎年米国では100万人以上の患者に影響を与え、ISALIは毎年民間及び軍事演習において煙曝露患者数千人に影響を与える(Enkhbaataret al.,2004a)。ISALIは、毎年米国における3000以上の死者及び17,000火災災害、並びに先進国で最高の一つである2〜3/人口10万人の火災に関連した死亡率に寄与しており、これは先進国で最も高いものの1つである[Committeeon injury and poison prevention(2000)Pediatrics 105:1355−1357]。支持療法は、次善で、長引き、高価である。結果は、かなりの死亡率及び罹患率を伴う。人工呼吸を含む現在の支持療法にもかかわらず、ISALIに関連するものを含むARDSの死亡率は、30〜40パーセントに近づいている(Phuaet al.,2009)。
これらの考察は、新しい、潜在的に、より効果的な治療法の試験を要求する。ISALIは、重篤な呼吸障害、長引く入院と、多くの場合、人工呼吸の必要性に関連付けられる。ISALIの長期合併症は、気管支反応性、加速性肺線維症及び気管支拡張症を含む。ALIのすべての形態の中で、ISALIは大きな気道内で形成するフィブリンキャスト及び肺胞内のフィブリンを含む異常なフィブリンターンオーバーに特に傾向がある(Enkhbaataret al.,2004a)。気管支キャストは、ガス交換を妨害し、多くの場合、気管支鏡のクリアランスを必要とし、無気肺を助長する。噴霧されたヘパリン及びN−アセチルシステインが臨床で使用されているが、ISALIの患者に噴霧されたヘパリンの有効性は、任意のランダム化や将来に向かっての臨床試験では証明されていないままであり(Tuinmanet al.,2012)、我々の羊の研究で試験した場合、ヘパリン単独ではISALIを改善することは示されていない(Enkhbaatar et al.,2008a;Enkhbaataret al.,2008b)。ヘパリンは、確立された血栓をクリアせず、噴霧ヘパリンはISALIにおける全身の血液凝固障害を開始し得る(O’Donnell,2012)。
これらの考察は、新しい、潜在的に、より効果的な治療法の試験を要求する。ISALIは、重篤な呼吸障害、長引く入院と、多くの場合、人工呼吸の必要性に関連付けられる。ISALIの長期合併症は、気管支反応性、加速性肺線維症及び気管支拡張症を含む。ALIのすべての形態の中で、ISALIは大きな気道内で形成するフィブリンキャスト及び肺胞内のフィブリンを含む異常なフィブリンターンオーバーに特に傾向がある(Enkhbaataret al.,2004a)。気管支キャストは、ガス交換を妨害し、多くの場合、気管支鏡のクリアランスを必要とし、無気肺を助長する。噴霧されたヘパリン及びN−アセチルシステインが臨床で使用されているが、ISALIの患者に噴霧されたヘパリンの有効性は、任意のランダム化や将来に向かっての臨床試験では証明されていないままであり(Tuinmanet al.,2012)、我々の羊の研究で試験した場合、ヘパリン単独ではISALIを改善することは示されていない(Enkhbaatar et al.,2008a;Enkhbaataret al.,2008b)。ヘパリンは、確立された血栓をクリアせず、噴霧ヘパリンはISALIにおける全身の血液凝固障害を開始し得る(O’Donnell,2012)。
Committee on injury and poison prevention(2000)Pediatrics105:1355−1357
本明細書では、酵素溶液を噴霧する(例えば、振動メッシュ噴霧器を使用して)ことを含む、被験者の気道へ投与するための酵素溶液の調製方法が提供される。酵素は、組織プラスミノーゲン活性化剤であり、これは、単鎖ウロキーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)及び組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)を含む。いくつかの実施形態では、振動メッシュ噴霧器は、AERONEB(登録商標)ProfessionalNebulizerまたはEZ Breathe Atomizerである。
従って、第1の実施形態では、噴霧溶液を提供するために、酵素溶液を噴霧することを含む、被験者の気道への投与のための酵素溶液の調製方法が提供される。特定の態様では、酵素は、単鎖ウロキーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)または組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)などの、プラスミノーゲン活性化剤であることができる。特定の態様では、酵素溶液の噴霧は振動メッシュ噴霧器を使用することによることができる。いくつかの態様では、酵素溶液の噴霧は、ジェット噴霧器または超音波噴霧器の使用を含まない。特定の態様では、実施形態の酵素溶液の噴霧は、約2.5μmと10μmの間、2.5μmと8μmの間、または3.0μmと6μmの間、のメジアン液滴サイズを有する噴霧溶液を提供するのに十分な噴霧エネルギー及び/または時間を提供することを含む。いくつかの特定の態様では、酵素溶液の噴霧は、凍結乾燥酵素組成物の取得、酵素溶液を提供するための、溶液(例えば、水溶液)中における凍結乾燥酵素組成物の再構成、及び酵素溶液の噴霧、を含む。従って、さらなる実施形態では、実施例の方法に従って製造された噴霧酵素溶液が提供される。
さらに他の実施形態では、scuPAまたはtPAの噴霧溶液を含む組成物が提供される。いくつかの態様では、実施形態の組成物または酵素溶液は水性溶液であり得る。特定の態様では、酵素溶液は、生理学的に許容される塩濃度及び/またはpH緩衝剤を含む。例えば、酵素溶液は滅菌生理食塩溶液またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)であることができる。好ましい態様では、組成物または酵素溶液はscuPAを含む。
さらなる実施形態では、それを必要とする被験者の気道へ噴霧酵素溶液(例えば、tPA及び/またはscuPA酵素溶液)を投与することを含む、被験者の治療方法が提供される。例えば、被験者は急性肺損傷または感染症を有することができる。さらに他の態様では、治療のための被験者は、吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)、化学物質誘発性肺損傷、プラスチック気管支炎、激しい喘息、または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を有する。この実施形態では、プラスミノーゲン活性化剤は、振動メッシュ噴霧器(例えば、AERONEB(登録商標)ProfessionalNebulizerまたはEZ Breathe Atomizer)などの噴霧器を使用して噴霧される。当業者は、酵素の治療的及び薬学的に許容される投与量を送達する、噴霧器などの任意のタイプのアトマイザーが、実施形態に従って使用するのに適していることを理解する。
さらなる実施形態では、プラスミノーゲン活性化剤及びパーフルオロカーボン(例えば、「呼吸液体」)を含む組成物が提供される。いくつかの態様では、プラスミノーゲン活性化剤はscuPA及び/またはtPAである。いくつかの態様では、パーフルオロカーボンは、シクロアルキル基を含むことができる。例えば、パーフルオロカーボンはペルフルオロデカリン及び/またはパーフルオロオクチルブロミドであり得る。
本発明の別のさらなる実施形態は、プラスミノーゲン活性化剤及びパーフルオロカーボンを含む組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、肺感染症または肺障害を有する被験者の治療方法を提供する。いくつかの態様では、プラスミノーゲン活性化剤はscuPAまたはtPAである。特定の態様では、パーフルオロカーボンは、パーフルオロデカリン及び/またはパーフルオロオクチルブロミドであり得る。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の精神及び範囲内の種々の変更及び修正はこの詳細な説明から当業者に明らかとなるので、詳細な説明及び特定の例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示の方法によってのみ与えられることが理解されるべきである。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様をさらに示すために含まれる。本発明は、本明細書に示される特定の実施形態の詳細な説明と組合せてこれらの図面の1つまたは複数を参照することによってより理解することができる。
図1は、BAL uPA活性を増大させるブレオマイシン誘発ALIを有するマウスにおける組換えscuPAの気管内送達を示すグラフである。
図2は、噴霧scuPAによる羊の治療が、scuPA処理後のヒトのuPA抗原(レーン3)に関連した検出可能なuPA活性を提供したことを示す。uPAの抗原及び活性は、scuPAで治療した動物からの肺ホモジネート(レーン4)で同様に見出された。レーン1:uPA標準及びレーン2:ベースラインuPA活性。
図3は、いくつかの異なる噴霧単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)製剤の調製方法の模式図である。
図4は、図3に従って調製した噴霧scuPA製剤の活性の模式図である。
図5は、ペルフルオロデカリン(PFD)またはパーフルオロオクチルブロミド(PFB)と一度混合した組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)の活性の模式図である。
I.本発明
振動メッシュ噴霧器などの噴霧器を使用して酵素液を噴霧することを含む、被験者の気道に投与するための酵素液の調製方法が、本明細書で提供される。振動メッシュ噴霧器の使用によるなどの酵素の噴霧が、有意な酵素活性レベルを維持する噴霧組成物をもたらすということは、本明細書に詳述される本研究の驚くべき発見である。気道を介して噴霧プラスミノーゲン活性化剤の治療有効量を被験者に投与することによる、被験者における吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)などの肺損傷及び感染症を治療する方法も本明細書で提供される。いくつかの例では、プラスミノーゲン活性化剤は振動メッシュ噴霧器を使用して噴霧される。さらに、本明細書では、プラスミノーゲン活性化剤及びパーフルオロカーボンを含む組成物、並びに肺損傷及び感染症(例えば、ISALI)を治療するためのプラスミノーゲン活性化剤/パーフルオロカーボン組成物を使用する方法が提供される。いくつかの実施形態では、実施形態に従って使用する酵素は、プロ酵素である。さらなる態様では、酵素はプラスミノーゲン活性化剤である。
振動メッシュ噴霧器などの噴霧器を使用して酵素液を噴霧することを含む、被験者の気道に投与するための酵素液の調製方法が、本明細書で提供される。振動メッシュ噴霧器の使用によるなどの酵素の噴霧が、有意な酵素活性レベルを維持する噴霧組成物をもたらすということは、本明細書に詳述される本研究の驚くべき発見である。気道を介して噴霧プラスミノーゲン活性化剤の治療有効量を被験者に投与することによる、被験者における吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)などの肺損傷及び感染症を治療する方法も本明細書で提供される。いくつかの例では、プラスミノーゲン活性化剤は振動メッシュ噴霧器を使用して噴霧される。さらに、本明細書では、プラスミノーゲン活性化剤及びパーフルオロカーボンを含む組成物、並びに肺損傷及び感染症(例えば、ISALI)を治療するためのプラスミノーゲン活性化剤/パーフルオロカーボン組成物を使用する方法が提供される。いくつかの実施形態では、実施形態に従って使用する酵素は、プロ酵素である。さらなる態様では、酵素はプラスミノーゲン活性化剤である。
さらに他の実施形態では、本明細書で使用する酵素は、tPA及びscuPAから選択されるプラスミノーゲン活性化剤である。用語「組織プラスミノーゲン活性化剤」と「tPA」は同じ意味で使用され、本明細書では、プラスミンへのプラスミノーゲンの変換に関与することができるセリンプロテアーゼ(いくつかの実施形態では、EC 3.4.21.68)を指す。用語「組織プラスミノーゲン活性化剤」及び「tPA」は、アルテパーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、及びデスモテプラーゼを含むがこれらに限定されない組換え形態を含むことが理解されるべきである。用語「組織プラスミノーゲン活性化剤」及び「tPA」は、さらに、単鎖形態(sc−tPA)、2本鎖形態(ds−tPA)、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、tPAは、ヒトのtPAまたはヒト由来のtPAである。用語「単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤」と「scuPA」は同じ意味で使用され、本明細書では、ウロキナーゼセリン プロテアーゼのプロ酵素(いくつかの実施形態では、EC3.4.21.73)を指し、ここでセリン プロテアーゼはプラスミノーゲンのプラスミンへの変換に関与することができる。「単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤」または「scuPA」は、Lys158とIle159の間のタンパク質分解切断によって活性化することができ、セリンプロテアーゼ酵素を形成するジスルフィド結合により連結された2つの鎖が得られる。実施例3及び図4は、以下に、振動メッシュ噴霧器を使用したscuPAの噴霧と、噴霧の先行技術の方法に比べて、噴霧に続いて達成される驚くほど高い酵素活性を説明する。いくつかの実施形態では、振動メッシュ噴霧器はAERONEB(登録商標)ProfessionalNebulizerまたはEZ Breathe Atomizerである。
用語「酵素溶液」は、本明細書では、噴霧に適した酵素を含む任意の液体製剤を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で定義されるように、酵素溶液は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。酵素溶液は、吸入または当業者に公知の任意の他の方法を介して、被験者の気道に投与される。用語「気道」は、本明細書では、上気道、呼吸気道、及び肺を含む気道の任意の部分を指す。上気道は、鼻及び鼻腔、口、並びに喉を含む。呼吸気道は、喉頭、気管、気管支及び細気管支を含む。肺は呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢及び肺胞を含む。
気道を介して噴霧プラスミノーゲン活性化剤の治療有効量を被験者に投与することを含む、被験者における吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)の治療方法も本明細書で提供され、この場合、プラスミノーゲン活性化剤は振動メッシュ噴霧器を使用して噴霧される。いくつかの実施形態では、プラスミノーゲン活性化剤は、tPA及びscuPAから選択される。他のまたはさらなる実施形態では、振動メッシュ噴霧器は、AERONEB(登録商標)ProfessionalNebulizerまたはEZ Breathe Atomizerである。
「ISALIを治療する」は、部分的にまたは完全に、ISALI病態などの障害または病態の1つまたは複数の付随する症状の強度を、遅延、軽減、緩和または低減すること、及び/またはISALI病態などの障害または病態の1つまたは複数の原因を軽減、緩和または妨害することを指す。本発明による治療は予防的に(preventively)、予防的に(prophylactically)、対症的にまたは治療的に適用することができる。いくつかの例では、用語「治療する」、「治療している」、「治療」及びそれらの文法的変形は、被験者の治療前に比較して、または一般の研究集団におけるそのような病態または症状の発生率と比較して、ISALI病態に関連した病態または症状を部分的にまたは完全に軽減することを含む。いくつかの実施形態では、ISALIの病態は、以下の1つまたは複数を含む:酸素化の減少、気道閉塞(重症気道閉塞を含む)、気道線維キャストまたはデブリ、及び肺胞フィブリン沈着。従って、ISALI病態の治療は、酸素化、気道閉塞の低減、気道線維キャストまたはデブリの低減、及び肺胞フィブリン沈着の低減の1つまたは複数の改善を含む。いくつかの実施形態では、ISALI病態は出血の発生率低減によって治療される。
さらに、本明細書では、プラスミノーゲン活性化剤及びパーフルオロカーボン(PFC)を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物中のプラスミノーゲン活性化剤は、tPA及びscuPAから選択される。他のまたはさらなる実施形態では、組成物中のPFCは、パーフルオロデカリン、パーフルオロ−1,3−ジメチルシクロヘキサン、FC−75、パーフルオロオクタン及びパーフルオロ−オクチルブロミドから選択される。いくつかの態様では、PFCは、パーフルオロデカリン、パーフルオロ−1,3−ジメチルシクロヘキサンまたはFC−75などのシクロアルキル基を有するPFCであるか、または、それを含む。プラスミノーゲン活性化剤とPFCは任意の比率または濃度であり得ることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、組成物は、PFCの約0.005〜0.040mg/mLの濃度のプラスミノーゲン活性化剤を含む。
さらにまた、プラスミノーゲン活性化剤及びPFCを含む組成物の治療有効量を被験者に投与することを含む、被験者の吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)の治療方法が提供される。実施例4及び図5は、プラスミノーゲン活性化剤、tPAが、パーフルオロカーボン混合物中で活性を保持したことを示す。さらに、PFC及びプラスミノーゲン活性化剤は、気道デブリ除去並びに肺胞フィブリンのクリアランス及び結果の改善などを付加的に助長する。具体的には、PFCは、気道のガス交換をサポートしつつ、1)気道キャストの溶解と除去;2)気道及び肺胞のデブリの除去、を助長するプラスミノーゲン活性化剤を効果的に送達する。機構的に、PFCは、肺容量を効果的に回復する。PFC液の低表面張力を与えられると、PFCはプラスミノーゲン活性化剤を、キャストと気道壁との間に潜在的に、肺を通して分布させ、従って、新たなキャストの形成を遅らせつつ、それらが形成されているときにキャストを破壊する。PFCが肺から揮発するとき、プラスミノーゲン活性化剤は残って、さらに気道のキャストと肺胞フィブリンを溶解するように作用する。PFC懸濁液を再投与すると、PFCボリュームは追加の薬剤を付着させるばかりでなく、キャスト及び肺胞のデブリを除去する。PFCは非圧縮性であるため、破損した小さな気道を開くようにステントし、それにより補強を助ける。我々は、任意の特定の機構によっては束縛されないが、PFCとの接触は、凝固の減衰を通じて、基礎となる上皮を保護することもでき、これはALIの事実上すべての形態の小さな気道及び肺胞の組織因子によって開始される。インラインの吸引により、低密度のデブリは比較的より高密度のPFC中にフロートし、気道フィブリンキャスト断片及びデブリの除去を容易にする。
従って、プラスミノーゲン活性化剤とPFCの組成物を投与する方法のいくつかの実施形態では、プラスミノーゲン活性化剤はtPA及びscuPAから選択される。プラスミノーゲン活性化剤とPFCの組成物を投与する方法の他のまたはさらなる実施形態では、組成物中のPFCは、パーフルオロデカリン及びパーフルオロ−オクチルブロミドから選択される。
上記は本発明の好ましい実施形態に関連しており、その多くの変更が本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。本発明はさらに、その範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない以下の実施例により例示される。逆に、本明細書の説明を読んだ後、本発明及び/または添付の特許請求の範囲の精神から逸脱することなく当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、変形例、及びそれらの均等物に対して手段が持たれ得ることが、明確に理解されるべきである。本明細書で参照されるすべての特許、特許出願、及び刊行物は、すべての目的のためにその全体が参照により組込まれる。本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語の定義は以下の通りである。
II.定義
II.定義
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が別途明確に指示しなければ、複数の言及を含む。例えば、用語「細胞」は、その混合物を含む複数の細胞を含む。
特許請求の範囲における用語「または」の使用は、代替物のみを指すことを明確に示すかまたは代替物が相互に排他的でなければ、「及び/または」を意味するのに使用されるが、本開示は代替物のみ及び「及び/または」を指す定義を支持する。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも第2またはそれ以上を意味することができる。
本出願を通して、用語「約」は、値がデバイスの誤差の固有の変動を含むことを示すのに使用され、この方法は、値、または試験被験者の間に存在する変動を決定するために使用される。
用語「投与する」は、吸入により、または埋め込み式リザーバーを介して、経口、局所、静脈内、皮下、経皮、経皮、筋肉内、関節、非経口、細動脈内、皮内、脳室内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸、膣で投与することを意味する。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態では、投与は、噴霧組成物の吸入を介する。
用語「気道」は、本明細書では、上気道、呼吸気道、及び肺を含む呼吸気道の任意の部分を指す。上気道は、鼻と鼻腔、口、及び喉を含む。呼吸気道は、喉頭、気管、気管支及び細気管支を含む。肺は呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢及び肺胞を含む。
「組成物」は、活性剤と、アジュバントなどの、不活性(例えば、検出可能な薬剤または標識)または活性の、別の化合物または組成物の組合せを意味することが意図されている。
本明細書で使用される場合、用語「含む」は、組成物及び方法が引用された要素を含むが、他を排除しないことを意味することが意図されている。「から本質的になる」は、組成物及び方法を定義するために使用される場合、組合せに対して任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味するであろう。従って、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、単離及び精製法からの微量混入物、及び例えば、リン酸緩衝生理食塩水、防腐剤などの薬学的に許容される担体を除外しないであろう。「からなる」は、本発明の組成物を投与するためのその他の成分及び実質的な方法工程の微量元素以外を排除することを意味する。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
「対照」は、比較目的で実験に使用される代替被験者、またはサンプルである。対照は、「肯定的」か「否定的」であることができる。治療目的の「哺乳動物」は、哺乳動物として分類される任意の動物を指し、ヒト、家畜及び農場動物、ヒト以外の霊長類、並びにイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、などの、動物園、スポーツ、またはペット動物を含む。
用語「酵素」は、本明細書では、特定の生化学反応またはプロ酵素に触媒反応を及ぼす1つまたは複数のポリペプチドを指す。用語「プロ酵素」は、酵素に代謝される、生物学的に活性な物質を指す。一実施形態では、酵素は、組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)である。他のまたはさらなる実施形態では、酵素は、プロ酵素であり、単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)である。
用語「フィブリノリジン」は、血餅の溶解を促進するいくつかのタンパク質分解酵素の任意のものを指す。フィブリノリジンは、プラスミン、組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA、sc−tPA及びdc−tPA)、ウロキナーゼ(uPA)、及びウロキナーゼのプロ酵素(scuPA)を含むがこれらに限定されない。
用語「同一性」または「相同性」は、必要に応じて全体の配列の最大同一性パーセントを達成するために、配列を整列し、ギャップを導入した後に、それが比較される対応配列の残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージを意味すると解釈され、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しない。いずれもN末端またはC末端の伸長も挿入も同一性または相同性を減少させるものとして解釈されないであろう。アラインメントのための方法及びコンピュータープログラムは、当該分野で周知である。配列同一性は、配列解析ソフトウェアを用いて測定することができる。
用語「吸入煙誘発性急性肺損傷」と「ISALI」は、本明細書では同じ意味で使用され、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷(ALI)の形態を指す。ALIは「マイルドARDS」とも呼ばれる。ALIは、被験者において以下の1つまたは複数の病態を見出すことによって定義することができる:1)胸部X線での両側の肺の浸潤、2)臨床的に示される右心カテーテル法により測定した場合、肺毛細血管楔入圧<18mmHg(2.4kPa)、及び3)PaO2/FiO2<300mmHg(40kPa)。いくつかの実施形態では、ISALIの治療は、以下の病態の1つまたは複数の治療を含む:減少した酸素化を、気道閉塞(重症気道閉塞を含む)、気道線維キャストまたはデブリ、及び肺胞フィブリン沈着。
用語「噴霧する」、「噴霧した」及び他の文法上の変形は、本明細書では、液体を小さなエアロゾル液滴に変換するプロセスを指す。いくつかの実施形態では、エアロゾル液滴は、約2〜10μmのメジアン直径を有する。いくつかの実施形態では、エアロゾル液滴は、約2〜4μmのメジアン直径を有する。
用語「パーフルオロカーボン」と「PFC」は同じ意味で用いられ、本明細書では、主に炭素とフッ素を含む有機フッ素化合物を指す。用語「パーフルオロカーボン」は、炭素及びフッ素に加えて分子を含む、一般にフルオロカーボンと呼ばれる高度にフッ素化された分子を含むことを意味することが理解されるべきである。パーフルオロカーボンの例としては、パーフルオロデカリン、パーフルオロオクチルブロミド、FC77、PF5060及びRimar101が含まれるが、これらに限定されない。本発明に従って使用されるPFCは、ガス溶解度、密度及び表面張力に関して類似した物理化学的性質を共有するが、デブリドマン時に気道キャストの可視化と可動性に影響を与え得る放射線不透過性及び動粘度に関して異なり得る。各リストされたパーフルオロカーボンは、立体異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーなどの関連するすべての異性体を含む。
用語「プラスミノーゲン活性化剤」は、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する、セリン プロテアーゼ ポリペプチドを指し、本明細書で定義されるtPA、uPA(2本鎖または活性型)及びプロ酵素のscuPAを含むが、これらに限定されない。
「医薬組成物」は、インビトロ、インビボまたはエクスビボでの診断または治療上の使用に適した組成物を製造する、不活性または活性な担体と活性剤の組合せを含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」または「賦形剤」は、リン酸緩衝生理食塩溶液、生理食塩水(滅菌生理食塩水を含む)、水、及び油/水または水/油エマルジョンなどのエマルジョン、などの標準的な医薬担体の任意のものを包含し、ここで、「油」は、水、薬学的に許容されるエマルションの不混和性相、及び様々なタイプの湿潤剤を表す。組成物は、安定剤及び防腐剤を含むこともできる。担体、安定剤及びアジュバントの例については、Martin,REMINGTON’S PHARM.SCI.,15th Ed.(Mack Publ.Co.,Easton(1975))参照。
用語「薬学的に許容される塩」は、それらが塩の医薬用量で投与される被験者に、その対イオンが非毒性である任意の酸または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の具体例は、当業者に公知である。
用語「薬学的有効量」、「治療有効量」または「治療有効用量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するACPD組成物などの化合物の量を指す。
用語「ポリペプチド」は、2つ以上のサブユニットアミノ酸、アミノ酸類似体、またはペプチド模倣体の化合物を指すために、その最も広い意味で使用される。サブユニットはペプチド結合により連結されていてもよい。別の実施形態では、サブユニットは他の結合、例えば、エステル、エーテル、などによって連結されていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、グリシン及びDまたはL光学異性体の両方、並びにアミノ酸アナログ及びペプチド模倣物を含む、天然及び/または非天然もしくは合成アミノ酸のいずれかを意味する。ペプチド鎖が短い場合、3つ以上のアミノ酸のペプチドは、一般的にオリゴペプチドと呼ばれる。ペプチド鎖が長い場合、ペプチドは、一般に、ポリペプチドまたはタンパク質と呼ばれる。
ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域(またはポリペプチドもしくはポリペプチド領域)が、別の配列と一定の割合(例えば、80%、85%、90%、または95%)の「配列同一性」または「相同性」を有するということは、整列したときに、塩基(またはアミノ酸)のパーセンテージが2つの配列の比較において同一であることを意味する。この整列及びパーセント相同性または配列同一性は、当該分野で公知のソフトウェアプログラム、例えば、CURRENTPROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel et al.,eds.,1987)Supplement30,section7.7.18,Table7.7.1に記載されたものを用いて決定することができる。好ましくは、アラインメントのためにデフォルトパラメーターが使用される。好ましいアラインメントプログラムは、デフォルトパラメーターを用いる、BLASTである。特に、好ましいプログラムは、以下のデフォルトパラメーターを使用する、BLASTN及びBLASTPである:Geneticcode=standard;filter=none;strand=both;cutoff=60;expect=10;Matrix=BLOSUM62;Descriptions=50sequences;sort by=HIGH SCORE;Databases=non−redundant,GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBankCDS translations+SwissProtein+SPupdate+PIR。
本明細書で使用される、用語「防止する」、「防止している」、「防止」及びその文法上の変形は、障害もしくは病態及び/またはその付随する症状の1つまたは複数の発症または再発を部分的にまたは完全に遅らせるかまたは妨げる、被験者が障害もしくは病態を取得または再取得することを妨げる、または障害もしくは病態または1つまたは複数のその付随する症状を取得または再取得する被験者のリスクを低減する方法を指す。
用語「被験者」は、本明細書では、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの動物を含むように定義されるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、被験者はヒトである。
用語「薬学的有効量」、「治療有効量」または「治療有効用量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するtPA及び/またはscuPA組成物などの化合物の量を指す。
用語「単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤」と「scuPA」は、同じ意味で使用され、本明細書では、ウロキナーゼ セリンプロテアーゼ ポリペプチドのプロ酵素(いくつかの実施形態では、EC 3.4.21.73)を指し、このセリン プロテアーゼは、参照により本明細書に組込まれる米国特許No.7,332,469に記載されているように、プラスミノーゲンのプラスミンへの、またはプロ酵素への変換に関与することができる。「単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤」または「scuPA」は、Lys158とIle159の間のタンパク質分解切断によって活性化することができ、セリンプロテアーゼ酵素を形成するジスルフィド結合により連結された2つの鎖が得られる。scuPA相同体も本発明に含まれることが理解されるべきである。用語「scuPAのホモログ」は、本明細書では、EC3.4.21.73として識別されるウロキナーゼセリン ロテアーゼ リペプチドのプロ酵素のホモログ、オルソログ、及びパラログ、並びに、EC3.4.21.73として識別されるウロキナーゼ セリン ロテアーゼ リペプチドのプロ酵素、または米国特許No.7,332,469に記載されるプロ酵素に、70%を超える相同性を有する他の配列を指す。
「被験者」、「個体」または「患者」は、本明細書では同じ意味に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳動物としては、マウス、サル、ヒト、家畜、スポーツ動物、及びペットを含むがこれらに限定されない。
用語「治療有効量」は、投与された場合に、治療されるISALI異常の症状の1つまたは複数の進行を防止するか、またはある程度軽減するのに十分なtPA及び/またはscuPAの組成物などの化合物のその量を含む。治療有効量は、tPA及び/またはscuPAの組成物などの化合物、疾患または病態及びその重症度、投与経路、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、治療する医師の判断、剤形、及び治療される被験者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び/または食事などに依存して変化するであろう。
用語「組織プラスミノーゲン活性化剤」と「tPA」は同じ意味で使用され、本明細書では、プラスミンへのプラスミノーゲンの変換に関与することができるセリンプロテアーゼ(いくつかの実施形態では、EC 3.4.21.68)を指す。用語「組織プラスミノーゲン活性化剤」及び「tPA」は、アルテパーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、及びデスモテプラーゼを含むがこれらに限定されない、組換え型を含むことが理解されるべきである。用語「組織プラスミノーゲン活性化剤」及び「tPA」は、さらに、単鎖形態(sc−tPA)、2本鎖形態(ds−tPA)、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、tPAは、ヒトのtPAまたはヒト由来のtPAである。tPAの相同体も本発明に含まれることが理解されるべきである。用語「tPAの相同体」は、EC3.4.21.68として識別される組織プラスミノーゲン活性化剤ポリペプチドのホモログ、オルソログ、及びパラログ、並びにEC3.4.21.68として識別される組織プラスミノーゲン活性化剤ポリペプチドに70%を超える相同性を有する他の配列を指す。いくつかの実施形態では、tPAはALTEPASETM形態などの単鎖形態である。
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療している」、「治療」及びその文法上の変形は、部分的にまたは完全に、ISALI病態などの障害または病態の1つまたは複数の付随する症状の強度を、遅延、軽減、緩和または低減すること、及び/またはISALI病態などの障害または病態の1つまたは複数の原因を軽減、緩和または妨害することを含む。本発明による治療は予防的に(preventively)、予防的に(prophylactically)、対症的にまたは治療的に適用することができる。いくつかの例では、用語「治療する」、「治療している」、「治療」及びそれらの文法的変形は、被験者の治療前に比較して、または一般の研究集団におけるそのような病態または症状の発生率と比較して、ISALI病態に関連した病態または症状を部分的にまたは完全に軽減することを含む。いくつかの実施形態では、ISALI病態は、以下の1つまたは複数を含む:減少した酸素化、気道閉塞(重症気道閉塞を含む)、気道線維キャストまたはデブリ、及び肺胞フィブリン沈着。いくつかの実施形態では、ISALI病態は出血の発生率低減によって治療される。
用語「振動メッシュ噴霧器」は、微粒子、低速度のエアロゾルを生成するために、振動メッシュまたは複数の開口部を備えたプレート(開口プレート)を使用する一般的な原理で動作する任意の噴霧器を指す。いくつかの噴霧器は、1000〜7000個の穴を備えたメッシュ/膜を含有することができ、そのメッシュ/膜は液体容器の上部で振動する(例えば、米国特許Publn.20090134235及びWaldrepand Dhand 2008参照、それぞれは参照により本明細書に組込まれる)。いくつかの実施形態では、振動メッシュ噴霧器は、AERONEB(登録商標)ProfessionalNebulizer、Omron MICROAIR(登録商標)、Pari EFLOW(登録商標)またはEZ Breathe Atomizerである。いくつかの態様では、振動メッシュ噴霧器は約50〜250kHz、75〜200kHzの100〜150kHzまたは約120kHzの間の振動周波数を有する。これらのデバイスは、肺にエアロゾルを送達する高い効率を有し、これらのデバイスに残っている液体の体積は最小であって、これはプラスミノーゲン活性化剤などの高価かつ強力な化合物に対する利点である。
III.実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において十分に機能するために発明者によって発見された技術を表し、従ってその実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている多くの特定の実施形態において多くの変更がなされて、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をもたらし得ることを理解するべきである。
実施例1−ブレオマイシン誘発ALIを有するマウスにおける組換えscuPAの気管内送達は、BALのuPA活性を増加させる
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において十分に機能するために発明者によって発見された技術を表し、従ってその実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている多くの特定の実施形態において多くの変更がなされて、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をもたらし得ることを理解するべきである。
実施例1−ブレオマイシン誘発ALIを有するマウスにおける組換えscuPAの気管内送達は、BALのuPA活性を増加させる
C57/B6マウスにおいて、0日目に2.5U/kgのブレオマイシンによりALIが誘発された(n=10匹/群)。マウスは、25,000Uで毎日処置した;マイクロ噴霧器(100μl)を介して、組換えヒトscuPAの167μg/マウス。7日目に、scuPAの最後マイクロ噴霧器投与後4時間でBALが得られた。uPA活性は、アミド分解基質S−2444を用いて測定した(直接+1mU/mlのプラスミンによるインキュベーション5時間後)。結果を図1に示す。プラスミン処理後のuPA活性の増加は、噴霧scuPAの一部が肺胞ライニング流体内で無傷のままであり、インビボでのプラスミンによる活性化のために利用可能なままであることを示唆した。肺または全身出血は発生しなかった。これらのデータは、噴霧scuPAは外傷誘発性ALにおける洗浄線維素溶解活性を増大させ、良好な耐性であることを示す以前の報告(Munsteret al.,2002)のデータを確認する。この結果は、scuPAの耐久性線維素溶解活性(エアロゾル化後4時間の実質的な増加)がALIの肺に生成されたことも示す。
実施例2−噴霧scuPAは気道キャストを溶解しISALIを有する羊のBALにおいて検出可能である
実施例2−噴霧scuPAは気道キャストを溶解しISALIを有する羊のBALにおいて検出可能である
羊を噴霧scuPAで処置した(ISALIの誘発後4時間で2mg/処置を開始し、4時間ごと×48時間続けた)。気道キャスト負荷(閉塞スコア12)は、4mgq 4時間で噴霧tPAで処置した羊の範囲に低下した(ビヒクル処置したISALIを有する羊の20.7に対して)(Enkhbaatar et al.,2004b)。図2に示すように、羊のBAL(気管支肺胞洗浄)は、蛍光分析によって検出可能なベースラインuPA活性を有していなかった(レーン2)が、scuPA処理後にはヒトのuPA抗原に関連した検出可能なuPA活性を有しており(レーン3)、uPA抗原及び活性は、同様に、scuPA処置された動物からの肺ホモジネート(レーン4)で発見された。レーン1:uPA標準。
実施例3−噴霧scuPAは気道キャストを溶解しISALIを有する羊のBALにおいて検出可能である
実施例3−噴霧scuPAは気道キャストを溶解しISALIを有する羊のBALにおいて検出可能である
試験はまた、生理緩衝食塩水または生理食塩水のいずれかに溶解した後、EZ Breathe AtomizerとAeroNebPro nebulizerの2種類の振動メッシュ噴霧器を使用して噴霧した1mg/mLのscuPAを含むscuPA溶液でも行った。scuPAを容易に両方の液体担体に溶解した。噴霧前後のscuPAの活性は、噴霧条件(例えば、溶液の形成、噴霧器における噴霧プロセスからのシアー及び温度)の影響を受けないことが確認された。また、scuPA溶液のメジアン幾何学的粒子サイズは、狭い、許容されるサイズ分布を有する3〜4μmであることが確認された。材料、方法及び結果を以下に示し、手順の概略を図3に示す。
リン酸塩は緩衝生理食塩水及び滅菌生理食塩水の調製:
リン酸塩は緩衝生理食塩水及び滅菌生理食塩水の調製:
リン酸緩衝生理食塩水(DPBS,Lot 14190−250,Gibco)をBiostore at UT−Austinから購入した。PBSの組成を表1に示す。
PBSのpHは7.3±0.1であった。滅菌生理食塩水をB.Braun Medical Inc(Lot J1H573)から購入した。両方の調製物は、周囲室温で保存して過度の熱を回避した。
デバイスの紹介:
デバイスの紹介:
EZ Breathe Atomizer噴霧器及びAeroNeb pro噴霧器を、試験に使用した。Aeroneb(登録商標)ProfessionalNebulizer System(振動メッシュ、Aerogen、Galway)は、複数の患者に使用するためのポータブル医療機器であった。Aeroneb(登録商標)は、吸入用に医師の処方薬をエアゾール化することを意図しており、汎用噴霧器による使用が承認されている。EZBreathe Atomizer(振動メッシュ、Nephron Pharmaceuticals Corporation, USA)は、人が呼吸するであろう空気中にエアロゾルの形態で液体の薬を噴霧することを意図しているデバイスである。これらのデバイスは、人工呼吸、または他の正圧呼吸補助ありなしで患者に使用され得る。
Scu−PA溶液の調製:
Scu−PA溶液の調製:
それぞれ3.5mg/mLのscu−PAを含む8個のバイアルを得て−80℃で保存した。2種類のscu−PA 溶液を作るために、溶液を以下の方法で調製した:
A.scu−PAのバイアルを、それらが溶液に溶けるまで室温(20°C〜25°C)で保持した。2mLの溶液を、6mLシリンジを使用して、バイアルから新しい10mLバイアルに移した。
B.21ゲージの針が取付けられた6mLのシリンジを使用して、3mLの滅菌リン酸緩衝生理食塩水(または滅菌生理食塩水)を1つのバイアルに注入した。すべてのscu−PA溶液が均一になるまで、内容物を手動で撹拌した。次いで、この溶液を、1mg/mLの最終濃度に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(または滅菌生理食塩水)で希釈した。
幾何学的粒子サイズ分布(PSD)試験:
幾何学的粒子サイズ分布(PSD)試験:
両方の噴霧器を、サンプルとしての1mg/mLの濃度の2種類の5mLscu−PAとブランク対照としての純生理食塩水及び純PBS(全部で8サンプル)で別々に充填した。幾何学的粒子サイズ分布(PSD)を、MalvernSpraytecを使用して測定した。標準的な噴霧手順を5回行った;各試験は5秒間続けた。全ての測定は、周囲の室温、気圧、及び湿度で行った。
さらなる試験のために噴霧器から回収したサンプル:
さらなる試験のために噴霧器から回収したサンプル:
10秒後、噴霧手順を開始し、エアロゾル発生が安定するまで実行し、その後噴霧生成物scu−PAの500μLサンプル(全4サンプル)を回収し、次いで、−80°Cの冷蔵庫で凍結した。表2に示すように6個のサンプルを調製した。
結果:
結果:
表3はサンプルの幾何学的子サイズ(PSD)の情報(n=5)を示し、図4は噴霧後の各サンプルの活性を示す。
これらの結果に基づいて、scuPA溶液は最高の噴霧器を特定することに焦点を当てて噴霧用に最適化される。噴霧器投与のために研究されている他のパラメーターには、処理パラメーター(例えば、scuPA活性に対する最適溶液組成、微粒子画分、質量メジアン空気力学的直径、及び総放出用量を含む空気力学的特性)の効果、噴霧中(例えば異なる噴霧器機構タイプを使用して)のscuPA活性に及ぼす温度の影響、並びにscuPA活性に及ぼす液体のシアー(例えば、噴霧圧、超音波振動、メッシュサイズ)の影響を確認することが含まれる。
実施例4−PFC中のtPAの懸濁液は安定であり、tPA活性を保持する
実施例4−PFC中のtPAの懸濁液は安定であり、tPA活性を保持する
図5は、PFC中のtPAの懸濁液が安定であり、tPA活性が保持されることを示す。これらの研究のために、tPA/PFC懸濁液(0.22mg/mLで作製されたtPA−PFC懸濁液18mL)を、10mLのシリンジと21ゲージの針を使用して、37℃で50分間の保持時間の間に気管内チューブ(7mmの大人の気管内チューブ)を介して、注入した。これは、tPAは十分に濡れてPFC中で脱凝集することが注目された。tPAの投与のために研究されている他のパラメーターには、処理パラメーター(例、tPAの粒子サイズの減少、PFC及び得られるtPA−PFC懸濁液の粘度、固体のtPA−PFC懸濁液の個体含量及びtPA活性に及ぼす気管支鏡管理中の投与の影響)を確認することが含まれる。次いで、同じアプローチが、scuPA−PFC治療介入の製剤を分析するのに使用される。
PFC及びフィブリノリジンは、気道の破片の除去並びに肺胞フィブリンのクリアランス及び結果の改善を付加的に促進する。具体的には、PFCは、気道のガス交換をサポートしつつ、1)気道キャストの溶解と除去;2)気道及び肺胞のデブリの除去を促進するフィブリノリジンを効果的に送達する。機構的に、PFCは、肺容量を効果的に回復する。PFC液の低表面張力を与えられると、PFCはフィブリノリジンを、キャストと気道壁との間に潜在的に、肺を通して分布させ、従って新たなキャストの形成を遅らせつつ、それらが形成されているときにキャストを破壊する。PFCが肺から揮発するとき、フィブリノリジンは残って、さらに気道のキャストと肺胞フィブリンを溶解するように作用する。PFC懸濁液を再投与すると、PFCボリュームは追加の薬剤を付着させるばかりでなく、キャスト及び肺胞のデブリを除去する。PFCは非圧縮性であるため、破損した小さな気道を開くようにステントし、それにより補強を助ける。PFCとの接触は、凝固の減衰を通じて、基礎となる上皮を保護することもでき、これはALIの事実上すべての形態の小さな気道及び肺胞の組織因子によって開始される。インラインの吸引により、低密度のデブリは比較的より高密度のPFC中にフロートし、気道フィブリンキャスト断片及びデブリの除去を容易にする。
さらなる試験のために噴霧器から回収されるサンプル:
さらなる試験のために噴霧器から回収されるサンプル:
本明細書に開示され、特許請求される方法のすべては、本開示に照らして、過度の実験をすることなく行われ、実行され得る。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態に関して説明してきたが、その変形が、本明細書に記載された方法に、及び方法のステップまたはステップの順序において、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく適用され得ることが当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的及び生理学的の両方に関連する特定の薬剤は、同一または類似の結果を達成しつつ本明細書中に記載の薬剤に代替され得ることは明らかであろう。当業者に明らかな全てのそのような類似の代替及び修正は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲及び概念内にあると考えられる。
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載されたものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する程度に、具体的に参照により本明細書に組込まれる。
Committee on injury and poison prevention(2000)Pediatrics 105:1355−1357
Enkhbaatar & Traber(2004)Clin.Sci.(Lond).107:137−143
Enkhbaatar et al.(2004)Shock.22:70−75
Enkhbaatar et al.(2008).Clin.Sci.(Lond).114:321−329
Enkhbaatar,Herndon,and Traber(2008)J Burn Care Res.30:159−162
O’Donnell(2012).J.Pharm.Pract.25:22−29
Munster et al.(2002)Blood Coagul.Fibrinolysis 13:591−601
Phua et al.(2009)Am J Respir Crit Care Med.179:220−227
Tuinman et al.(2012).Crit Care 16:R70
Waldrep and Dhand,(2008)Current Drug Delivery,5(2):114−119
U.S.Patent Publn.20090134235
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載されたものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する程度に、具体的に参照により本明細書に組込まれる。
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Waldrep and Dhand,(2008)Current Drug Delivery,5(2):114−119
U.S.Patent Publn.20090134235
Claims (55)
- 噴霧溶液を提供するために酵素溶液を噴霧することを含む、被験者の気道に投与するための酵素溶液の調製方法。
- 前記酵素はプラスミノーゲン活性化剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤は、単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)または組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)である、請求項2に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤はscuPAである、請求項2に記載の方法。
- 前記酵素溶液の噴霧は振動メッシュ噴霧器を使用することによる、請求項1に記載の方法。
- 前記振動メッシュ噴霧器はAERONEB(登録商標)Professional NebulizerまたはEZ BreatheAtomizerである、請求項5に記載の方法。
- 前記噴霧はジェット噴霧器または超音波噴霧器の使用を含まない、請求項5に記載の方法。
- 前記酵素溶液は水溶液である、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素溶液は生理学的に許容される塩濃度を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記酵素溶液はpH緩衝剤を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記酵素溶液はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項8に記載の方法。
- 前記酵素溶液はscuPAを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記酵素溶液の噴霧は以下を含む、請求項1に記載の方法:
(i)凍結乾燥酵素組成物の取得;
(ii)酵素溶液を提供するための、水溶液中における前記凍結乾燥酵素組成物の再構成;
(iii)前記酵素溶液の噴霧。 - 前記酵素溶液の噴霧は、約2.5μmと10μmの間のメジアン液滴サイズを有する噴霧溶液を提供するのに十分な噴霧エネルギー及び/または時間を提供することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素溶液の噴霧は、約2.5μmと8μmの間のメジアン液滴サイズを有する噴霧溶液を提供するのに十分な噴霧エネルギー及び/または時間を提供することを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記酵素溶液の噴霧は、約3.0μmと6μmの間のメジアン液滴サイズを有する噴霧溶液を提供するのに十分な噴霧エネルギー及び/または時間を提供することを含む、請求項15に記載の方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法により製造された噴霧酵素溶液。
- さらに、それを必要とする被験者の気道へ前記噴霧溶液を投与することを含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者は急性肺損傷または感染症を有する、請求項18に記載の方法。
- さらに化学的に誘発される肺損傷を有する被験者の前記気道へ前記噴霧溶液を投与することを含む、請求項19に記載の方法。
- さらにプラスチック気管支炎、喘息または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を有する被験者の前記気道へ前記噴霧溶液を投与することを含む、請求項19に記載の方法。
- さらに吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)を有する被験体に前記噴霧溶液を投与することを含む、請求項19に記載の方法。
- 被験者における吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)の治療方法であって、気道を介して前記被験者に噴霧プラスミノーゲン活性化剤の治療有効量を投与することを含み、前記プラスミノーゲン活性化剤は振動メッシュ噴霧器を用いて噴霧される方法。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤は、単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)または組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)である、請求項23に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤はscuPAである、請求項23に記載の方法。
- 単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)または組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)の噴霧溶液を含む組成物。
- 前記溶液は水溶液である、請求項26に記載の組成物。
- 前記溶液は生理学的に許容される塩濃度を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記溶液はpH緩衝剤を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記溶液はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項29に記載の組成物。
- scuPAを含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記噴霧溶液は、約2.5μmと10μmの間のメジアン液滴サイズを有する、請求項26に記載の組成物。
- 前記噴霧溶液は、約2.5μmと8μmの間のメジアン液滴サイズを有する、請求項26に記載の組成物。
- 前記噴霧溶液は、約3.0μmと6μmの間のメジアン液滴サイズを有する、請求項26に記載の組成物。
- 急性肺損傷または肺感染症の治療に使用するための組成物であって、請求項26〜34のいずれか1項に係る噴霧溶液を含む前記組成物。
- 化学物質誘発性肺損傷、プラスチック気管支炎、喘息、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)の治療に使用するための、請求項35の組成物。
- 吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)の治療に使用するための組成物であって、請求項26〜34のいずれか1項に係る噴霧溶液を含む前記組成物
- プラスミノーゲン活性化剤及びパーフルオロカーボンを含む組成物。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤は、単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)または組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)である、請求項38に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤はscuPAである、請求項38に記載の組成物。
- 前記パーフルオロカーボンはシクロアルキル基を含む、請求項38に記載の組成物。
- 前記パーフルオロカーボンは、パーフルオロデカリン及びパーフルオロオクチルブロミドから選択される、請求項38に記載の組成物。
- 前記パーフルオロカーボンはパーフルオロデカリンを含む、請求項38に記載の組成物。
- 急性肺損傷または感染症の治療に使用するための組成物であって、請求項38〜43のいずれか1項に係る組成物を含む前記組成物。
- 化学物質誘発性肺損傷、プラスチック気管支炎、喘息、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)の治療に使用するための、請求項44に記載の組成物。
- 吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)の治療に使用するための組成物であって、請求項38〜43のいずれか1項に係る組成物を含む前記組成物。
- 肺感染症または肺障害を有する被験者を治療する方法であって、被験者の気道へ請求項38〜43のいずれか1項に係る組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記被験体は化学的に誘発される肺損傷を有する、請求項47に記載の方法。
- 前記被験体はプラスチック気管支炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)を有する、請求項48に記載の方法。
- 吸入煙誘発性急性肺損傷(ISALI)を有する被験体を治療する方法であって、前記被験者の気道へ請求項38〜43のいずれか1項に係る組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 被験者における吸入煙誘発急性肺損傷(ISALI)を治療する方法であって、前記被験者にプラスミノーゲン活性化剤及びパーフルオロカーボンを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤は、単鎖ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤(scuPA)または組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)である、請求項51に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲン活性化剤はscuPAである、請求項51に記載の方法。
- 前記パーフルオロカーボンは、パーフルオロデカリン及びパーフルオロオクチルブロミドから選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記パーフルオロカーボンはパーフルオロデカリンを含む、請求項54に記載の方法。
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