JP2016534147A - クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 - Google Patents

クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

蛍光色素を含むレポーター分子にコンジュゲートしたクロロトキシンペプチドの天然及び修飾変異体を含めた、クロロトキシンコンジュゲート化合物を含む組成物、製剤及びキットが提供される。腫瘍組織及び細胞をイメージングする方法を含め、クロロトキシンコンジュゲート化合物によって癌及び腫瘍を検出及び治療する方法もまた提供される。クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した治療及び診断適用のための投与及び薬物動態プロファイルもまた提供される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８７９，０９６号明細書、２０１４年５月７日に出願された米国仮特許出願第６１／９９０，１０１号明細書、及び２０１３年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８７９，１０８号明細書の利益を主張し、これらの出願はあらゆる目的のために全体として参照により本明細書に援用される。
連邦政府支援研究に関する記載事項
本発明は、契約番号ＨＨＳＮ２６１２０１２０００５４Ｃに基づき、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）、保健社会福祉省（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）による米国政府の支援を受けて行われた。
多くの種類の癌について、外科的切除の正確さは患者予後に直接影響する。残念ながら、腫瘍辺縁又は癌細胞小病巣の術中同定は依然として不正確であり、又は外科的判断に左右される。従って、外科的切除の範囲は、バイタルな構造を傷つけないようにする必要性によって制約されている。
腫瘍を標的化し及びイメージングするプローブの開発の進歩にも関わらず、癌性組織の術中可視化を可能にするプローブが必要とされている。
様々な態様において、本開示の化合物は式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−であり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、又は−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つはＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、且つＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートである］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
様々な態様において、本記載の化合物は検出可能標識をさらに含み、検出可能標識は、ペプチド標識コンジュゲート及びそれに結合する癌性細胞の検出に使用することができる。
様々な態様において、本開示の化合物は式（ＸＶ）：

［式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−であり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、又は−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、スルホネートから選択されるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員アリールを形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、スルホネートから選択されるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員アリールを形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つはＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートである］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の態様において、本開示の化合物は式（ＩＩ）：

の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
特定の態様において、本化合物は式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；及び
Ａ４は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の態様において、本開示の化合物は式（ＩＶ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ１は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の態様において、本開示の化合物は式（Ｖ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ２は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の態様において、本開示の化合物は式（ＶＩ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ａ３は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
さらなる態様において、本開示の化合物は構造式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、又は−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５であり；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；
Ａ４は、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートであり；及び
Ａ５は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
様々な態様において、本開示は、流体を収容するように構成された容器と；本明細書に記載される化合物及び組成物のいずれかと；容器に装着されるエラストマークロージャとを含むキットを提供する。
様々な態様において、本開示は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物を提供し、この組成物を１ｍｇ〜３０ｍｇの用量でヒト対象に静脈内投与すると、組成物はヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じる。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌細胞を検出する方法を提供し、この方法は、検出可能標識にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；ヒト対象における検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、検出可能標識の存在が癌細胞の存在を示す、ステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌を診断する方法を提供し、この方法は、検出可能標識にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；ヒト対象における検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、検出可能標識の存在が癌の診断を示す、ステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌を治療する方法を提供し、この方法は、治療剤にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；ヒト対象における癌に関連する症状又は病態を低減又は改善するステップとを含む。一部の態様において、ヒト対象はそれを必要としている。一部の態様において、この方法は、化合物の治療有効用量をヒト対象に投与するステップを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に投与するステップと；ヒト対象において図２７の薬物動態プロファイルを生じさせるステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、本開示の任意の好適な化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、対象における癌細胞の検出方法を提供し、この方法は、本開示の任意の好適な化合物を投与するステップと；対象における化合物の存在又は非存在を検出するステップであって、化合物の存在が癌細胞の存在を示す、ステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、本開示の任意の好適な化合物を対象に投与する方法を提供し、この方法は、化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含む。
様々な態様において、本開示は、必要としている対象を治療する方法を提供し、この方法は、対象における癌を治療するのに十分な量の治療剤をさらに含む本開示の任意の好適な化合物を対象に投与するステップを含む。特定の態様において、治療剤は細胞傷害剤である。
一実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む。別の実施形態において、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含むクロロトキシンコンジュゲートは、手術の間に中心腫瘍又は原発腫瘍が検出された後に投与される。さらなる実施形態において、中心腫瘍又は原発腫瘍は、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって検出される。
別の態様において、個体の腫瘍床の残存腫瘍細胞における細胞を阻害し、予防し、最小限に抑え、縮小させ、若しくは死滅させ、又は転移を予防する方法が提供され、この方法は、個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップを含み、ここでクロロトキシンコンジュゲートは腫瘍床の残存腫瘍細胞に結合し；それにより腫瘍床の残存腫瘍細胞が、細胞を阻害され、予防され、最小限に抑えられ、縮小され、若しくは死滅され、又は転移が予防される。一実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む。別の実施形態において、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含むクロロトキシンコンジュゲートは、手術の間に中心腫瘍又は原発腫瘍が検出された後に投与される。さらなる実施形態において、中心腫瘍又は原発腫瘍は、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって検出される。
別の態様において、本発明は、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬にコンジュゲートしたクロロトキシンを個体に投与することにより、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって同定される細胞における細胞を治療し、阻害し、予防し、最小限に抑え、縮小させ、若しくは死滅させ、又は転移を予防する方法を提供する。一部の実施形態では、抗癌剤としては、抗体、ポリペプチド、多糖類、及び核酸が挙げられる。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約１日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約２日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは複数の部分用量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは、約２つの部分用量、３つの部分用量、４つの部分用量、又はそれを超える部分用量で投与される。別の実施形態において、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含むクロロトキシンコンジュゲートは、手術の間に中心腫瘍又は原発腫瘍が検出された後に投与される。さらなる実施形態において、中心腫瘍又は原発腫瘍は、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって検出される。
一態様において、本発明は、個体における軟部組織肉腫を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが軟部組織肉腫に結合する、ステップと；ｂ）結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。別の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップは、クロロトキシンコンジュゲートを可視化するステップを含む。さらなる実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、可視化するステップは、肉腫を光学的にイメージングするステップを含む。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。
ある態様では、軟部組織肉腫の検出に、１つ以上の標識薬剤を含むクロロトキシンコンジュゲートが使用される。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。さらなる実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、軟部組織肉腫は、気管、脂肪組織腫瘍、筋組織腫瘍、骨格筋肉腫、横紋筋肉腫、末梢神経腫瘍、線維組織腫瘍、粘液線維肉腫、線維腫症、関節組織腫瘍、血管及びリンパ管腫瘍、血管肉腫、消化管間質腫瘍、胞巣状軟部肉腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性粘液軟骨肉腫、及び巨細胞線維芽細胞腫（ＧＣＦ）からなる群から選択される。
別の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、皮下脂肪組織における軟部組織肉腫の検出に使用される。ある実施形態において、検出は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連してクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む。別の実施形態において、肉腫、又はその一部は、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる。
本発明は、個体における皮膚扁平上皮癌を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと；ｂ）結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。別の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップは、クロロトキシンコンジュゲートを可視化するステップを含む。別の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。
別の態様において、本発明は、クロロトキシンコンジュゲートを使用して皮膚扁平上皮癌を光学的にイメージングする方法を提供する。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。別の実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。さらなる実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連してクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む。一部の実施形態では、皮膚扁平上皮癌、又はその一部は、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度が作成される。
ある態様において、本発明は、個体における低悪性度腫瘍を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが低悪性度腫瘍に結合する、ステップと；ｂ）結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボイメージング、可視化、又は分析が含まれる。
本発明は、クロロトキシンコンジュゲートを使用して低悪性度腫瘍を光学的にイメージングする方法を提供する。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、低悪性度腫瘍、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。一部の実施形態では、低悪性度腫瘍は、ａ）脳組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍；ｂ）皮下脂肪組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍；ｃ）乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍、及びｄ）肺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。
ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。ある実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。
別の態様において、クロロトキシンコンジュゲートを使用して、乳癌手術で原発腫瘍又は中心腫瘍を取り除いた後の個体の腫瘍床における残存癌を検出するための方法が提供され、この方法は、ａ）個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが残存癌に結合する、ステップと；ｂ）結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。別の実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、残存癌、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。
ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。別の実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。ある態様において、本発明は、個体における腫瘍の検出方法を提供し、この方法は、ａ）個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが腫瘍に結合する、ステップと；ｂ）結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含み、クロロトキシンコンジュゲートは約０．９ｍｇ／ｍ２〜約１．１ｍｇ／ｍ２の量又は約３ｍｇ〜約６ｍｇの量で投与される。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。
本発明は、クロロトキシンコンジュゲートを使用して腫瘍を光学的にイメージングする方法を提供し、ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。さらなる実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。一部の実施形態では、腫瘍、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。
本発明は、個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与することにより、皮膚若しくは乳房腫瘍における、軟部組織肉腫、低悪性度腫瘍、皮膚扁平上皮癌、又はそれらに由来する細胞、並びに肺癌及び乳癌を検出する方法を提供する。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、皮膚若しくは乳房腫瘍における、軟部組織肉腫、低悪性度腫瘍、皮膚扁平上皮癌、又はそれらに由来する細胞、並びに肺癌及び乳癌、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。他の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは約０．９ｍｇ／ｍ２〜約１．１ｍｇ／ｍ２の量又は約３ｍｇ〜約６ｍｇの量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約１日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約２日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは複数の部分用量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは、約２つの部分用量、３つの部分用量、４つの部分用量、又はそれを超える部分用量で投与される。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態では、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。
別の態様において、クロロトキシンコンジュゲートを使用して、乳癌手術で原発腫瘍又は中心腫瘍を取り除いた後の個体の腫瘍床における残存癌を検出するための方法が提供され、この方法は、ａ）個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが残存癌に結合する、ステップと；ｂ）結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。別の実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、残存癌、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。
ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約１日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約２日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは複数の部分用量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは、約２つの部分用量、３つの部分用量、４つの部分用量、又はそれを超える部分用量で投与される。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。
本発明はさらに、個体における軟部組織肉腫の検出方法を提供し、この方法は、個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが、検出可能薬剤と、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するクロロトキシンポリペプチドとを含む、ステップと、クロロトキシンコンジュゲートを軟部組織肉腫に結合させるステップと、結合したクロロトキシンコンジュゲートを検出するステップであって、結合したクロロトキシンコンジュゲートのレベルの上昇が軟部組織肉腫の存在を示す、ステップとを含む。
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が各々参照によって援用されることを具体的且つ個々に示されたものとみなすのと同程度に参照により本明細書に援用される。
本発明の新規特徴は添付の特許請求の範囲に詳細に示される。本発明の原理が用いられる例示的実施形態を示す以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、本発明の特徴及び利点のさらなる理解が得られるであろう。
室温で１４日後のクロロトキシンコンジュゲート製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。 ４０℃で５日後（及びｔ０）のクロロトキシンコンジュゲート製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。 室温明所で３日後又は３回のＦ／Ｔ後のクロロトキシンコンジュゲート製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。試料はＦ／Ｔと示されない限り室温明所で３日後である。 凍結乾燥していない又は急速凍結若しくは緩慢凍結で凍結乾燥したクロロトキシンコンジュゲート製剤のＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラムの総ピーク面積を示す。 緩慢凍結と急速凍結との比較で凍結乾燥したクロロトキシンコンジュゲート（左）、及び液体製剤中のクロロトキシンコンジュゲート（右）について得られるＦＴＩＲで導き出される二次構造を示す。 様々な凍結乾燥製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。 様々な凍結乾燥製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。 様々な凍結乾燥製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。 様々な凍結乾燥製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。 注入後２４時間のＵ８７側腹部腫瘍におけるクロロトキシンコンジュゲートのシグナル対ノイズ比（ＳＮＲ）を示す。 化合物７６−２ｋＤ（左）、化合物７６−５ｋＤ（中央）及び化合物７６−４０ｋＤ（右）の蛍光像を示す。 図９Ａは化合物７６−５ｋＤの蛍光像を示す。図９Ｂは組織試料のＨ＆Ｅ染色を示す。 化合物７６−５ｋＤの体内分布解析を示す。図１０Ａは、肝臓、腎臓、脾臓、心臓及び脳の切片の積分強度を示す。図１０Ｂ及び図１０Ｃは、それぞれ、肝臓及び腎臓からのそれぞれの像を示す。 心臓組織の化合物７６−５ｋＤのＯｄｙｓｓｅｙ蛍光像（上）及びＨ＆Ｅ染色（下）を示す。 種々の用量のクロロトキシンコンジュゲートのＳＮＲ（腫瘍／筋肉）（ｎ＝２〜７；サンプルサイズを各柱の内側に示す；誤差＝標準偏差）。 一部の腫瘍及び筋肉試料のシグナルを示す。注射後１日及び３日の６ｎｍｏｌ及び２０ｎｍｏｌ用量群の代表的な筋肉像及び腫瘍像をグラフの下に示す。 ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍイメージングシステムを使用した選択組織の体内分布を示す。図１３Ａは注射後１日の組織を表す。図１３Ｂは注射３日後にイメージングした組織を示す。（Ｂ−脳、Ｈ−心臓、Ｋ−腎臓、Ｓ−皮膚、Ｌ−肝臓）。図１３Ｃは、注射後１日及び３日の２ｎｍｏｌ群及び２０ｎｍｏｌ群における組織の蛍光シグナルを示す。 注射後６時間〜３日のクロロトキシンコンジュゲートの全身生体動物イメージングを示す。 図１５Ａは、ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍを使用した注射後１日のクロロトキシンコンジュゲートのエキソビボイメージングを示す。図１５Ｂは、同所性マウス２の脳のエキソビボイメージングを示す。図１５Ｃは、同所性マウス１の脳及び頭蓋のエキソビボＯｄｙｓｓｅｙイメージングを示す。 腫瘍対バックグラウンド比が最大となるクロロトキシンコンジュゲート用量の決定を示す。腫瘍及び非腫瘍組織の切片を、蛍光データを知らされない組織病理学者がスコア化した。２×２ｍｍグリッド正方形中の総蛍光を計測し、組織病理学者がスコア化したＨ＆Ｅ像に蛍光像をオーバーレイすることによって各正方形の腫瘍又は非腫瘍を決めた。腫瘍及び非腫瘍正方形の平均を使用して腫瘍対バックグラウンド比（ＴＢＲ）（各データ点の右側に示す）を計算した。 軟部組織肉腫（全てのサブタイプ）及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌を含む）の肉眼的腫瘍強度の箱髭図を示す。組織はＢＬＺ−１００で標識した。 ＳｍｏＡ１マウス脳における腫瘍と正常皮質組織との比較でのシグナル及び画像解析を示す。 ＳｍｏＡ１マウス脳における腫瘍と正常皮質組織との比較でのシグナル及び画像解析を示す。 Ｈ＆Ｅ染色スライドでハイライトされた腫瘍細胞の小クラスターに対応する小さい蛍光フォーカスを示す。 雌マウスに対する０．０２ｍｇ ＢＬＺ−１００の単回静脈内ボーラス投与後の血清中ＢＬＺ−１００濃度平均値（ＳＤ）の対時間プロファイルを示す。 雄ラットに対する０．０３又は０．３ｍｇ用量の単回静脈内ボーラス後の血清中ＢＬＺ−１００濃度平均値（ＳＤ）の対時間プロファイルを示す。 雄サルに対する０．６ｍｇの単回静脈内ボーラス投与後の個別血清中ＢＬＺ−１００濃度の対時間プロファイルを示す。 雄及び雌ラットに対する単回静脈内ボーラス投与後の用量別にまとめた平均（±ＳＤ）ＢＬＺ−１００血清中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。 雄及び雌サルに対する単回静脈内ボーラス投与後の用量別にまとめた平均（±ＳＤ）ＢＬＺ−１００血清中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。 ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。 ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。 ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。 ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。 軟部組織肉腫の術中イメージングを示す（患者１９）。（Ａ）潰瘍化して肉眼的に腫脹した腫瘍周囲の皮膚を示す肉眼的腫瘍の白色光術前像。（Ｂ）インサイチュの腫瘍のＮＩＲ像。（Ｃ）パネルＢの画像を通って描かれる線に沿った蛍光強度のプロット。（Ｄ）切除した腫瘍のＮＩＲ像。（Ｅ）パネルＤの画像を通って描かれる線に沿った蛍光強度のプロット。（Ｆ）腫瘍周囲の皮膚、取り囲む非病変部皮膚、及び腫瘍床のＮＩＲ像。腫瘍周囲の皮膚は強度が非病変部皮膚の６倍高い。腫瘍床に残存蛍光はない。組織はＢＬＺ−１００で標識した。 乳癌の術中イメージングを示す（患者２２）。（Ａ）摘出後直ちに撮った、切除組織の下側からイメージングした原発腫瘤（矢印）からの蛍光のＮＩＲ像。このアスペクトは約０．５ｃｍの正常組織のマージンを有した。パネルＢ（蛍光）及びＣ（オーバーレイ）は、皮膚を切開してさらなるイメージング用にスライスを切り取った後の、皮膚側からの原発腫瘤を示す。小さい蛍光斑は当初原発腫瘤の一部であったが、スライスを切り取ったことで分離された。パネルＤ及びＥは、さらなるイメージングにかけた断片の肉眼的外観及び蛍光オーバーレイを示す。肉眼的腫瘍と隣接組織との間のコントラストは約２．５倍である。（Ｆ）腫瘍床のオーバーレイ像、筋肉壁に残存蛍光がないことが示される。組織はＢＬＺ−１００で標識した。 皮膚扁平上皮癌の術中イメージングを示す（患者２３）。（Ａ）腫瘍部位の白色光術前像、肉眼的に潰瘍化して腫脹した腫瘍周囲の皮膚が示される。パネルＢ及びＣは、上（Ｂ）及び側方（Ｃ）からの腫瘍の術前ＮＩＲ蛍光像を示す。尾の除去後のＮＩＲ蛍光（Ｄ）及びオーバーレイ（Ｅ）が示される。右側の塊は、さらなる分析用に切り取った中心腫瘍の一部である。皮膚が牽引され、残存する肉眼的腫瘍（矢印）が見えている。蛍光強度は中心腫瘍と残存する肉眼的腫瘍とにおいて同程度であり、一方、腫瘍周囲の皮膚はやや低い蛍光強度を有する（Ｆ）。組織はＢＬＺ−１００で標識した。 分析した各組織切片のグリッド正方形における蛍光強度の箱髭図を示す。Ｔ、腫瘍。ＮＴ、隣接非腫瘍組織。ＰＳ、腫瘍周囲の皮膚。Ｓ、非病変部皮膚。皮膚腫瘍について、ＮＴは、下層の真皮、皮下脂肪、及び隣接する真皮／表皮からなった。組織はクロロトキシンコンジュゲート化合物で標識した。 ＢＬＺ−１００で標識した脳腫瘍のイメージングを示す。（Ａ）インサイチュの腫瘍のＮＩＲ蛍光像。Ｔ、腫瘍。Ｍ、鼻粘膜。Ｂ、正常脳。パネルＢ及びＣは、腫瘍断片のうちの２つからの３０ミクロン切片の蛍光像を示す。パネルＤ及びＥは、それぞれＢ及びＣの切片のＨ＆Ｅ染色を示す。 腫瘍タイプによって分類した、肉眼的腫瘍の蛍光強度を示す。肉眼的腫瘍のＯｄｙｓｓｅｙスキャン上に関心領域（ＲＯＩ）を描いた。ＲＯＩはデータセットにわたり同じサイズとした。 イヌ軟部組織肉腫のエキソビボイメージングを示す。患者１３は、軟部組織肉腫の一種である皮下血管周囲細胞腫を呈する７歳雌スタンダードプードルであった。患者１３は０．９４ｍｇ／ｍ２のＢＬＺ−１００で治療し、４８時間後に手術を行った。肉眼的腫瘍及び隣接する正常脂肪（Ａ、Ｂ）及び非病変部皮膚（Ｃ、Ｄ）の白色光像（Ａ、Ｃ）及びＯｄｙｓｓｅｙ近赤外像（Ｂ、Ｄ）を示す。総腫瘍対脂肪比は２５７：１〜１２７：１であり、総腫瘍対皮膚比は８９：１〜３３：１であった。 甲状腺癌の術中イメージングを示す（患者２０）。（上）摘出したリンパ節、甲状腺腫瘤、及び腫瘍床の白色光像。（中央）白色光像上にオーバーレイしたＮＩＲ蛍光シグナル。（下）モノクロームＮＩＲ像。リンパ節及び甲状腺腫瘤は、各々、さらなる分析用に切り取った部分（バルク組織と並べて示す）を有する。
本開示は、癌の検出及び／又は治療用の組成物及び方法を提供する。本明細書に記載される組成物は、様々な癌の検出及び治療に好適な検出可能標識を含むペプチドコンジュゲートを含む。特定の態様において、組成物は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて提供され、任意の非経口投与経路によって対象に投与し得る。本明細書に記載される組成物は、ヒト対象に静脈内投与したとき薬物動態プロファイルを生じる。本明細書に記載される組成物の投与後、コンジュゲートが癌細胞に選択的に結合する。次にはそのような癌細胞を、例えば、ペプチドコンジュゲートの検出可能標識の検出に好適なイメージング又は他の可視化若しくは検出方法によって検出することができる。さらなる態様では、本記載の組成物は治療剤として癌の治療に使用することができ、治療剤はコンジュゲートに結合され、癌細胞に対し、コンジュゲートのペプチド部分による結合後に作用する。これらの及び他の態様が本明細書に詳細に記載される。
本発明は、本発明の態様及び実施形態の以下の詳細な説明を添付の図面及び図と併せて参照することにより最も良く理解されるであろう。以下の議論は説明的、例示的及び代表的なものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される範囲を限定するものと解釈されてはならない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、反する旨が明記されない限り、以下の用語は指示される意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎｄ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象が含まれる。従って、例えば、「化合物」と言うときには複数のかかる化合物が含まれ、「薬剤」と言うときには複数のかかる薬剤が含まれ、及び「細胞」と言うときには１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及び当業者に公知のそれらの均等物が含まれるなどする。本明細書で分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性に関して範囲が使用されるとき、その範囲内の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせの範囲及び具体的な実施形態が包含されることが意図される。数又は数値範囲に言及するときの用語「約」は、言及されるその数又は数値範囲が実験的なばらつきの範囲内（又は統計的実験誤差の範囲内）の近似であり、従って数又は数値範囲は記載される数又は数値範囲の１％〜１５％異なり得ることを意味する。用語「〜を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「〜を有している（ｈａｖｉｎｇ）」又は「〜を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、例えば、本明細書に記載される任意の物質組成物、組成物、方法、又はプロセスなどの実施形態が、他の特定の実施形態では、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」又はそれ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ものであり得ることを除外するよう意図するものではない。
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
「オキサ」は、−Ｏ−基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す。
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈ基を指す。
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２基を指す。
「アルキル」は、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基であって、炭素及び水素原子から専らなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有するもの（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態では、アルキルは１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは単結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルキル基は、任意選択で、以下の置換基の１つ以上によって置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基であって、炭素及び水素原子から専らなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、且つ２〜１２個の炭素原子を有するものを指す。特定の実施形態では、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロパ−１−エニル（即ち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルケニル基は、任意選択で、以下の置換基の１つ以上によって置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）。
「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基であって、炭素及び水素原子から専らなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有するものを指す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは単結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルキニル基は、任意選択で、以下の置換基の１つ以上によって置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、直鎖状又は分枝状二価炭化水素鎖であって、分子の残りの部分を基に連結する、炭素及び水素から専らなり、不飽和を含有せず、且つ１〜１２個の炭素原子を有するもの、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介して基に結合する。アルキレン鎖と分子の残りの部分及び基との結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素を介し得るか、又は鎖内の任意の２つの炭素を介し得る。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、任意選択で、以下の置換基の１つ以上によって置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、直鎖状又は分枝状二価炭化水素鎖であって、分子の残りの部分を基に連結し、炭素及び水素から専らなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、且つ２〜１２個の炭素原子を有するもの、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は二重結合又は単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合又は単結合を介して基に結合する。アルケニレン鎖と分子の残りの部分及び基との結合点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介し得る。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルケニレン鎖は、任意選択で、以下の置換基の１つ以上によって置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意選択で１つ以上のハロ基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である）。
「アリール」は、環状炭素原子から水素原子を取り除くことによって芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導される基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は水素及び６〜１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、この環系中の環の少なくとも１つは完全不飽和であり、即ちそれは、ヒュッケル理論に従う環状非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、限定はされないが、フェニル、フルオレニル、及びナフチルなどの基が挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−（ａｒ−）」（「アラルキル」にあるような）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意選択で１つ以上のハロ基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されているアリール基が含まれることが意図される。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基（式中、Ｒｃは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である）、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に記載したとおり置換されている。アラルキル基のアリール部分は、任意選択で、アリール基について上記に記載したとおり置換されている。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基（式中、Ｒｄは、上記に定義したとおりのアルケニレン鎖である）を指す。アラルケニル基のアリール部分は、任意選択で、アリール基について上記に記載したとおり置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、任意選択で、アルケニレン基について上記に定義したとおり置換されている。
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基（式中、Ｒｅは、上記に定義したとおりのアルキニレン鎖である）を指す。アラルキニル基のアリール部分は、任意選択で、アリール基について上記に記載したとおり置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、任意選択で、アルキニレン鎖について上記に定義したとおり置換されている。
「カルボシクリル」は、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素基であって、炭素及び水素原子から専らなり、融合環系又は架橋環系が含まれてもよい、３〜１５個の炭素原子を有するものを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５〜７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合によって分子の残りの部分に結合する。カルボシクリルは飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）であっても又は不飽和（即ち、１つ以上の二重結合又は三重結合を含有する）であってもよい。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも称される。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されているカルボシクリル基が含まれることが意図される。
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基（式中、Ｒｃは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である）を指す。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、任意選択で、上記に定義したとおり置換されている。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、上記に定義したとおり１つ以上のフルオロ基によって置換されている上記に定義したとおりのアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、任意選択で、アルキル基について上記に定義したとおり置換されている。
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む安定した３員〜１８員非芳香族環基を指す。本明細書に特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリル基は単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、融合環系又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロシクリル基中のヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。存在する場合に１つ以上の窒素原子は、任意選択で四級化されている。ヘテロシクリル基は部分飽和又は完全飽和である。ヘテロシクリルは１つ又は複数の環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。かかるヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である）から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されている上記に定義したとおりのヘテロシクリル基が含まれることが意図される。
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、上記に定義したとおりのヘテロシクリル基であって、少なくとも１つの窒素を含有し、且つヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点がヘテロシクリル基中の窒素原子を介するものを指す。Ｎ−ヘテロシクリル基は、任意選択で、ヘテロシクリル基について上記に記載したとおり置換されている。かかるＮ−ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、上記に定義したとおりのヘテロシクリル基であって、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、且つヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点がヘテロシクリル基中の炭素原子を介するものを指す。Ｃ−ヘテロシクリル基は、任意選択で、ヘテロシクリル基について上記に記載したとおり置換されている。かかるＣ−ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基（式中、Ｒｃは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である）を指す。ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは任意選択で窒素原子においてアルキル基に結合する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に定義したとおり置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、任意選択で、ヘテロシクリル基について上記に定義したとおり置換されている。
「ヘテロアリール」は、２〜１７個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む３員〜１８員芳香族環基から誘導される基を指す。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、この環系中の環の少なくとも１つは完全不飽和であり、即ちそれは、ヒュッケル理論に従う環状非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには融合環系又は架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基中の１つ又は複数のヘテロ原子は任意選択で酸化されている。存在する場合に１つ以上の窒素原子は、任意選択で四級化されている。ヘテロアリールは、１つ又は複数の環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合する。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）が挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である）から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されている上記に定義したとおりのヘテロアリール基が含まれることが意図される。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、上記に定義したとおりのヘテロアリール基であって、少なくとも１つの窒素を含有し、且つヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を介するものを指す。Ｎ−ヘテロアリール基は、任意選択で、ヘテロアリール基について上記に記載したとおり置換されている。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記に定義したとおりのヘテロアリール基であって、且つヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点がヘテロアリール基中の炭素原子を介するものを指す。Ｃ−ヘテロアリール基は、任意選択で、ヘテロアリール基について上記に記載したとおり置換されている。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基（式中、Ｒｃは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である）を指す。ヘテロアリールが含窒素ヘテロアリールである場合、そのヘテロアリールは任意選択で窒素原子においてアルキル基に結合する。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に定義したとおり置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、任意選択で、ヘテロアリール基について上記に定義したとおり置換されている。
化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は１つ以上の不斉中心を含有してもよく、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の、絶対立体化学の点で（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又はアミノ酸について（Ｄ）−又は（Ｌ）−として定義され得る立体異性体形態を生じ得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何不斉中心を含有するとき、且つ特に指定のない限り、化合物にはＥ（又はトランス）及びＺ（シス）幾何異性体の両方が含まれることが意図される。同様に、可能な全ての異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性形態もまた包含されることが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子で構成されているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。従って、様々な立体異性体及びそれらの混合物が「エナンチオマー」を含むことが企図され、エナンチオマーは、その分子が重ね合わせることのできない互いの鏡像である２つの立体異性体を指す。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示される化合物は互変異性体として存在し得る。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の転換を伴う、水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学的平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含めたいくつかの要因に依存する。互変異性の対のいくつかの例として、以下が挙げられる。
「任意選択の」又は「任意選択で」は、続いて記載される事象又は状況が起こることも、起こらないこともあり、その記載に事象又は状況が起こる場合と、それが起こらない場合とが含まれることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」には酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載されるアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩には、薬学的に好適なあらゆる塩形態が包含されることが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩であって、生物学的に又は他に不適切でない、且つ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と共に形成される塩を指す。また、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等と共に形成される、且つ例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩も含まれる。従って例示的塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸塩も企図される（例えば、本明細書によって全体として参照により援用されるＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者に周知の方法及び技法に従い遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生じさせることによって調製し得る。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩であって、生物学的に又は他に不適切でない塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンと共に形成されてもよい。無機塩基から誘導される塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定はされないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，前掲を参照のこと。
本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療する」、又は「緩和する」又は「改善する」は、本明細書では同義的に使用される。これらの用語は、限定はされないが治療上の利益及び／又は予防上の利益を含めた有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療上の利益」とは、治療下の根底にある障害の根絶又は改善が意味される。また、治療上の利益は、患者がなおも根底にある障害を患っている場合があり得るにしろ、患者に好転が観察されるような、根底にある障害に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶又は改善によっても実現される。予防上の利益に関しては、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又はある疾患の生理学的症状の１つ以上を訴える患者に、その疾患の診断はまだ下されていない場合があり得るとしても、投与され得る。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことが意味される。従って、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能である生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象への投与時には不活性であり得るが、生体内で、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合に、哺乳類生物における溶解度、組織適合性又は遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと。
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらは両方とも本明細書に参照によって全て援用される）に提供される。
用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与されたとき生体内で活性化合物を放出する任意の共有結合的に結合した担体も含むことが意図される。本明細書に記載されるとおりの活性化合物のプロドラッグは、活性化合物中に存在する官能基を修飾し、その修飾が常法の操作で、或いは生体内において親活性化合物と切断されるようにすることによって調製され得る。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基が、哺乳類対象への活性化合物のプロドラッグの投与時に切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、限定はされないが、活性化合物中のアルコール又はアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩誘導体などが挙げられる。
コンジュゲート化合物
本開示は、癌性細胞及び組織に選択的に結合する化合物を提供する。様々な態様において、本開示の化合物は、一体にコンジュゲートしたペプチド部分と検出可能薬剤とを含む。
本開示の様々な態様において、本明細書に記載される化合物のペプチド部分は、天然クロロトキシン（ＣＴＸ）ペプチドと共通する特定の特徴を有する。天然クロロトキシンペプチドは、当初、サソリのレイウルス・キンケストリアツス（Ｌｅｉｕｒｕｓ ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ）から単離された。クロロトキシンは、癌性細胞に選択的に結合する３６アミノ酸ペプチドである。本化合物のペプチド部分は、有利には、クロロトキシンの癌細胞結合活性の少なくとも一部を保持している。クロロトキシンの癌細胞結合活性は、癌の検出及び治療に検出可能薬剤及び治療剤を癌細胞に選択的に局在化させるよう促進するため、癌の検出及び治療に一定の利点をもたらす。
以下の表１は、本開示で使用される特定のポリペプチド配列を示す。この配列中、シトルリンは「Ｃｉｔ」と表示される。
クロロトキシンコンジュゲートはクロロトキシンと標識薬剤又は検出可能標識とを含む。ある実施形態において、クロロトキシンは、クロロトキシンの天然ペプチドの配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を含む変異体である。別の実施形態において、本開示は、以下のアミノ酸配列：ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＫＣＤＤＣＣＧＧＫＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲを有するクロロトキシンを提供する。さらなる実施形態において、本開示は、以下のアミノ酸配列：ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＫＣＤＤＣＣＧＧＫＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を含むクロロトキシン変異体を提供する。別の実施形態において、クロロトキシンは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲ（式中、Ｘは、Ｋ、Ａ及びＲから選択される）の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を含むクロロトキシン又はその変異体である。別の実施形態において、クロロトキシンは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲ（式中、Ｘは、Ｋ、Ａ及びＲから選択される）の配列と少なくとも８５％の配列同一性を含むクロロトキシン又はその変異体である。
別の実施形態において、クロロトキシンは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲ（式中、Ｘ１５及びＸ２３はアルギニンであり、Ｘ２７はシアニン蛍光標識にコンジュゲートしたリジンである）の配列を含むクロロトキシン変異体であるＢＬＺ−１００である。このペプチドは、さらに、配列中に存在するシステイン残基間に形成される４つのジスルフィド結合によって架橋され得る。
一部の態様において、ペプチドはクロロトキシンの天然ペプチドの変異体であるが、天然ペプチドの８個全てのシステイン残基を保持しており、最大４つのジスルフィド結合による架橋結合が可能である。システイン残基の保存は、システイン残基間に形成されるジスルフィド結合により、天然クロロトキシンペプチドの二次構造、電荷分布、等電点（ｐＩ）及び他の特徴を維持することを促進する。
一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は天然ペプチドの８個全てのシステイン残基を保持し、天然クロロトキシンペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する。
一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離が天然ペプチドに見られるシステイン対間の距離と同じになるように配置された８つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する。
一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離が天然ペプチドに見られるシステインの対間の距離と機能的に均等となるか又は機能的に同様となるように配置された８つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する。
一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離によって天然クロロトキシンペプチドの二次構造及び等電点の維持が可能となるように配置された８つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する。
一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離がジスルフィド結合の形成を可能にするのに十分であるように配置された８つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８３％、８５％、８６％、８９％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する。
一部の態様では、クロロトキシンペプチド変異体の１つ以上のメチオニンが他のアミノ酸に置換される。一部の態様では、クロロトキシンペプチド変異体の１つ以上のメチオニンは、グリシン、アラニン、イソロイシン、スレオニン、バリン、ロイシン、セリン又はそれらの組み合わせから選択される他のアミノ酸に置換される。
一部の実施形態では、クロロトキシンはクロロトキシン変異体であってもよい。クロロトキシン及びクロロトキシン変異体については国際公開第２００６１１５６３３号パンフレット及び国際公開第２０１１１４２８５８号パンフレット（参照により本明細書に全体として援用される）にさらに記載されている。
一実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る：Ｈ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘａａ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨ酢酸塩（ジスルフィド結合、空気酸化型）（式中、ＸａａはＡｒｇ、Ａｌａ、又はＬｙｓである）。
別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る：Ｈ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘａａ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨ酢酸塩（ジスルフィド結合、空気酸化型）（式中、ＸａａはＡｒｇ、又はＡｌａである）。
別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る：Ｈ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨ酢酸塩（ジスルフィド結合、空気酸化型）。
別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る：Ｈ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨ酢酸塩（ジスルフィド結合、空気酸化型）。
別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る：Ｈ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨ酢酸塩（ジスルフィド結合、空気酸化型）。
別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る：Ｈ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨ酢酸塩（ジスルフィド結合、空気酸化型）。
特定の実施形態において、クロロトキシン及びクロロトキシン変異体は、対象において検出（例えば可視化）することのできる検出可能標識（例えば色素）などの部分にコンジュゲートされ得る。一部の実施形態では、クロロトキシン及び／又はクロロトキシン変異体は、コンジュゲートされたペプチドの体内分布のトラッキングを可能にするため検出可能標識にコンジュゲートされ得る。検出可能標識には蛍光色素が含まれ得る。本開示においてコンジュゲート分子として使用し得る蛍光色素の非限定的な例としては、ローダミン、ロドール、フルオレセイン、チオフルオレセイン、アミノフルオレセイン、カルボキシフルオレセイン、クロロフルオレセイン、メチルフルオレセイン、スルホフルオレセイン、アミノロドール、カルボキシロドール、クロロロドール、メチルロドール、スルホロドール；アミノローダミン、カルボキシローダミン、クロロローダミン、メチルローダミン、スルホローダミン、及びチオローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、メロシアニン、シアニン色素（例えば、シアニン２、シアニン３、シアニン３．５、シアニン５、シアニン５．５、シアニン７）、オキサジアゾール誘導体、ピリジルオキサゾール、ニトロベンズオキサジアゾール、ベンズオキサジアゾール、ピレン誘導体、カスケードブルー、オキサジン誘導体、ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン１７０、アクリジン誘導体、プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー、アリールメチン誘導体、オーラミン、キサンテン色素、スルホン酸化キサンテン色素、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（例えば、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７００）、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン、テトラピロール誘導体、ポルフィリン、フタロシアニン、及びビリルビンが挙げられる。他のいくつかの例示的な色素としては、近赤外色素、例えば、限定はされないが、Ｃｙ５．５、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、ＤｙＬｉｇｈｔ ７５０又はＩＲｄｙｅ ８００が挙げられる。一部の実施形態では、近赤外色素としてシアニン色素を挙げることができる。
化学療法薬、抗癌薬、及び抗癌剤としては、限定はされないが、放射性同位体、毒素、酵素、感作薬物、核酸、例えば干渉性ＲＮＡ、抗体、抗血管新生剤、シスプラチン、抗代謝産物、有糸分裂阻害薬、成長因子阻害薬、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、アザシチジン、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アムサクリン、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン及びアミホスチン、及びこれらの均等物、並びにフォトアブレーションが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、数に言及する中での用語「約」及び「およそ」は、本明細書では、特に明記されない限り、又は特に文脈から明らかでない限り（かかる数が可能な値の１００％を超える場合を除く）、その数の両方向（それより大きい又は小さい方向）に１０％、５％、又は１％の範囲内に入る数を含むように使用される。
好適な診断用薬剤としては、蛍光法並びに蛍光イメージング以外の方法による検出を提供する薬剤が挙げられる。他の好適な診断用薬剤としては、とりわけ１２５Ｉ、１４Ｃ、及び３１Ｐなどの放射標識（例えば、放射性同位体で標識された化合物）；及び磁気共鳴画像造影剤が挙げられる。
好適なターゲティング剤としては、抗体、ポリペプチド、多糖類、及び核酸が挙げられる。
本発明の別の態様において、修飾クロロトキシンペプチドコンジュゲートを含む組成物が提供される。この組成物は、修飾クロロトキシンペプチドコンジュゲートを送達するための薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含み得る。薬学的に許容可能な好適な担体又は希釈剤としては、注射用の生理食塩水又はデキストロースが挙げられる。
様々な態様において、本記載の化合物は検出可能標識をさらに含み、検出可能標識は、ペプチド標識コンジュゲート及びそれに結合する癌性細胞の検出に使用することができる。
様々な態様において、本開示の化合物は式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−であり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、又は−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つはＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートである］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
様々な態様において、本記載の化合物は検出可能標識をさらに含み、検出可能標識は、ペプチド標識コンジュゲート及びそれに結合する癌性細胞の検出に使用することができる。
様々な態様において、本開示の化合物は式（ＸＶ）：

［式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−であり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、又は−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、スルホネートから選択されるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員アリールを形成し；
Ｒ２３及びＲ２４は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、スルホネートから選択されるか、又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員アリールを形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つはＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートである］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の態様において、本開示の化合物は式（ＩＩ）：

の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
特定の態様において、本化合物は式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；及び
Ａ４は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の態様において、本開示の化合物は式（ＩＶ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ１は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の態様において、本開示の化合物は式（Ｖ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；及び
Ａ２は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の態様において、本開示の化合物は式（ＶＩ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ａ３は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
さらなる態様において、本開示の化合物は構造式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、又は−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５であり；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｘは、０又は１であり；
Ａ４は、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートであり；及び
Ａ５は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
特定の態様において、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は存在しない。一部の態様において、Ａ５は水素である。特定の態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、各々独立に、メチルである。特定の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素又はスルホネートから選択される。さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素である。一部の態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２０は、各々独立に、水素である。
特定の態様において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する原子と共に一緒になって６員炭素環を形成する。他の態様において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する原子と共に一緒になって５員炭素環を形成する。特定の態様において、Ｒ１４及びＲ１９は、それらが結合する原子と共に一緒になって６員炭素環を形成する。一部の態様において、Ｒ１４及びＲ２０は、それらが結合する原子と共に一緒になって６員炭素環を形成する。特定の態様において、Ｌ１はＣ３〜Ｃ６アルキレンである。他の態様において、Ｌ１はＣ３〜Ｃ５アルキレンである。さらに他の態様において、Ｌ１はプロピレンである。さらに他の態様において、Ｌ１はブチレンである。他の態様において、Ｌ１はペンチレンである。一部の態様において、Ｌ２はＣ３〜Ｃ６アルキレンである。他の態様において、Ｌ２はプロピレンである。さらに他の態様において、Ｌ２はブチレンである。他の態様において、Ｌ２はペンチレンである。一部の態様において、Ｒ９はスルホネートである。他の態様において、Ｒ９は水素である。一部の態様において、Ｒ１４は水素である。他の態様において、Ｒ１４は−（Ｌ５）−アリールである。さらに他の態様において、Ｒ１４は−（Ｌ５）−アリール−Ａ５である。
一部の態様において、Ｒ１は水素である。特定の態様において、Ｒ２は水素である。一部の態様において、Ｒ３はメチルである。特定の態様において、Ｒ４はメチルである。一部の態様において、Ｒ５はメチルである。特定の態様において、Ｒ６はメチルである。一部の態様において、Ｒ７は水素である。特定の態様において、Ｒ８は水素である。一部の態様において、Ｒ１２は水素である。特定の態様において、Ｒ１３は水素である。一部の態様において、Ｒ１４は水素である。特定の態様において、Ｒ１９は水素である。一部の態様において、Ｒ２０は水素である。特定の態様において、Ｒ１０は水素である。一部の態様において、Ｒ１１は水素である。
一部の態様において、Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、フェニルである。一部の態様において、Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、又は−ＮＲ１０−Ｌ４−から選択される。さらなる態様において、Ｌ３は結合である。
一部の態様において、Ｌ４は、−ヘテロシクリル−又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−である。さらなる態様において、Ｌ４は、−ピペリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。さらに別の態様において、Ｌ４は、

である。
一部の態様において、ｐは１である。特定の態様において、ｑは１である。
一部の態様において、化合物は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＸＩＶ）：


のいずれか１つの構造を有する。
一部の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８７％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらなる態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９２％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９７％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと１００％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、配列ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲを有するポリペプチド又はその断片である。
一部の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の断片は少なくとも２５アミノ酸残基の長さを有する。さらなる態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の断片は少なくとも２７アミノ酸残基の長さを有する。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の断片は少なくとも２９アミノ酸残基の長さを有する。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の断片は少なくとも３１アミノ酸残基の長さを有する。さらに別の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の断片は少なくとも３３アミノ酸残基の長さを有する。
一部の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。特定の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、天然クロロトキシンと本質的に同じ腫瘍細胞結合親和性を有するＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。一部の態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、ここでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは配列番号１〜４８１から選択される配列を有する。
一部の態様において、ポリペプチドは少なくとも１つのリジンアミノ酸残基を含む。特定の態様において、ポリペプチドは単一のリジンアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは１つ、２つ、又は３つのリジンアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは、天然クロロトキシンのＫ−２７に対応する位置にリジン残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは、天然クロロトキシンのＫ−２３に対応する位置にリジン残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは、天然クロロトキシンのＫ−１５に対応する位置にリジン残基を含む。
一部の態様において、ポリペプチドのアミノ酸の１つ以上は、天然に存在しないアミノ酸残基で置換されている。さらなる態様において、天然に存在しないアミノ酸残基はシトルリンアミノ酸残基である。さらに別の態様において、Ｌ３はポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基でＡ４に結合する。
一部の態様において、Ｌ３はポリペプチドのリジンアミノ酸残基でＡ４に結合する。特定の態様において、Ｌ３はポリペプチドのＮ末端でＡ４に結合する。一部の態様において、Ｌ３はポリペプチドのＣ末端でＡ４に結合する。一部の態様において、Ｒ３は、ペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのＮ末端、又はポリペプチドのＣ末端でＡ１に結合する。一部の態様において、Ｒ５は、ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのＮ末端、又はポリペプチドのＣ末端でＡ２に結合する。一部の態様において、Ｒ９は、ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのＮ末端、又はポリペプチドのＣ末端でＡ３に結合する。一部の態様において、アリールは、ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのＮ末端、又はポリペプチドのＣ末端でＡ５に結合する。
一部の態様において、化合物は、表２〜１３に掲載するとおりの化合物１〜７２１のうちのいずれか１つの構造を有する。
一部の態様において、化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、水溶性ポリマー、双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ（アミノ酸）、アルブミン誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされる。
一部の態様において、ポリペプチドは７．５〜９．０の等電点を有する。一部の態様において、ポリペプチドは８．０〜９．０の等電点を有する。一部の態様において、ポリペプチドは８．５〜９．０の等電点を有する。一部の態様において、ポリペプチドは塩基性であり、且つ７．５より高い等電点を有する。
一部の態様において、ポリペプチドは少なくとも８つのシステインアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは８つのシステインアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは４つのジスルフィド結合を含む。一部の態様において、ポリペプチドは６〜７つのシステインアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは３つのジスルフィド結合を含む。一部の態様において、ポリペプチドにおけるシステインアミノ酸残基間の間隔は天然クロロトキシンと本質的に同じである。一部の態様において、ポリペプチドの表面の電荷分布は天然クロロトキシンと本質的に同じである。
一部の態様において、メチオニンアミノ酸残基の１つ以上が、イソロイシン、スレオニン、バリン、ロイシン、セリン、グリシン、アラニン、又はそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸残基で置換される。
一部の態様において、化合物は、血液脳関門を通過する能力を有する。一部の態様において、化合物は、Ａに結合した治療剤をさらに含む。さらなる態様において、治療剤は細胞傷害剤である。
様々な態様において、本開示は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物を提供し、この組成物を１ｍｇ〜３０ｍｇの用量でヒト対象に静脈内投与すると、組成物はヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じる。
一部の態様において、本組成物の化合物は、本開示に記載される任意の好適な化合物である。
これらの属の範囲内に含まれる特定の例示的化合物を、ペプチド部分（Ａで示される）及び検出可能標識部分の両方を含めて、以下の表２〜１３に提供する。
特定の態様において、本記載のペプチドは、対象において検出（例えば可視化）される検出可能標識（例えば色素又は放射標識）などの部分にコンジュゲートされる。一部の態様において、クロロトキシン及び／又はクロロトキシン変異体が検出可能標識にコンジュゲートされ、コンジュゲートされたペプチドの体内分布のトラッキングを可能にする。蛍光部分が直接、或いは本明細書に記載され及び当業者に公知のとおりのリンカーを介してクロロトキシンに共有結合的にカップリングされ、蛍光イメージングによるコンジュゲートの可視化を可能にする。
一部の態様において、蛍光標識は、特定の適用に望ましい発光特性を有する。例えば、蛍光標識は、５００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲、６００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲、６００〜８００ｎｍの範囲、６５０ｎｍ〜８５０ｎｍの範囲、又は７００ｎｍ〜８００ｎｍの範囲の発光波長極大を有する蛍光色素である。別の例として、蛍光標識は、約５００ｎｍ〜約１１００ｎｍの範囲、約６００ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲、約６００〜約８００ｎｍの範囲、約６５０ｎｍ〜約８５０ｎｍの範囲、又は約７００ｎｍ〜約８００ｎｍの範囲の発光波長極大を有する蛍光色素である。当業者は、検出可能標識として使用される、且つ上記の発光特性を有する様々な色素を理解しているであろう。
他のいくつかの例示的な色素としては、近赤外色素、例えば、限定はされないが、ＤｙＬｉｇｈｔ−６８０、ＤｙＬｉｇｈｔ−７５０、ＶｉｖｏＴａｇ−７５０、ＤｙＬｉｇｈｔ−８００、ＩＲＤｙｅ−８００、ＶｉｖｏＴａｇ−６８０、Ｃｙ５．５、又はインドシアニングリーン（ＩＣＧ）が挙げられる。一部の態様において、近赤外色素は多くの場合にシアニン色素を含む。本開示でコンジュゲート分子として使用される蛍光色素のさらなる非限定的な例としては、アクリジンオレンジ又はイエロー、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ及びその任意の誘導体、７−アクチノマイシンＤ、８−アニリノナフタレン−１−スルホン酸、ＡＴＴＯ色素及びその任意の誘導体、オーラミン−ローダミン染料及びその任意の誘導体、ベンサントローン（ｂｅｎｓａｎｔｒｈｏｎｅ）、ビマン、９−１０−ビス（フェニルエチニル）アントラセン、５，１２−ビス（フェニルエチニル）ナフタセン、ビスベンズイミド、ブレインボウ、カルセイン、カルボキシフルオレセイン及びその任意の誘導体、１−クロロ−９，１０−ビス（フェニルエチニル）アントラセン及びその任意の誘導体、ＤＡＰＩ、ＤｉＯＣ６、ＤｙＬｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒ及びその任意の誘導体、エピコッコノン、臭化エチジウム、ＦｌＡｓＨ−ＥＤＴ２、Ｆｌｕｏ色素及びその任意の誘導体、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅ及びその任意の誘導体、フルオレセイン及びその任意の誘導体、Ｆｕｒａ及びその任意の誘導体、ＧｅｌＧｒｅｅｎ及びその任意の誘導体、ＧｅｌＲｅｄ及びその任意の誘導体、蛍光タンパク質及びその任意の誘導体、ｍアイソフォームタンパク質及び例えばｍＣｈｅｒｒｙなどのその任意の誘導体、ヘプタメチン色素及びその任意の誘導体、ヘキスト染色、イミノクマリン、インディアンイエロー、ｉｎｄｏ−１及びその任意の誘導体、ラウルダン、ルシファーイエロー及びその任意の誘導体、ルシフェリン及びその任意の誘導体、ルシフェラーゼ及びその任意の誘導体、メロシアニン及びその任意の誘導体、ナイル色素及びその任意の誘導体、ペリレン、フロキシン、フィコ色素及びその任意の誘導体、ヨウ化プロピジウム、ピラニン、ローダミン及びその任意の誘導体、リボグリーン（ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ）、ＲｏＧＦＰ、ルブレン、スチルベン及びその任意の誘導体、スルホローダミン及びその任意の誘導体、ＳＹＢＲ及びその任意の誘導体、シナプトｐＨルオリン、テトラフェニルブタジエン、四ナトリウムトリス、テキサスレッド、チタンイエロー、ＴＳＱ、ウンベリフェロン、ビオラントロン、黄色蛍光タンパク質及びＹＯＹＯ−１が挙げられる。他の好適な蛍光色素としては、限定はされないが、フルオレセイン及びフルオレセイン色素（例えば、フルオレセインイソチオシアネート又はＦＩＴＣ、ナフトフルオレセイン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシフルオレセイン、６−カルボキシフルオレセイン又はＦＡＭ等）、カルボシアニン、メロシアニン、スチリル色素、オキソノール色素、フィコエリトリン、エリスロシン、エオシン、ローダミン色素（例えば、カルボキシテトラメチルローダミン又はＴＡＭＲＡ、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、リサミンローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、テトラメチルローダミン（ＴＭＲ）等）、クマリン及びクマリン色素（例えば、メトキシクマリン、ジアルキルアミノクマリン、ヒドロキシクマリン、アミノメチルクマリン（ＡＭＣＡ）等）、オレゴングリーン色素（例えば、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４等）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘ、スペクトラムレッド、スペクトラムグリーン、シアニン色素（例えば、ＣＹ−３、Ｃｙ−５、ＣＹ−３．５、ＣＹ−５．５等）、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ色素（例えば、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ３５０、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ４８８、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ５３２、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ５４６、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ５６８、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ５９４、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ６３３、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ６６０、ＡＬＥＸＡ ＦＬＵＯＲ ６８０等）、ＢＯＤＩＰＹ色素（例えば、ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５等）、ＩＲＤｙｅ（例えば、ＩＲＤ４０、ＩＲＤ ７００、ＩＲＤ ８００等）などが挙げられる。一部の態様において、本開示のコンジュゲートは、限定はされないが、以下の表１４に提供されるものを含めた他の色素を含む。
他の一部の態様において、コンジュゲート化合物は、化学発光化合物、コロイド金属、発光化合物、酵素、放射性同位体、又は常磁性標識を含む。
特定の態様において、本開示のコンジュゲートは、他のタイプの検出可能薬剤の代わりに、又はそれに加えて、放射性同位体にコンジュゲートされる。本化合物での使用に好適な特定の同位体としては、限定はされないが、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１２５、ビスマス−２１２、ビスマス−２１３、ルテチウム−１７７、レニウム−１８６、レニウム−１８８、イットリウム−９０、アスタチン−２１１、リン−３２及び／又はサマリウム−１５３が挙げられる。一部の態様において、本開示のコンジュゲートは、限定はされないが、水素、炭素、フッ素、リン、銅、ガリウム、イットリウム、テクネチウム、インジウム、ヨウ素、レニウム、タリウム、ビスマス、アスタチン、サマリウム、及びルテチウム（例えば、３Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、９０Ｙ、９９ＭＴｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、１８６Ｒｅ、１８７Ｒｅ、２０１Ｔｌ、２１２Ｂｉ、２１１Ａｔ、１５３Ｓｍ及び／又は１７７Ｌｕ）を含め、通常天然で見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含有する。他の態様において、本開示のコンジュゲートは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における良好なコントラスト増強剤である常磁性金属イオンで標識される。かかる常磁性金属イオンの例としては、限定はされないが、ガドリニウムＩＩＩ（Ｇｄ３＋）、クロム１１１（Ｃｒ３＋）、ジスプロシウムＩＩＩ（Ｄｙ３＋）、鉄１１１（Ｆｅ３＋）、マンガンＩＩ（Ｍｎ２＋）、及びイッテルビウムＩＩＩ（Ｙｂ３＋）が挙げられる。特定の実施形態において、標識部分はガドリニウムＩＩＩ（Ｇｄ３＋）を含む。
一部の態様において、本開示のコンジュゲートはビオチンにコンジュゲートされる。半減期の延長に加え、ビオチンはまた、組織又は他の部位からペプチドを取り出すための親和性ハンドルとしての役割も果たす。一態様において、コンジュゲートは、例えばＰＥＧリンカーによってビオチニダーゼ耐性ビオチンにコンジュゲートされる（例えば、ＮＨＳ−ｄＰＥＧ４−ビオチニダーゼ耐性ビオチン）。一部の態様において、検出可能標識及び親和性ハンドルの両方としての役割を果たすことのできる蛍光ビオチンコンジュゲートが使用される。市販の蛍光ビオチンコンジュゲートの非限定的な例としては、Ａｔｔｏ ４２５−ビオチン、Ａｔｔｏ ４８８−ビオチン、Ａｔｔｏ ５２０−ビオチン、Ａｔｔｏ−５５０ ビオチン、Ａｔｔｏ ５６５−ビオチン、Ａｔｔｏ ５９０−ビオチン、Ａｔｔｏ ６１０−ビオチン、Ａｔｔｏ ６２０−ビオチン、Ａｔｔｏ ６５５−ビオチン、Ａｔｔｏ ６８０−ビオチン、Ａｔｔｏ ７００−ビオチン、Ａｔｔｏ ７２５−ビオチン、Ａｔｔｏ ７４０−ビオチン、フルオレセインビオチン、ビオチン−４−フルオレセイン、ビオチン−（５−フルオレセイン）コンジュゲート、及びビオチン−Ｂ−フィコエリトリン、ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ４８８ビオシチン、ａｌｅｘａ ｆｌｏｕｒ ５４６、ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ５４９、ルシファーイエローカダベリンビオチン−Ｘ、ルシファーイエロービオシチン、オレゴングリーン４８８ビオシチン、ビオチン−ローダミン及びテトラメチルローダミンビオシチンが挙げられる。
リンカー。一部の態様では、本開示のペプチドは色素、蛍光部分などの検出可能標識に直接コンジュゲートされ、従って本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートを構成するためにクロロトキシン又はクロロトキシン変異体及び／又は色素、蛍光部分などにさらなるアミノ酸、炭水化物、核酸、ポリマー、有機鎖などは付加されない。他の一部の態様では、クロロトキシン又はクロロトキシン変異体のコンジュゲーションにはリンカーが使用され、色素、蛍光部分などに直接コンジュゲートされることはなく、従って本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートを構成するためにさらなるアミノ酸、炭水化物、核酸などがクロロトキシン又はクロロトキシン変異体及び／又は色素、蛍光部分などに付加される。「リンカー」は、本明細書で使用されるとき、他の部分と特異的に反応して共有結合性又は非共有結合性の連結を形成することが可能な２つの官能基を含む少なくとも１つの化合物を指す。かかる部分としては、限定はされないが、天然又は非天然アミノ酸又はかかる天然又は非天然アミノ酸を含むペプチドの側基が挙げられる。例として、リンカーは、第１のペプチド上の基と反応性である官能基、及び第２のペプチド上の基と反応性である別の官能基を有し、それにより第１のペプチド、リンカー及び第２のペプチドを含むコンジュゲートを形成する。様々な化合物をペプチドと結合させる多くの手順及びリンカー分子が公知である。例えば、欧州特許出願第１８８，２５６号明細書；米国特許第４，６７１，９５８号明細書、同第４，６５９，８３９号明細書、同第４，４１４，１４８号明細書、同第４，６９９，７８４号明細書；同第４，６８０，３３８号明細書；及び同第４，５６９，７８９号明細書（これらは全体として参照により本明細書に援用される）を参照のこと。
用語「連結」は、本明細書で使用されるとき、リンカーの官能基と別の分子との間の化学反応によって形成される結合又は化学的部分を指す。かかる結合としては、限定はされないが、共有結合的連結及び非共有結合的結合が挙げられ、一方、かかる化学的部分としては、限定はされないが、エステル、炭酸塩、イミン、リン酸エステル、ヒドラゾン、アセタール、オルトエステル、ペプチド連結、及びオリゴヌクレオチド連結が挙げられる。加水分解に安定な連結とは、連結が水に対して実質的に安定しており、限定はされないが生理学的条件下を含めた中性ｐＨ値で長期間、恐らくは無限であっても水と反応しないことを意味する。加水分解に不安定な又は分解性の連結とは、連結が水又は例えば血液を含めた水溶液中で分解性であることを意味する。酵素的に不安定な又は分解性の連結とは、連結が多くの場合に１つ以上の酵素によって分解されることを意味する。例として、ＰＥＧ及び関連するポリマーは、ポリマー骨格又はリンカー基においてポリマー骨格とポリマー分子の末端官能基の１つ以上との間に分解性の連結を含む。かかる分解性の連結としては、限定はされないが、ＰＥＧカルボン酸又は活性ＰＥＧカルボン酸と生物学的に活性な薬剤上のアルコール基との反応によって形成されるエステル連結が挙げられ、ここでかかるエステル基は概して生理学的条件下で加水分解し、生物学的に活性な薬剤を放出する。他の加水分解による分解性の連結としては、限定はされないが、炭酸連結；アミンとアルデヒドとの反応から生じるイミン連結；アルコールがリン酸基と反応して形成されるリン酸エステル連結；ヒドラジドとアルデヒドとの反応産物であるヒドラゾン連結；アルデヒドとアルコールとの反応産物であるアセタール連結；ギ酸塩とアルコールとの反応産物であるオルトエステル連結；限定はされないがＰＥＧなどのポリマーの末端にあるものを含めたアミン基とペプチドのカルボキシル基とによって形成されるペプチド連結；及び限定はされないがポリマーの末端にあるものを含めたホスホラミダイト基とオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基とによって形成されるオリゴヌクレオチド連結が挙げられる。
本明細書に記載される方法で使用されるコンジュゲートは、直接、或いはリンカーなどの連結基を介して間接的に、リガンドと造影剤との共有結合、イオン結合、又は水素結合を含む複合体を形成する当該技術分野で認められている任意の方法を用いてコンジュゲートされる。コンジュゲートは、典型的には、複合体のそれぞれの成分上の酸、アルデヒド、ヒドロキシ、アミノ、又はヒドラゾ基の間のアミド結合、エステル結合又はイミノ結合の形成を介するか、又は例えば、ジスルフィド結合の形成によるリガンドと造影剤との共有結合によって形成される。
加えて、コンジュゲートのリンカー部分の構造的修飾が本明細書で企図される。例えば、多くの場合に、コンジュゲートのリンカー部分に対し、限定はされないが天然に存在するアミノ酸並びに従来の合成方法により利用可能なアミノ酸を含め、いくつかのアミノ酸置換が行われる。一態様では、１つ以上のαアミノ酸の代わりにβ、γ、及びより長鎖のアミノ酸が使用される。別の態様では、かかる分子に見られるキラル中心の立体化学が、分子全体の、又は存在するキラル中心の一部のみの光学純度の様々な混合を形成するように選択される。別の態様では、リンカーに含まれるペプチド鎖の長さが、そこに含まれるアミノ酸の数を変えることによるか、或いはより多い又は少ないβ、γ、又はより長鎖のアミノ酸を含めることにより、短くされ又は長くされる。別の態様では、特異的にリンカー部分の、又は全般的に分子全体の相対的親水性を増加又は減少させるため、ペプチド部分のアミノ酸側鎖の選択が行われる。
同様に、本明細書に記載されるリンカーの他の化学的断片の長さ及び形状が多くの場合に修飾される。一部の態様において、リンカーはアルキレン鎖を含む。アルキレン鎖は多くの場合に長さが様々であるか、又は分枝状基を含むか、又はアリレン鎖に対して一列に並んだ又はスピロである環状部分を含む。別の態様において、リンカーがβチオール放出可能断片を含む場合、限定はされないが、任意選択で置換されているベンジル基など、エチレン架橋の代わりにチオール末端をヒドロキシ又はカーボネート末端に接続する他の介在基が使用され、ここでヒドロキシ末端はベンジル炭素で接続され、且つチオール末端はオルト位又はパラフェニル位を介して接続され、逆もまた同様であることが理解される。
クロロトキシンコンジュゲートの製剤化
様々な態様において、本開示は、上述の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。一部の態様において、組成物は非経口投与用に製剤化される。さらなる態様において、組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される。
本明細書に記載される特定の方法は、例えば本明細書に記載されるとおりのクロロトキシンコンジュゲートを含む静脈内医薬組成物を対象に投与するステップを含む。クロロトキシンコンジュゲートの静脈内医薬組成物には、ボーラス、時間の経過に伴い起こる注入又は当該技術分野において公知の任意の他の静脈内方法を含めた任意の静脈内方法による対象への投与に好適な任意の製剤が含まれる。一部の態様において、注入速度は、５分未満、５分超１５分未満又は１５分超の時間をかけて用量が投与されるような速度である。他の態様において、注入速度は、５分未満の時間をかけて用量が投与されるような速度である。他の態様において、注入速度は、５分超且つ１５分未満の時間をかけて用量が投与されるような速度である。他の一部の態様において、注入速度は、１５分超の時間をかけて用量が投与されるような速度である。
「製品」又は「投薬形態」は、本明細書で使用されるとき、投与に使用される任意の固体、半固体、凍結乾燥、水性、液体又は凍結製剤又は調製物を指す。投与時、製品からの活性部分の放出速度は、多くの場合に製品それ自体を構成する賦形剤及び／又は製品特性に大きく影響を受ける。例えば、錠剤上の腸溶コーティングは、その錠剤の内容物を胃内容物から分離して、例えば多くの場合に胃腸の不快感又は損傷を引き起こす胃の分解を防止するように設計される。現在一般に認められている従来の理解によれば、活性部分の全身曝露は製剤の細かい変更に比較的反応し難い。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能」又は「薬理学的に許容可能」は、適宜対象への投与時に有害な、アレルギー性の又は他の都合の悪い反応を生じない分子実体及び組成物を含む。「薬学的に許容可能な担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質に対するかかる媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分との適合性を有しない場合を除き、治療組成物中におけるその使用が企図される。補助活性成分もまた多くの場合に組成物に組み込まれる。
様々な態様において、本組成物は、１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する活性医薬品成分としての化合物の濃度を含む。さらなる態様において、化合物の濃度は１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである。さらに他の態様において、化合物の濃度は４ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬである。さらなる態様において、化合物の濃度は５ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬである。さらに別の態様において、化合物の濃度は５ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様において、薬学的に許容可能な担体は、トリス、Ｄ−マンニトール、及び本質的に６．８のｐＨを含む。他の態様において、組成物は、トリス、Ｄ−マンニトール、及び６．８のｐＨから本質的になる。
一部の態様において、薬学的に許容可能な担体はヒスチジン及びマンニトールを含む。一部の態様において、薬学的に許容可能な担体はポリソルベート２０と共にヒスチジン及びマンニトールを含む。一部の態様において、薬学的に許容可能な担体は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、Ｌ−メチオニン、及び本質的に６．８のｐＨを含む。さらなる態様において、薬学的に許容可能な担体はＬ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、Ｌ−メチオニン、及び６．８のｐＨから本質的になる。
一部の態様において、薬学的に許容可能な担体は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、ポリソルベート２０、及び本質的に６．８のｐＨを含む。一部の態様において、薬学的に許容可能な担体は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、及び本質的に６．８のｐＨを含む。一部の態様において、薬学的に許容可能な担体は、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、ポリソルベート２０、トレハロース、及び本質的に６．８のｐＨを含む。
クロロトキシンコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”Ｐｒａｍａｎｉｃｋ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ，Ｖｏｌ．４５．，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ ２０１３（全体として本明細書に参照により援用される）に掲載されるとおり、薬学的に有用な組成物を調製する公知の方法によって製剤化される。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは薬学的に許容可能な担体と組み合わされる。組成物は、その投与がレシピエント患者に忍容される場合に薬学的に許容可能な担体であると言われる。滅菌リン酸緩衝生理食塩水は、薬学的に許容可能な担体の一例である。他の好適な担体は当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
クロロトキシンコンジュゲートの投与用製剤は、典型的には、限定はされないが、錠剤、カプセル、ペレット、散剤又は凍結乾燥製品によって例示される液体、固体又は半固体の製品又は投薬形態として提供される。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、医薬担体以外のさらなる材料を含まないように製剤化される。他の一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、クロロトキシンコンジュゲートを封入し、それに結合し、それをコートし又はそれに隣接するコア「マトリックス材料」を含むように製剤化される。他の一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲート及びマトリックス材料は保護コーティングをさらに含む。様々な製剤が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
クロロトキシンコンジュゲートとの使用に好適な賦形剤が、多くの場合に静脈内使用向けの製剤、例えば注射剤に含められる。注射剤は、好適な媒体又は担体中の１つ以上の活性成分の滅菌パイロジェンフリー溶液又は分散液（エマルション又は懸濁液）である。分散液である注射剤は、振盪後に均一な用量が抜き取られるように十分に安定を維持したままでなくてはならない。より具体的には、クロロトキシンコンジュゲートと、投与されるクロロトキシンコンジュゲートのＰＫプロファイルの調節を促進するマトリックス材料、結合剤、潤滑剤、滑剤又は崩壊剤によって例示される、限定はされないが１つ以上の好適な賦形剤とを含む製剤が好ましい。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートを１つ以上の好適な賦形剤及びインビボでのクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルの向上をもたらす１つ以上の特定の製品特性（溶解又は含水量など）との組み合わせで含む組成物。従って、本明細書に含まれるクロロトキシンコンジュゲート投薬形態／製品のインビボパフォーマンスは、製造中に加えられる賦形剤の組成及び／又は特定の処理パラメータ及び方法によって生じる最終製品特性に基づく。他の賦形剤が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
静脈内投与に好適な担体としては、例えば限定はされないが、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、トリス、及び溶液であって、可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、追加の薬剤、例えば、ヒスチジン、デキストロース、マンニトール及びこれらの混合物を含有する溶液が挙げられる。一部の態様において、静脈内投与用の担体としては、ヒスチジン及びデキストロース、トリス及びデキストロース又はトリス及びマンニトールの混合物が挙げられる。他の担体が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
製剤は、多くの場合に水性媒体を含む。水性媒体としては、例として、及び限定なしに、塩化ナトリウム溶液、リンゲル溶液、等張デキストロース溶液、滅菌水溶液、デキストロース及び乳酸加リンゲル溶液が挙げられる。非水性媒体としては、例として、及び限定なしに、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及びピーナッツ油、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、無水エタノール、グリセリン、グリセロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール及びその任意の誘導体、プロピレングリコール、ベニバナ油及びダイズ油が挙げられる。他の媒体が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
一部の態様において、組成物薬学的に許容可能な担体はオスモライトを含む。一部の態様において、オスモライトは、糖、糖アルコール、又はそれらの組み合わせを含む。
特定の態様において、組成物は、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、キシリトール及びグリセロール、又はそれらの組み合わせから選択される糖アルコールを含む。さらなる態様において、糖アルコールはマンニトールを含む。特定の態様において、組成物は２％〜２０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のマンニトールを含む。一部の態様において、組成物は２％〜１０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のマンニトールを含む。さらなる態様において、組成物は本質的に５％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のマンニトールを含む。
他の態様において、組成物は糖を含む。特定の態様において、糖は、トレハロース、ラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、マンノース、フルクトース、デキストロース、又はそれらの組み合わせから選択される。さらなる態様において、糖は、トレハロース、スクロース、又はそれらの組み合わせから選択される。一部の態様において、組成物は、１％〜４０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む。他の態様において、組成物は１％〜２０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む。さらなる態様において、組成物は２％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む。
特定の態様において、組成物は、グリシン、カルニチン、エタノールアミン、そのリン酸塩、単糖類、又はそれらの組み合わせから選択されるオスモライトをさらに含む。
一部の態様において、本組成物は等張性である。他の態様において、組成物は本質的に等張性である。
特定の態様において、組成物のイオン強度は５０ｍＭ未満である。他の態様において、組成物のイオン強度は１０ｍＭ未満である。
複数用量容器に包装された調製物には、例として、及び限定なしに、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを含む静細菌性又は静真菌性濃縮物中の抗菌剤が典型的に添加される。他の抗菌剤が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
緩衝剤としては、例として、及び限定なしに、酢酸塩、硫酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、アルギニン、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩ナトリウム、安息香酸（ｂｅｎｚｏａｔｅ ａｃｉｄ）、炭酸塩、炭酸ナトリウム、二酸化炭素、クエン酸塩、ジエタノールアミン、グルコノデルタラクトン、グリシン、グリシンＨＣｌ、ヒスチジン、ヒスチジンＨＣｌ、塩酸、臭化水素酸、リジン、マレイン酸、メグルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、リン酸塩、リン酸ナトリウム、クエン酸塩、コハク酸塩ナトリウム、硫酸、酒石酸塩ナトリウム、トロメタミン、クエン酸ナトリウム、水酸化物、水酸化ナトリウム、トリス塩基、トリス塩基−６５、トリス酢酸塩、トリスＨＣｌ、及びトリスＨＣｌ−６５が挙げられる。
様々な態様において、薬学的に許容可能な担体は緩衝剤を含む。一部の態様において、緩衝剤は、トリス、ＨＥＰＥＳ、ヒスチジン、エチレンジアミン、又はそれらの組み合わせから選択される。他の態様において、緩衝剤は、トリス、ヒスチジン、又はそれらの組み合わせから選択される。さらなる態様において、緩衝剤はヒスチジンを含み、ヒスチジンは任意選択でＬ−ヒスチジンである。さらなる態様において、組成物は少なくとも１００ｍＭのヒスチジンを含む。さらなる態様において、組成物は少なくとも５０ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様において、組成物は少なくとも２０ｍＭのヒスチジンを含む。さらなる態様において、組成物は１０〜１００ｍＭのヒスチジンを含む。他の態様において、組成物は１０〜２０ｍＭのヒスチジンを含む。
抗酸化剤としては、例として、及び限定なしに、重硫酸ナトリウム、アセトン重硫酸ナトリウム、アルゴン、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩ナトリウム、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂａｔｅ ａｃｉｄ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、システイン酸ＨＣｌ、亜ジチオン酸塩ナトリウム、ゲンチシン酸、ゲンチシン酸エタノールアミン、グルタミン酸塩モノナトリウム、グルタチオン、ホルムアルデヒドスルホキシル酸塩ナトリウム、メタ重亜硫酸塩カリウム、メタ重亜硫酸塩ナトリウム、メチオニン、モノチオグリセロール、窒素、没食子酸プロピル、亜硫酸塩ナトリウム、トコフェロールα、αコハク酸水素トコフェロール及びチオグリコール酸塩ナトリウムが挙げられる。
一部の態様において、組成物は、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、消光剤、抗酸化相乗剤又はそれらの組み合わせを含む。
一部の態様において、抗酸化剤は、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、又はそれらの組み合わせから選択される。他の態様において、抗酸化剤はメチオニンを含む。さらなる態様において、抗酸化剤はＬ−メチオニンである。特定の態様において、組成物は少なくとも２０ｍＭのメチオニンを含む。他の態様、態様において、組成物は少なくとも１０ｍＭのメチオニンを含む。
懸濁剤、乳化剤及び／又は分散剤としては、例として、及び限定なしに、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
様々な態様において、組成物は界面活性剤を含む。特定の態様において、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニック、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリエチレン、Ｎ−オクチルグルコシド、又はそれらの組み合わせから選択される。特定の態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。さらなる態様において、組成物は０．０００１％〜０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のポリソルベート２０を含む。さらなる態様において、組成物はシクロデキストリンを含む。さらなる態様において、シクロデキストリンは（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンを含む。
金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としては、例として、及び限定なしに、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、カルシウムベルセタミドナトリウム、カルテリドール及びＤＰＴＡが挙げられる。一部の態様において、本組成物は金属キレート剤を含む。特定の態様において、金属キレート剤は、ＥＤＴＡ、メシル酸デフェロキサミン、ＥＧＴＡ、フマル酸、及びリンゴ酸、それらの塩、又はそれらの組み合わせから選択される。さらなる態様において、金属キレート剤はＥＤＴＡ又はその塩を含む。特定の態様において、組成物は約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ濃度を有する。
他の等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤及びキレート剤が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
医薬担体としてはまた、例として、及び限定なしに、水混和性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びに水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸も挙げられる。他の医薬担体が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートは、多くの場合に、例として、及び限定なしに、ｐＨ、モル濃度、％重量／体積、％体積／体積などを含めた種々のパラメータを使用して製剤化される。クロロトキシンコンジュゲートの製剤化、安定性、貯蔵、出荷において考慮される他の要素としては、例として、及び限定なしに、ガス環境、容器材料、容器の色、キャップ材料、キャップの色、追加的な態様の存在、例えば、抗酸化剤、安定剤、光保護化合物、保護剤、糖類、イオンキレーター、イオン供与体の存在などが挙げられる。当業者に公知の上記の要素のいずれか１つとしての役割を果たす任意の要素が、多くの場合に本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートと共に用いられるが、それらに限定されるものではない。
医薬組成物又は薬理組成物の調製は、本開示を踏まえて当業者に公知である。一般的な製剤化及び投与技法については、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．が参照される。錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、糖衣剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐薬、注射、吸入剤及びエアロゾルが、かかる製剤化の例である。
クロロトキシンコンジュゲートは多くの場合に、例として、及び限定なしに、凍結温度、例えば約−２０℃、約−７０℃、約−１００℃、約−１２０℃、約−１５０℃、約−２００℃又は約−２００℃超、低温貯蔵温度、例えば約１０℃、約５℃、約４℃、約２℃、約０℃、約−２℃又は約−５℃超、又は組成物が安定したまま保たれるような任意の他の好適な温度を含め、様々な温度で貯蔵される。
一部の態様において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は凍結乾燥固体として貯蔵される。一部の態様において、本開示は、凍結乾燥組成物の作製方法を提供し、この方法は、組成物を提供するステップと；組成物を凍結乾燥させ、それにより凍結乾燥組成物を作製するステップとを含む。
凍結乾燥を用いると、生理的又は他の最適ｐＨ、等張性及び安定性が維持される方法で化合物を貯蔵することが可能である。かかる材料としては、ｐＨ緩衝剤、保存剤、等張化剤、抗酸化剤、乾燥生成物の乾燥及び貯蔵ストレスに対抗して不安定なタンパク質を安定化させるための他のポリマー（例えば、粘度調整剤又は増量剤）及び賦形剤が挙げられる。かかる添加剤の具体的な実例としては、リン酸塩、クエン酸塩、又はホウ酸塩緩衝剤；チメロサール；ソルビン酸；メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノール保存剤；塩化ナトリウム：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；マンニトール、デキストロース、デキストラン、ラクトース、スクロース、エチレンジアミン四酢酸などが挙げられる。当該技術分野において公知の、好適な製剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．；Ａｒａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．（１９９０），前掲；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１），前掲；及びＰｉｋａｌ（１９９０），前掲）。
特定の態様において、薬学的に許容可能な担体は再構成安定剤を含む。他の態様において、再構成安定剤は水溶性ポリマーを含む。さらなる態様において、水溶性ポリマーは、ポロキサマー、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アクリル酸）、又はそれらの組み合わせから選択される。
用語「再構成安定剤」は、再構成されたタンパク質が水性媒体中で凝集することを防止する能力を有する任意の賦形剤を意味する。本発明に必要な特性を有する賦形剤は当該技術分野において周知であり、概して、電荷斥力、立体障害、乾燥タンパク質との疎水性結合又は特異的高親和性結合の機構によって機能する。例示的賦形剤としては、様々なオスモライト、様々な塩、水溶性合成及び天然ポリマー、界面活性剤、硫酸化多糖類、担体タンパク質、緩衝剤などが挙げられる（Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６：９０３−９１８；及びＰａｂｏｒｊｉ，ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１：７６４−７７１）。
本化合物及び有効量の再構成安定剤は、再構成媒体（例えば、溶媒及び任意選択で抗菌薬などの他の成分）による再構成時の本化合物の凝集を低減するのに有効な条件下で混合される。再構成安定剤は、再構成前、その最中又はその後の好適な時点で化合物と混合され得る；好ましくは再構成安定剤は再構成媒体中に予め溶解され得る。化合物は、再構成媒体の凝固点より高いが、化合物を分解せず且つ再構成安定剤にとって有害でない温度で再構成される；好ましくは温度は約２℃〜５０℃であり得る。再構成安定剤と乾燥化合物との混合にかける時間は、好適な混合物の調製に十分な時間でなければならない；好ましくは混合は約１〜３０分間であり得る。概して、再構成された製剤は再構成後直ちに使用される。
特定の態様において、本組成物は凍結乾燥形態から再構成される。他の態様において、本開示は、再構成組成物の作製方法を提供し、この方法は、凍結乾燥組成物を提供するステップと；組成物を溶液と共に再構成して、再構成された組成物を作製するステップとを含む。様々な態様において、再構成溶液には水が含まれる。一部の態様において、再構成溶液は、乾燥組成物を溶解する能力があって、選択の投与経路と適合する、且つ化合物及び用いられる再構成安定剤に悪影響を及ぼすことのない滅菌水、生理食塩水溶液、グルコース溶液又は他の水性溶媒（例えば、アルコール、例えば、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、ブチルアルコール）、又はそれらの組み合わせから選択される。
貯蔵容器
一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは製剤化後に容器内に置かれる。多くの場合に容器としては、例として、及び限定なしに、ガラス、例えば琥珀色ガラス又は無色ガラスが挙げられる。容器は、多くの場合に、例として、及び限定なしに、当業者に公知のプラスチック、ゴム、金属、生分解性材料などを含み、任意の色、無色、不透明又は透明である。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、製剤化後にシールされる容器内に置かれる。多くの場合にシールはキャップであり、例えばキャップは当業者に公知のプラスチック、ゴム、金属、生分解性材料、組み合わせなどであり、任意の色、無色、不透明又は透明で、時にフィルムである。一部の態様において、多くの場合にクロロトキシンコンジュゲートの安定性を高め又はクロロトキシンコンジュゲートが酸素と接触することを防止するため、容器にガスが含められる。例えば、ガスとしては、例として、及び限定なしに、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス、時に希ガスが挙げられ、任意の好適な濃度で使用される。
一部の態様において、本開示の化合物はガラス、特にタイプＩガラスを含む容器に貯蔵され、タイプＩガラスは、洗浄又は抽出処理に供されることで、ガラスの表面内／表面上に存在する抽出性三価及び二価金属イオンのレベルが低減されているものである。かかる処理には、熱水（好ましくは少なくとも９０℃）又は別の水性媒体、例えば硫酸アンモニウム溶液に浸漬する（それで抽出する）か、又は二酸化硫黄による処理が含まれる。
一部の態様において、本開示の化合物は、プラグ上にｆｌｏｕｒｏｔｅｃｈコーティング及び上面にＢ２コーティングを有する１３ｍｍクロロブチルベースの栓と、フリップトップキャップの付いたアルミニウムオーバーシールとを備えるＵＳＰタイプ１ホウケイ酸ガラスバイアルを含む容器に貯蔵される。
特定の態様において、本開示の化合物は、箔でライニングされたチャンバに貯蔵される。一部の態様において、チャンバは、乾燥した不活性雰囲気、好ましくは窒素、及び乾燥剤又は酸素吸収剤を含む。
様々な態様において、本開示は、流体を収容するように構成された容器と；本明細書に記載される化合物及び組成物のいずれかと；容器に装着されるエラストマークロージャとを含むキットを提供する。
一部の態様において、キットは遮光体をさらに含む。さらなる態様において、遮光体は、容器への入射光の少なくとも一部を組成物から遮るように構成された物理的障壁である。さらに別の態様において、物理的障壁は不透明材料又は半透明材料を含む。
一部の態様において、容器はガラスバイアルである。さらなる態様において、ガラスバイアルは透明ガラス又は琥珀色ガラスを含む。一部の態様において、ガラスバイアルは未処理ガラス容器である。特定の態様において、ガラスバイアルはＵＳＰタイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ、又はタイプＩＶガラスを含む。一部の態様において、容器の内側部分はシリカ（ＳｉＯ２）コーティング又はシリコーンコーティングをさらに含む。一部の態様において、未処理ガラス容器は、アンプル、バイアル、即時使用可能なシリンジ、又はカープルから選択される。
一部の態様において、エラストマークロージャはハロブチルゴムクロージャである。さらなる態様において、ハロブチルゴムクロージャは、クロロブチルゴムクロージャ又はブロモブチルゴムクロージャから選択される。一部の態様において、エラストマークロージャは、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃ、Ｂ２、又はそれらの組み合わせでコーティングされる。
一部の態様において、キットは、容器を取り囲む不透明な二次包装をさらに含む。特定の態様において、不透明な二次包装は、不透明な箱、不透明なアルミニウム箔パウチ、又はそれらの組み合わせを含む。さらなる態様において、不透明な二次包装は、包装外面への入射光の少なくとも９０％を組成物から遮るように構成される。さらに別の態様において、不透明な二次包装は、包装外面への入射光の少なくとも９５％を組成物から遮るように構成される。さらに別の態様において、不透明な二次包装は、包装外面への入射光の少なくとも９９％を組成物から遮るように構成される。さらに別の態様において、不透明な二次包装は、包装外面への入射光の少なくとも９９．９％を組成物から遮るように構成される。
一部の態様において、容器は、組成物と接触した減酸素環境を含む。特定の態様において、容器は、組成物と接触した不活性ガスを含む。一部の態様において、組成物は不活性ガスでスパージされ、それにより容器に減酸素環境が生じる。特定の態様において、不活性ガスは窒素又はアルゴンを含む。
化合物の投薬量及び毒性
散剤、凍結乾燥組成物などの製剤を生じさせるための加工方法及び／又はパラメータによってもたらされる製品又は投薬形態特性としては、限定はされないが、密度、含水量、摩損度、崩壊、１つ又は複数の溶解プロファイル、形状、サイズ、重量、粒子の均一性及び組成が挙げられる。これらの製品特性は、多くの場合にいくつかの方法で調節され、製剤の最終的なインビトロ及び／又はインビボパフォーマンスに影響を及ぼす。製品又は投薬形態特性は、多くの場合に、賦形剤の選択、賦形剤の組成、適用される製造方法又はこれらのいずれかの組み合わせの帰結である。賦形剤並びに最終投薬形態の製品特性（加工方法又は加工パラメータを含む）の組み合わせが、最終的にインビボでの活性成分の薬物動態プロファイルを決定し得る。投与される本明細書に記載のクロロトキシンコンジュゲート製剤は、多くの場合に、例えば、混合方法（篩サイズ、ｒｐｍ、及び粉砕を含む）、乾燥時間、条件、環境パラメータ（例えば、温度及び湿度）及びそれらの組み合わせ）など、それら自体がインビボでのクロロトキシン組成物の薬物動態プロファイルを調節する（即ち、平均Ｃｍａｘ又はＡＵＣを増加させる）特定の条件下で加工又は製造される。ある製剤を別の製剤と定量的に比較するため、通常、これらの製品又は投薬形態特性のいくつかが計測される。これはまた、複数のバッチを複製しようとする場合にも必要である。
製剤からの溶解及び薬物放出は、活性成分の溶解度及び濃度、賦形剤の性質及び組成、含量均一性、含水量、製品形状及びサイズ、多孔度、崩壊時間及び他の要因を含めた多くの要因に依存する。インビトロでの最終投薬形態からの薬物又は活性成分の放出は、典型的には、標準条件下（参考として米国薬局方（ＵＳＰ）又は同様の一般に認められた方法を使用する）且つ適切なｐＨ、多くの場合に中性ｐＨにおけるその溶解プロファイルによって特徴付けられる。溶解プロファイルは、特定の条件下で試験媒体中に時間と共に放出される薬物量を示す。標準条件は、対象の血液のｐＨを最良に模擬するため、適切なｐＨの緩衝液を使用する。
典型的には、治療上有効な投薬量は、少なくとも約０．１ｍｇから最大約１．５ｍｇ以上、例えば、１．５ｍｇ超のクロロトキシンコンジュゲートの用量を含有するように製剤化される。一部の態様において、有効な投薬量は、少なくとも約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ又は約６０ｍｇ以上のクロロトキシンコンジュゲートの用量を含有するように製剤化される。例示的態様において、用量は、マウスについて０．１ｍｇ、イヌについて１ｍｇ、ラットについて０．３ｍｇ、サルについて０．６ｍｇ及びヒトについて３ｍｇである。対象に投与されるクロロトキシンコンジュゲートの量は、多くの場合に、本明細書に列挙される量に関する総量である。一部の態様において、対象に投与されるクロロトキシンコンジュゲートの量は、多くの場合に、本明細書に列挙される各量についておよそ対象の体重のミリグラム、グラム又はキログラム当たりである。他の態様において、対象に投与されるクロロトキシンコンジュゲートの量は、多くの場合に、本明細書に列挙される各量についておよそ体液容積のミリリットル又はリットル当たりである。さらに他の態様において、対象に投与されるクロロトキシンコンジュゲートの量は、多くの場合に、本明細書に列挙される各量についておよそ対象の体表面積又は対象の体面積の平方ミリメートル、平方センチメートル又は平方メートル当たりである。
本明細書で使用されるとき、「投薬量レジメン」は、クロロトキシンコンジュゲートを含む静脈内医薬製剤を対象に投与するために用いられるプロトコルを指す。一部の態様において、投薬量レジメンは投与量及び投与間隔を含む。一部の態様において、投薬量レジメンは投与期間をさらに含む。本明細書で使用されるとき、「投与期間」は、用量が投与される期間を指す。
一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートの用量は、固定投与スキーム又はスケーリング投与スキームのいずれかを用いて対象に投与される。例えば、固定投与スキームは、静脈内投与経路による対象へのクロロトキシンコンジュゲートのボーラス又は持続用量の投与を含み、ここで固定用量は、例えば、限定なしに、約３ｍｇ〜約６ｍｇであり、対象の年齢、体重、身長、ボディマスインデックス、代謝などは考慮されず又は調整されない。例えば、スケーリング投与スキームは、静脈内投与経路による対象へのクロロトキシンコンジュゲートのボーラス又は持続用量の投与を含み、ここでスケーリング用量は、例えば、限定なしに、約３ｍｇ〜約６ｍｇであり、対象の年齢、体重、身長、ボディマスインデックス、代謝などが考慮され又は調整される。一部の態様において、固定用量及び／又はスケーリング用量は、ある対象について、別の対象に投与される用量に基づき決定され、ここでそれらの対象は同じ種であるか、又は同じ種でなく、例えばマウスとヒト又はラットとヒト、又はイヌとヒト又はサルとヒト又は非ヒト霊長類とヒトである。多くの場合に固定用量では、全ての対象、例えばマウスとヒト又はラットとヒト、又はイヌとヒト又はサルとヒト又は非ヒト霊長類とヒトに同じ用量又はほぼ同じ用量が投与される。一部の態様において、ある対象に投与されるスケーリング用量は、別の対象に投与される用量から決定され、ここでそれらの対象は同じ種であるか、又は同じ種でなく、例えばマウスとヒト又はラットとヒト、又はイヌとヒト又はサルとヒト又は非ヒト霊長類とヒトである。従ってスケーリング用量は、年齢、体重、身長、代謝、サイズなどの要因に関するマウス、ラット、イヌ、サル又は非ヒト霊長類とヒトとの違いに基づき、マウス、ラット、イヌ、サル又は非ヒト霊長類への投与用量から、ヒトへの投与用量に増量される。好ましい態様において、用量はラットからヒトにスケーリングされる。
本明細書に記載される化合物及び組成物は手術前、手術の間に対象に投与し、及び／又は対象から切除された組織をクロロトキシンコンジュゲートの組成物と接触させる。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートの組成物は、手術の約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約９時間前、約１２時間前、約２４時間前、約３６時間前、約４８時間前又は約７２時間前に対象に静脈内投与される。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートの組成物は、手術の０〜１時間前、１〜２時間前、２〜３時間前、３〜４時間前、４〜５時間前、５〜６時間前、６〜９時間前、９〜１２時間前、１２〜２４時間前、２４〜３６時間前、３６〜４８時間前又は４８〜７２時間前（端点含む）に対象に静脈内投与される。組織又は体液試料は、多くの場合に、クロロトキシンコンジュゲートの投与前に、時にベースライン基準として対象から単離される。試料はまた、本開示の化合物の投与後、多くの場合に約１分未満の後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約６分後、約７分後、約８分後、約９分後、約１０分後、約１１分後、約１２分後、約１３分後、約１４分後、約１５分後、約２０分後、約３０分後、約４０分後、約５０分後、約６０分後、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約１２時間後、約１８時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約７２時間後、約９６時間後、約５日後、約７日後、約１０日後、約１４日後、約２１日後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、約１２週間後、約１６週間後、約２０週間後又は２０週間超の後に対象から単離される。
薬物動態
本明細書に記載される方法及び組成物は、対象へのクロロトキシンコンジュゲートの静脈内投与の薬物動態に関する。薬物動態は、多くの場合にモデル、例えばコンパートメントモデル又はノンコンパートメントモデルを使用して記述される。コンパートメントモデルには、限定はされないが、単一コンパートメントモデル、２コンパートメントモデル、マルチコンパートメントモデルなどが含まれる。モデルは多くの場合に種々のコンパートメントに分割され、対応するスキームによって記述される。例えば、１つのスキームは、吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）スキームである。別の例として、別のスキームは、放出、吸収、分布、代謝及び排泄（ＬＡＤＭＥ）スキームである。一部の態様では、代謝と排泄とが、排出コンパートメントと称される１つのコンパートメントにまとめられる。例えば、放出は、送達系からの組成物の有効部分の放出を含み、吸収は、対象による組成物の有効部分の吸収を含み、分布は、血漿を介した種々の組織への組成物の分布を含み、代謝、これには組成物の代謝又は不活性化が含まれ、及び最後に排泄、これには組成物又は組成物の代謝産物の排泄又は排出が含まれる。多くの場合に、対象に静脈内投与される組成物は、限定はされないが、組織分布及び代謝／排泄の側面を含む多相性の吸収に供される。そのため、組成物の血漿中濃度の低下は多くの場合に、例えばα相及びβ相を含む二相性であり、時にγ相、δ相又は他の相が観察される。一部の態様において、本明細書に記載される組成物のバイオアベイラビリティは絶対的バイオアベイラビリティであり、多くの場合に静脈内投与が１又は１００％とされる。
薬物動態は、対象へのクロロトキシンコンジュゲートの静脈内投与に伴う少なくとも１つのパラメータを決定することを含む。一部の態様において、パラメータには、少なくとも、用量（Ｄ）、投与間隔（τ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、最高濃度（Ｃｍａｘ）、次回用量の投与前に達する最低濃度（Ｃｍｉｎ）、Ｃｍａｘに達するまでの最短時間（Ｔｍｉｎ）、最長時間（Ｔｍａｘ）、分布容積（Ｖｄ）、時間０における逆外挿濃度（Ｃ０）、定常状態濃度（Ｃｓｓ）、排出速度定数（ｋｅ）、注入速度（ｋｉｎ）、クリアランス（ＣＬ）、バイオアベイラビリティ（ｆ）、変動（％ＰＴＦ）及び排出半減期（Ｔ１／２）が含まれる。別の態様において、Ｃｍａｘ、Ｃ０、及びＡＵＣは用量依存的に増加する。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に列挙される及び当業者に公知の薬物動態パラメータの少なくとも１つについて値を有する。多くの場合に、薬物動態パラメータの値はデータとして記録、観察、計測、処理、分析などがなされる。薬物動態パラメータは、本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの血漿又は血清プロファイルを記述するのに好適な任意のパラメータである。例えば、薬物動態プロファイルは、多くの場合に、例えば、約０分、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、約４０分、約４１分、約４２分、約４３分、約４４分、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約０時間、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、又は約２４時間の投与後時点に取得される。
薬物動態パラメータは、本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの血漿又は血清プロファイルを記述するのに好適な任意のパラメータである。一部の態様において、用量（Ｄ）としては、例として、限定はされないが、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ又は約６０ｍｇ以上のクロロトキシンコンジュゲートが挙げられる。一部の態様において、投与間隔（τ）としては、例として、限定はされないが、手術の約１２時間前、約２４時間前、約３６時間前、約４８時間前又は約７２時間前が挙げられる。
薬物動態パラメータは、本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの血漿又は血清プロファイルを記述するのに好適な任意のパラメータである。一部の態様において、曲線下面積（ＡＵＣ）としては、例として、限定はされないが、約５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１２５ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約４００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約６００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約７００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約８００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約９００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約４０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約７０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約８０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約９０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１１０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１２０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１３０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１４０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１７０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１８０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１９０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２１０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２２０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２３０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２４０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２６０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２７０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２８０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２９０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３１０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３２０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３３０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３４０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約４００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約４５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約５５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約６００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約６５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約７００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約７５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約８００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約８５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約９００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約９５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１２５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約３５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約４０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約４５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約５０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約５５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約６０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約６５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約７０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約７５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約８０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約８５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約９０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約９５００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１００００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１１０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１２０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１３０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１４０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１６０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１７０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１８０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約１９０００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上、約２００００００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ以上又は本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルを記述するのに適切な任意の他のＡＵＣが挙げられる。
本明細書に記載されるクロロトキシンのＡＵＣは、例として、限定はされないが、約１，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，２５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，２５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，７５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，７５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約２，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約２，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約２，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約３，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約３，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約３，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約３，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約４，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約４，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約４，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約５，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約５，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約５，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約５，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約６，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約６，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約６，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約６，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約７，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約７，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約７，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約７，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約８，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約８，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約８，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約８，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約９，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約９，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約９，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約９，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約２０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約２０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約３０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約３０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約４０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約４０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約６０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約６０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約７０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約７０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約８０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約８０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約９０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約９０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約２００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約２００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約２５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約２５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約３００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約３００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約３５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約３５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約４００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約４００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約４５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約４５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約５００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約５００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約５５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約５５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約６００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約６００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約６５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約６５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約７００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約７００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約７５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約７５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約８００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約８００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約８５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約８５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約９００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約９００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約９５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約９５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，０００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，１００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，１００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，２００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，２００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，３００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，３００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，４００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；約１，４０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ；又は約１，５０，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００，０００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬであり得る。
薬物動態パラメータは、本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートを記述するのに好適な任意のパラメータである。Ｃｍａｘとしては、例として、限定はされないが、約１ｎｇ／ｍＬ以上；約５ｎｇ／ｍＬ以上；約１０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５ｎｇ／ｍＬ以上；約２０ｎｇ／ｍＬ以上；約２５ｎｇ／ｍＬ以上；約５０ｎｇ／ｍＬ以上；約７５ｎｇ／ｍＬ以上；約１００ｎｇ／ｍＬ以上；約２００ｎｇ／ｍＬ以上；約３００ｎｇ／ｍＬ以上；約４００ｎｇ／ｍＬ以上；約５００ｎｇ／ｍＬ以上；約６００ｎｇ／ｍＬ以上；約７００ｎｇ／ｍＬ以上；約８００ｎｇ／ｍＬ以上；約９００ｎｇ／ｍＬ以上；約１０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１２５０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５００ｎｇ／ｍＬ以上；約１７５０ｎｇ／ｍＬ以上；約２０００ｎｇ／ｍＬ以上；約２１００ｎｇ／ｍＬ以上；約２２００ｎｇ／ｍＬ以上；約２３００ｎｇ／ｍＬ以上；約２４００ｎｇ／ｍＬ以上；約２５００ｎｇ／ｍＬ以上；約２６００ｎｇ／ｍＬ以上；約２７００ｎｇ／ｍＬ以上；約２８００ｎｇ／ｍＬ以上；約２９００ｎｇ／ｍＬ以上；約３０００ｎｇ／ｍＬ以上；約３１００ｎｇ／ｍＬ以上；約３２０００ｎｇ／ｍＬ以上；約３３００ｎｇ／ｍＬ以上；約３４００ｎｇ／ｍＬ以上；約３５００ｎｇ／ｍＬ以上；約３６００ｎｇ／ｍＬ以上；約３７００ｎｇ／ｍＬ以上；約３８００ｎｇ／ｍＬ以上；約３９００ｎｇ／ｍＬ以上；約４０００ｎｇ／ｍＬ以上；約４５００ｎｇ／ｍＬ以上；約５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約５５００ｎｇ／ｍＬ以上；約６０００ｎｇ／ｍＬ以上；約６５００ｎｇ／ｍＬ以上；約２７００ｎｇ／ｍＬ以上；約７５００ｎｇ／ｍＬ以上；約８０００ｎｇ／ｍＬ以上；約８５００ｎｇ／ｍＬ以上；約９０００ｎｇ／ｍＬ以上；約９５００ｎｇ／ｍＬ以上；約１００００ｎｇ／ｍＬ以上；約１１０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１２０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１３０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１４０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１６０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１７０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１８０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１９０００ｎｇ／ｍＬ以上；約２００００ｎｇ／ｍＬ以上；約２５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約３００００ｎｇ／ｍＬ以上；約３５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約４００００ｎｇ／ｍＬ以上；約４５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約５００００ｎｇ／ｍＬ以上；約５５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約６００００ｎｇ／ｍＬ以上；約６５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約７００００ｎｇ／ｍＬ以上；約７５００００ｎｇ／ｍＬ以上；約８００００ｎｇ／ｍＬ以上；約８５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約９００００ｎｇ／ｍＬ以上；約９５０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１０００００ｎｇ／ｍＬ以上；又は本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルを記述するのに適切な任意の他のＣｍａｘが挙げられる。Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約９５，００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約７５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５５０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬ；約１００００ｎｇ／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約７，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１０，５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約９００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約７００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬ；約２５０００ｎｇ／ｍＬ〜約５００００ｎｇ／ｍＬ；約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｎｇ／ｍＬ；約５００ｎｇ／ｍＬ〜約５００００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約４００００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約３００００ｎｇ／ｍＬ；又は約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２００００ｎｇ／ｍＬである。
本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの血漿中濃度としては、例として、限定はされないが、約１ｎｇ／ｍＬ以上、約２ｎｇ／ｍＬ以上、約３ｎｇ／ｍＬ以上、約４ｎｇ／ｍＬ以上、約５ｎｇ／ｍＬ以上、約６ｎｇ／ｍＬ以上、約７ｎｇ／ｍＬ以上、約８ｎｇ／ｍＬ以上、約９ｎｇ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１１ｎｇ／ｍＬ以上、約１２ｎｇ／ｍＬ以上、約１３ｎｇ／ｍＬ以上、約１４ｎｇ／ｍＬ以上、約１５ｎｇ／ｍＬ以上、約１６ｎｇ／ｍＬ以上、約１７ｎｇ／ｍＬ以上、約１８ｎｇ／ｍＬ以上、約１９ｎｇ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ／ｍＬ以上、約２１ｎｇ／ｍＬ以上、約２２ｎｇ／ｍＬ以上、約２３ｎｇ／ｍＬ以上、約２４ｎｇ／ｍＬ以上、約２５ｎｇ／ｍＬ以上、約２６ｎｇ／ｍＬ以上、約２７ｎｇ／ｍＬ以上、約２８ｎｇ／ｍＬ以上、約２９ｎｇ／ｍＬ以上、約３０ｎｇ／ｍＬ以上、約３１ｎｇ／ｍＬ以上、約３２ｎｇ／ｍＬ以上、約３３ｎｇ／ｍＬ以上、約３４ｎｇ／ｍＬ以上、約３５ｎｇ／ｍＬ以上、約３６ｎｇ／ｍＬ以上、約３７ｎｇ／ｍＬ以上、約３８ｎｇ／ｍＬ以上、約３９ｎｇ／ｍＬ以上、約４０ｎｇ／ｍＬ以上、約４１ｎｇ／ｍＬ以上、約４２ｎｇ／ｍＬ以上、約４３ｎｇ／ｍＬ以上、約４４ｎｇ／ｍＬ以上、約４５ｎｇ／ｍＬ以上、約４６ｎｇ／ｍＬ以上、約４７ｎｇ／ｍＬ以上、約４８ｎｇ／ｍＬ以上、約４９ｎｇ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ／ｍＬ以上、約５１ｎｇ／ｍＬ以上、約５２ｎｇ／ｍＬ以上、約５３ｎｇ／ｍＬ以上、約５４ｎｇ／ｍＬ以上、約５５ｎｇ／ｍＬ以上、約５６ｎｇ／ｍＬ以上、約５７ｎｇ／ｍＬ以上、約５８ｎｇ／ｍＬ以上、約５９ｎｇ／ｍＬ以上、約６０ｎｇ／ｍＬ以上、約６１ｎｇ／ｍＬ以上、約６２ｎｇ／ｍＬ以上、約６３ｎｇ／ｍＬ以上、約６４ｎｇ／ｍＬ以上、約６５ｎｇ／ｍＬ以上、約６６ｎｇ／ｍＬ以上、約６７ｎｇ／ｍＬ以上、約６８ｎｇ／ｍＬ以上、約６９ｎｇ／ｍＬ以上、約７０ｎｇ／ｍＬ以上、約７１ｎｇ／ｍＬ以上、約７２ｎｇ／ｍＬ以上、約７３ｎｇ／ｍＬ以上、約７４ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｎｇ／ｍＬ以上、約７６ｎｇ／ｍＬ以上、約７７ｎｇ／ｍＬ以上、約７８ｎｇ／ｍＬ以上、約７９ｎｇ／ｍＬ以上、約８０ｎｇ／ｍＬ以上、約８１ｎｇ／ｍＬ以上、約８２ｎｇ／ｍＬ以上、約８３ｎｇ／ｍＬ以上、約８４ｎｇ／ｍＬ以上、約８５ｎｇ／ｍＬ以上、約８６ｎｇ／ｍＬ以上、約８７ｎｇ／ｍＬ以上、約８８ｎｇ／ｍＬ以上、約８９ｎｇ／ｍＬ以上、約９０ｎｇ／ｍＬ以上、約９１ｎｇ／ｍＬ以上、約９２ｎｇ／ｍＬ以上、約９３ｎｇ／ｍＬ以上、約９４ｎｇ／ｍＬ以上、約９５ｎｇ／ｍＬ以上、約９６ｎｇ／ｍＬ以上、約９７ｎｇ／ｍＬ以上、約９８ｎｇ／ｍＬ以上、約９９ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ／ｍＬ以上、約１０５ｎｇ／ｍＬ以上、約１１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１１５ｎｇ／ｍＬ以上、約１２０ｎｇ／ｍＬ以上、約１２５ｎｇ／ｍＬ以上、約１３０ｎｇ／ｍＬ以上、約１３５ｎｇ／ｍＬ以上、約１４０ｎｇ／ｍＬ以上、約１４５ｎｇ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約１５５ｎｇ／ｍＬ以上、約１６０ｎｇ／ｍＬ以上、約１６５ｎｇ／ｍＬ以上、約１７０ｎｇ／ｍＬ以上、約１７５ｎｇ／ｍＬ以上、約１８０ｎｇ／ｍＬ以上、約１８５ｎｇ／ｍＬ以上、約１９０ｎｇ／ｍＬ以上、約１９５ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、約２０５ｎｇ／ｍＬ以上、約２１０ｎｇ／ｍＬ以上、約２１５ｎｇ／ｍＬ以上、約２２０ｎｇ／ｍＬ以上、約２２５ｎｇ／ｍＬ以上、約２３０ｎｇ／ｍＬ以上、約２３５ｎｇ／ｍＬ以上、約２４０ｎｇ／ｍＬ以上、約２４５ｎｇ／ｍＬ以上、約２５０ｎｇ／ｍＬ以上、又は本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの任意の他の血漿中濃度が挙げられる。
血漿中濃度としては、例として、限定はされないが、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ；約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ；約７５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬ；約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約３００ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ；約３５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約４００ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ；約４５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約５００ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約６００ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約７００ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約８００ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１，１００ｎｇ／ｍＬ；約１，１００ｎｇ／ｍＬ〜約１，２００ｎｇ／ｍＬ；約１，２００ｎｇ／ｍＬ〜約１，３００ｎｇ／ｍＬ；約１，３００ｎｇ／ｍＬ〜約１，４００ｎｇ／ｍＬ；約１，４００ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１，５００ｎｇ／ｍＬ〜約１，６００ｎｇ／ｍＬ；約１，６００ｎｇ／ｍＬ〜約１，７００ｎｇ／ｍＬ；約１，７００ｎｇ／ｍＬ〜約１，８００ｎｇ／ｍＬ；約１，８００ｎｇ／ｍＬ〜約１，９００ｎｇ／ｍＬ；約１，９００ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約２，０００ｎｇ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約３，０００ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約４，０００ｎｇ／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ／ｍＬ；約５，０００ｎｇ／ｍＬ〜約６，０００ｎｇ／ｍＬ；約６，０００ｎｇ／ｍＬ〜約７，０００ｎｇ／ｍＬ；約７，０００ｎｇ／ｍＬ〜約８，０００ｎｇ／ｍＬ；約８，０００ｎｇ／ｍＬ〜約９，０００ｎｇ／ｍＬ；又は約９，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ／ｍＬが挙げられる。
本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートのＴｍａｘとしては、例として、限定はされないが、約０．５分以下、約１分以下、約１．５分以下、約２分以下、約２．５分以下、約３分以下、約３．５分以下、約４分以下、約４．５分以下、約５分以下、又は本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルを記述するのに適切な任意の他のＴｍａｘが挙げられる。Ｔｍａｘとしては、さらに、例として、限定はされないが、約０．１分〜約２４分；約０．１分〜約０．５分；約０．５分〜約１分；約１分〜約１．５分；約１．５分〜約２分；約２分〜約２．５分；約２．５分〜約３分；約３分〜約３．５分；約３．５分〜約４分；約４分〜約４．５分；約４．５分〜約５分；約５分〜約５．５分；約５．５分〜約６分；約６分〜約６．５分；約６．５分〜約７分；約７分〜約７．５分；約７．５分〜約８分；約８分〜約８．５分；約８．５分〜約９分；約９分〜約９．５分；約９．５分〜約１０分；約１０分〜約１０．５分；約１０．５分〜約１１分；約１１分〜約１１．５分；約１１．５分〜約１２分；約１２分〜約１２．５分；約１２．５分〜約１３分；約１３分〜約１３．５分；約１３．５分〜約１４分；約１４分〜約１４．５分；約１４．５分〜約１５分；約１５分〜約１５．５分；約１５．５分〜約１６分；約１６分〜約１６．５分；約１６．５分〜約１７分；約１７分〜約１７．５分；約１７．５分〜約１８分；約１８分〜約１８．５分；約１８．５分〜約１９分；約１９分〜約１９．５分；約１９．５分〜約２０分；約２０分〜約２０．５分；約２０．５分〜約２１分；約２１分〜約２１．５分；約２１．５分〜約２２分；約２２分〜約２２．５分；約２２．５分〜約２３分；約２３分〜約２３．５分；約２３．５分〜約２４分；約２４分〜約２５分；約２５分〜約２５．５分；約２５．５分〜約２６分；約２６分〜約２６．５分；約２６．５分〜約２７分；約２７分〜約２８分；約２８分〜約２８．５分；約２８．５分〜約２９分；約２９分〜約２９．５分；約２９．５分〜約３０分；約３０分〜約３１分；約３１分〜約３１．５分；約３１．５分〜約３２分；約３２分〜約３２．５分；約３２．５分〜約３３分；約３３分〜約３４分；約３４分〜約３５分；約３５分〜約３６分；約３６分〜約３７分；約３７分〜約３８分；約３８分〜約３９分；約３９分〜約４０分；約４０分〜約４１分；約４１分〜約４２分；約４２分〜約４３分；約４３分〜約４４分；約４５分〜約４６分；約４６分〜約４７分；約４７分〜約４８分；約４８分〜約４９分；約４９分〜約５０分；約５０分〜約５１分；約５１分〜約５２分；約５２分〜約５３分；約５３分〜約５５分；約５５分〜約５６分；約５６分〜約５７分；約５７分〜約５８分；約５８分〜約５９分；約５９分〜約６０分；又は本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの任意の他のＴｍａｘが挙げられる。
本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートのＴｍａｘとしては、例として、限定はされないが、約０．５時間以下、約１時間以下、約１．５時間以下、約２時間以下、約２．５時間以下、約３時間以下、約３．５時間以下、約４時間以下、約４．５時間以下、約５時間以下、又は本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルを記述するのに適切な任意の他のＴｍａｘが挙げられる。Ｔｍａｘとしては、さらに、例として、限定はされないが、約０．１時間〜約２４時間；約０．１時間〜約０．５時間；約０．５時間〜約１時間；約１時間〜約１．５時間；約１．５時間〜約２時間；約２時間〜約２．５時間；約２．５時間〜約３時間；約３時間〜約３．５時間；約３．５時間〜約４時間；約４時間〜約４．５時間；約４．５時間〜約５時間；約５時間〜約５．５時間；約５．５時間〜約６時間；約６時間〜約６．５時間；約６．５時間〜約７時間；約７時間〜約７．５時間；約７．５時間〜約８時間；約８時間〜約８．５時間；約８．５時間〜約９時間；約９時間〜約９．５時間；約９．５時間〜約１０時間；約１０時間〜約１０．５時間；約１０．５時間〜約１１時間；約１１時間〜約１１．５時間；約１１．５時間〜約１２時間；約１２時間〜約１２．５時間；約１２．５時間〜約１３時間；約１３時間〜約１３．５時間；約１３．５時間〜約１４時間；約１４時間〜約１４．５時間；約１４．５時間〜約１５時間；約１５時間〜約１５．５時間；約１５．５時間〜約１６時間；約１６時間〜約１６．５時間；約１６．５時間〜約１７時間；約１７時間〜約１７．５時間；約１７．５時間〜約１８時間；約１８時間〜約１８．５時間；約１８．５時間〜約１９時間；約１９時間〜約１９．５時間；約１９．５時間〜約２０時間；約２０時間〜約２０．５時間；約２０．５時間〜約２１時間；約２１時間〜約２１．５時間；約２１．５時間〜約２２時間；約２２時間〜約２２．５時間；約２２．５時間〜約２３時間；約２３時間〜約２３．５時間；約２３．５時間〜約２４時間；約２４時間〜約２５時間；約２５時間〜約２５．５時間；約２５．５時間〜約２６時間；約２６時間〜約２６．５時間；約２６．５時間〜約２７時間；約２７時間〜約２８時間；約２８時間〜約２８．５時間；約２８．５時間〜約２９時間；約２９時間〜約２９．５時間；約２９．５時間〜約３０時間；約３０時間〜約３１時間；約３１時間〜約３１．５時間；約３１．５時間〜約３２時間；約３２時間〜約３２．５時間；約３２．５時間〜約３３時間；約３３時間〜約３４時間；約３４時間〜約３５時間；約３５時間〜約３６時間；約３６時間〜約３７時間；約３７時間〜約３８時間；約３８時間〜約３９時間；約３９時間〜約４０時間；約４０時間〜約４１時間；約４１時間〜約４２時間；約４２時間〜約４３時間；約４３時間〜約４４時間；約４５時間〜約４６時間；約４６時間〜約４７時間；約４７時間〜約４８時間；約４８時間〜約４９時間；約４９時間〜約５０時間；約５０時間〜約５１時間；約５１時間〜約５２時間；約５２時間〜約５３時間；約５３時間〜約５５時間；約５５時間〜約５６時間；約５６時間〜約５７時間；約５７時間〜約５８時間；約５８時間〜約５９時間；約５９時間〜約６０時間；約６０時間〜約６１時間；約６１時間〜約６２時間；約６２時間〜約６３時間；約６３時間〜約６４時間；約６４時間〜約６６時間；約６６時間〜約６７時間；約６７時間〜約６８時間；約６８時間〜約６９時間；約６９時間〜約７０時間；約７０時間〜約７１時間；約７１時間〜約７２時間；約７２時間〜約７３時間；約７３時間〜約７４時間；約７７４時間〜約７５時間；約７５時間〜約７７時間；約７７時間〜約７８時間；約７８時間〜約７９時間；約７９時間〜約８０時間；約８０時間〜約８１時間；約８１時間〜約８２時間；約８２時間〜約８３時間；約８３時間〜約８４時間；約８４時間〜約８５時間；約８５時間〜約８７時間；約８７時間〜約８８時間；約８８時間〜約８９時間；約８９時間〜約９０時間；約９０時間〜約９１時間；約９１時間〜約９２時間；約９２時間〜約９３時間；約９３時間〜約９４時間；約９４時間〜約９５時間；約９５時間〜約９７時間；約９７時間〜約９９時間；約９９時間〜約１００時間；又は本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの任意の他のＴｍａｘが挙げられる。
一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは対象組織に分布する。例えば、組織への分布は多くの場合に排出相と比較して速い。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは対象組織から排出される。例えば、対象組織からの排出は多くの場合に分布相と比較して遅い。多くの場合に腎臓がクロロトキシンコンジュゲートのクリアランス及び排出に重要であり、多くの場合に排出相に寄与する。
薬物動態パラメータは、本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの血漿プロファイルを記述するのに好適な任意のパラメータであり、多くの場合に曲線と関連付けられる。本明細書の他の部分に記載されるとおり、用量はスケーリングされるか、或いは固定され、前記スケーリング用量は、ある対象から別の対象に用量をスケーリングするのに有用であり、ここで対象は同じ種、異なる種、同じ性別又は異なる性別である。曲線の相は、多くの場合に少なくとも１例の対象、時に２例以上の対象から得られるデータを代表し、曲線の相及び／又は曲線のデータは多くの場合に用量のスケーリングと同様の方法でスケーリングされる。
一部の態様において、曲線はグラフ、多くの場合に、例えばｘ−ｙプロットと称されるｘ軸とｙ軸とを有するグラフ、散布図などにプロットされる。グラフの各軸は単位を有し、ｙ軸が多くの場合に時間の単位、例えば時間を有し、且つｘ軸が多くの場合に、本明細書に記載されるとおりの対象試料中に存在する本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートの濃度の単位、例えばｎｇ／ｍＬを有し、単一測定値、平均値、平均、又はデータセットに関して行われる任意の他の好適な数学計算を代表するものである。好適な数学計算が行われるとき、統計量、例えば、標準誤差、平均値の標準誤差、標準偏差、平均値の標準偏差、又は本記載の開示に有用な任意の他の好適な統計量もまた計算される。
一部の態様において、曲線は相、例えば、分布相、代謝相及び排出相を有する。一部の態様において、分布相は約０時間の時点で始まり、約０．０１時間、約０．０２時間、約０．０３時間、約０．０４時間、約０．０５時間、約０．０６時間、約０．０７時間、約０．０８時間、約０．０９時間、約０．１１時間、約０．１２時間、約０．１３時間、約０．１４時間、約０．１５時間、約０．１６時間、約０．１７時間、約０．１８時間、約０．１９時間、約０．２０時間、０．２１時間、約０．２２時間、約０．２３時間、約０．２４時間、約０．２５時間、約０．２６時間、約０．２７時間、約０．２８時間、約０．２９時間、約０．３０時間、約０．３１時間、約０．３２時間、約０．３３時間、約０．３４時間、約０．３５時間、約０．３６時間、約０．３７時間、約０．３８時間、約０．３９時間、約０．４０時間、約０．４１時間、約０．４２時間、約０．４３時間、約０．４４時間、約０．４５時間、約０．４６時間、約０．４７時間、約０．４８時間、約０．４９時間、約０．５０時間、約０．５１時間、約０．５２時間、約０．５３時間、約０．５４時間、約０．５５時間、約０．５６時間、約０．５７時間、約０．５８時間、約０．５９時間、約０．６０時間、約０．６１時間、約０．６２時間、約０．６３時間、約０．６４時間、約０．６５時間、約０．６６時間、約０．６７時間、約０．６８時間、約０．６９時間、約０．７０時間、約０．７１時間、約０．７２時間、約０．７３時間、約０．７４時間、約０．７５時間、約０．７６時間、約０．７７時間、約０．７８時間、約０．７９時間、約０．８０時間、約０．８１時間、約０．８２時間、約０．８３時間、約０．８４時間、約０．８５時間、約０．８６時間、約０．８７時間、約０．８８時間、約０．８９時間、約０．９０時間、約０．９１時間、約０．９２時間、約０．９３時間、約０．９４時間、約０．９５時間、約０．９６時間、約０．９７時間、約０．９８時間、約０．９９時間、約１．００時間、約１．０１時間、約１．０２時間、約１．０３時間、約１．０４時間、約１．０５時間、約１．０６時間、約１．０７時間、約１．０８時間、約１．０９時間、約１．１１時間、約１．１２時間、約１．１３時間、約１．１４時間、約１．１５時間、約１．１６時間、約１．１７時間、約１．１８時間、約１．１９時間、約１．２０時間、１．２１時間、約１．２２時間、約１．２３時間、約１．２４時間、約１．２５時間、約１．２６時間、約１．２７時間、約１．２８時間、約１．２９時間、約１．３０時間、約１．３１時間、約１．３２時間、約１．３３時間、約１．３４時間、約１．３５時間、約１．３６時間、約１．３７時間、約１．３８時間、約１．３９時間、約１．４０時間、約１．４１時間、約１．４２時間、約１．４３時間、約１．４４時間、約１．４５時間、約１．４６時間、約１．４７時間、約１．４８時間、約１．４９時間、約１．５０時間、約１．５１時間、約１．５２時間、約１．５３時間、約１．５４時間、約１．５５時間、約１．５６時間、約１．５７時間、約１．５８時間、約１．５９時間、約１．６０時間、約１．６１時間、約１．６２時間、約１．６３時間、約１．６４時間、約１．６５時間、約１．６６時間、約１．６７時間、約１．６８時間、約１．６９時間、約１．７０時間、約１．７１時間、約１．７２時間、約１．７３時間、約１．７４時間、約１．７５時間、約１．７６時間、約１．７７時間、約１．７８時間、約１．７９時間、約１．８０時間、約１．８１時間、約１．８２時間、約１．８３時間、約１．８４時間、約１．８５時間、約１．８６時間、約１．８７時間、約１．８８時間、約１．８９時間、約１．９０時間、約１．９１時間、約１．９２時間、約１．９３時間、約１．９４時間、約１．９５時間、約１．９６時間、約１．９７時間、約１．９８時間、約１．９９時間、約２．００時間、約２．２０時間、約２．４０時間、約２．６０時間、約２．８０時間、約３．００時間、約４．２０時間、約４．４０時間、約４．６０時間、約４．８０時間、約５．００時間、約５．２０時間、約５．４０時間、約５．６０時間、約５．８０時間、約６．００時間、約６．２０時間、約６．４０時間、約６．６０時間、約６．８０時間、約７．００時間、約７．２０時間、約７．４０時間、約７．６０時間、約７．８０時間、約８．００時間、約８．２０時間、約８．４０時間、約８．６０時間、約８．８０時間、約９．００時間、約９．２０時間、約９．４０時間、約９．６０時間、約９．８０時間、約１０．００時間又は約１０．００時間超の時点まで続く。
一部の態様において、代謝相は約０．５時間の時点で始まり、約０．５０時間、約０．５１時間、約０．５２時間、約０．５３時間、約０．５４時間、約０．５５時間、約０．５６時間、約０．５７時間、約０．５８時間、約０．５９時間、約０．６０時間、約０．６１時間、約０．６２時間、約０．６３時間、約０．６４時間、約０．６５時間、約０．６６時間、約０．６７時間、約０．６８時間、約０．６９時間、約０．７０時間、約０．７１時間、約０．７２時間、約０．７３時間、約０．７４時間、約０．７５時間、約０．７６時間、約０．７７時間、約０．７８時間、約０．７９時間、約０．８０時間、約０．８１時間、約０．８２時間、約０．８３時間、約０．８４時間、約０．８５時間、約０．８６時間、約０．８７時間、約０．８８時間、約０．８９時間、約０．９０時間、約０．９１時間、約０．９２時間、約０．９３時間、約０．９４時間、約０．９５時間、約０．９６時間、約０．９７時間、約０．９８時間、約０．９９時間、約１．００時間、約１．０１時間、約１．０２時間、約１．０３時間、約１．０４時間、約１．０５時間、約１．０６時間、約１．０７時間、約１．０８時間、約１．０９時間、約１．１１時間、約１．１２時間、約１．１３時間、約１．１４時間、約１．１５時間、約１．１６時間、約１．１７時間、約１．１８時間、約１．１９時間、約１．２０時間、１．２１時間、約１．２２時間、約１．２３時間、約１．２４時間、約１．２５時間、約１．２６時間、約１．２７時間、約１．２８時間、約１．２９時間、約１．３０時間、約１．３１時間、約１．３２時間、約１．３３時間、約１．３４時間、約１．３５時間、約１．３６時間、約１．３７時間、約１．３８時間、約１．３９時間、約１．４０時間、約１．４１時間、約１．４２時間、約１．４３時間、約１．４４時間、約１．４５時間、約１．４６時間、約１．４７時間、約１．４８時間、約１．４９時間、約１．５０時間、約１．５１時間、約１．５２時間、約１．５３時間、約１．５４時間、約１．５５時間、約１．５６時間、約１．５７時間、約１．５８時間、約１．５９時間、約１．６０時間、約１．６１時間、約１．６２時間、約１．６３時間、約１．６４時間、約１．６５時間、約１．６６時間、約１．６７時間、約１．６８時間、約１．６９時間、約１．７０時間、約１．７１時間、約１．７２時間、約１．７３時間、約１．７４時間、約１．７５時間、約１．７６時間、約１．７７時間、約１．７８時間、約１．７９時間、約１．８０時間、約１．８１時間、約１．８２時間、約１．８３時間、約１．８４時間、約１．８５時間、約１．８６時間、約１．８７時間、約１．８８時間、約１．８９時間、約１．９０時間、約１．９１時間、約１．９２時間、約１．９３時間、約１．９４時間、約１．９５時間、約１．９６時間、約１．９７時間、約１．９８時間、約１．９９時間、約２．００時間、約２．２０時間、約２．４０時間、約２．６０時間、約２．８０時間、約３．００時間、約４．２０時間、約４．４０時間、約４．６０時間、約４．８０時間、約５．００時間、約５．２０時間、約５．４０時間、約５．６０時間、約５．８０時間、約６．００時間、約６．２０時間、約６．４０時間、約６．６０時間、約６．８０時間、約７．００時間、約７．２０時間、約７．４０時間、約７．６０時間、約７．８０時間、約８．００時間、約８．２０時間、約８．４０時間、約８．６０時間、約８．８０時間、約９．００時間、約９．２０時間、約９．４０時間、約９．６０時間、約９．８０時間、約１０．００時間、約１０．２０時間、約１０．４０時間、約１０．６０時間、約１０．８０時間、約１２．００時間、約１２．２０時間、約１２．４０時間、約１２．６０時間、約１２．８０時間、約１４．００時間、約１４．２０時間、約１４．４０時間、約１４．６０時間、約１４．８０時間、約１６．００時間、約１６．２０時間、約１６．４０時間、約１６．６０時間、約１６．８０時間、約１８．００時間、約１８．２０時間、約１８．４０時間、約１８．６０時間、約１８．８０時間、約２０．００時間、約２０．２０時間、約２０．４０時間、約２０．６０時間、約２０．８０時間、約２２．００時間、約２２．２０時間、約２２．４０時間、約２２．６０時間、約２２．８０時間、約２４．００時間、約２４．２０時間、約２４．４０時間、約２４．６０時間、約２４．８０時間、約２６．００時間、約２６．２０時間、約２６．４０時間、約２６．６０時間、約２６．８０時間、約２８．００時間、約２８．２０時間、約２８．４０時間、約２８．６０時間、約２８．８０時間、約３０時間又は約３０．００時間超の時点まで続く。
一部の態様において、排出相は約２時間の時点で始まり、約２．００時間、約２．２０時間、約２．４０時間、約２．６０時間、約２．８０時間、約３．００時間、約４．２０時間、約４．４０時間、約４．６０時間、約４．８０時間、約５．００時間、約５．２０時間、約５．４０時間、約５．６０時間、約５．８０時間、約６．００時間、約６．２０時間、約６．４０時間、約６．６０時間、約６．８０時間、約７．００時間、約７．２０時間、約７．４０時間、約７．６０時間、約７．８０時間、約８．００時間、約８．２０時間、約８．４０時間、約８．６０時間、約８．８０時間、約９．００時間、約９．２０時間、約９．４０時間、約９．６０時間、約９．８０時間、約１０．００時間、約１０．２０時間、約１０．４０時間、約１０．６０時間、約１０．８０時間、約１２．００時間、約１２．２０時間、約１２．４０時間、約１２．６０時間、約１２．８０時間、約１４．００時間、約１４．２０時間、約１４．４０時間、約１４．６０時間、約１４．８０時間、約１６．００時間、約１６．２０時間、約１６．４０時間、約１６．６０時間、約１６．８０時間、約１８．００時間、約１８．２０時間、約１８．４０時間、約１８．６０時間、約１８．８０時間、約２０．００時間、約２０．２０時間、約２０．４０時間、約２０．６０時間、約２０．８０時間、約２２．００時間、約２２．２０時間、約２２．４０時間、約２２．６０時間、約２２．８０時間、約２４．００時間、約２４．２０時間、約２４．４０時間、約２４．６０時間、約２４．８０時間、約２６．００時間、約２６．２０時間、約２６．４０時間、約２６．６０時間、約２６．８０時間、約２８．００時間、約２８．２０時間、約２８．４０時間、約２８．６０時間、約２８．８０時間、約３０．００時間、約３０．２０時間、約３０．４０時間、約３０．６０時間、約３０．８０時間、約３２．００時間、約３２．２０時間、約３２．４０時間、約３２．６０時間、約３２．８０時間、約３４．００時間、約３４．２０時間、約３４．４０時間、約３４．６０時間、約３４．８０時間、約３６．００時間、約３６．２０時間、約３６．４０時間、約３６．６０時間、約３６．８０時間、約３８．００時間、約３８．２０時間、約３８．４０時間、約３８．６０時間、約３８．８０時間、約４０．００時間、約４０．２０時間、約４０．４０時間、約４０．６０時間、約４０．８０時間、約４２．００時間、約４２．２０時間、約４２．４０時間、約４２．６０時間、約４２．８０時間、約４４．００時間、約４４．２０時間、約４４．４０時間、約４４．６０時間、約４４．８０時間、約４６．００時間、約４６．２０時間、約４６．４０時間、約４６．６０時間、約４６．８０時間、約４８．００時間、約４８．２０時間、約４８．４０時間、約４８．６０時間、約４８．８０時間、約５０．００時間、約５０．２０時間、約５０．４０時間、約５０．６０時間、約５０．８０時間、約５２．００時間、約５２．２０時間、約５２．４０時間、約５２．６０時間、約５２．８０時間、約５４．００時間、約５４．２０時間、約５４．４０時間、約５４．６０時間、約５４．８０時間、約５６．００時間、約５６．２０時間、約５６．４０時間、約５６．６０時間、約５６．８０時間、約５８．００時間、約５８．２０時間、約５８．４０時間、約５８．６０時間、約５８．８０時間、約６０．００時間、約６０．２０時間、約６０．４０時間、約６０．６０時間、約６０．８０時間、約６２．００時間、約６２．２０時間、約６２．４０時間、約６２．６０時間、約６２．８０時間、約６４．００時間、約６４．２０時間、約６４．４０時間、約６４．６０時間、約６４．８０時間、約６６．００時間、約６６．２０時間、約６６．４０時間、約６６．６０時間、約６６．８０時間、約６８．００時間、約６８．２０時間、約６８．４０時間、約６８．６０時間、約６８．８０時間、約７０．００時間、約７０．２０時間、約７０．４０時間、約７０．６０時間、約７０．８０時間、約７２．００時間、約７２．２０時間、約７２．４０時間、約７２．６０時間、約７２．８０時間、約７４．００時間、約７４．２０時間、約７４．４０時間、約７４．６０時間、約７４．８０時間、約７６．００時間、約７６．２０時間、約７６．４０時間、約７６．６０時間、約７６．８０時間、約７８．００時間、約７８．２０時間、約７８．４０時間、約７８．６０時間、約７８．８０時間、約８０．００時間、約８０．２０時間、約８０．４０時間、約８０．６０時間、約８０．８０時間、約８２．００時間、約８２．２０時間、約８２．４０時間、約８２．６０時間、約８２．８０時間、約８４．００時間、約８４．２０時間、約８４．４０時間、約８４．６０時間、約８４．８０時間、約８６．００時間、約８６．２０時間、約８６．４０時間、約８６．６０時間、約８６．８０時間、約８８．００時間、約８８．２０時間、約８８．４０時間、約８８．６０時間、約８８．８０時間、約９０．００時間又は約９０．００時間超の時点まで続く。
一部の態様において、単回固定ボーラス用量静脈内クロロトキシンコンジュゲートは、多くの場合に、投与後最長約１２時間、投与後約２４時間、投与後最長約３６時間、投与後最長約４８時間又は投与後約４８時間超まで計測可能な平均血清中濃度をもたらす。多くの場合に、ラットなどの対象については、Ｃｍａｘ及びＣ０パラメータがほぼ用量比例的に増加する。一部の態様において、ＡＵＣ０−ｔパラメータは、ラットなどの対象については、約１ｍｇ用量レベル未満でほぼ用量比例的であり、約１ｍｇ用量レベル超で用量比例を上回って増加する。多くの場合にラットなどの対象について任意のＰＫパラメータに対する性別の効果はない。一部の態様では、ＰＫパラメータはラットにおいてヒト対象の予測性を有する。
一部の態様において、単回固定ボーラス用量静脈内クロロトキシンコンジュゲートは、多くの場合に、投与後最長約１２時間、投与後約２４時間、投与後最長約３６時間、投与後最長約４８時間又は投与後約４８時間超まで計測可能な平均血清中濃度をもたらす。多くの場合に、ラットなどの対象については、Ｃｍａｘ及びＣ０パラメータがほぼ用量比例的に増加する。一部の態様において、ＡＵＣ０−ｔパラメータは、サルなどの対象については、約１ｍｇ用量レベル超で用量比例を上回り、例えばサルではクロロトキシンコンジュゲートは高用量でクリアランスの低下を呈する。多くの場合にサルなどの対象についてＰＫパラメータに対する性別の効果があり、例えば、雄と比べて雌ではＣ０及びＡＵＣが約５〜約３０％高い。
本明細書で使用されるとき、２つの薬物動態プロファイルは、それらが２つのプロファイル間でほぼ等しい少なくとも１つのパラメータによって定義される場合、「ほぼ等しい」。かかるパラメータの非限定的な例としては、血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び用量投与後に達した最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が挙げられる。
一部の態様において、２つの薬物動態パラメータは、低い方の値が高い方の値の７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、又は９９％超である場合、ほぼ等しい。
２つの投薬量レジメンの薬物動態プロファイルは、第１の投薬量レジメンを受ける対象集団の平均薬物動態プロファイルを決定し、第２の投薬量レジメンを受ける対象集団の平均薬物動態プロファイルを決定し、次にそれらの２つの集団投薬量レジメンを比較することによって比較される。一部の態様において、対象集団は１例の対象である。他の態様において、対象集団は２例以上の対象、例えば、２例の対象、３例の対象、４例の対象、５例の対象、６例の対象、７例の対象、８例の対象、９例の対象、１０例の対象、１１例の対象、１２例の対象、１３例の対象、１４例の対象、１５例の対象、２０例の対象、２５例の対象、３０例の対象、３５例の対象、４０例の対象、４５例の対象、５０例の対象、又は５０例超の対象である。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌細胞を検出する方法を提供し、この方法は、検出可能標識にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；ヒト対象における検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、検出可能標識の存在が癌細胞の存在を示す、ステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌を診断する方法を提供し、この方法は、検出可能標識にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；ヒト対象における検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、検出可能標識の存在が癌の診断を示す、ステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌を治療する方法を提供し、この方法は、治療剤にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；ヒト対象における癌に関連する症状又は病態を低減又は改善するステップとを含む。一部の態様において、ヒト対象はそれを必要としている。一部の態様において、本方法は、化合物の治療有効用量をヒト対象に投与するステップを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に投与するステップと；ヒト対象において図２７の薬物動態プロファイルを生じさせるステップとを含む。
様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、本開示の任意の好適な化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと；ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップとを含む。
一部の態様において、平均Ｃｍａｘに達する平均時間（平均Ｔｍａｘ）は化合物の投与後５±４分の時点である。一部の態様において、平均血漿中化合物濃度が平均Ｃｍａｘの７５％（平均Ｃ７５）に達する平均時間（平均Ｔ７５）は化合物の投与後８±５分の時点である。一部の態様において、平均血漿中化合物濃度が平均Ｃｍａｘの５０％（平均Ｃ５０）に達する平均時間（平均Ｔ５０）は化合物の投与後２０±８分の時点である。一部の態様において、平均血漿中化合物濃度が平均Ｃｍａｘの２５％（平均Ｃ２５）に達する平均時間（平均Ｔ２５）は化合物の投与後３０±１２分の時点である。
一部の態様において、本方法は、ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積（平均ＡＵＣ）を生じさせるステップをさらに含む。
一部の態様において、本方法は、ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり６０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜１１０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積（平均ＡＵＣ）を生じさせるステップをさらに含む。
一部の態様において、平均ＡＵＣの７５％は化合物の投与後４０±１５分以内に起こる。一部の態様において、平均ＡＵＣの５０％は化合物の投与後２１±８分以内に起こる。一部の態様において、平均ＡＵＣの２５％は化合物の投与後９±５分以内に起こる。
一部の態様において、化合物は本開示の任意の好適な化合物を含む。
様々な態様において、本開示は、対象における癌細胞の検出方法を提供し、この方法は、本開示の任意の好適な化合物を投与するステップと；対象における化合物の存在又は非存在を検出するステップであって、化合物の存在が癌細胞の存在を示す、ステップとを含む。
一部の態様において、本方法は、組成物の一部として化合物を投与するステップをさらに含む。
一部の態様において、癌は、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される。一部の態様において、癌は、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、又は腸癌から選択される。一部の態様において、癌細胞は、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する。
一部の態様において、本方法は、蛍光イメージングによって化合物を検出するステップを含む。
一部の態様において、本方法は、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する癌の病巣を非新生物組織と識別するステップをさらに含む。
一部の態様において、本方法は、検出された癌細胞を対象から外科的に取り除くステップをさらに含む。
一部の態様において、本方法は、対象から癌細胞を外科的に取り除く前に、対象から癌細胞を外科的に取り除いている最中に、対象から癌細胞を取り除いた後に、又はそれらの組み合わせにおいて、対象における癌細胞の位置を決定するステップをさらに含む。
一部の態様において、化合物は癌細胞に結合する。一部の態様において、対象はヒト対象である。一部の態様において、検出はインビボ又はエキソビボで実施される。
様々な態様において、本開示は、本開示の任意の好適な化合物を対象に投与する方法を提供し、この方法は、化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含む。
一部の態様において、対象はそれを必要としている。
一部の態様において、治療有効量は、対象において癌細胞を検出するのに十分な投薬量である。一部の態様において、投薬量は０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。一部の態様において、投薬量は１ｍｇ〜３０ｍｇである。一部の態様において、投薬量は３ｍｇ〜３０ｍｇである。
様々な態様において、本開示は、治療する方法を必要としている対象を治療する方法を提供し、この方法は、対象における癌を治療するのに十分な量の治療剤をさらに含む本開示の任意の好適な化合物を対象に投与するステップを含む。特定の態様において、治療剤は細胞傷害剤である。
一部の態様において、癌は、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される。一部の態様において、癌細胞は、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、前立腺癌、又は腸癌から選択される。特定の態様において、癌細胞は、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する。さらなる態様において、結合は選択的である。
一部の態様において、化合物は非経口投与される。他の態様において、化合物は静脈内投与される。さらに他の態様において、化合物は皮下投与される。
薬物動態プロファイルを作成するための分析方法
一部の態様において、薬物動態プロファイルの決定に有用なパラメータを取得するため試料が分析される。多くの場合に試料は、例えば本明細書に定義するとおりの緩衝液又は薬学的に許容可能な担体を使用して希釈される。
多くの場合に、クロロトキシンコンジュゲート、血清及び本明細書に記載されるとおりの医薬担体を使用して薬物動態標準曲線が作成される。各クロロトキシンコンジュゲート、濃縮試料供給源（例えば血清、尿等）及び医薬担体の割合は、多くの場合に異なり、例えば、本開示の化合物の濃度は多くの場合に約１０μｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬである。多くの場合に標準曲線を使用して試料中の化合物の濃度が計算される。
一部の態様において、薬物動態パラメータ、又は薬物動態データは、クロロトキシンコンジュゲートの対時間濃度を含めた標準的な薬物動態データ分析方法を用いて分析される。例えば、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３などのソフトウェアプログラムを使用して薬物動態学データが分析される。一部の態様において、薬物動態データ分析は、必要に応じて静脈内ボーラス、静脈内注入、又は血管外入力の標準ノンコンパートメント法を使用する。他の態様において、薬物動態データ分析は、必要に応じて静脈内ボーラス、静脈内注入、又は血管外入力の非標準ノンコンパートメント法を使用する。多くの場合に、データは平均血清中濃度対時間によって分析される。データはまた、個々の対象毎に分析され、続いて集団要約統計量によって分析される。
本明細書に記載される組成物の薬物動態プロファイルは、多くの場合に少なくとも１つ、時に２つ以上の生物学的分析方法を用いて取得される。一部の態様において、生物学的分析方法には、薬物動態プロファイルを求めようとする組成物を含有する試料に化学物質を添加することが含まれる。試料への化学物質の添加は、多くの場合に、試料中、又は時に生物学的マトリックス中における組成物又はその代謝産物の濃度を計測する化学的技法の実施を含む。例えば、マイクロスケール熱泳動法、多くの場合に液体クロマトグラフ及び三連四重極質量分析計を含む質量分析法、タンデム質量分析法、マイクロドージング試験用の高感度質量分析法などが、多くの場合に実施される。
本開示は、本開示の化合物及び組成物を対象に投与する方法をさらに記載し、多くの場合に方法は、対象へのクロロトキシンコンジュゲート組成物の静脈内投与を含む。一部の態様において、クロロトキシンポリペプチドを対象に投与する方法は、０．８〜２５ｍｇの用量のクロロトキシンポリペプチドを対象に静脈内投与するステップであって、クロロトキシンポリペプチドがＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有する、ステップと；対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり５０〜１２０の平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積（平均ＡＵＣ）を生じさせるステップと；対象において投与クロロトキシンペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０〜２４０の平均最大血漿中クロロトキシンペプチド濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップとを含む。一部の態様において、クロロトキシンポリペプチドは蛍光剤にコンジュゲートされる。
本開示は、クロロトキシンコンジュゲート組成物によって対象への投与後又は対象から単離した腫瘍組織との接触後に癌を治療及び／又は検出する方法をさらに記載し、多くの場合に本方法は、対象へのクロロトキシンコンジュゲート組成物の静脈内投与、腫瘍組織のインビボ接触又は対象由来の腫瘍組織のエキソビボ接触を含む。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲート組成物によって対象への投与後又は対象から単離した腫瘍組織との接触後に癌を治療及び／又は検出する方法であって、多くの場合に、対象へのクロロトキシンコンジュゲート組成物の静脈内投与、腫瘍組織のインビボ接触又は対象由来の腫瘍組織のエキソビボ接触を含む本方法は、０．８〜２５ｍｇの用量のクロロトキシンポリペプチドを対象に静脈内投与するステップであって、クロロトキシンポリペプチドがＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有する、ステップと；対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり５０〜１２０の平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積（平均ＡＵＣ）を生じさせるステップと；対象において投与クロロトキシンペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０〜２４０の平均最大血漿中クロロトキシンペプチド濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップとを含む。一部の態様において、クロロトキシンポリペプチドは蛍光剤にコンジュゲートされる。
本開示は、クロロトキシンコンジュゲートの組成物をさらに記載し、多くの場合にこのクロロトキシンコンジュゲート組成物は生理学的有効量のクロロトキシンコンジュゲートを含み、ここでクロロトキシンコンジュゲートは、例えば本開示に提供されるとおりの蛍光色素にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するクロロトキシンポリペプチド、又はその誘導体を含み、対象への組成物の静脈内投与により、対象において：投与クロロトキシンポリペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり５０〜１２０の平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積（平均ＡＵＣ）；及び投与クロロトキシンペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０〜２４０の平均最大血漿中クロロトキシンペプチド濃度（平均Ｃｍａｘ）が生じる。一部の態様において、クロロトキシンポリペプチドは蛍光剤にコンジュゲートされる。
クロロトキシンコンジュゲートの活性
本開示は、限定はされないが、癌性組織の術中可視化を可能にする蛍光イメージングによって検出可能なクロロトキシンコンジュゲートによる腫瘍の術中イメージング及び切除方法、クロロトキシンコンジュゲートを含む組成物、及びクロロトキシンコンジュゲートの使用方法を提供する。クロロトキシンは、コンジュゲートを目的の組織に仕向けるターゲティング剤である。一態様において、本開示のクロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。さらなる態様において、標識薬剤は、クロロトキシンに共有結合的にカップリングした蛍光部分（例えば、赤色又は近赤外発光蛍光部分）を含む。別の態様において、標識薬剤は放射性核種を含む。
本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートは、多くの場合に、腫瘍の検出及び治療、例えばイメージング、その切除、その診断及びその治療に使用される。一部の態様において、本開示のクロロトキシンコンジュゲートによる検出に適している腫瘍としては、限定はされないが、腺癌、線維肉腫、血管肉腫、肥満細胞腫、扁平上皮癌、軟骨肉腫、腺扁平上皮癌、血管周囲細胞腫、濾胞腺癌、髄膜腫、粘膜扁平上皮癌、神経膠腫、肉腫、例えば軟部組織肉腫などが挙げられる。本開示のクロロトキシンコンジュゲートによる検出に適している軟部組織肉腫としては、限定はされないが、脂肪組織腫瘍、脂肪肉腫、筋組織腫瘍、例えば、平滑筋肉腫（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｓａｒｃｏｍａ）及び平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、骨格筋肉腫、横紋筋肉腫、末梢神経腫瘍、線維組織腫瘍、粘液線維肉腫、線維腫症、関節組織腫瘍、血管及びリンパ管腫瘍、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、末梢神経腫瘍、例えば、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性シュワン腫、神経線維肉腫、線維肉腫、滑膜肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、消化管間質腫瘍、胞巣状軟部肉腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性粘液軟骨肉腫、及び巨細胞線維芽細胞腫（ＧＣＦ）が挙げられる。
本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートは、任意の臓器及び任意の解剖学的位置、例えば、限定はされないが、乳房、肺、脳、結腸、直腸、前立腺、頭部、頸部、胃、肛門、及び／又は腟組織に存在する腫瘍の検出及び治療に使用することができる。低悪性度腫瘍を含め、当業者に公知の任意の悪性度又はステージの腫瘍が、多くの場合に、本明細書に記載されるクロロトキシンコンジュゲートによって検出される。一部の態様において、腫瘍検出は、イメージング、切除、診断及び治療を含む。
特定の態様において、本化合物は、血液脳関門を通過する能力を有する。血液脳関門の通過は、例えば神経膠腫細胞又は脳腫瘍など、脳の癌細胞を検出又は治療する場合に有利である。
一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートの用量は、対象においてクロロトキシンコンジュゲートの閾値量に達するように投与される。例えば、閾値量は、多くの場合に、患者の年齢、体重、身長、性別、全身病状及び既往歴に依存する。別の例として、閾値量は、患者の年齢、体重、身長、性別、全身病状及び既往歴に依存しない。
他の投薬形態が、例えば、Ａｎｓｅｌ ａｎｄ Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ １９９０）、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）により、及びＲａｎａｄｅ ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９９６）により示されるとおり、当業者によって考案される。
例示として、医薬組成物は、多くの場合に、クロロトキシンコンジュゲートを含む容器を含むキットとして供給される。クロロトキシンコンジュゲートは、多くの場合に、単一又は複数用量用の注射用溶液の形態で提供されるか、又は注射前に再構成されることになる滅菌粉末として提供される。或いは、かかるキットは、多くの場合に、治療コンジュゲート投与用のドライパウダー分注器、液体エアロゾル発生器、又は噴霧器を含む。かかるキットは、医薬組成物の適応及び用法に関する書面情報をさらに含む。
腫瘍の予防、検出及び治療方法
対象には、限定はされないが、ヒト、非ヒト霊長類、サル、雌ウシ、イヌ、ウサギ、ブタ、モルモット、ラット、マウス及びゼブラフィッシュが含まれる。
試料には、対象から単離される任意の試料、例えば限定はされないが、血液、血清、血漿、循環細胞、尿、唾液、及び／又は生検などで体から取り出された組織が含まれる。試料は多くの場合に当業者に公知の方法を用いて調製され、例えば、血液試料は、採取され、室温で約０．５時間から最長２時間インキュベートされた後、遠心され、血清が除去され、少なくとも約２０℃で、しかしより多くの場合に−７０℃で貯蔵される。
多くの場合に、対象からの試料を使用して、全血球計算、血清化学プロファイル及び検尿を含めたさらなる試験が実施される。
本開示は、クロロトキシンの投与によって治療可能な疾患又は病態の治療方法を提供する。一実施形態において、この方法は、本発明の修飾クロロトキシンペプチドの有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。
用語「有効量」は、本明細書で使用されるとき、治療下の疾患又は病態の症状の１つ以上を何らかの程度軽減し得る十分な量の薬剤又は化合物が投与されることを指す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は軽減、又は生体システムの任意の他の所望の変化であり得る。かかる薬剤又は化合物を含有する組成物は、予防的、増強的、及び／又は治療的処置のため投与され得る。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を用いて決定し得る。
一実施形態において、本発明は、患者におけるクロロトキシン結合部位を発現する癌の治療方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に本発明のクロロトキシン変異体の有効量を投与するステップを含む。
一実施形態において、本発明は、クロロトキシン結合部位を発現する癌の治療方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に本発明のクロロトキシン変異体と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
一実施形態において、本発明は、クロロトキシン結合部位を発現する腫瘍の治療方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に本発明のクロロトキシン変異体の有効量を投与するステップを含む。
一実施形態において、本発明は、クロロトキシン結合部位を発現する細胞の浸潤活性の阻害方法を提供し、この方法は、クロロトキシン結合部位を発現する細胞にクロロトキシン変異体の有効量を投与するステップを含む。
本発明の治療方法は、かかる治療を必要としているヒト及び動物対象に適用可能である。
事実上、クロロトキシン結合部位を発現するあらゆるタイプの悪性癌を、本発明のクロロトキシン変異体及びコンジュゲートによって治療することができる。これらの悪性癌としては、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、髄膜腫、膠芽腫、神経節腫、褐色細胞腫、及び転移性脳腫瘍、他の脳腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、結腸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌、肉腫（３０種を超える）、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
特定の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、腫瘍を有する又は有する疑いがある個体に投与され、それによりコンジュゲートが腫瘍に特異的に結合する。かかる方法は、個体が腫瘍を発症する可能性、個体における１つ以上の腫瘍のサイズが増加する可能性、個体における１つ以上の腫瘍が転移する可能性、及び／又は他の何らかの尺度によって癌が進行する可能性を低減するのに有用である。本明細書で使用されるとき、用語「転移」は、腫瘍細胞がある臓器又は組織から別の部位に広がることを指し、また、転移の結果として新しい部位に形成される腫瘍組織も指す。
一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、神経外胚葉性腫瘍、例えば、神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、黒色腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、肺小細胞癌、ユーイング肉腫、及び転移性脳腫瘍の治療及び／又は診断に有用である。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、限定はされないが、神経膠腫、例えば、多形性膠芽腫、未分化星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、乏突起膠腫、神経節腫、髄膜腫、及び上衣腫を含めた脳腫瘍の治療及び／又は診断に有用である。
他の態様において、本開示の化合物は、軟部組織肉腫の検出及び／又は治療に使用される。軟部組織肉腫は、脂肪、筋肉、神経、関節、及び血管に形成される一群の悪性腫瘍である。２０１２年、約１１，２８０人のアメリカ人が軟部組織肉腫と診断され、約３，９００人が軟部組織肉腫で死亡すると見込まれることが推定された。過去３０年間における骨及び軟部肉腫の罹患率の増加は僅かである；しかしながら軟部組織肉腫は致死性が高く、これは恐らくは疾患初期に特有の症状がないため診断遅延につながり得ることが理由である。
さらに、特定の遺伝性障害及び放射線療法による過去の治療歴が軟部組織肉腫のリスクを高め得る。肉腫の修正可能なリスク因子は同定されていない。軟部組織肉腫の標準治療としては、手術、化学療法、及び放射線療法が挙げられる。
軟部組織肉腫の症状は、多くの場合に疾患が進行するまで現れないため、初期段階に、広がってしまう前に見付かる軟部組織肉腫は約５０％に過ぎない。
本発明は、当業者には本明細書の教示から明らかとなるはずのこれら及び他の用途のためのかかる検出、イメージング、可視化、分析及び治療方法を提供する。
本発明は、一部には、軟部組織肉腫が他の腫瘍又は正常組織と比較して高いコンジュゲートの取込みレベルを有し、検出、可視化、イメージング、又は分析のため標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンの投与を用いる検出に特に良く適していることが、本発明者らによって突き止められたことに基づく。かかる可視化は外科的（術中）切除の間であるか若しくはそれに関連し、又は肉腫の初期同定の間であるか若しくはそれに関連し、又は治療に関する肉腫のモニタリングの間であるか若しくはそれに関連し得る。
固形腫瘍のリアルタイム術中可視化は、周囲の正常組織を温存しながらのより完全な切除を可能にする。術中腫瘍可視化が向上すれば、外科医は局所浸潤の範囲並びに隣接するリンパ節及び脂肪組織における転移性の広がりの存在をより良好に決定することが可能になるため、任意の切除可能な固形腫瘍にとって利益となる。この種の情報は、外科的判断、例えば、肉腫の治療においてどの患者が患肢温存手法に良く反応し得るかに関する判断を行うのに役立ち得る。
脳腫瘍では、さらなる組織の除去によって不必要に認知及び機能障害が増し得るが、しかし切除量を過剰に控え過ぎると腫瘍組織が残り得るため、これは決定的に重要である。
ヒト乳癌手術を専門とする外科医は、この適応では正確なマージンはそれ程重要でないことを指摘しており、外科的手法は概して、あらゆる側に０．２〜１ｃｍのマージンをとる乳房円状部分切除術（ｗｉｄｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ）である。外科医にとって、白色光及び術前イメージング情報のみを用いて広いマージンをとることは困難である。乳癌手術の２０〜５０％は、きれいなマージンをとることができないために再手術につながっている。
本発明は、軟部組織肉腫が、クロロトキシンコンジュゲートの結合時に特に同定可能であることを示し、クロロトキシンコンジュゲートは、特に手術及び術中切除の間における又はそれに関連したこれらの肉腫の検出に有効に使用することができる。例えば、クロロトキシンコンジュゲートを単独で又は他の検出剤と組み合わせて使用して、抗腫瘍治療（これには手術及び外科的切除、化学療法、放射線療法、及び免疫療法が含まれ得る）の前、その最中、又はその後に腫瘍を検出し、イメージングし、可視化し、又は分析することができる。加えて、クロロトキシンコンジュゲートを単独で又は他の検出剤と組み合わせて、治療後のフォローアップモニタリング並びに全身スクリーニング用の一般的なモニタリングに使用することができる。
低悪性度腫瘍は、概して成長が遅い傾向があり、高悪性度腫瘍と比べて広がるのが遅く、多くの場合により良好な予後を有するため、より全身的な治療が必要とされ得る高悪性度腫瘍と比べ、外科的切除による根治性が高い。本発明者らは、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンの使用が髄膜腫などの低悪性度腫瘍の検出、イメージング、可視化、又は分析に特に有効であり、転移又は拡散前のその完全切除を可能にし得ることを示す。
腫瘍タイプの術中切除は、解剖学的位置及び腫瘍のタイプによって異なり得る。例えば、腫瘍が脳組織に位置するとき、外科医は、罹患組織のみを切除できるように腫瘍造影剤又は検出剤と腫瘍組織との間の完全な又はほぼ完全な特異性を必要とする可能性が高い。他方で、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）又は乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）又は結腸癌などの、概してより広いマージンを切除する組織に腫瘍が位置するとき、又は扁平上皮癌などの、腫瘍の広がりが限局的である可能性が高い癌においては、外科医にとって、腫瘍造影剤又は検出剤を使用して腫瘍組織になる可能性が高い腫瘍周囲の組織を同定可能であれば有利である。
軟部組織肉腫は、脂肪、筋肉、神経、線維組織、血管、又は深部皮膚組織などの軟部組織から発生し得る。軟部組織肉腫は体のいかなる部分にも見出され得る。その多くは上下肢に発生する。軟部組織肉腫はまた、体幹、頭頸部領域、内部器官、及び腹腔背部の領域（後腹膜として知られる）にも見出され得る。
本発明のクロロトキシンコンジュゲートによる検出に適し得る軟部組織肉腫としては、限定はされないが、脂肪組織腫瘍、筋組織腫瘍、骨格筋肉腫、横紋筋肉腫、末梢神経腫瘍、線維組織腫瘍、粘液線維肉腫、線維腫症、関節組織腫瘍、血管及びリンパ管腫瘍、血管肉腫、消化管間質腫瘍、胞巣状軟部肉腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性粘液軟骨肉腫、及び巨細胞線維芽細胞腫（ＧＣＦ）が挙げられる。
体脂肪細胞に発生する肉腫は脂肪肉腫と呼ばれる。脂肪肉腫は体内のどこにでも成長することができ、最も一般的には５０〜６５歳の人が発症する。極めて成長の遅い、発症まで何年もかかるものもある一方、より急速に成長するものもある。
筋組織肉腫には平滑筋肉腫及び骨格筋肉腫が含まれる。平滑筋は、胃、腸、子宮（ｗｏｍｂ）（子宮（ｕｔｅｒｕｓ））、及び血管などの内部器官の壁を形成する。筋肉がこれらの器官に収縮を生じさせ、収縮は我々の制御なしに起こる。平滑筋は不随意筋とも称される。平滑筋に発生する肉腫は平滑筋肉腫と呼ばれる。平滑筋肉腫は多く見られる肉腫タイプの１つであり、体内のどこにでも、特に腹部領域背部（後腹膜）に生じ得る。平滑筋肉腫が上下肢の深部軟部組織に見られる頻度は低い。平滑筋肉腫は成人、特に高齢者に好発し易い。骨格筋は、我々の上下肢又は我々が制御する他の身体部分における活動筋である。骨格筋は随意筋であり、顕微鏡下で観察すると細胞が縞模様に見えるため横紋筋と呼ばれることもある。
体の随意筋に成長する肉腫は横紋筋肉腫と呼ばれる。横紋筋肉腫は主に頭頸部に見られるが、膀胱、腟及び上下肢などの器官にもまた見られる。横紋筋肉腫は成人より小児で多く診断される。
末梢神経腫瘍は、体中を走る全ての神経からなる末梢神経系に見られ得る。末梢神経の肉腫は、神経を覆う細胞に発生する。それらは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）として知られ、体内のどこにでも生じ得る。悪性シュワン腫及び神経線維肉腫を含め、様々な種類のＭＰＮＳＴがある。ＭＰＮＳＴは、神経線維腫症（フォンレックリングハウゼン病）と呼ばれるまれな遺伝的障害を有する人において最も好発する。
線維組織腫瘍は、筋肉を骨につなぎ合わせる組織に生じる。この組織は、線維細胞と呼ばれる細胞で構成される。線維組織の肉腫は線維肉腫と呼ばれる。線維肉腫は上肢、下肢又は体幹に最も好発するが、体内のより深くにもまた生じ得る。線維肉腫はいずれの年齢でも生じ得るが、２０〜６０歳の人により多く見られる。ほとんどの人が初めは痛みのない硬い塊として線維肉腫に気づく。
体の関節に極めて近接して発生する軟部組織肉腫は滑膜肉腫として知られる。滑膜肉腫は膝又は肘などの関節の近くに（但し内側ではない）発生することが多いが、体のいかなる部分にも生じ得る。滑膜肉腫は通常硬いしこりとして現れ、小児及び若年成人に多く見られる。
血管及びリンパ管腫瘍には、血管又はリンパ管の壁を構成する細胞から発症する肉腫が含まれ、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）と呼ばれる。血管肉腫（ｈａｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）は血管から発生し、リンパ管肉腫はリンパ管から発生する。
血管肉腫は、何年も前に放射線療法で治療された体の一部に生じることもある肉腫である。
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、消化器系の壁にある神経細胞に発生する軟部組織肉腫である。
本発明者らはまた、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンで低悪性度腫瘍を検出し得ることも突き止めている。低悪性度腫瘍は完全に切除することができた場合には予後が良好であるため、これは特に有用である。
加えて、本発明は、一部には、イヌにおける腫瘍イメージングの最適用量が少なくとも約０．８ｍｇ／ｍ２であることが、本発明者らによって突き止められたことに基づく。当業者は、クロロトキシンコンジュゲートの投薬量が、投与されるコンジュゲートの量及びイメージングを実施するまでの投与後の時間の長さに基づき決定され得ることを認識するであろう。一部の態様において、腫瘍イメージングのための最適用量は約０．８５ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の範囲、又は約０．９〜約１．１ｍｇ／ｍ２の範囲である。０．９ｍｇ／ｍ２までの用量では、肉眼的腫瘍試料のシグナルは用量の関数として増加する。０．９ｍｇ／ｍ２より高い用量ではシグナルと用量との間の相関は失われ、このモデル系において腫瘍のシグナルは極大がこの用量を上回ることが示唆される。しかしながら、他の場合には、許容されるイメージングでより多くのコンジュゲートを投与し得ることが認識される。従って、一部の態様では、投与することのできるクロロトキシンコンジュゲートの量は約１．３ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２の範囲、又は約２．６ｍｇ／ｍ２〜約３．５ｍｇ／ｍ２の範囲、又は約３．６ｍｇ／ｍ２〜約４．５ｍｇ／ｍ２の範囲、又は約４．６ｍｇ／ｍ２〜約５．５ｍｇ／ｍ２の範囲、又は５．５ｍｇ／ｍ２超であり得る。
イメージング方法
本発明のさらなる態様において、クロロトキシンコンジュゲートの使用方法が提供される。一実施形態において、本発明は、クロロトキシンによってイメージング可能な組織のイメージング方法を提供する。この方法では、クロロトキシンによってイメージング可能な組織をクロロトキシンコンジュゲートと接触させる。一実施形態において、このイメージング方法は蛍光イメージング方法である。蛍光クロロトキシンコンジュゲートの代表的な作製及び使用方法は、米国特許出願公開第２００８０２７９７８０ Ａ１号明細書、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａ−Ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、及び米国特許出願公開第２０１３０１９５７６０号明細書、Ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ Ｖａｒｉａｎｔｓ，Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ（これらは両方とも全体として参照により本明細書に明示的に援用される）に記載される。
多くの場合、クロロトキシンコンジュゲートはヒト及び動物対象に、薬学的に許容可能な担体を伴うなどして投与され得る。一部の態様において、組成物は、薬理学的に有効な量の修飾クロロトキシンコンジュゲートを含む。有効量は、確立された手順によって常法で決定することができる。有効量は、癌細胞におけるクロロトキシン結合部位を占有するのに十分な、しかし非新生物組織への非特異的結合を最小限に抑えるには十分に低い量である。有効量は術中イメージングに対してシグナル対ノイズ比を最適化する。
本開示は、クロロトキシンコンジュゲートを使用した組織の検出方法を提供する。本発明のクロロトキシンコンジュゲートはクロロトキシン結合部位を標的化し、及びそれが結合する。クロロトキシン結合部位は２つの形態をとり得ることが理解されるであろう：クロロトキシンを結合する部位及び本発明のクロロトキシンコンジュゲートを結合する部位。クロロトキシン結合部位はクロロトキシンコンジュゲート結合部位と異なり得ることは理解されるであろう。
一部の態様において、クロロトキシン結合部位を発現する癌の病巣を非新生物組織と識別する方法が提供される。この方法は、クロロトキシン結合部位を発現する細胞に親和性及び特異性を有するクロロトキシンコンジュゲートに目的の組織を接触させるステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが、クロロトキシンに共有結合的にカップリングした１つ以上の赤色又は近赤外発光蛍光部分を含む、ステップと、クロロトキシンコンジュゲートの結合レベルを計測するステップであって、正常組織と比べて上昇した結合レベルが、組織が新生物であることの指標となる、ステップとを含む。
一部の態様において、クロロトキシン結合部位を発現する癌の検出方法が提供される。この方法は、クロロトキシン結合部位を発現する細胞に親和性及び特異性を有するクロロトキシンコンジュゲートに目的の組織を接触させるステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが、クロロトキシンに共有結合的にカップリングした１つ以上の赤色又は近赤外発光蛍光部分を含む、ステップと、クロロトキシンコンジュゲートの結合レベルを計測するステップであって、正常組織と比べて上昇した結合レベルが、組織が新生物であることの指標となる、ステップとを含む。
一部の態様において、術中に患者におけるクロロトキシン結合部位を発現する癌細胞の位置を決定する方法が提供される。この方法は、医薬組成物を患者に投与するステップであって、医薬組成物が、薬学的に許容可能な担体と、インビボでクロロトキシン結合部位を発現する癌細胞をイメージングするのに十分な量のクロロトキシンコンジュゲートとを含み、クロロトキシンコンジュゲートが、クロロトキシンに共有結合的にカップリングした１つ以上の赤色又は近赤外発光蛍光部分を含む、ステップと、蛍光イメージングによってクロロトキシンコンジュゲートの結合レベルを計測し、それによりクロロトキシン結合部位を発現する癌細胞の位置を決定するステップであって、正常組織と比べて上昇した結合レベルが、クロロトキシン結合部位を発現する癌細胞の存在の指標となる、ステップと；蛍光イメージングによって位置が特定されたクロロトキシン結合部位を発現する少なくとも一部の細胞を患者から外科的に取り除くステップとを含む。
本明細書に開示される癌病巣を検出するためのイメージング方法は、マウス及び他の動物の癌モデル並びに獣医学診療に適用可能である。
本発明は、癌性組織の術中可視化を可能にする蛍光イメージングによって検出可能なクロロトキシンコンジュゲートを用いた腫瘍の術中イメージング及び切除方法、クロロトキシンコンジュゲートを含む組成物、及びクロロトキシンコンジュゲートの使用方法を提供する。クロロトキシンは、コンジュゲートを目的の組織に仕向けるターゲティング剤である。一実施形態において、本発明のクロロトキシンコンジュゲートは１つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は、クロロトキシンに共有結合的にカップリングした蛍光部分（例えば、赤色又は近赤外発光蛍光部分）を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「赤色又は近赤外発光蛍光部分」は、約６００ｎｍより高い蛍光発光極大を有する蛍光部分を指す。
クロロトキシンコンジュゲートの特定の実施形態において、蛍光部分は、自己蛍光を回避するための約６００ｎｍより高い発光波長極大、組織／血液／体液の数ミリメートル〜１センチメートルにわたり進む発光、ヒト又は動物組織におけるヘモグロビン、他の血液成分、又はタンパク質によって吸収されない発光によって特徴付けられる蛍光化合物から誘導される。一部の態様において、発光波長極大は６００ｎｍより高く、６５０ｎｍより高く、７００ｎｍより高く、７５０ｎｍより高く、８００ｎｍより高く、８５０ｎｍより高く、９００ｎｍより高く、又は９５０ｎｍより高い。
蛍光部分はクロロトキシンに共有結合的にカップリングされ、蛍光イメージングによるコンジュゲートの可視化を可能にする。蛍光部分は蛍光化合物から誘導される。好適な蛍光化合物は、クロロトキシンコンジュゲートの標的化及び結合機能に実質的に悪影響を与えることなしにクロロトキシンに共有結合的にカップリングし得るものである。同様に、好適な蛍光化合物は、クロロトキシンとのコンジュゲート後もその蛍光特性を保持している。
概して、投与されるクロロトキシンコンジュゲートの投薬量は、患者の年齢、体重、身長、性別、全身病状及び既往歴などの要因によって異なり得る。典型的には、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬にコンジュゲートしたクロロトキシンは、転移の阻害、縮小、死滅、最小化、又は予防を達成するのに有効な投薬量をレシピエントに提供することが望ましい。多くの場合に、約３ｍｇ〜約６ｍｇの範囲のクロロトキシンコンジュゲートの投薬量をレシピエントに提供することが望ましいが、状況に応じてより少ない又は多い投薬量もまた投与され得る。
対象へのクロロトキシンコンジュゲートの投与は、局所、吸入、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸膜内、髄腔内であるか、局所カテーテルを用いた灌流によるか、又は直接的な病巣内注射により得る。注射によるコンジュゲートの投与時、投与は持続注入によっても、又は単回若しくは複数回のボーラスによってもよい。
さらなる投与経路としては、経口、粘膜、経肺、及び経皮が挙げられる。経口送達は、ポリエステルミクロスフェア、ゼインミクロスフェア、プロテイノイドミクロスフェア、ポリシアノアクリレートミクロスフェア、及び脂質ベースのシステムに好適である（例えば、ＤｉＢａｓｅ ａｎｄ Ｍｏｒｒｅｌ，“Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｄｅｒｓ ａｎｄ Ｈｅｎｄｒｅｎ（ｅｄｓ．），ｐａｇｅｓ ２５５−２８８（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９７）を参照のこと）。鼻腔内送達の実現可能性は、インスリン投与方法などによって例示される（例えば、Ｈｉｎｃｈｃｌｉｆｆｅ ａｎｄ Ｉｌｉｕｍ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３５：１９９（１９９９）を参照のこと）。クロロトキシンコンジュゲートを含む乾燥又は液体粒子が調製され、ドライパウダー分注器、液体エアロゾル発生器、又は噴霧器を用いて吸入され得る（例えば、Ｐｅｔｔｉｔ ａｎｄ Ｇｏｍｂｏｔｚ，ＴＩＢＴＥＣＨ １６：３４３（１９９８）；Ｐａｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．３５：２３５（１９９９））。この手法は、エアロゾル化されたインスリンを肺に送達する手持形電子吸入器であるＡＥＲＸ糖尿病管理システムによって例示される。電気穿孔を使用した経皮送達が、クロロトキシンコンジュゲートの別の投与手段を提供する。
クロロトキシンコンジュゲートを含む医薬組成物を公知の方法により製剤化して薬学的に有用な組成物を調製することができ、ここでコンジュゲートは薬学的に許容可能な担体と組み合わされる。組成物は、その投与がレシピエント患者に忍容され得る場合に「薬学的に許容可能な担体」と言われる。滅菌リン酸緩衝生理食塩水は、薬学的に許容可能な担体の一例である。他の好適な担体が当業者に周知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと。
クロロトキシンコンジュゲートを含む医薬組成物は、液体形態、エアロゾル、又は固体形態で供給され得る。液体形態は、注射用溶液、エアロゾル、液滴、トポロジカル溶液（ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）及び経口懸濁液によって例示される。例示的固体形態には、カプセル、錠剤、及び制御放出形態が含まれる。制御放出形態は、ミニ浸透圧ポンプ及びインプラントによって例示される（Ｂｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：２３９（１９９７）；Ｒａｎａｄｅ，“Ｉｍｐｌａｎｔｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒａｎａｄｅ ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ（ｅｄｓ．），ｐａｇｅｓ ９５−１２３（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９９５）；Ｂｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｐｕｍｐｓ，”ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｄｅｒｓ ａｎｄ Ｈｅｎｄｒｅｎ（ｅｄｓ．），ｐａｇｅｓ ２３９−２５４（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９７）；Ｙｅｗｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｉｍｐｌａｎｔ，”ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｄｅｒｓ ａｎｄ Ｈｅｎｄｒｅｎ（ｅｄｓ．），ｐａｇｅｓ ９３−１１７（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９７））。他の固体形態には、クリーム、ペースト、他のトポロジカル適用（ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）などが含まれる。
当業者によれば、例えば、Ａｎｓｅｌ ａｎｄ Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，５．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ １９９０）、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）、及びＲａｎａｄｅ ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９９６）によって示されるとおり、他の投薬形態が考案され得る。
例示として、医薬組成物は、クロロトキシンコンジュゲートが入った容器を含むキットとして供給されてもよい。治療用コンジュゲートは単回又は複数回投与用の注射用溶液の形態で提供されるか、又は注射前に再構成される滅菌粉末として提供され得る。或いは、かかるキットは、治療用コンジュゲートの投与用ドライパウダー分注器、液体エアロゾル発生器、又は噴霧器を含み得る。かかるキットは、医薬組成物の適応及び用法に関する書面情報をさらに含み得る。
本明細書には、特許出願、特許、及び科学刊行物を含めた様々な参考文献が引用され、その各々の開示が全体として参照により本明細書に援用される。
本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、当業者には、前述の説明及び添付の図から、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な変形例が明らかになるであろう。かかる変形例は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書の任意の態様又は実施形態に関連して考察される特徴は全て、本明細書の他の態様及び実施形態での使用に容易に適合させることができる。異なる実施形態の同様の特徴に対する異なる用語又は参照符号の使用は、必ずしも明示的に示されるもの以外の違いを含意するものではない。従って、本発明は、専ら添付の特許請求の範囲を参照して記載され、本明細書に開示される実施形態に限定されることは意図されない。
特に指定されない限り、本記載の方法及びプロセスは任意の順序で実施することができる。例えば、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を記載する方法は、初めにステップ（ａ）、続いてステップ（ｂ）、次にステップ（ｃ）で実施することができる。或いは、この方法は、例えば、初めにステップ（ｂ）、続いてステップ（ｃ）、次にステップ（ａ）など、異なる順序で実施することができる。さらに、これらのステップは、特に詳細に指定されない限り、同時に実施されても、又は別個に実施されてもよい。
本明細書に示される詳細は、例としての、且つ本発明の好ましい実施形態の例示的考察を目的とするものに過ぎず、本発明の様々な実施形態の原理及び概念的側面の最も有用な且つ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提供される。この点で、本発明の構造の詳細を、本発明の基本的な理解に必要とされる以上にさらに詳細に示そうとする意図はなく、図面及び／又は例と合わせて考慮される説明によって、本発明のいくつかの形態を実際にどのように具体化し得るかが当業者に明らかになる。
値の範囲が提供される場合、文脈上特に明確に指示されない限り下限値の単位の１０分の１に至るまでの、その範囲の上限値及び下限値の間にある各中間値並びに記載範囲における任意の他の記載値又は中間値が、本明細書に提供される開示の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限値及び下限値は、独立に、そのより小さい範囲に含まれ得ると共に、また、記載範囲における任意の具体的に除外される限界値を条件として、本発明の範囲内に包含される。記載範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界値の一方又は両方を除外する範囲もまた、本明細書に提供される開示に含まれる。
本明細書における態様又は実施形態に関連して考察される特徴は全て、本明細書の他の態様及び実施形態での使用に容易に適合させることができる。異なる実施形態の同様の特徴に対する異なる用語又は参照符号の使用は、必ずしも明示的に示されるもの以外の違いを含意するものではない。従って、本発明は、専ら添付の特許請求の範囲を参照して記載され、本明細書に開示される実施形態に限定されることは意図されない。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に図示及び説明されているが、当業者には、かかる実施形態が単に例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。ここで多数の変形形態、変更形態、及び置換形態が、当業者には、本発明から逸脱することなく想起されるであろう。本発明の実施には、本明細書に記載される発明の実施形態の様々な代替例を用い得ることが理解されなければならない。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこの特許請求の範囲及びその均等物の範囲内にある方法及び構造は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本発明は、以下の非限定的な例によってさらに例示される。
実施例１
酢酸アンモニウム塩による化合物１６の安定性

この例は、化合物１６の生成及び様々なｐＨ及び温度貯蔵条件下における経時的な安定性を実証する。
化合物１６のペプチド部分は、蛍光色素にコンジュゲートしたターゲティングペプチド（修飾クロロトキシン）である。ターゲティングペプチドが癌性細胞に選択的に結合し、色素部分がイメージングによる検出を促進する。ペプチドは３６アミノ酸の修飾クロロトキシンであり（Ｈ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨの配列を有する）、ここでは天然クロロトキシンにおける３つのうちの２つのリジンアミノ酸がアルギニンに置換されており（Ｋ１５Ｒ及びＫ２３Ｒ）、フルオロフォアによる単一の残りのリジン（Ｋ２７）残基との続くコンジュゲーションが促進されることでモノ標識蛍光活性医薬品成分がもたらされる。
方法及び結果：製造中、生成物溶液は≦８℃で貯蔵した。分析は全て、インプロセスＨＰＬＣ方法ＰＲを利用して種々の緩衝液中の生成物の安定性を決定した。
色素コンジュゲーション：化合物１６のペプチド部分５００ｍｇ：（ＴＦＡ塩）、（正味ペプチド含量７６．７、正味ペプチド３８４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を重炭酸ナトリウム溶液中に溶解した。ＤＭＳＯ及び乾燥ＤＭＳＯ中に溶解した１４０ｍｇのＩＣＧ−スルホ−ＡＴＴ（正味色素１２６ｍｇ ０．１５２ｍｍｏｌ、９０％の生成物活性基準で１．６ｅｑ．）を添加し、約２００ｍＬの最終反応容積を得た。この反応に続きＲＰ−ＨＰＬＣが行われ、３時間後に完了したと見なされ、約３．４％の未反応化合物１６が残った。
炭酸水素アンモニウム精製：反応液をろ過し、次に４００ｍＬの水で希釈した。この溶液を、０．１Ｍ炭酸水素アンモニウムで平衡化したＲＰ−ＨＰＬＣカラムにロードし、直線勾配のアセトニトリルを適用することにより生成物を回収した。
生成物は単一ピークとして溶出した。画分を収集し、分析的ＨＰＬＣによって分析した。分析中、画分は遮光下≦８℃で貯蔵した。
各画分の純度、推定濃度、及び推定生成物量を表１５に報告する。推定は、水中１ｍｇ／ｍＬの濃度の生成物溶液の遊離分析中に観察されたピーク面積に基づいた。
主プール（画分６−１−５〜６−１−８、純度９７％）を合わせて塩交換ステップに送った。主プールの試料を≦８℃で遮光下５日間の貯蔵期間について分析した。これらの条件下で材料は安定していた。
酢酸アンモニウム塩交換：一次精製主プール溶液（約２００ｍＬ）を１００ｍＬの水で希釈し、０．１Ｍ炭酸水素アンモニウムで平衡化したＲＰ−ＨＰＬＣカラムにロードした。試料のロード後、水酸化アンモニウムでｐＨ７．６に調整した４ベッドボリュームの０．１Ｍ酢酸アンモニウムでカラムを平衡化した。最後に０．０１Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ７．６でカラムを平衡化し、７５％アセトニトリル中０．０１Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ７．６の直線勾配を適用することにより生成物を回収した。
生成物は約３９％アセトニトリル濃度で単一ピークとして溶出した。画分を収集し、分析的ＨＰＬＣによって分析した。分析中、画分は遮光下＜８℃で貯蔵した。
各画分の純度、推定濃度、及び推定生成物量を表１６に報告する。推定は、水中１ｍｇ／ｍＬの濃度の生成物溶液の遊離分析中に観察されたピーク面積に基づいた。
主プール（画分７−１−２〜７−１−６、純度９７．２％）を合わせて凍結乾燥に送った。主プールの試料を≦８℃で遮光下５日間の貯蔵期間について分析した。これらの条件下で材料は安定していた。主プール容積の約半分に等しい容積による希釈によって、沈殿物が存在しない安定溶液がもたらされた。この希釈液を調製用のスケールで利用した。
凍結乾燥：ステージ７の主プールを１００ｍＬの水で希釈し、ボトル凍結乾燥器を使用して４日間凍結乾燥した。希釈後、炭酸水素アンモニウム主プールで観察されたような溶解度の問題はなかった；試料は１５％アセトニトリルに希釈し、沈殿は観察されなかった。凍結乾燥中、生成物は安定な自立したケーキを形成した。
再構成：生成物は、１、５及び１０ｍｇ／ｍＬで水に易溶性であった。再構成溶液として水を選択した。加えて、最終材料に対してＬＣ−ＭＳ分析を実施した。
ステージ６（炭酸水素アンモニウム精製）の主プールの試料を、希釈なしに遮光下≦８℃で５日間貯蔵した。試料は毎日分析した。結果を表１７に報告する。結果は、不安定性レベルが低いことを示している。
ステージ７（酢酸アンモニウム精製）の主プールの試料を、希釈なしに遮光下≦８℃で５日間貯蔵した。試料は毎日分析した。結果を表１８に報告する。結果は、不安定性レベルが低いことを示している。
ＧＭＰ製造のための化合物１６の作製の最適化された且つスケール調整可能なコンジュゲーション手順を開発した。２つの異なる色素試薬を評価した：ＩＣＧ−スルホ−ＮＨＳエステル及びＩＣＧ−スルホ−ＡＴＴ（両方とも化合物１６をもたらす）。実験計画（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ：ＤＯＥ）試験を準備した。
化合物１６のコンジュゲーション後、粗ペプチドコンジュゲートを、ＴＦＡ及びアセトニトリルグラジエント溶出法によるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。画分をＲＰ−ＨＰＬＣアッセイで純度に関して特徴付け、プールし、ＨＰＬＣによって酢酸塩中に脱塩した後、凍結乾燥してバルクコンジュゲート生成物とした。
化合物１６は、暗所、４℃で１０ｍＭトリス、５％デキストロース中に貯蔵したとき、ｐＨ７．５及び８．５で最長１４日まで安定していたと共に、低ｐＨ及び４℃を上回る温度に敏感である。
実施例２
様々な緩衝液中及び様々なｐＨにおける化合物１６の安定性の評価

この例は、ｐＨに関する化合物１６の安定性を明らかにし、代替的な緩衝液並びに様々な賦形剤及び構成の使用の評価を提供する。
この例はさらに、様々なクラスの賦形剤が熱、光、酸化及び凍結／融解ストレスから化合物１６を保護することを示す。
ある場合には、製剤は空気雰囲気で微量遠心チューブに貯蔵し、暗所において４０℃で２日後及び５日後、暗所（ｄｋ）又は周囲光（ｌｔ）において室温（ｒｔ）で３日後、並びに暗所において−２０℃と室温との間の３回の凍結融解（Ｆ／Ｔ）後にアッセイした。製剤は、目視検査、遠心、ＲＰ−ＨＰＬＣ、Ａ７８６による濃縮、ｐＨ、及びＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。
ある場合には、時点は室温で４日、７日、及び１４日であり、目視検査、遠心、ＲＰ−ＨＰＬＣ、Ａ７８６による濃縮、ｐＨ、及びＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。余分な材料が残った場合、さらなるストレス条件を評価してさらなる情報を得た。製剤は空気環境において微小遠心管に入れた。
方法：以下のストック溶液を調製し、０．２μｍフィルタに通過させた（表１９）。使用直前に、表１９のストックをスパージした水（アルゴンでバブリングすることにより１５分〜３時間スパージした）と組み合わせることにより透析緩衝液を調製した。
化合物１６を水中に３ｍｇ／ｍＬで調製した（以下のＡ７８６による濃縮を参照）。Ｓｌｉｄｅ−ａ−ｌｙｚｅｒカセットを水に予浸し、次に化合物１６をカセットに分注した（製剤１について約１１ｍＬ、製剤２〜６について約５ｍＬ、製剤７〜１２について約２．７ｍＬ）。５５０ｍＬの対応する製剤化緩衝液が入ったビーカーにカセットを入れた。暗所、室温で撹拌しながら透析することにより（多位置撹拌プレート上、アルミニウム箔で被覆した箱で覆った）、試料を製剤化した。１時間後に透析緩衝液を交換し、１．２５時間後に再度交換し、一晩継続した。
一部の製剤については、製剤を新鮮なチューブに入れ、さらなる滅菌０．２５Ｍ又は０．５Ｍ緩衝液ストックと合わせることにより３０ｍＭ濃度の緩衝液を含む新規製剤を得た。次に全ての製剤を１．５ｍＬ微量遠心チューブに、チューブ当たり０．５ｍＬで分注した。
計画された安定性時点は室温で４日、７日、及び１４日であった。余分な材料が残った場合、さらなる試験を実施した。各製剤の１本のチューブは直ちにアッセイした（「ｔ０」）。さらなる情報に関して、次にこれらのｔ０チューブの残りの材料を−２０℃で凍結し、次に５℃で融解させ、ｐＨ及び濃度をアッセイした（「１×Ｆ／Ｔ」）。他のチューブは、暗所、室温（約２２〜２３℃）でインキュベートした。チューブを取り出し、室温（ｒｔ）で４日、７日、及び１４日の時点でアッセイした（「４ｄ ｒｔ」、「７ｄ ｒｔ」、「１４ｄ ｒｔ」）。さらなる情報のため、７ｄ室温試料をアッセイした後、残りの材料を室温、明所に１日置き、次に再びアッセイした（「７＋１ｄ 明所」）。これらのチューブはベンチトップ上に寝かせて置いた。目視検査、遠心、ＲＰ−ＨＰＬＣ、Ａ７８６、ｐＨ、及びある場合にはＳＤＳ−ＰＡＧＥによって安定性試料をアッセイした。
澄明性、色、及び目に見える粒子状物質に関して試料を目視検査した。次にこれらの試料を混合し、ガラス製パスツールピペットに抜き取り、再び検査した。試料を約１０，０００ｒｐｍで約２分間遠心した。次に目に見える任意のペレットに関して試料を目視検査した。
Ｚｏｒｂａｘ＿１０法を用いたＲＰ−ＨＰＬＣによって試料を分析した。
１００μｌの試料をＨＰＬＣバイアルインサートに入れ、琥珀色ＨＰＬＣバイアルに入れ、２μｌ注入前に２〜８℃に保持した。各ランの開始時に製剤化緩衝液を２回注入し、新規緩衝液中の試料の注入前に毎回、対応する製剤化緩衝液ブランクのランを行った。
対応する製剤化緩衝液で分光光度計をブランク調整した。吸光係数を使用して濃度を計算した。校正済みマイクロｐＨ電極を使用してｐＨを計測した。
製造者の推奨に従い試料を調製し、次に７０℃で１０分間加熱した。１０μＬ中の２μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにロードし、次に２００Ｖで約３５分間ランした。電気泳動後、ゲルを水中室温で５分間、３回洗浄した。次にそれらを室温で１．５時間染色し、水中で一晩脱染し、次に再び水で脱染し、同じ日にイメージングした。
結果。製剤は、水中３ｍｇ／ｍＬの化合物１６のストックを様々な緩衝液に透析することにより作製した。次に製剤を空気中で微量遠心チューブに分注し、最長１４日間、暗所において室温で貯蔵した。表２１に製剤の目視検査の結果を提供する。
表２２に遠心後の結果を提供する。表２３にｐＨ測定値を示す。
表２４にＲＰ−ＨＰＬＣによる％主ピークを示す。ｐＨ≦６．５で安定性は急激に低下する。
図１は、室温で１４日後の製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。図１Ａ及び図１Ｂは、左から右に、（分子量マーカー）ＭＷＭ、１、２、２Ｂ、４、６、６Ｂ、９、１０及び基準のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。図１Ａは還元剤有りで実施し、図１Ｂは還元剤無しで実施した。図１Ｃは、左から右に、７、８、１１、１２、基準及びＭＷＭ（還元剤なし）のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。（基準＝パイロットロット、サブロット＃２。ＭＷＭ：１８８ｋ、９８ｋ、６２ｋ、４９ｋ、３８ｋ、２８ｋ、１７ｋ、１４ｋ、６ｋ、３ｋ。矢印は高分子量種を指す。
さらなる手段によって化合物１６を製剤化した。ストックを調製し、一部のストックはｐＨを約６．８に調整し、製剤への添加時のｐＨシフトを回避した（表２５）。ＢＨＴ、ＢＨＡ、没食子酸プロピル、及びポリソルベートを除く全てのストックを０．２μｍフィルタに通した。ポリソルベート及びＮａｌストックはアルゴンブランケットで貯蔵した。Ｈｉｓ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、ポリソルベート、ＢＨＴ、ＢＨＡ、及び没食子酸プロピルストックは暗所に貯蔵した。
アルゴンスパージした水中に１０ｍｇ／ｍＬで化合物１６を調製した。この化合物１６ストックを緩衝液ストック、オスモライトストック、及び水と合わせることにより、化合物１６を含有する親ストックＡ〜Ｅを作製した（表２６）。各可溶性親ストックのｐＨを０．１Ｎ ＮａＯＨで（６．６〜６．７の出発値から）６．８に調整した。
次に、親ストックを他の賦形剤ストック及び水と合わせることにより最終的な製剤を作成した。製剤を０．２ｐｍ滅菌シリンジフィルタに通過させた。「ｔ０」分析用に０．４ｍＬの製剤１、３、４、及び５を確保した。
２日後及び５日後に分析するため、２本の０．３ｍＬチューブを暗所４０℃のインキュベーターに置いた。４０時間（１．７日）後に２ｄ試料をアッセイした。１本の０．３ｍＬチューブを「３×Ｆ／Ｔ」に供した。１×Ｆ／Ｔは、材料を−２０℃で少なくとも８時間凍結させ、その材料を室温（ｒｔ）、暗所で融解させて（約１時間）、次に穏やかに混合し、反転させ、及びスピンして材料をチューブの底に戻すことを含んだ。このサイクルを合計３回実施した。残りの０．３ｍＬチューブは５℃で保存した。０．５ｍＬチューブのうちの１本は室温で暗所に置き、他の０．５ｍＬチューブは室温で明所に置いた。光への曝露に関して、チューブは寝かせて置き、周囲光に曝露した。先行研究により、この構成では０．３ｍＬ試料は光への曝露後に沈殿及び分解を起こし易いことが示されているため、光への曝露には０．５ｍＬの容積を選択した。
安定性試料は、目視検査、遠心、ＲＰ−ＨＰＬＣ、Ａ７８６、ｐＨ、及びある場合にはＳＤＳ−ＰＡＧＥによってアッセイした。試料は、使用していないときには、暗所に５℃で保管した。澄明性、色、及び目に見える粒子状物質に関して試料を目視検査した。試料を３回反転させ、再度検査した。試料を穏やかに混合し、次に約１０，０００ｒｐｍで約２分間遠心した。ペレットに関して試料を目視検査した。残りのアッセイは上清で実施した。
製造者の推奨に従い試料を調製し、次に７０℃で１０分間加熱した。１０μＬ中の２．５μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにロードし、次に１６５〜２００Ｖでランした。電気泳動後、ゲルを水中室温で５分間、３回洗浄した。ゲルを室温で１時間染色し、水中で一晩脱染し、次に再び水で脱染し、同じ日にイメージングした。
化合物１６を水中に１０ｍｇ／ｍＬで溶解し、緩衝液及びオスモライト中に希釈し、ｐＨを調整し、必要に応じて最終添加剤及び水を加えることにより、製剤を作製した（表２７）。
製剤＃６（１４０ｍＭ ＮａＣＩ）、＃１２（１ｍＭ ＥＤＴＡ）及び＃１８（０．２％ Ｎａｌ）は即時に粗大な沈殿物を有し、廃棄した。他の全ての製剤では、材料は澄明、緑色であり、試験したどの時点においても目に見える顕著な粒子形成はなかった（表２８）。
全ての試料はｐＨ６．８±０．１であった（表２９）。
表３０にＲＰ−ＨＰＬＣによる％主ピークを示す。
４０℃で５日後、還元及び非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって多量の高分子量種（ＨＭＷＳ）の形成が見られた（図２）。図２は、４０℃で５日後（及び時間＝０）の製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。試料は時間＝０と示されない限り、４０℃で５日後である。製剤は左から右。図２Ａ及び図２Ｂは、左から右に、（分子量マーカー）ＭＷＭ、３、４、５、８、９、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１９、基準のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。図２Ａは還元剤有りで実施し、図２Ｂは還元剤無しで実施した。図２Ｃは、左から右に、１ ｔ０、３ ｔ０、５ ｔ０、１、２、３、基準、ＭＷＭ、１ ｔ０、３ ｔ０、５ ｔ０、１、２、３、基準のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。図２Ｃに関して、ＭＷＭの左側のレーンは還元剤有りで実施し、ＭＷＭの右側のレーンは還元剤無しで実施した。基準＝パイロットロット、サブロット＃２（−２０℃）。ＭＷＭ（上から下に）：１８８ｋ、９８ｋ、６２ｋ、４９ｋ、３８ｋ、２８ｋ、１７ｋ、１４ｋ、６ｋ、３ｋ。黒色の矢印は高分子量種を指し、緑色の矢印は製剤１９における新規バンドを指し、赤色の矢印は製剤５及び１５における還元された材料であり得るものを指す。
室温、明所で３日後、高分子量種の形成が明らかであった（図３）。試料は、Ｆ／Ｔと示されない限り、室温、明所で３日後のものである。図２Ａ及び図２Ｂは、左から右に、（分子量マーカー）ＭＷＭ、基準、３、４、５、８、９、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１９のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。図３Ａは還元剤有りで実施し、図３Ｂは還元剤無しで実施した。図３Ｃは、左から右に、３ Ｆ／Ｔ、１３ Ｆ／Ｔ、１４ Ｆ／Ｔ、１、２、３、基準、ＭＷＭ、３ Ｆ／Ｔ、１３ Ｆ／Ｔ、１４ Ｆ／Ｔ、１、２、３、基準のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。図３Ｃに関して、ＭＷＭの左側のレーンは還元剤有りで実施し、ＭＷＭの右側のレーンは還元剤無しで実施した。基準＝化合物１６、パイロットロット、サブロット＃２（−２０℃）。ＭＷＭ（上から下に）：１８８ｋ、９８ｋ、６２ｋ、４９ｋ、３８ｋ、２８ｋ、１７ｋ、１４ｋ、６ｋ、３ｋ。黒色の矢印はＨＭＷＳを指す。
種々の賦形剤が化合物１６の安定性に及ぼす効果を塩基性緩衝液中の化合物１６で試験した。製剤は空気雰囲気で微量遠心チューブに貯蔵し、４０℃、暗所で２日後及び５日後、室温（ｒｔ）、暗所又は周囲光で３日後、及び暗所で−２０℃と室温との間の３回の凍結融解後にアッセイした。
実施例３
種々のバイアルタイプ及び雰囲気におけるクロロトキシンコンジュゲートの安定性の評価
この例は、異なるバイアルタイプ及び異なる大気（ヘッドスペース）環境における化合物１６の安定性を記載する。
ＫＮＴｉ−０３０３（ＢＬＺ−１００の活性医薬品成分）の安定性を、琥珀色ガラス、透明ガラス、ＣＺ、及びタイプ１＋ガラスバイアルにおいて空気又はＮ２ヘッドスペースで試験した。表３１に示すとおり、ＲＰ−ＨＰＬＣによって試料の純度を評価した。４０℃でインキュベートすると、全ての試料が著しく分解した。ある場合には、４０℃で８日後の純度値が４０℃で５日後の値と同程度であるか、又はそれより高いことさえあった。５ｄ試料及び８ｄ試料の両方を共に翌週に再分析し、純度値並びにクロマトグラム形状を元の分析と比較した。２ｄ、５ｄ、及び８ｄバイアルは、全て同日の４０℃インキュベーターのものであり、バイアルは所定日数後に取り出し、５℃で暗所に置き、次に１日以内に分析した。
４０℃で貯蔵した全てのバイアルで、試料をＮ２下に貯蔵すると、空気と比べてＲＰ−ＨＰＬＣによる純度低下が著しく緩徐になった。Ｎ２下では、純度低下は、透明ガラス、タイプ１＋ガラス、又はＣＺバイアルと比べて琥珀色ガラスバイアルにおいて著しく急速であった。しかしながら空気下ではバイアルタイプ間に明確な差はなく、但し分解はタイプ１＋ガラス又はＣＺバイアルでより緩徐であり得た。
光への曝露時、この場合もまた全てのバイアルにおけるＲＰ−ＨＰＬＣによる純度低下が、試料をＮ２下に貯蔵すると、空気と比べて著しく緩徐になった。光への曝露に伴う純度低下は、他のバイアルタイプよりむしろ、琥珀色ガラスバイアルでの貯蔵によって緩徐になった。Ｎ２下では、明所（１日８時間の光への曝露）で３日後の純度低下は琥珀色ガラスバイアルで０．８％、及び透明ガラスバイアルで１．２％であった。空気下では、明所で３日後の純度低下は琥珀色ガラスバイアルで２．０％、及び透明ガラスバイアルで３．０％であった。従って、明所で３日後の琥珀色バイアルに貯蔵することによる純度の改善は、透明ガラスバイアルと比較してＮ２下で０．４％、及び空気下で１．０％である。透明ガラスバイアル、タイプ１＋バイアル、及びＣＺバイアルは光への曝露では同程度の性能であったが、但し、Ｎ２下のＣＺバイアルは、恐らくはＣＺバイアルの高いガス透過性が原因で、Ｎ２下の他のバイアルと比べて保護性が低かった。
室温で明所と暗所の試料のデータを比較すると、琥珀色バイアル中の製剤は、３日間にわたる光への曝露に起因する分解をほとんど起こさないことが示される。３日後、光への曝露によるさらなる純度低下は、Ｎ２下で０．２％、及び空気下で０．８％であった。
ＲＰ−ＨＰＬＣによれば、化合物１６は、試験した製剤及び構成において振動にはそれ程敏感でないように見えた。振動のない暗所での室温貯蔵と比較して、Ｎ２下の琥珀色バイアルにおいて３日間の振動に起因する０．５％のさらなる純度低下があった。Ｎ２下振動時にバイアルタイプ間で明確な差はなかったが、安定性は透明ガラス又はタイプ１＋ガラスバイアルでやや高いこともあり得る。振動は撹拌ストレスをもたらすが、さらなる対流もまたもたらし、それによりヘッドスペース中の酸素への曝露又は表面浸出が増加し得る。
ＲＰ−ＨＰＬＣによって評価したとき、Ｎ２下のどのバイアルタイプにおいても、３回Ｆ／Ｔ後に見掛け上の分解はなかった。値は琥珀色バイアルについてやや低いように見える一方、１回目のＲＰ−ＨＰＬＣ注入により９８．０％の値が得られたが、２回目の注入では９８．８％の値が得られた。２回目の注入は他のバイアルタイプと同等であった；１回目の注入は、前回の注入試料の効果に起因して人為的に低くなった可能性がある。
実施例４
凍結乾燥コンジュゲート用候補製剤の開発

この例は、化合物１６の様々な凍結乾燥条件を示す。
方法：化合物１６の種々の製剤について、化合物１６の様々な凍結乾燥戦略を試行した。凍結技法は、３ｍＬガラスバイアルに１．２ｍＬの製剤を加え、単一ベントｆｌｕｏｒｏｔｅｃコート栓で栓をした。急速凍結は、−４０℃で棚の平衡化後にバイアルをその棚に置いた。緩慢凍結は、温度が１℃／分の速度で４℃から−４０℃に低下するように制御した。使用したペプチド−色素コンジュゲート濃度は、１から、３、４、６、及び１０ｍｇ／ｍＬであった。
１．２ｍＬの水を添加し、続いて１分未満穏やかに混合することにより、凍結乾燥化合物１６を再構成した。再構成された化合物１６は澄明なエメラルドグリーン色の溶液であり、目に見える粒子はなく、遠心（１５，０００×ｇ、５分）後にペレットは観察されなかった。ｐＨは６．８〜６．９５の範囲であり、含水量はＫＦ滴定によって決定するとき＜１％であった。
凍結乾燥前、製剤容積は各々１．２ｍＬであり、１．１ｍＬの水で凍結乾燥製剤を再構成した後、１分未満穏やかに混合した。再構成中又は再構成後に目に見える凝集物は観察されなかった。
再構成した試料について、ＲＰ−ＨＰＬＣによる酸化／純度、ＲＰ−ＨＰＬＣ及び／又はＯＤ７８６によって決定される質量、遠心後のペレット形成によって測られる凝集、ＭＦＩ及び／又はＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ｃＩＥＦによって決定される電荷不均一性、ＦＴＩＲによって示される二次構造、本明細書に記載されるとおりのｐＨ計測値（ｐＨは６．８〜７．０の範囲であった）及び決定されるＫＦ滴定（残留水分は＜０．５％であった）を分析した。
結果：表３２〜３３に様々な凍結乾燥化合物１６製剤の要約データを提供する。ＲＰ−ＨＰＬＣによって決定するとき、急速及び緩慢凍結による凍結乾燥によっては、８％マンニトール及び２％トレハロースを含む製剤からのクロマトグラムの総ピーク面積に実質的な差は生じなかった（図４）。再構成試料のＦＴＩＲスペクトルは、凍結乾燥していない試料のＦＴＩＲスペクトルと同等であった（表３３）。ＦＴＩＲスペクトルによって示される二次構造について、急速凍結を受けた製剤と緩慢凍結を受けた製剤との間で違いはなかった（図５）。様々な凍結乾燥製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって粒度の差は検出されなかった（図６）。また、ｃＩＥＦによって決定するとき、試料間に電荷不均一性の大きい差もなかった（等電点、ｐＩ）。
実施例５
神経膠腫腫瘍組織の標的化のための化合物の調製及び使用

この例は、正常組織と比較した腫瘍組織の標的化におけるＩＣＧのパフォーマンスを、多くの場合に対象への注射後２４時間のＩＣＧコンジュゲートのシグナル／ノイズ比及び体内分布として示す。
ＩＣＧとコンジュゲートする前にクロロトキシン（ＣＴＸ）及び化合物７６のＮ末端をＰＥＧ化すると、ＩＣＧがＫ２７部位に加えてＮ末端にコンジュゲートする潜在的可能性に起因する生成物の不均一性が最小限に抑えられる（化合物７６のペプチド配列はＨ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨの配列を有する）。ＰＥＧ化は多くの場合に、水溶液に対する溶解度及び癌性組織のイメージングにおけるシグナル対ノイズ比を改善する。
化合物７６の３つの誘導体、即ち、２ｋＤ、５ｋＤ、及び４０ｋＤのＰＥＧアルデヒド誘導体を調製した。これらは、それぞれ２ｋＤ、５ｋＤ及び４０ｋＤ ＰＥＧアルデヒド誘導体を使用して化合物７６をＰＥＧ化することにより得た。５ｋＤ−ＰＥＧ化修飾クロロトキシン（化合物７６−５ｋＤ）は、５ｋＤ多分散ＰＥＧアルデヒド誘導体を使用して化合物７６をＰＥＧ化することにより得た。
Ｕ８７側腹部異種移植片を有するマウスに２ｎｍｏｌの各クロロトキシンベースのコンジュゲートを尾静脈（ＩＶ）から注射した。注射後２４時間でマウスを安楽死させ、腫瘍及び下肢の筋肉を切除し、又は脳、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、及び血液を採取した。腫瘍及び下肢の筋肉の切除組織を、７４５ｎｍ励起フィルタ及び８２０ｎｍ発光フィルタを備えたＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍでイメージングした。組織は全てＯＣＴに凍結して貯蔵した。
クライオスタットを使用して組織を１２μｍ厚切片にスライスし、２１μｍ解像度、高品質、強度７．０、チャンネル８００ｎｍ（励起＝７８５ｎｍ）に設定したＬｉ−Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙを使用してスキャンした。Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙソフトウェアを使用して同一サイズの関心領域（ＲＯＩ）を使用して画像を定量化し、積分強度（カウント毎ｍｍ２）単位で表した。組織はＨ＆Ｅ染色のためＦＨＣＲＣ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙコアに送った。
カーディオグリーン（ＩＣＧ）（Ｓｉｇｍａ、製品番号Ｉ ２６３３）を使用して遊離色素実験を実施した。Ｈ２Ｏ中に２００μＭ溶液を調製し、ろ過滅菌した。１×ＰＢＳ中に４０μＭ希釈物を調製した。この手順後、溶液中にＩＣＧ遊離色素が残り、それは再構成後１時間以内に使用した。
結果。Ｏｄｙｓｓｅｙ分析は各コンジュゲートのシグナル／ノイズを以下のとおり示した：化合物７６−２ｋＤ、６．６±３．７（ｎ＝８）；化合物７６−５ｋＤ、８．８±１．６（ｎ＝７）；化合物７６−４０ｋＤ、１０．３±４．４（ｎ＝８）。コンジュゲートの各々からの代表的な蛍光像を示す（図８）。腫瘍組織を取り囲む被膜は腫瘍細胞と比較して高レベルのシグナルを有する（図９）。
化合物７６−２ｋＤ、化合物７６−５ｋＤ、化合物７６−４０ｋＤは腫瘍組織を標的化した。注射２４時間後に腫瘍に遊離色素は検出されない。フルオロフォアＩＣＧにコンジュゲートしたＰＥＧ化クロロトキシンは腫瘍組織に結合し、注射２４時間後に検出される。２４時間後に腫瘍において遊離色素は検出不能であったため、腫瘍結合はＰＥＧ化クロロトキシンの特性に特異的である。
注射後２４時間の体内分布パターンは、化合物７６−５ｋＤが主に肝臓及び腎臓に分布し、脾臓及び心臓で検出されるシグナルは低いことを示す。正常脳にシグナルはほとんど又は全く検出されなかった（図１０）。加えて、心臓の大血管に顕著なシグナルは検出されなかったが、これは過去の実験においてＩＲ８００及びＣｙ５．５コンジュゲートで観察されている（図１１）。
ＩＣＧ遊離色素は、肝臓、腎臓、脾臓、又は脳では検出不能である。遊離色素は糞便物質に検出可能であることから、それが肝臓によって血液から胆汁中に除去されることが示される。従ってコンジュゲートの体内分布パターンは、他のＣＴＸコンジュゲートに見られるものにより類似しており、一方、遊離色素の体内分布は非コンジュゲートＩＣＧに関して報告されるものと同様である。
実施例６
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の投与及び神経膠腫腫瘍組織の標的化
この例は、対象への注射後２４時間のクロロトキシンコンジュゲート化合物１〜７２０のシグナル／ノイズ比及び体内分布としての、正常組織と比較した腫瘍組織の標的化における化合物１〜７２０の使用を示す。
材料及び方法は実施例５に記載されるとおり使用され、但し化合物１〜７２０による。
結果。化合物１〜７２０は腫瘍組織及び腫瘍を取り囲む被膜を優先的に標的化して標識する。注射後２４時間の体内分布パターンは、化合物１〜７２０が主に肝臓及び腎臓に分布し、脾臓及び心臓で検出されるシグナルは低いことを示す。正常脳又は心臓の大血管にシグナルはほとんど又は全く検出されない。
実施例７
モデルにおける神経膠腫腫瘍の検出のための化合物１６を使用した投与間隔及びイメージング間隔
この例は、マウスにおける化合物１６の最適なイメージング時間及び用量を示し、さらに、化合物１６がマウスの脳に移植されたＵ８７ヒト神経膠腫細胞を標的化することを示す。全組織イメージング及びスライス組織解析の両方を使用して、化合物１６の腫瘍対正常脳シグナル（シグナル対ノイズ比、ＳＮＲ）を皮下Ｕ８７側腹部異種移植片において計算されるＳＮＲと比較した。
材料。０．０３ｍｇ／ｍｌ又は６μＭ（０．６ｎｍｏｌｅ／１００μｌ）；０．１ｍｇ／ｍｌ又は２０μＭ（２ｎｍｏｌｅ／１００μｌ）；０．３ｍｇ／ｍｌ又は６０μＭ（６ｎｍｏｌｅ／１００μｌ）；０．５ｍｇ／ｍｌ又は１００μＭ（１０ｎｍｏｌｅ／１００μｌ）；及び１ｍｇ／ｍｌ又は２００μＭ（２０ｎｍｏｌｅ／１００μｌ）；１０ｎｍｏｌｅ／１００μｌ（０．５ｍｇ／ｍｌ）の濃度の１０ｍＭトリス及び５％マンニトール中の化合物１６。
方法。Ｕ８７（ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ウシ胎仔血清（認定番号２６１４０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で標準的な培養条件を用いて培養したヒト神経膠腫細胞株の異種移植片を側腹部に有するＮｕ／Ｎｕ雌マウスに、尾静脈から０．６、２、６、１０、又は２０ｎｍｏｌの化合物１６を１００μｌの総容積で注射した。注射の１日後、２日後、又は３日後にマウスを安楽死させた。全てのマウスについて腫瘍、筋肉、及び皮膚を採取した。一部のマウスについては脳、心臓、肝臓、及び腎臓を解剖した。ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して組織をイメージングし、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して定量化した。腫瘍組織をドライアイスでＯＣＴに凍結し、１２μｍ切片にスライスし、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ近赤外イメージングシステム（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で８００ｎｍチャンネル（７８５ｎｍ励起）を使用してスキャンした。組織は「自動」強度設定及び２１μｍ解像度を使用してスキャンした。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して各組織画像に描いた関心領域（ＲＯＩ）の範囲内の蛍光シグナルを計測することにより、画像を解析した。
イソフルランで麻酔した５週齢雌Ｎｕ／Ｎｕマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して、同所性異種移植片インプラントを作成した。頭皮にポビドンヨード及びアルコールを塗布した。メスを使用して頭皮に大脳皮質領域の正中線に沿った切開を設けた。０．９ｍｍビットを装着したマイクロドリルを使用して頭蓋に穿頭孔を開けた。穿頭孔は、右大脳半球の矢状縫合の約１ｍｍ側方（右）、ラムダ縫合の２ｍｍ前方、及び２ｍｍ深さに配置した。ｐ２０ピペット及びティップを使用して、無血清ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に懸濁した１００，０００個のＵ８７細胞を脳に注入した。穿頭孔をゲルフォームスポンジ（Ｐｆｉｚｅｒ）片で覆い、Ｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤（３Ｍ）で切開を閉じた。マウスは鎮痛のため注射部位にブピバカインの投与を受けた。移植の約４週間後、マウスに腫瘍が発生した。
同所性Ｕ８７脳腫瘍を有する３匹のマウス及びＵ８７側腹部腫瘍を有する３匹のマウスが１００μｌの１０ｎｍｏｌ／１００μｌ用量の化合物１６の尾静脈注射を受けた。注射１日後、ＣＯ２吸入を用いてマウスを安楽死させた。同所性異種移植片を有する脳、側腹部腫瘍、及び正常脳を摘出し、Ｉｖｉｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で７４５ｎｍ励起フィルタ及び８２０ｎｍ発光フィルタを使用してイメージングした。次に全組織をＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ近赤外イメージングシステム（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で８００ｎｍチャンネル（７８５ｎｍ励起）を使用してイメージングした。腫瘍組織をドライアイスで最適切断組織媒体（ＯＣＴ）（Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｅｋ）に凍結し、１２μｍ切片にスライスし、荷電スライド（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ）上に置き、Ｏｄｙｓｓｅｙでスキャンした。組織は「自動」強度設定及び２１μｍ解像度を使用してスキャンした。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して各組織画像に描いた関心領域（ＲＯＩ）の範囲内の蛍光シグナルを計測することにより、画像を解析した。標準的な組織学プロトコルを用いてスライドをヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
結果。化合物１６の注射１〜３日後に、腫瘍の対筋肉シグナル（ＳＮＲ）を分析した。側腹部モデルでは、６ｎｍｏｌ用量で１日目の時点におけるＳＮＲが最大であった一方、２０ｎｍｏｌ用量でＳＮＲは３日目の時点で最も高かった（図１２）。ＳＮＲは正常筋肉における低い方のシグナル（注射１日後に２０ｎｍｏｌ群と比べて６ｎｍｏｌコホートで低かった）によって左右された（図１２）。注射３日後、筋肉のシグナルは大幅に低下した。腫瘍のシグナルは３日後に低下した一方、腫瘍の対筋肉シグナル比は改善した。
一部の動物で正常脳、皮膚、心臓、肝臓、及び腎臓を評価した。注射１日後又は３日後に組織を摘出し、ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍを使用してエキソビボでイメージングした（図５７）。全ての組織について、用量の増加に伴いシグナルが増加した。シグナルは皮膚、肝臓、及び腎臓で最も高かった。
シグナルは全ての組織で３日目の時点までに減少した（図１３）。腎臓のシグナルは２０ｎｍｏｌ群で５．６分の１に減少した一方、皮膚のシグナルは３．７分の１に減少した。全身生体動物イメージングから、注射６時間後における化合物１６の急速な分布と、その後次の３日間にわたるシグナルの減少が明らかである（図１４）。
組織厚さを標準化するため、組織は１２μｍ切片にスライスし、スキャンし、分析した。同所性試料のＳＮＲは１２．７〜２００であった一方、側腹部異種移植片組織のＳＮＲは２４６〜３４４であった。全組織及びスライス組織解析の間での高いＳＮＲ比は、正常脳組織における極めて低いレベルのシグナル（多くの場合に１２μｍ切片の検出レベル未満であった）に起因する可能性が最も高い。
腫瘍組織の対正常筋肉シグナルは、用量及び時間依存的であった。１日目のイメージング時点の最適用量は６ｎｍｏｌであると決定された一方、３日目の時点の最適用量は２０ｎｍｏｌであった。正常組織のシグナルは注射後急速に分布し、注射１日後、化合物１６は腎臓、肝臓、及び皮膚に最も多く蓄積する。化合物１６は正常組織から除去され、３日後、腎臓、肝臓、及び皮膚に残存量が残った。
０．６〜２０ｎｍｏｌの用量について、化合物１６注射後の最適なイメージング時間を評価した。Ｕ８７側腹部異種移植片を有するマウスを注射１日後、２日後又は３日後にイメージングした。１日目のイメージングでは、腫瘍の対筋肉シグナル（シグナル対ノイズ比、ＳＮＲ）は６ｎｍｏｌ用量で最大であった。３日目のイメージングでは、ＳＮＲは２０ｎｍｏｌ用量で最大であった。
化合物１６の腫瘍標的化及びイメージング効果を神経膠腫のＵ８７同所性脳異種移植片マウスモデルで評価した。脳又は側腹部のいずれかに移植したＵ８７ヒト神経膠腫細胞を有するマウスに１０ｎｍｏｌｅの化合物１６を注射した。注射１日後、脳及び腫瘍組織を摘出してイメージングした。腫瘍の対正常脳シグナルを全組織像及び１２μｍ切片にスライスした凍結組織の両方で評価した。腫瘍の対正常脳シグナル（ＳＮＲ）は同所性異種移植片試料について１１．６〜６０及び側腹部異種移植片試料について１３１〜１３８であった（図１３）。ほとんどの腫瘍組織が頭蓋に付着していたため、同所性試料＃１は定量分析に含めなかった。脳に残存腫瘍細胞が検出された（図１３）。
化合物１６は、ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍを使用して３つのうちの２つのＵ８７同所性脳腫瘍から腫瘍中に検出された（図１５）。同所性＃１の脳腫瘍はＩｖｉｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍでシグナルを有しなかった。シグナルが存在しないのは、腫瘍組織が頭蓋の下側に付着していた（これは続く屍検中に脳から引き剥がした）ことに起因した。化合物１６シグナルはＯｄｙｓｓｅｙでの全組織イメージングにおいて頭蓋に検出された（図１５）。
実施例８
モデルにおける神経膠腫腫瘍検出のための他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した投与間隔及びイメージング間隔
この例は、マウスにおける化合物１〜７２０の最適なイメージング時間及び用量を評価し、さらに、化合物１〜７２０がマウスの脳に移植したＵ８７ヒト神経膠腫細胞を標的化することを示す。全組織イメージング及びスライス組織解析の両方を使用して、化合物１〜７２０の腫瘍対正常脳シグナル（ＳＮＲ）を、皮下Ｕ８７側腹部異種移植片で計算されるＳＮＲと比較する。
材料及び方法は実施例７に記載されるとおりである。
結果。化合物１〜７２０注射の１〜３日後に、腫瘍の対筋肉シグナル（ＳＮＲ）を分析する。６ｎｍｏｌ用量では１日目の時点におけるＳＮＲが最大となる一方、２０ｎｍｏｌ用量ではＳＮＲは３日目の時点で最も高い。ＳＮＲは正常筋肉における低い方のシグナル（注射１日後に２０ｎｍｏｌ群と比べて６ｎｍｏｌコホートで低い）によって左右される。注射３日後、筋肉のシグナルは大幅に低下した。腫瘍のシグナルは３日後に低下する一方、腫瘍の対筋肉シグナル比は改善する。
正常脳、皮膚、心臓、肝臓、及び腎臓を評価する。全ての組織について、用量の増加に伴いシグナルは増加する。シグナルは皮膚、肝臓、及び腎臓で最も高い。標準イメージング用量の１００倍もの高さの用量の化合物１〜７２０で処置したマウス、ラット、及び非ヒト霊長類の組織病理学的分析では、被験物質に関連する毒性は認められない。
シグナルは全ての組織で３日目の時点までに減少する。全身生体動物イメージングから、注射６時間後における化合物１〜７２０の急速な分布と、その後次の３日間にわたるシグナルの減少が明らかである。
腫瘍組織の対正常筋肉シグナルは、用量及び時間依存的であった。１日目のイメージング時点の最適用量は６ｎｍｏｌであると決定された一方、３日目の時点の最適用量は２０ｎｍｏｌであった。正常組織のシグナルは注射後急速に分布し、注射１日後、化合物１〜７２０は腎臓、肝臓、及び皮膚に最も多く蓄積する。化合物１〜７２０は正常組織から除去され、３日後の腎臓、肝臓、及び皮膚に残存量が残る。
０．６〜２０ｎｍｏｌの用量について、化合物１〜７２０注射後の最適なイメージング時間を評価する。Ｕ８７側腹部異種移植片を有するマウスを注射１日後、２日後又は３日後にイメージングする。１日目のイメージングでは、腫瘍の対筋肉シグナル（シグナル対ノイズ比、ＳＮＲ）は、３日後にイメージングするときの高いＳＮＲについての最適用量より低い用量で最大となる。
化合物１〜７２０の腫瘍標的化及びイメージング効果を神経膠腫のＵ８７同所性脳異種移植片マウスモデルで評価する。脳又は側腹部のいずれかに移植したＵ８７ヒト神経膠腫細胞を有するマウスに１０ｎｍｏｌｅの化合物１〜７２０を注射する。注射１日後、脳及び腫瘍組織を摘出してイメージングする。腫瘍の対正常脳シグナルを全組織像及び１２μｍ切片にスライスした凍結組織の両方で評価する。全組織イメージング及びスライス組織解析を用いると、同所性脳腫瘍のシグナルは正常脳組織より高い。全組織イメージング及びスライス組織解析を用いると、側腹部腫瘍のシグナルは正常脳組織より高い。
実施例９
エキソビボ画像解析及びイヌにおけるイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおいて最適なＢＬＺ−１００イメージング用量の決定を記載する。この分析は、実施例１９に記載する試験に登録されたイヌ由来の組織を使用して行った。最適臨床イメージング用量は腫瘍の総蛍光強度の関数であり、これが、検出し易さ、及び腫瘍組織における、それが存在する正常組織と比較したシグナルの比に影響を与える。肉眼的腫瘍及び切片に対するエキソビボイメージングを使用して、腫瘍強度及びシグナル対バックグラウンドの比較を実施した。
ＢＬＺ−１００は用量漸増スキームにおいて０．１〜１．５ｍｇの固定用量で静脈内投与し、続いて見掛けの最適用量で拡大した。体の大きさのばらつきを標準化するため、全てのイヌについてｍｇ／ｍ２単位で用量を計算した。用量（ｍｇ／ｍ２）は、０．２５〜０．８（７匹のイヌ）、０．８〜１．２（１６匹）及び１．２〜１．６（５匹）であった。
Ｏｄｙｓｓｅｙ近赤外スキャナ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）は、８００ｎｍ蛍光の検出に最適化された平床式スキャナである。これは２１ミクロン解像度を有し、最大９桁までの強度に関して定量的データを提供する。この機器は、最小用量で処置した患者由来の極めて初期の試料であっても、蛍光を計測することが可能であった。肉眼的腫瘍のＯｄｙｓｓｅｙスキャンデータを使用して、投与した全ての用量間で総蛍光を比較した。この分析は、低用量では腫瘍強度は用量レベルに相関することを示している。０．８ｍｇ／ｍ２までの用量では、肉眼的腫瘍試料のシグナルは用量の関数として増加した。０．８ｍｇ／ｍ２を超える用量では、これらの条件下でさらなる蛍光の増加は見られなかった。従ってこれが、少なくともこれらの条件下では、イヌ腫瘍のイメージングの最適用量範囲の下限である。
０．８ｍｇ／ｍ２より高い用量では、イメージング強度において腫瘍タイプが最も重要な変数であった。合計２１匹のイヌをこの閾値より高い用量で処置した。試料間で肉眼的蛍光強度を比較するため、肉眼的腫瘍のＯｄｙｓｓｅｙスキャンを使用して関心領域の解析を行った。軟部組織肉腫のサブセットが最も高い総取込みを有し、次に癌腫（腺癌及び扁平上皮癌）が続いた。口腔線維肉腫は最も低い総取込みを有したが、これが組織学的サブタイプに起因したのか、それとも解剖学的位置に起因したのかは不明であった。シグナルと品種及び体重などの他の試験変数との間に関連性はなかった。このデータは、クラスとしての軟部組織肉腫が最も高い蛍光を有することを示しており、強度中央値は癌腫のほぼ３倍であり、最大値は７倍超高い。
０．８ｍｇ／ｍ２以上で処置したイヌにおいては（合計２１匹のイヌ）、腫瘍対正常周囲組織の蛍光の比は＜１（特定のシグナルなし、３匹のイヌ）から＞２００の範囲であり、髄膜腫、癌腫（肺癌、甲状腺癌、及び乳癌）、及び肉腫を含めたいくつかの腫瘍タイプで良好に識別された。最も高いシグナル及び肉眼的腫瘍対バックグラウンド比は軟部組織肉腫のサブセットに見られたことから、これらの腫瘍タイプにおけるコンジュゲートの優先的取込みが示唆される。
肉眼的イメージングで軟部組織肉腫が最も強い蛍光を示したため、最適用量範囲の上限を決定するための腫瘍対バックグラウンド比の組織病理学的分析の実施にこれらの腫瘍を選択した。腫瘍取込みが最大のとき、さらに用量を投与すればバックグラウンド染色が高まり、腫瘍対バックグラウンド比（ＴＢＲ）が低下すると考えられる。軟部組織肉腫の分析から、これが実際そのとおりであることが示された。
この分析には４例の軟部組織肉腫症例が利用可能であった（患者１１、１２、１３、及び１９）。組織をクライオスタットで切片化し、３０ミクロン切片をＯｄｙｓｓｅｙスキャナでイメージングした。これらの切片又は連続切片をＨ＆Ｅで染色し、蛍光データを知らされない専門組織病理学者が判定した。蛍光像にグリッドをオーバーレイし、Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナに付属するＩｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）ソフトウェアを使用して各グリッド正方形中の総蛍光を計測した。蛍光像をスコア化したＨ＆Ｅ像とオーバーレイすると、各グリッド正方形について腫瘍対非腫瘍の判定が可能となった。切片内にある全ての腫瘍及び非腫瘍グリッド正方形の蛍光強度の平均を使用して各患者のＴＢＲを計算した。これらの４つの腫瘍試料にわたりＴＢＲは用量の増加に伴い減少したことから、用量が高いほどバックグラウンド染色の増加及び特異性の低下に寄与し得ることが示される。投与とイメージングとの間の時間もまた、ＴＢＲに影響を与え得る。
イヌ１３（ＴＢＲ ２０７）は用量投与後４８時間で手術を受け、イヌ１１（ＴＢＲ ０．４４）、１２（ＴＢＲ １６）、及び１９（ＴＢＲ ４）は用量投与後２４時間で手術を受けた。イヌ１３を除き、２４時間症例のＴＢＲ比較は同じ傾向を示し、この総合的結論が裏付けられる。
まとめると、これらのデータは、イヌにおける腫瘍イメージングに最適なイメージング用量が０．８〜１．２ｍｇ／ｍ２の範囲であることを示唆している。
実施例１０
化合物１６を使用したエキソビボ画像解析及びイメージングの最適用量の決定

この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおいて最適なクロロトキシンコンジュゲート化合物１６イメージング用量の決定を記載する。
クロロトキシンコンジュゲート化合物１６を用量漸増スキームにおいて０．１〜１．５ｍｇの固定用量で静脈内投与し、続いて見掛けの最適用量で拡大した。各関心領域（ＲＯＩ）の範囲内の総蛍光を用量の関数としてプロットした（図１６）。軟部組織肉腫のサブセットが最も高い総取込みを有し、次に癌腫（腺癌及び扁平上皮癌）が続いた。口腔線維肉腫は最も低い総取込みを有したが、これが組織学的サブタイプに起因したのか、それとも解剖学的位置に起因したのかは不明であった。軟部組織肉腫のサブセットに最も高いシグナル及び肉眼的腫瘍対バックグラウンド比が見られた（図１７）ことから、これらの腫瘍タイプにおけるコンジュゲートの優先的取込みが示唆される。
肉眼的イメージングで軟部組織肉腫が最も強い蛍光を示したため、最適用量範囲の上限を決定するための腫瘍対バックグラウンド比の組織病理学的分析の実施にこれらの腫瘍を選択した。切片内にある全ての腫瘍及び非腫瘍グリッド正方形の蛍光強度の平均を使用して各患者のＴＢＲを計算した。結果を図１８に示す。ＴＢＲは用量の増加に伴い減少したことから、用量が高いほどバックグラウンド染色の増加及び特異性の低下に寄与し得ることが示される。
まとめると、これらのデータは、化合物１６によるイヌにおける腫瘍イメージングに最適なイメージング用量が０．８〜１．１ｍｇ／ｍ２の範囲であることを示唆している。
実施例１１
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したエキソビボ画像解析及びイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおける化合物１〜７２０の最適なイメージング用量の決定を記載する。
化合物１〜７２０を固定用量で静脈内投与し、続いて見掛けの最適用量で拡大する。
材料及び方法は実施例９のとおりであり、但し化合物１〜７２０による。
この分析は、低用量では腫瘍強度が用量レベルに相関することを示している。高用量では、イメージング強度において腫瘍タイプが最も重要な変数である。シグナルと品種及び体重などの他の試験変数との間に関連性はない。
最適用量範囲の上限を決定するための腫瘍対バックグラウンド比の組織病理学的分析の実施に軟部組織肉腫を選択する。腫瘍取込みが最大のとき、さらに用量を投与するとバックグラウンド染色が高まり、腫瘍対バックグラウンド比（ＴＢＲ）が低下する。
腫瘍試料についてＴＢＲは用量の増加に伴い減少することから、用量が高いほどバックグラウンド染色の増加及び特異性の低下に寄与し得ることが示される。投与とイメージングとの間の時間もまた、ＴＢＲに影響を与え得る。
まとめると、これらのデータは、化合物１〜７２０によるイヌにおける腫瘍イメージングに最適なイメージング用量を確立する。
実施例１２
腫瘍タイプ別の蛍光定量化
この例は、ＢＬＺ−１００で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。この試験では、特定の腫瘍タイプが他と比べてクロロトキシンコンジュゲートによるイメージングに一層適しているかどうかを決定し、且つ様々な解剖学的部位及び組織型に生じる腫瘍で幅広い経験を得るため、複数のイヌ腫瘍タイプを調査した。
肉眼的蛍光強度の初期試験として、各肉眼的腫瘍試料の最も高いピクセル強度を上記に記載したとおりプロットした。この試験には、髄膜腫を除く（下記参照）全ての腫瘍が利用可能であった。腫瘍を解剖学的部位によってグループ分けすると、ほとんどの腫瘍について、総シグナルが解剖学的部位よりも用量に強く関係したことが示された。例外は骨に生じる腫瘍であった；これらは各用量範囲で一貫して低かったことから、ＢＬＺ−１００取込みに対する何らかの組織特異的影響があり得ることが示唆される。
腫瘍を腫瘍タイプによってグループ分けすると、グループとしての軟部組織肉腫が肉眼的イメージングにおいて最も高い蛍光及び最も高いばらつきを示すことが分かる。軟部組織肉腫は多様な組織型及び悪性度を含むため、このクラスに見られるばらつきは組織学及び／又は悪性度のばらつきに起因し得る。これらはまた、腫瘍内のばらつきも高いことがあるため（下記参照）、Ｏｄｙｓｓｅｙデータのばらつきの一部は、試料採取された腫瘍の切片に起因した可能性がある。有効イメージング用量で処置したグループ内の２例の線維肉腫患者は、顎に生じる腫瘍を有した。顎に生じる腫瘍は概して取込みが低かったため、これらの腫瘍における限られた取込み及び特異性において解剖学的部位が役割を果たしたかどうかは不明である。
０．８ｍｇ／ｍ２以上の用量で処置した全ての症例について、軟部組織肉腫（全てのサブタイプ）及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌）の強度値を比較した。この分析から、軟部組織肉腫間での高度なばらつき、及び癌腫間での弱いながらもより一貫した強度が明らかになった。
０．８ｍｇ／ｍ２以上で処置したイヌにおいては（合計２１匹のイヌ）、腫瘍対正常周囲組織の蛍光の比は、＜１（特定のシグナルなし）から＞２００の範囲であった。
まとめると、肉眼的組織イメージングデータから、軟部組織肉腫は、クロロトキシンが臨床的に有用となる極めて高い可能性を有する腫瘍タイプであることが示唆される。
実施例１３
クロロトキシンコンジュゲート化合物１６を使用した腫瘍タイプ別の蛍光の定量化

この例は、クロロトキシンコンジュゲート化合物１６で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。複数のイヌ腫瘍タイプを調べた。０．８ｍｇ／ｍ２以上の用量で処置した全ての症例について、軟部組織肉腫（全てのサブタイプ）及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌）の強度値を比較した。この分析から、軟部組織肉腫間でのばらつき、及び癌腫間での低いながらも比較的一貫した強度が明らかである（図１９）。
腫瘍対正常周囲組織の蛍光比は、表３４に示すとおり、＜１（特定のシグナルなし）から＞２００の範囲であった。
実施例１４
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した腫瘍タイプ別の蛍光の定量化
この例は、化合物１〜７２０で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。この試験では、特定の腫瘍タイプが他と比べてクロロトキシンコンジュゲートによるイメージングに一層適しているかどうかを決定し、且つ様々な解剖学的部位及び組織型に生じる腫瘍で幅広い経験を得るため、複数の腫瘍タイプを調査する。
用いられる材料及び方法は実施例１２のとおりであり、但し化合物１〜７２０による。腫瘍を解剖学的部位によってグループ分けすると、ほとんどの腫瘍について、総シグナルが解剖学的部位よりも用量に強く関係することが示される。
腫瘍を腫瘍タイプによってグループ分けすると、グループとしての軟部組織肉腫が肉眼的イメージングにおいて最も高い蛍光及び最も高いばらつきを示すことが分かる。軟部組織肉腫は多様な組織型及び悪性度を含むため、このクラスに見られるばらつきは組織学及び／又は悪性度のばらつきに起因し得る。これらはまた、腫瘍内のばらつきも高いことがあるため、Ｏｄｙｓｓｅｙデータのばらつきの一部は、試料採取された腫瘍の切片に起因した可能性がある。
０．８ｍｇ／ｍ２以上の用量で処置した全ての症例について、軟部組織肉腫（全てのサブタイプ）及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌）の強度値を比較する。この分析から、軟部組織肉腫間でのばらつき、及び癌腫間での弱いながらもより一貫した強度が明らかである。
まとめると、肉眼的組織イメージングデータから、軟部組織肉腫は、化合物１〜７２０が臨床的に有用となる極めて高い可能性を有する腫瘍タイプであることが示唆される。
実施例１５
正常マウスにおける化合物１６の忍容性
この例は、正常ＣＤ−１マウスにおける化合物１６の忍容性の実験的分析を示す。
方法。化合物１６は、５、０．５、０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度で１０ｍＭヒスチジン、５％デキストロース中に製剤化した。クロロトキシン遊離ペプチド（ＫＮＴ−０１）はＡｌａｍｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって製造され、１ｍＭ（２００ｎｍｏｌｅ／２００μｌ）の濃度で１０ｍＭヒスチジン、５％デキストロース中に製剤化した。化合物７６遊離ペプチド（ＫＮＴ−０２）はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造され、１ｍＭ（２００ｎｍｏｌｅ／２００μｌ）の濃度で１０ｍＭヒスチジン、５％デキストロース中に製剤化した（化合物７６のペプチド成分はＨ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨの配列を有する）。化合物１６遊離ペプチドはＢａｃｈｅｍによって製造され、１ｍＭ、０．１ｍＭ及び０．０１ｍＭの濃度で１０ｍＭヒスチジン、５％デキストロース中に製剤化した（化合物１６のペプチド成分はＨ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨの配列を有する）。
６〜１０週齢雌ＣＤ−１マウスに、２００μｌの１０ｍＭヒスチジン、５％デキストロースに希釈した２、２０、又は２００ｎｍｏｌの化合物１６を尾静脈注射した。これらの用量レベルは、それぞれ０．０１、０．１及び１ｍｇのコンジュゲートと当量である。対照群として媒体のみを使用した。注射後１０分間、１時間、及び４時間、次に毎日、投与の３日後又は１４日後の安楽死までマウスを観察した。修正ボディコンディションスコア（ＢＣＳ）及び目視検査による活動レベルを使用してマウスをスコア化した。体重は３日毎に計測した。終末心穿刺を使用して血液を採取し、血清分離管（ＳＳＴ ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）に入れた。Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって一般的な化学スクリーニングが実施された。主要臓器（脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、腸、皮膚、及び脾臓）を解剖し、１０％緩衝ホルマリン中に置き、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオシンで染色し、有資格獣医病理学者が評価した。
６〜１０週雌ＣＤ−１マウスに、２００μｌの１０ｍＭヒスチジン、５％デキストロースに希釈した０．００８、０．０８、又は０．８ｍｇ（コンジュゲートのモル当量）の天然クロロトキシン（ＫＮＴ−０１）、化合物７６（ＫＮＴ−０２）、又は化合物１６（ＫＮＴ−０３）遊離ペプチドを尾静脈注射した。活動レベルに関して注射後１時間にわたりマウスを観察した。
結果。マウスは注射後１０分、１時間、及び４時間、次に１日１回、処置の３日後又は１４日後の安楽死まで評価した。媒体対照群及び０．０１ｍｇ用量群のマウスは全ての観察時点で正常であった。０．１ｍｇ群の６匹中４匹のマウス及び１ｍｇ用量コホートの６匹中６匹の動物が、注射後約１〜３分で自発運動活性の低下、傾眠、及び虚脱を呈した。一部のマウスで眼瞼下垂が認められた。活動低下挙動は３０〜６０分間続き、４時間目の観察時点までに全てのマウスが完全に回復していた。マウスは意識があり、又は麻痺していなかった。呼吸は正常なままであった。血色は正常なままで、チアノーゼ、目の充血、又は流涙の徴候はなかった。運動活性挙動の低下は注射後約３０〜６０分間続いた。
運動活性レベルの低下が化合物１６コンジュゲートに起因したかどうかを確かめるため、さらなるマウスにＫＮＴ−０３遊離ペプチド、又は関連するＫＮＴ−０１若しくはＫＮＴ−０２遊離ペプチドを注射した。化合物１６コンジュゲートと同様に、高用量（２００ｎｍｏｌ）の遊離ペプチドを注射した全てのマウスが、注射後３分から始まって活動レベルの低下、傾眠、及び虚脱を示した。これは、この活動低下効果がペプチド骨格に起因したことを示すものであった。この効果は天然配列を有する遊離ペプチドで観察されたため、この一過性の活動低下は突然変異化合物１６ペプチド及び／又は色素とのコンジュゲーションによって生じた新規特性ではなかった。加えて、この一過性の挙動はマウスにおいてのみ観察された。同様の高用量の化合物１６を注射したラット及び非ヒト霊長類は異常な活動レベルを呈しなかった。
注射直後の一過性の低活動性を例外として、目視検査によれば試験期間中は全てのマウスが臨床的に正常であった。全てのマウスが各健康状態観察時点でＢＣＳ３スコアを有し、マウスが健康であることが示された。マウスは安楽死させるまで３日毎に体重を測定した。用量に関連した体重変化は観察されなかった（図６７）。
注射後３日目及び１４日目における安楽死後の各マウスから血液を採取した。一般的な化学スクリーニングで血清を分析した。用量に関連した変化は観察されなかった。表３５は腎及び肝機能検査の血清値を示す。４０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮレベルを有したマウスはいなかった。化合物１６は、それが尿中に排出されるところである肝臓及び腎臓に検出された。これらの試験は、化合物１６が高用量であっても腎臓及び肝臓に損傷を与えなかったことを示している。
注射３日後及び１４日後に主要臓器を解剖した。有資格獣医病理学者が全ての組織を分析した。３日目又は１４日目に化合物１６の投与に起因する組織学的所見はなかった。
実施例１６
正常マウスにおける他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の忍容性
この例は、正常ＣＤ−１マウスにおける化合物１〜７２０の忍容性の実験的分析を示す。
材料及び方法は実施例１５のとおりであり、但し化合物１〜７２０による。
結果。マウスは注射後１０分、１時間、及び４時間、次に１日１回、処置の３日後又は１４日後の安楽死まで評価する。一部のマウスは注射後約１〜３分で自発運動活性の低下、傾眠、及び虚脱を呈する。運動活性レベルの低下が化合物１〜７２０に起因するかどうかを確かめるため、さらなるマウスに遊離ペプチドを注射する。遊離ペプチドを注射した全てのマウスが、注射後３分から始まって活動レベルの低下、傾眠、及び虚脱を示す。これは、この活動低下効果がペプチド骨格に起因することを示している。この効果は天然配列を有する遊離ペプチドで観察されるため、この一過性の活動低下は、化合物１〜７２０及び／又は色素とのコンジュゲーションによって生じる新規特性ではない。加えて、この一過性の挙動はマウスにおいてのみ観察される。同様の高用量の化合物１〜７２０を注射したラット及び非ヒト霊長類は異常な活動レベルを呈しない。
注射直後の一過性の低活動性を例外として、目視検査によれば試験期間中は全てのマウスが臨床的に正常である。全てのマウスが各健康状態観察時点でＢＣＳ３スコアを有し、マウスが健康であることが示される。マウスは安楽死させるまで３日毎に体重を測定する。用量に関連した体重変化は観察されない。
注射後３日目及び１４日目における安楽死後の各マウスから血液を採取する。一般的な化学スクリーニングで血清を分析する。用量に関連した変化は観察されない。４０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮレベルを有するマウスはいない。化合物１〜７２０は、それが尿中に排出されるところである肝臓及び腎臓に検出される。これらの試験は、化合物１〜７２０が高用量であっても腎臓及び肝臓に損傷を与えないことを示している。
注射３日後及び１４日後に主要臓器を解剖する。有資格獣医病理学者が全ての組織を分析した。３日目又は１４日目に化合物１〜７２０の投与に起因する組織学的所見はない。
実施例１７
髄芽腫腫瘍を有するＮＤ２：ＳｍｏＡ１マウスにおける化合物１６のイメージング
この例は、化合物１６を使用したＮＤ２：ＳｍｏＡ１マウスモデルにおける髄芽腫腫瘍及び細胞の標的化及び照明を示し、さらに、高用量の化合物１６の臨床的及び病理学的効果を示す。
髄芽腫は、小児に最もよく見られる悪性固形腫瘍である。現行の治療法には、最大安全の外科的切除、照射、及び化学療法が含まれる。腫瘍の完全外科的切除は、残存疾患を有する患者と比べて３０％の生存率改善をもたらすことにより髄芽腫患者の予後に大きく影響を与える。残存疾患を有する患者は腫瘍進行リスクが高いと見なされ、より高用量の放射線及び化学療法で治療される。こうした患者は積極的治療の有害な副作用を被るリスクが高い一方、その疾患を克服する可能性の低さに直面する。健常な脳組織に損傷を負わせれば正常な神経機能が重篤に障害され得るため、準完全外科的切除の目標は、外科的に正確な腫瘍除去との均衡を図らなければならない。脳癌患者における完全且つ正確な腫瘍切除を向上させて患者生存率を高め、且つ有病率を低下させるには、化合物１６のガイドによる手術のような戦略が必要である。
Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドの髄芽腫のＮＤ２：ＳｍｏＡ１（略称ＳｍｏＡ１）マウスモデルを使用して髄芽腫腫瘍に対する化合物１６の結合を評価した。これらのマウスは小脳にヒト疾患に極めて類似した自然発生髄芽腫腫瘍を発症する。これらの遺伝子操作されたトランスジェニックマウスは、ｎｅｕｒｏＤ２プロモーターの１ｋｂ断片によって駆動される構成的活性型スムーズンド突然変異タンパク質（ＳｍｏＡ１）を発現する。このプロモーターは、主に脳の小脳顆粒ニューロン前駆体において活性化される。このマウスモデルは髄芽腫のソニックヘッジホッグ経路サブタイプを模倣する。導入遺伝子に関してホモ接合である症候を示すマウスをこれらの試験の登録用に選択した。脳癌の臨床症状はオープンフィールドケージ評価を用いて検出した。症状には、頭位傾斜、円背位、運動失調、突き出た頭蓋、及び体重減少が含まれる。
正常脳における化合物１６シグナルを評価するため、Ｎｕ／Ｎｕマウスが６ｎｍｏｌの化合物１６の静脈内注射を受けた。これらのマウスに６０μＬの０．５ｍｇ／ｍｌ（１０ｎｍｏｌ／１００μＩ）を尾静脈から投与した（ｎ＝６）。注射１日後、ＣＯ２吸入を用いてマウスを安楽死させた。次に正常脳を摘出し、７４５ｎｍ／８２０ｎｍ励起及び発光フィルタセットでＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してイメージングした。シグナルはＬｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して脳組織内に等しいサイズの「関心領域」（ＲＯＩ）を描くことにより解析した。非注射ＲＯＩ及び正常注射脳の平均を使用してＳＮＲ（シグナル対ノイズ比）を計算した。
中等度の髄芽腫症状のＳｍｏＡ１マウスが１０ｎｍｏｌの化合物１６の静脈内注射を受けた。マウスに１００μ１の０．５ｍｇ／ｍｌ（１０ｎｍｏｌ／１００μ１）化合物１６を尾静脈から投与した。注射１日後、ＣＯ２吸入を用いてマウスを安楽死させた。ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で７４５ｎｍ／８２０ｎｍ励起及び発光フィルタセットを使用し、及びＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）近赤外スキャナで８００ｎｍ設定（７８５ｎｍ励起レーザー）を使用して、エキソビボ全脳イメージングを実施した。次に組織をドライアイスで最適切断温度媒体（ＯＣＴ、Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｅｋ）に凍結し、又は１０％中性緩衝ホルマリンに固定した。凍結組織を１２μｍ切片にスライスした。組織は、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘスキャナを使用してスキャンするか、或いは標準組織学プロトコルに従いヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。１０％中性緩衝ホルマリンに固定した脳については、組織はＨｉｓｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓにおいて標準プロトコルに従い処理し、包埋し、スライスし、及びＨ＆Ｅ染色した。スライドは、Ａｐｅｒｉｏ Ｓｃａｎｓｃｏｐｅ ＡＴ（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で２０倍率でスキャンした。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）又はＩｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のいずれかを使用して各組織像に描いた関心領域（ＲＯＩ）の範囲内の蛍光シグナルを計測することにより、画像を解析した。腫瘍及び同じ脳由来の皮質の計測値を使用して、腫瘍の対正常組織シグナル（ＳＮＲ）を計算した。脳内の腫瘍部位でばらつきがあるため、解析は背腹両方向で実施した。統計分析には全組織ＲＯＩのシグナル計測値を使用した。有意性の値は不等分散の片側ｔ検定を用いて計算した。
髄芽腫を有するＳｍｏＡ１マウスに化合物１６を注射し、１日後にイメージングした。化合物１６は、この試験に登録したＳｍｏＡ１マウスの８匹全てにおいて正常脳と比較して腫瘍組織でより高かった。腫瘍組織の対正常脳シグナルは５．９〜４７であった。８例中４例の試料が腫瘍において大幅に低いシグナルを有し、これはＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ及びＯｄｙｓｓｅｙスキャナのより低い検出レベルに近かった。非罹患皮質のシグナルは２．７〜３．６倍高く、Ｎｕ／Ｎｕマウスの正常脳のシグナルは非注射動物と同じであった。化合物１６を使用して転移性軟膜拡散の小病巣が検出された。
６ｎｍｏｌの化合物１６を注射したマウスにおいて、非特異的結合又は不完全なクリアランスに起因する正常脳のバックグラウンドシグナルを評価した。非注射動物は、放射効率によって表すとき、３．１７×１０７のバックグラウンドシグナルを有した。化合物１６投与１日後の平均放射効率は３．２６×１０７±２．５×１０６（ｎ＝６）で、注射を受けなかった１．０３のＳＮＲの脳試料と比べて認め得るほどに高いものではなかった。化合物１６は注射１日後に非特異的結合なしに正常脳組織から十分に除去された。
化合物１６は、腫瘍を担持するＳｍｏＡ１マウスにおいて１０ｎｍｏｌ用量で注射１日後に分析した（ｎ＝８）。Ｏｄｙｓｓｅｙでの全脳解析を用いたところ、８個全ての試料が正常皮質と比べて腫瘍でより高いシグナルを有した（ｐ＝０．０３）。蛍光シグナルは８つのうちの４つの腫瘍で著しく低く、ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ及びＯｄｙｓｓｅｙスキャナの両方でほぼ検出下限であった（図２０）。腫瘍の対正常脳シグナル（ＳＮＲ）は５．９〜４７．３であった（図２０）。ＳｍｏＡ１脳の皮質のシグナルは非注射動物と比べて２．７〜３．６倍高かった一方、Ｎｕ／Ｎｕ正常脳のシグナルは同じ時点での非注射動物と同じであった（図２０）。より高いシグナルは、ＳｍｏＡ１マウスで使用された化合物１６のより高い用量又はＳｍｏＡ１脳全体が影響を受ける異常によって引き起こされた可能性がある。ＳｍｏＡ１マウスは多くの場合に軽度から重度の水頭症を有し、これが多くの場合に非腫瘍組織からの化合物１６のクリアランスに影響を及ぼす。
ＳｍｏＡ１マウスに軟膜拡散が時に観察された。これらのマウスは、ヒト患者の３０〜３５％と同じく、髄膜に腫瘍細胞の小病巣を発症する。化合物１６を使用して１匹のマウスに軟膜拡散が検出された。ＳｍｏＡ１−１の全脳蛍光スキャンを示す（図２１）。このスキャンは、Ｈ＆Ｅ染色スライドでハイライトされた腫瘍細胞の小クラスターに対応する蛍光の小フォーカスを照明する（図２１）。
髄芽腫を有する全てのマウスが化合物１６の投与後に正常皮質と比べて腫瘍により高いシグナルを有し、ＳＮＲは５．９〜４７の範囲であった。全てのマウスで腫瘍のシグナルが正常より高かった一方、試料のうち４例は組織に著しく低いシグナルを有した。正常脳組織を有するマウス（Ｎｕ／Ｎｕマウス）では化合物１６シグナルは検出されなかった一方、非罹患ＳｍｏＡ１皮質のシグナルは非注射動物と比べて２．７〜３．６倍高かった。非腫瘍組織の残留バックグラウンドシグナルは、これらのマウスに起こることの多い水頭症が原因となって生じる可能性がある。１匹のマウスで化合物１６を使用して転移細胞の小病巣が検出されたことから、癌性組織の小クラスターであっても検出し得る化合物１６の能力が強調される。
実施例１８
髄芽腫腫瘍を有するＮＤ２：ＳｍｏＡ１マウスにおける他のクロロトキシンコンジュゲート化合物のイメージング
この例は、化合物１〜７２０を使用したＮＤ２：ＳｍｏＡ１マウスモデルにおける髄芽腫腫瘍及び細胞の標的化及び照明を示し、さらに、高用量の化合物１〜７２０の臨床的及び病理学的効果を示す。
Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドの髄芽腫のＮＤ２：ＳｍｏＡ１（略称ＳｍｏＡ１）マウスモデルを使用して髄芽腫腫瘍に対する化合物１〜７２０の結合を評価する。
材料及び方法は実施例１７のとおりである。
髄芽腫を有するＳｍｏＡ１マウスに化合物１〜７２０を注射し、１日後にイメージングする。化合物１〜７２０は、この試験に登録しているＳｍｏＡ１マウスの８匹全てにおいて正常脳と比較して腫瘍組織でより高い。６ｎｍｏｌの化合物１〜７２０を注射したマウスにおいて、非特異的結合又は不完全なクリアランスに起因する正常脳のバックグラウンドシグナルを評価する。化合物１〜７２０は注射１日後に非特異的結合なしに正常脳組織から十分に除去される。
腫瘍を担持するＳｍｏＡ１マウスで分析される化合物１〜７２０は、正常皮質と比べて腫瘍でより高いシグナルを有する。
化合物１〜７２０を使用してＳｍｏＡ１マウスにおける軟膜拡散が時に観察され、及び検出される。
髄芽腫を有するマウスは、正常皮質と比べて腫瘍でより高いシグナルを有する。正常脳組織を有するマウス（Ｎｕ／Ｎｕマウス）では化合物１〜７２０シグナルは検出されない一方、シグナル
化合物１〜７２０を使用して転移細胞の小病巣が検出され、癌性組織の小クラスターであっても検出し得る化合物１〜７２０の能力が強調される。
実施例１９
イヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、蛍光標識クロロトキシンコンジュゲート、ＢＬＺ−１００を使用したイヌの自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
肉腫、乳癌及び肺癌、粘膜扁平上皮癌、及び神経膠腫を含め、多くのイヌ腫瘍タイプがヒト疾患に類似している。これらの自然に生じる腫瘍はサイズ及びタイプ、周囲組織、及び患者体重が多様であるため、腫瘍浸潤、バックグラウンド染色、及び有効イメージング用量を含めた、ＢＬＺ−１００などのクロロトキシンコンジュゲートの臨床的特徴の予測において、マウスより優れたモデルをもたらす。
方法：
計画的固形腫瘍切除を受ける２８匹のイヌをこの試験に登録した。全ての選択肢を検討し、承認されたＩＡＣＵＣプロトコルに基づきクライエントの同意を得た。イヌは、局所疾患を制御し又は治癒させることを目的とする腫瘍切除を含む標準治療を受けた。イヌには手術の２４〜４８時間前にＢＬＺ−１００を静脈内投与し、術後に組織をエキソビボでイメージングした。エキソビボイメージングは肉眼的組織標本に対してＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）及びＯｄｙｓｓｅｙ ＮＩＲスキャナ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して実施し、腫瘍の総シグナル及び肉眼的シグナル対バックグラウンドを決定した。組織はＯＣＴに包埋し、クライオスタットで切片化し、Ｏｄｙｓｓｅｙでスキャンした。連続切片をＨ＆Ｅで染色し、蛍光スキャンとの比較を用いて腫瘍組織に対するＢＬＺ−１００の特異性を検証した。いくつかの場合にプロトタイプオープンＮＩＲイメージング機器を使用して術中イメージングを実施した。
用量調製：
ＢＬＺ−１００は製剤化緩衝液（１００ｍＭヒスチジン／５％デキストロース、１０ｍＭトリス／５％デキストロース、又は１０ｍＭトリス／５％マンニトール）中に調製した。全ての用量バッチについて、凍結乾燥コンジュゲートを製剤化緩衝液中に懸濁した。材料を滅菌シリンジに引き込み、次に滅菌０．４４ミクロンフィルタに通して、予めキャップが取り付けられた滅菌琥珀色ガラスバイアル中にアリコートを分けた。バイアルは−２０℃に貯蔵し、ドライアイスに載せて試験サイトに発送した。
患者及び用量投与：
この試験には、自然に生じる固形腫瘍を有する２８匹のイヌが登録された。腫瘍タイプには、肉腫のいくつかのサブタイプ；口腔及び皮膚扁平上皮癌；肥満細胞腫；肺腺癌、乳腺腺癌、及び甲状腺癌を含む腺癌；及び脳髄膜腫が含まれた。
手術の２４〜４８時間前にＢＬＺ−１００を静脈内投与した。注射前、及び注射後２４〜４８時間の全血球計算、血清化学、及び検尿データについて、ＣＴＸによる毒性の指標となり得る変化を評価した。血清ＢＵＮ値、カルシウム値、及びカリウム値並びに尿ｐＨに、統計的有意性（両側ｔ検定）に達する僅かな減少があった；しかしながら、これらは十分に正常範囲内に留まり、臨床的に有意とは見なされなかった。他に有意な差はなく、明白な安全上の懸念は認められなかった。
ほぼ全てのイヌが投与から１０分以内に、紅斑、軽度から重度のそう痒症、及び頻度は低いものの鼻口部及び四肢遠位部の腫脹によって特徴付けられる即時仮性アレルギー／過敏性反応を起こした。反応の重症度は用量レベル又は投与速度と無関係であった。反応は自己限定的で、ジフェンヒドラミンによって改善し、いずれの場合にも４時間以内に完全に回復した。これらの所見は、多種多様な薬物で報告されている全身性のヒスタミン放出と整合する。一部のイヌ（肥満細胞腫及びＣＮＳ腫瘍患者）は、その標準的管理の一環としてコルチコステロイドの投与を受けていたが、コルチコステロイドはいずれの患者においても反応の管理に不要であった。他に全身的な変化は特定されなかった。全てのイヌが麻酔及び手術を正常に忍容した。ＢＬＺ−１００に関連する明らかな手術合併症はなかった。
患者１３〜１７はＢＬＺ−１００投与２日後に手術を受けた。これは、腫瘍対バックグラウンド比に対する時間の影響を評価するために行った。一貫した改善が見られなかったため、残りの患者はＢＬＺ−１００投与１日後に手術を受けた。
薬物動態：
用量投与後の諸時点で血清試料を採取した。蛍光アッセイを用いて血清中ＢＬＺ−１００濃度を計算した。データは、組織中への急速な分布と、続く緩徐な排出相を示す。これらのデータは、実験用マウス、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類から得られるデータと同様である。
実施例２０
クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出

この例は、化合物１６を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
使用した材料及び方法は実施例１９のとおりであった。表３６に患者特性、腫瘍タイプ及び部位、体重、及び用量情報をまとめる。
用量投与後の諸時点で血清試料を採取した。蛍光アッセイを用いて血清中化合物１６濃度を計算した。データは、組織中への急速な分布と、続く緩徐な排出相を示す（表３７）。
実施例２１
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、化合物１〜７２０を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
材料及び方法は実施例１９のとおりであり、但し化合物１〜７２０による。
用量投与後の諸時点で血清試料を採取する。蛍光アッセイを用いて化合物１〜７２０の血清中濃度を計算する。データは、組織中への急速な分布と、続く緩徐な排出相を示す。これらのデータは、実験用マウス、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類と同様である。
実施例２２
化合物１６の薬物動態及び忍容性
この例は、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける単回静脈内（ＩＶ）注射後の化合物１６の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを実証する。４種全てで実施したパイロット試験を用いて曝露量を推定し、最終的なＧＬＰ試験の試験計画に情報を提供した。これらの試験からのＰＫ試料をリサーチベースの方法を用いて分析した。ラット及びサルにおいてＧＬＰ単回投与毒性試験の一環としてＩＶ投与後の化合物１６のＰＫを評価した。ＧＬＰ試験では、バリデートされたＬＣ／ＭＳベースの方法を用いて血清中化合物１６濃度を決定した。
この例では、化合物１６は、腫瘍組織を特異的に標識する単回使用術中蛍光造影剤として静脈内投与された。化合物１６は中性ｐＨのトリス／マンニトール緩衝液中２ｍｇ／ｍＬで液体中に無菌で製剤化した。色素は、ＣＴＸペプチド上の単一のリジン残基を介して化学的に連結した。化合物１６は新規賦形剤又はリンカー分子を含有しなかった。化合物１６のファーストインヒューマン（ＦＩＨ）臨床試験の開始を裏付けるために行われた単回投与非臨床毒性試験の表形式の一覧を表３８に提供する。
ＣＴＸペプチド標的との高度な配列相同性に基づけば、非臨床安全性評価に使用した全ての種が薬理学的に化合物１６に適切であった。ＣＴＸペプチド標的との配列相同性（それぞれ９７及び１００％）、安全性評価に対する種の適合性（即ち、マウスと比べたラットの優先性）、及び潜在的な交絡効果の欠如（イヌでは仮性アレルギー／過敏性反応が観察されているが、サルでは観察されていない）に基づき、ラット及びサルをＧＬＰ毒性試験の主要種として選択した。毒性試験は優良試験所基準（ＧＬＰ）の規則に従い実施した。化合物の開発においては、適用可能なハーモナイゼーション国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＩＣＨ）及び食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＦＤＡ）のガイダンス文書、とりわけＩＣＨ Ｓ６（Ｒ１）、Ｓ９及びＭ３（Ｒ２）並びにＦＤＡの業界向けガイダンス文書「医用イメージング薬物及び生物学的製剤の開発パート１：安全性評価の実施（Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐａｒｔ １：Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ Ｓａｆｅｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ）」を参照した。
用量レベル及び投与方法の選択は、０．０１ｍｇの用量レベルによって一貫した腫瘍イメージングが生じた初期マウス薬理学モデルに基づいた。臨床試験における好ましい用量投与方法は固定方式である（即ち、体重又は体表面積を調整しない）ため、各種の推定体表面積を使用して非臨床安全性試験における用量レベルを固定用量レベルに変換した。ヒトの用量レベルはマウス及びイヌのイメージングデータを使用して推定した（表３９）。
単回投与非ＧＬＰパイロット試験において、マウスは０．１及び１ｍｇの化合物１６の静脈内（ＩＶ）投与後に自発運動活性の一過性の低下、傾眠及び虚脱を示した。パイロット試験における０．０３、０．３、又は１．５ｍｇ化合物１６ ０ ＩＶのＩＶ投与後の雄ラットでは、一過性の流涎が唯一の所見であった。雄イヌでは、パイロット試験における顕著な所見として、２匹中２匹の処置イヌにおいて１ｍｇ化合物１６のＩＶ投与中又は投与直後に仮性アレルギー／過敏性反応（即ち、そう痒／ひっかき行動、熱をもった耳等）が挙げられた。仮性アレルギーの機序については、１ｍｇの化合物１６をＩＶ投与した後の３匹の雄ビーグルイヌでさらに調べている。全てのイヌにおいて血漿ヒスタミン値の急上昇が認められ、これは臨床徴候の出現と一致した。補体値の変化は見られず、イヌにおいて化合物１６が肥満細胞／好塩基球に直接作用したことが示唆された。雄カニクイザルのパイロット試験では、０．６ｍｇ化合物１６のＩＶ投与後に異常な臨床所見はなかった。
単回投与ＧＬＰ毒性試験では、化合物１６はラット及びサルにおいて良好に忍容された。化合物１６に関連した有害な所見はなかった。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）はラットで７ｍｇ、約２８ｍｇ／ｋｇの高用量、サルで６０ｍｇ、約２０ｍｇ／ｋｇの高用量であった。
安全性薬理試験では、０．２、０．６又は２．０μＭ化合物１６で処置した後のヒト胎児腎臓細胞のｈＥＲＧ電流振幅に対する効果は最小限であり、覚醒カニクイザルにおいて０．６、６及び６０ｍｇ化合物１６の投与に反応した心血管系パラメータ又は呼吸数に対する効果はなかった。安全性評価エンドポイントを含む腫瘍イメージング薬理試験では、自然発生腫瘍を有する多くのイヌが０．１〜１．５ｍｇ化合物１６のＩＶ投与後に仮性アレルギー／過敏性反応を呈した。
単回投与毒性：
ＣＤ１マウスにおける化合物１６及び非コンジュゲート化合物１６のパイロット忍容性。この例の目的は、雌ＣＤ−１群において化合物１６の忍容性を評価することであった。マウス（ｎ＝３匹のマウス／群／時点）に、０．０１、０．１又は１ｍｇの固定用量レベル（これは、マウスにおける腫瘍イメージング用量の１、１０及び１００倍当量であった）で化合物１６の単回ＩＶボーラス注射を投与した。いくつかの主要臓器の臨床所見、血清化学及び組織病理学によって忍容性を評価した。動物は試験３日目及び１４日目に安楽死させた。
０．０１ｍｇの用量では、マウスは全ての観察時点において臨床的に正常であった。０．１ｍｇの一部のマウス及び１ｍｇの全てのマウスが、投与後１分という急速さで起こる自発運動活性の低下、傾眠、及び虚脱の発生を呈した。活動低下は約３０〜６０分間続いた。４時間目の観察時点までに全てのマウスが正常に戻り、試験の間中、正常のままであった。マウスに化合物１６のペプチド骨格の等モル量を注射したときにも、同様の臨床徴候が見られた。
雄スプラーグドーリーラットにおける化合物１６の毒性及び毒物動態試験
雄ラット（ｎ＝３／群）に、０．０３、０．３、又は１．５ｍｇのいずれかの固定用量レベルで化合物１６の単回ボーラス注射を静脈内投与した。ラットは投与後４８時間まで観察し、試験３日目に安楽死させた。臨床所見、血液学、血清化学及び肉眼的病理学によって忍容性を評価した。
一過性の治療に関連した臨床徴候は流涎に限られており、流涎は２匹のラットにおいて０．０３ｍｇ用量で投与後２０分及び１時間の時点、２匹のラットにおいて０．３ｍｇ用量で投与後２０分の時点、及び１匹のラットにおいて１．５ｍｇ用量で投与後２０分、１時間、及び２時間の時点で観察された。０．０３ｍｇ用量（ｎ＝３匹のラット）及び０．３ｍｇ用量（ｎ＝２匹のラット）では、投与後１又は２時間で明らかな口腔の染みが観察された。確実な用量反応関係は明らかでなく、臨床徴候は投与後２時間の時点で、４時間までに消散した。いずれの用量レベルにおいても被験物質に関連した明らかな血液学的、臨床化学的、又は肉眼的病理学的所見はなかった。
スプラーグドーリーラットにおける化合物１６の単回投与静脈内毒性及び毒物動態試験。ラット（ｎ＝１０匹／性／群）に０、０．０７、０．７、又は７ｍｇの固定用量レベルで化合物１６の単回ボーラス注射を静脈内投与した。動物の半分は試験３日目まで観察し、次に安楽死させた。残りの動物は試験１５日目まで観察し、次に安楽死させた（表４０）。
スプラーグドーリーラットにおける化合物１６の単回投与静脈内毒性及び毒物動態試験。臨床所見（例えば、詳細なオープンフィールド評価を含む）、死亡率、体重、食物消費、眼科学、臨床病理学（例えば、血液学、凝固、臨床化学及び検尿を含む）、臓器重量及び組織病理学（例えば、注射部位を含む）に基づけば、いずれの用量レベルにおいても化合物１６に関連した有害な所見はなかった。０．０７ｍｇ用量では、投与後約１５分でオープンフィールド評価の間に１匹の雄ラットに僅かな一過性の流涎が見られた。この観察は、化合物１６に関連する可能性が最も高かった；しかしながら、確実な用量反応関係は明らかでなかった。
７ｍｇ用量では、肉眼的病理学所見は試験３日目及び１５日目の腎臓の緑色変色に限られた。上述のとおり、いずれの用量レベルにおいても臓器重量又は顕微鏡的所見に化合物１６に関連した所見はなかった。腎臓における緑色変色の所見は有害とは見なされない。そのため、ＮＯＡＥＬは７ｍｇ、又は約２８ｍｇ／ｋｇの高用量と見なされた。
イヌインビトロ試験系を使用した、化合物１６が補体活性化及び好塩基球／肥満細胞活性化に及ぼす効果の評価。ビーグルイヌ（ｎ＝５）の血液を使用して高補体含有血清を調製した。０（陰性対照）、１００、１０００、及び１００００ｎｇ／ｍＬの濃度の化合物１６を９６ウェルプレートフォーマットにおいてイヌ血清中３７℃で３０、６０及び１２０分間インキュベートした。天然ＣＴＸを含有するコブラ毒因子を陽性対照として使用した。インタクトなイヌＣ３を安定した最終産物のヒトｓＣ５ｂ−９に変換することにより補体活性化を計測し、ヒトｓＣ５ｂ−９はＥＬＩＳＡによって定量化した。種々の時点の残留Ｃ３から、化合物１６を加える前のベースラインにおける補体の総量を減じることにより、化合物１６によるイヌ血清中の補体の活性化を評価した。
イヌから単離した全血試料（ｎ＝３）で好塩基球活性化を計測した。１００、１０００、１００００ｎｇ／ｍＬの濃度の化合物１６を全血試料と１０分間又は６０分間インキュベートした。抗イヌＩｇＥ及びＮ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）を陽性対照として使用した。ＥＬＩＳＡによって計測するときの血液試料中のヒスタミンの存在を用いて好塩基球活性化を評価した。
雄非ヒト霊長類（カニクイザル）に対するＩＶ投与後の化合物１６のパイロット薬物動態試験。カニクイザル（ｎ＝２匹の雄／群）に０．６ｍｇの固定用量レベルで化合物１６の単回ボーラス注射を静脈内投与した。投与前、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８、７２及び９６時間で薬物動態用に血液試料を採取した。各時点で臨床観察を行った。投与後９６時間まで異常な臨床所見はなかった。
カニクイザルにおける化合物１６の単回投与１４日間静脈内毒性試験。カニクイザル（ｎ＝３匹の／性／群）に０、０．６、６、又は６０ｍｇの固定用量レベルで化合物１６の単回ボーラスを静脈内投与し、１４日間観察した（表４１）。投与前の試験−７日目及び試験１１日目に眼科検査を実施した。動物は試験１５日目に安楽死させ、肉眼的死後検査を実施した。
死亡率、臨床所見、体重、眼科学、臨床病理学（例えば、血液学、凝固、血清化学及び検尿を含む）、臓器重量及び組織病理学（例えば、注射部位を含む）に基づけば、いずれの用量レベルにおいても化合物１６に関連した有害な所見はなかった。神経学的評価及び筋骨格評価が、この試験に追加されるさらなるパラメータであり、週１回の評価後に被験物質に関連する変化は認められなかった。
６０ｍｇでは、試験日の３日目に１匹の雄及び３匹の雌に肉眼的検査によって緑色の尿が認められたが、対応する尿パラメータ又は腎臓病理学への影響はなかった。全ての動物の尿を予備的蛍光アッセイに供したところ、化合物１６によって処置した全ての群で、化合物１６で処置しなかった対照群と比較して試験３日目に蛍光シグナル強度の用量依存的な増加が明らかになった。試験１５日目、蛍光シグナルは３日目と比較して低下したが、しかし対照群と比較するとほとんどの中用量及び高用量動物でなおも検出され、但し低用量動物では検出されなかった。これらの結果は、尿中に薬物が存在し、これが高用量動物における尿の緑色の外観の原因になった可能性があることを示唆している。従ってＮＯＡＥＬは６０ｍｇ又は約２０ｍｇ／ｋｇの高用量であると考えられた。
静脈内投与した化合物１６の単回ボーラス用量は、マウス、ラット及びサルに良好に忍容された。マウスで観察された治療に関連した変化としては、０．１及び１ｍｇ化合物１６の用量における自発運動活性の低下、傾眠及び虚脱が挙げられた。活動低下は一過性であり、投与後３０〜６０分に起こった。４時間までには全てのマウスが正常であった。臨床試験又はマウス以外の種では、これまでこれらの変化は観察されなかった。雄ラットにおけるパイロット試験では、０．０３、０．３、又は１．５ｍｇ化合物１６の用量で静脈内投与後に一過性の流涎の臨床徴候が観察された。しかしながら、雄及び雌ラットにおいて静脈内投与によって７ｍｇまでの用量の化合物１６で実施した続く単回投与試験では流涎は観察されず、また、他のいずれの種においても流涎は観察されなかった。毒性評価に加え、覚醒サルにおける安全性薬理試験では、心拍数、血圧、呼吸数又はＥＣＧトレーシングに対する効果は観察されなかった。
インビトロ溶血性試験及び局所耐性試験は行っていない。化合物１６は、トリス緩衝液及びＤ−マンニトールなどの一般的に用いられる賦形剤と共に製剤化される、バイオテクノロジーによって得られる医薬品候補である。重要なことには、（１）完了した非臨床安全性試験又は皮膚癌を有する対象における進行中の第１相臨床安全性試験からの予備的データにおいて、治療に関連する血液学的所見は同定されなかった、及び（２）ラット及びサルにおける単回投与の静脈内投与試験又は毒性試験で肉眼検査又は組織病理学によって注射部位に刺激作用又は病変は同定されなかった。
化合物１６がＤＮＡと反応するとは考えられず、製剤は何ら新規の賦形剤を含有しないことから、化合物１６で遺伝毒性試験は実施しなかった。色素は、安定した共有結合性のアミド結合を介してペプチドに結合する。ペプチド、色素又は結合の構造に、変異原性の可能性を示唆するものはない。加えて、典型的な臨床使用及び化合物１６への曝露は短時間で、癌と臨床的に診断された対象への対象当たり一回の注射、恐らくは生涯の間に一回の注射からなり、推定ヒト血漿中終末相半減期は約１〜２日である。ＬＣ／ＭＳ薬物動態学的方法からのクロマトグラムの検査では、化合物１６のいかなる主要代謝産物の存在も明らかになっていない。
化合物１６のペプチド成分は天然ＣＴＸと類似している。合成型のＣＴＸペプチド（ＴＭ−６０１）がマウス及びマーモセットで試験されており、これは良好に忍容された。マウスにおける単回ＩＶ投与後のＴＭ−６０１のＮＯＡＥＬは６．４ｍｇ／ｋｇ（試験した最も高い用量）及びマーモセットで２．０ｍｇ／ｋｇ（試験した最も高い用量）であった。マウスにおいて静脈内投与によって２及び５ｍｇ／ｋｇの用量で７週間反復投与したところ、投与後１時間以内に一過性の眼瞼下垂及び活動低下の臨床徴候が生じた。血液学又は組織病理学に対する効果は観察されなかった。
ＩＣＧの典型的な用量は適応によって異なるが、概して２５〜５０ｍｇの範囲である。比較すると、化合物１６は製剤１ｍｇ当たり略０．１５ｍｇの色素を含有する。化合物１６のイメージング用量は、現在のところ、３〜１２ｍｇ、又はＩＣＧの０．４５〜１．８ｍｇ当量の範囲であると推定される。
パイロット試験では、ＩＶ投与後の化合物１６のＰＫプロファイルは、全ての種において、急速な初期相とより長い終末相とを有する双指数関数的減少を示した。マウス及びラットでは、濃度の低さ及び試験計画／アッセイの制約に起因して、終末相を十分に定義付けることができなかった。しかしながら、ＩＶ投与後最初の４〜８時間に全身曝露の大部分が占められたため、全体的な全身曝露は十分に特徴付けられたように思われた。イヌ及びサルのパイロット試験では、両種とも見掛けのｔ１／２は約５５時間であった。
ラット及びサル単回投与ＧＬＰ毒性試験における化合物１６のＩＶ投与後、Ｃｍａｘ及びＣ０に基づく曝露は全試験範囲にわたりほぼ用量比例的に増加した。ＡＵＣ０−ｔ値は用量比例的に、又は用量比例を上回って増加した。これらの所見から、化合物１６のクリアランスは高用量で低下することが示唆された。
サルにおける６０ｍｇ化合物１６の最も高い用量群では、血清中濃度対時間プロファイルは十分に定義付けられ、終末相の特徴付けに応じたさらなるＰＫパラメータが推定された。全体の平均ｔ１／２、ＣＬ、及びＶｓｓ値は、それぞれ３３．７時間、５０．６ｍＬ／時間、及び２１１ｍＬであった。
分析方法：
前臨床種における化合物１６の分析的定量化方法。血清中の化合物１６の定量化には、２つの主な手法を用いている。マウス、イヌ、及びサルにおける非ＧＬＰ試験の裏付けには、蛍光に基づく方法を使用した。この方法は研究目的に限ることが意図され、方法のバリデーションには供しなかった。試料は９６ウェルフォーマットで分析し、試料の蛍光計測値を標準曲線と比較することによって定量化を達成した。試料及び標準からのシグナルは８００ｎｍチャンネル（７８５ｎｍ励起）を用いたＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ近赤外スキャナ（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して計測した。この方法を用いた試験を表４２に掲載する。
ＬＣ／ＭＳ方法を開発し、それを用いて非ＧＬＰラット試験並びにラット及びカニクイザルにおけるＧＬＰ試験からの血清を分析した。このＬＣ／ＭＳ方法はＧＬＰ試験試料分析に先立ちバリデートされた。化合物１６の定量下限（ＬＬＯＱ）はラット及びサル血清においてそれぞれ１０ｎｇ／ｍＬ及び５ｎｇ／ｍＬであった。これらの方法を用いた試験を表４３に掲載する。
−７０℃で貯蔵したラット血清試料の安定性は少なくとも９ヵ月であった。サルからの安定性データは、−７０℃で最長１ヵ月までの血清試料貯蔵を裏付ける。ラット及びサルＧＬＰ試験の試料に関して実試料の再分析（ｉｎｃｕｒｒｅｄ ｓａｍｐｌｅ ｒｅａｎａｌｙｓｉｓ：ＩＳＲ）を実施した。ラットＩＳＲ評価は適合であったが、サルＩＳＲは不適合であった。根本的原因を特定して、このＩＳＲの失敗が試験データに与える影響を評価するため、サル試験におけるＩＳＲ失敗のフォローアップ調査を行った。根本的原因は１つも特定されなかったが、しかしながら試料安定性及び管理血清及びマトリックスの様々なロットからのばらつきの問題が原因となった可能性がある。化合物１６が比較的低濃度の試料で失敗率が最も高かった点が注目された。
ヒトにおける化合物１６の分析的定量化方法。ラット及びサル血清中の化合物１６の検出に用いられる方法に基づき、ヒト血清中の化合物１６を検出するＬＣ／ＭＳアッセイを開発した。この方法は、ラット及びサルに用いたバリデートされた前臨床方法とはいくつかの点で異なる。第一に、ヒト方法で使用される内部標準は同位体標識バージョンの化合物１６であり、これは前臨床標準の化合物７６（化合物７６のペプチド成分はＨ−Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＯＨの配列を有する）より約３０Ｄａ重い。第二に、安定性の向上のため標準及び精度管理溶液にウシ血清アルブミンが添加されている。第三に、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００の代わりにＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴｒａｐ ５５００質量分析計を使用した。ヒトアッセイのＬＬＯＱは１０ｎｇ／ｍＬである。
薬物動態学的方法。必要に応じて静脈内ボーラス、静脈内注入、又は血管外入力の標準ノンコンパートメント法を用いた分析のため、化合物１６の血清中濃度対時間データをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｃａｒｙ，ＮＣ）にダウンロードした。マウス及びラットＰＫデータは平均血清中濃度対時間データを使用して分析した。イヌ及びサルＰＫデータは個々の動物別に分析し、次に集団要約統計量を計算した。化合物１６濃度の分析を行わなかった試料は、アッセイの定量限界未満の不十分な試料容積又は濃度値に起因した。毒物動態（ＴＫ）パラメータの計算上、かかる試料は欠側値として扱い、集団平均の計算に含めなかった。パラメータの推定には公称用量及び試料採取時間を使用した。
吸収。意図される臨床投与経路がＩＶであるため、化合物１６はＩＶ投与した。
分布：
雌ＣＤ−１マウスにおける化合物１６の静脈内投与の薬物動態。雌マウスに０．０２ｍｇの単回固定用量の化合物１６を静脈内投与又は皮下投与した。化合物１６は１０ｍＭトリス／５％デキストロース中に製剤化した。投与後０．２５、２、６及び２４時間の時点でマウスから血清を採取した（図２２）。蛍光に基づく方法を用いて化合物１６の血清中濃度を計測した。
雄スプラーグドーリーラットにおける化合物１６の忍容性及び毒物動態試験。単回投与忍容性試験の一環として雄スプラーグドーリーラットにおいて毒物動態（ＴＫ）を評価した。ラットに、０．０３又は０．３ｍｇのいずれかの、２つの公称用量レベルのうちの一方で化合物１６の単回固定ボーラス用量を静脈内投与した。化合物１６は、１０ｍＭトリス、５％マンニトール、ｐＨ７．２中に製剤化した。注射後０．０８３、０．３３、１、２、４、８、２４、及び４８時間の時点で動物（１時点当たりｎ＝３）を交互採取（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｓａｍｐｌｉｎｇ）方式で採血した。ＬＣ／ＭＳ方法を用いて化合物１６の血清中濃度を計測した。
単回ＩＶボーラス後、血清中濃度は０．０３ｍｇ群で４時間まで及び０．３ｍｇ群で８時間まで計測可能であった（図２３）。Ｃ０及びＡＵＣ０−ｔに基づく化合物１６の曝露はほぼ用量比例的に増加した。ＰＫプロファイルにおいて利用可能な計測可能濃度が限られていたため、終末相に基づくパラメータは計算することができなかった。
静脈内投与後４８時間の安楽死時点で採取した臓器由来の組織切片の蛍光強度を計測することにより、体内分布を評価した。腎臓、肝臓、心臓、及び大動脈を採取し、１０％ホルマリンに固定した。組織は処理まで４℃で１０％ホルマリン中に貯蔵した。組織をＰＢＳで２回洗浄し、次に１０％ショ糖／ＰＢＳで５時間、続いて２０％ショ糖／ＰＢＳで一晩のショ糖勾配法によって、凍結保護のため４℃で処理した。次に組織を肉眼的切片に切り、ドライアイスでＯＣＴに凍結した。凍結組織ブロックを１２μｍ切片にスライスし、ゼラチンでコーティングされたスライド上に置いた。８００ｎｍチャンネル（７８５ｎｍ励起）を用いたＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘイメージングシステム（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してスライドをスキャンした。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して各試料の関心領域（ＲＯＩ）内のシグナルを計測することにより、画像を解析した。各動物につき３〜４切片の平均シグナルを計算した。
化合物１６が発光するシグナルは腎臓で最も高く、これは生成物の腎クリアランスと整合した。肝臓及び大動脈では、より低い強度の蛍光が観察された。心臓ではシグナルは低かった。試験した全ての組織で用量漸増に伴いシグナルが増加した；しかしながら、心臓のシグナルは高用量であっても低いままであった。心臓の大動脈及び大血管のシグナルは心臓と比べて比較的高く、用量の増加に伴い増加した。腎臓、肝臓、心臓、及び大動脈への化合物１６の分布に毒性学的有意性はないものと見られた。血清化学又は組織病理学の対応する変化はなかった。
雄ビーグルイヌに対する静脈内投与後の化合物１６のパイロット薬物動態。２匹の雄ビーグルイヌに化合物１６の１ｍｇの公称用量を静脈内投与した。第１のイヌにはこの用量をＩＶボーラスとして投与し、第２のイヌにはこの用量を１５分間のＩＶ注入として投与した。化合物１６は、１０ｍＭトリス、５％マンニトール、ｐＨ７．２中に製剤化した。ＰＫ解析のため、投与前、投与（ボーラス）後又は注入開始後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８、７２、及び９６時間に動物を採血した。蛍光に基づく方法を用いて化合物１６の血清中濃度を計測した（表４４）。
イヌＸ１に対する単回ＩＶボーラス後、Ｃ０値は０．３６ｍｇの投与用量（イヌにおける０．３６ｍｇ／５１５ｍＬ血漿容積と一致した。ｔ１／２は約５４時間であり、ＣＬは１１００ｍＬ／時間であり、及びＶｓｓは２９９００ｍＬで、これは体内総水分量の約２倍であった（Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ １９９３）（表４４）。
イヌＸ２に対する１５分間のＩＶ注入後、５７時間目のｔ１／２はイヌＸ１と一致した。しかしながら、ＣｍａｘはＩＶボーラスＣｍａｘと比べて約４０％低かった。注入後のＡＵＣに基づく総曝露はＩＶボーラス投与後に観察された総曝露より約５５％低かった。これはＩＶボーラス投与と比べてより速いＣＬ及びより高いＶｓｓ値に対応した。この観察されたＣＬ及びＶｓｓの違いの原因が、これらの動物間又は投与経路間の真のＰＫの違いにあるのか、それとも投与溶液及び注入ラインの潜在的に不完全なプライミングに関する問題のアーチファクトによって予定投与用量より少なくなったことにあるのかは不明である（表４４）。
雄非ヒト霊長類に対するＩＶ投与後の化合物１６のパイロット薬物動態。２匹のカニクイザルに０．６ｍｇの公称用量の化合物１６をＩＶボーラスとして投与した。化合物１６は１０ｍＭトリス、５％マンニトール、ｐＨ７．２中に製剤化した。ＰＫ解析のため、投与前、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８、７２、及び９６時間に動物を採血した。蛍光に基づく方法を用いて化合物１６の血清中濃度を計測した（図２４）。
サルＮＨＰ１の血清中濃度対時間プロファイルの形状は、単回ＩＶボーラス投与後に予想されたものではなかった（表４４）。この理由は不明であり、これらのデータは、濃度対時間プロファイルの終末相を定義付けることが必要なＰＫパラメータの計算に使用することができなかった。ＮＨＰ２のｔ１／２は約５５時間であり、ＣＬは１７０ｍＬ／時間であり、Ｖｓｓは６５８０ｍＬであった。
スプラーグドーリーラットにおける化合物１６の単回投与静脈内毒性及び毒物動態試験。雄及び雌スプラーグドーリーラットに０．０７、０．７、及び７ｍｇの固定用量で化合物１６の単回ＩＶボーラス用量を投与した。化合物１６は、１０ｍＭトリス、５％マンニトール、ｐＨ７．２中に製剤化した。ＰＫ試料は、投与前、投与後０．２５、１、３、６、１２、２４、及び４８時間に、各時点、各群につき３匹の雄及び３匹の雌の交互採取（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｓａｍｐｌｉｎｇ）方式を用いて得た（図２５）。バリデートされたＬＣ／ＭＳベースの手順によって血清試料の化合物１６濃度を分析し、得られた濃度対時間データを使用して、ノンコンパートメント解析を用いてＴＫパラメータを推定した。
化合物１６の単回固定ＩＶボーラス投与後、平均血清中濃度は０．０７及び０．７ｍｇ用量群において１０ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱで投与後１２時間まで計測可能であり、７ｍｇ用量群において投与後４８時間まで計測可能であった。Ｃｍａｘ及びＣ０に基づく曝露は全試験用量範囲にわたりほぼ用量比例的に増加した。ＡＵＣ０−ｔは０．０７〜０．７ｍｇ用量レベル間ではほぼ用量比例的であり、それらの低用量群対７ｍｇ用量レベルの間では用量比例を上回って増加した（表４５を参照のこと）。Ｃｍａｘ値又はＣ０値は雄と雌との間で様々であり、性別の効果の指標となり得るこれらのパラメータに基づく明らかな全体的傾向はなかった。ＡＵＣ０−ｔは全ての用量群において雄と雌との間で一貫していた。
カニクイザルにおける化合物１６の単回投与１４日間静脈内毒性試験。雄及び雌カニクイザル（群当たりｎ＝３匹の雄及び３匹の雌）に０．６、６、及び６０ｍｇの固定用量の化合物１６の単回ＩＶボーラス用量を投与した。化合物１６は、１０ｍＭトリス、５％マンニトール、ｐＨ７．２に製剤化した。投与前、投与後０．０８３、０．２５、１、２、４、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、及び１２０時間にＰＫ試料を得た。バリデートされたＬＣ／ＭＳベースの手順によって血清試料の化合物１６濃度を分析し、得られた濃度対時間データを使用して、ノンコンパートメント解析を用いてＴＫパラメータを推定した。
０．６、６、及び６０ｍｇ用量群において、それぞれ投与後８、４８、及び１２０時間の時点で５ｎｇ／ｍＬより高い平均血清中濃度が計測された（図２６）。Ｃ０及びＡＵＣ０−ｔに基づく曝露は全試験用量レベルにわたり雄と比べて雌で６〜２９％高かった（表４６を参照のこと）。これは、化合物１６を体重基準でなく固定用量として投与したため、雄サルと比べて雌サルのサイズが小さいことに起因する可能性がある。しかしながら、曝露の用量依存的傾向は全て、性別間で一貫していた。
Ｃｍａｘ及びＣ０に基づく曝露は概して用量比例的に増加したが、６ｍｇ用量レベルは予想より高いＣｍａｘ値及びＣ０値であった。ＡＵＣ０−ｔ値に基づく曝露は全用量群で用量比例を上回って増加し、高用量では化合物１６のクリアランスが低下することが示唆された（表４６を参照のこと）。これはまた、一部には、最も低い用量レベルでアッセイの限界に起因してＴＫプロファイルの特徴付けが不完全であったことに起因する可能性もある。また、６ｍｇ用量群では０．６ｍｇ用量群と比べて投与後０．２５〜４時間の化合物１６濃度の減少速度が遅いようにも思われた。
６０ｍｇ用量群についてはさらなるノンコンパートメントＴＫパラメータを推定可能であった。雄と雌との間でＴＫパラメータの実質的な差はなかった。全体の平均ｔ１／２、ＣＬ、及びＶｓｓは、それぞれ３３．７時間、５０．６ｍＬ／時間、及び２１１ｍＬであった。
代謝（種間比較）。化合物１６で代謝試験は行っていない。分子のＩＣＧ部分は主に胆汁中にそのまま排泄され、認め得るほどの代謝は受けないことが知られている。
排泄。尿排泄は正式には評価していない。単回投与マウス腫瘍モデル及び非ＧＬＰ単回投与ラット試験からの選択の正常組織における体内分布データに基づけば、腎臓が化合物１６のクリアランス及び排出に関与する重要な臓器であるように思われる。これは、注射２日後に最も高い用量群で緑色に変色した腎臓が認められた単回投与ＧＬＰラット試験のデータ、及び単回投与ＧＬＰサル試験での緑色をした尿の外観によってさらに裏付けられる。
薬物動態学的薬物相互作用。化合物１６で薬物相互作用試験は行っていない。
ＩＶ投与後の化合物１６のＰＫプロファイルは、全ての種において、急速な初期相とより長い終末相とを有する双指数関数的減少を示した。ラット及びサル単回投与ＧＬＰ試験のＰＫデータに基づけば、Ｃ０値又はＣｍａｘ値に基づく化合物１６の曝露は試験用量範囲にわたりほぼ用量比例的であるように思われた。対照的に、ＡＵＣ値は用量比例的に、又は用量比例を上回って増加し、高用量では化合物１６のクリアランスが低下することが示唆された。カニクイザルでは高用量群（６０ｍｇ）において終末相を特徴付けることができたため、ｔ１／２、ＣＬ、及びＶｓｓパラメータの推定が可能であった。ｔ１／２、ＣＬ、及びＶｓｓ平均値は、それぞれ３３．７時間、５０．６ｍＬ／時間、及び２１１ｍＬであった。
ラットでは、化合物１６のＰＫに対する性別の明らかな効果はなかったが、曝露は雄サルと比較して雌サルで一貫して高かった。この所見は、恐らくは、化合物１６を固定用量レベルで投与したため雄と雌とのサイズの違いに起因する。
実施例２３
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の薬物動態学
この例は、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける単回静脈内（ＩＶ）注射後の化合物１〜７２０の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを実証する。
材料及び方法は実施例２２に記載されるとおりであり、但し化合物１〜７２０による。
雄非ヒト霊長類（カニクイザル）に対するＩＶ投与後の化合物１〜７２０のパイロット薬物動態試験。カニクイザルに固定用量レベルで化合物１〜７２０の単回ボーラス注射を静脈内投与する。各時点で臨床観察を行う。
パイロット試験では、ＩＶ投与後の化合物１〜７２０の薬物動態（ＰＫ）プロファイルは、全ての種において、急速な初期相とより長い終末相とを有する双指数関数的減少を示す。
ラット及びサル単回投与ＧＬＰ毒性試験における化合物１〜７２０のＩＶ投与後、Ｃｍａｘ及びＣ０に基づく曝露は全試験範囲にわたりほぼ用量比例的に増加する。ＡＵＣ０−ｔ値は用量比例的に、又は用量比例を上回って増加する。これらの観察は、高用量ではコンジュゲート化合物１〜７２０のクリアランスが低下することを示唆している。
化合物１〜７２０の静脈内投与の薬物動態。別個の実験において、マウス、ラット、イヌ及びサルに化合物１〜７２０をＩＶボーラス又はＩＶ注入として静脈内投与する。投与後複数の時点で血清を採取する。蛍光に基づく方法を使用して化合物１〜７２０の血清中濃度を計測する。得られたデータからＣｍａｘ値、Ｃ０値、ｔ１／２値及びＡＵＣ０−ｔ値を得る。静脈内投与後の諸時点における安楽死時に採取した臓器由来の組織切片の蛍光強度を計測することにより、体内分布を評価する。典型的には、臓器への化合物１〜７２０の分布に毒性学的有意性はないものと見られ、血清化学又は組織病理学の対応する変化はない。
実施例２４
ヒトにおける化合物１６の薬物動態
この例は、非黒色性皮膚癌のヒト対象における化合物１６の薬物動態を実証する。本試験の主目的は、化合物１６の単回ＩＶ投与の安全性及び忍容性を評価することであった。
出願時点で本試験は進行中であった。この例では、評価した最初のコホートからの暫定データをまとめる。
単回ＩＶ投与後、注入終了時に最大血清中化合物１６濃度が観察された。薬物濃度は注入後数時間検出可能であった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔに基づく曝露は用量依存的に増加した。これらの結果は、動物モデルを使用して得られる薬物動態データに、ヒト患者における薬物動態の予測性があることを示している。
総じて化合物１６の単回ＩＶ投与は良好に忍容された。重大な又は明白な毒性パターンは観察されていない。
実施例２５
ヒトにおけるクロロトキシンコンジュゲート化合物の薬物動態
この例は、ヒト対象におけるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態を実証する。
試験計画：
対象に、１ｍｇ、３ｍｇ、１２ｍｇ又は３０ｍｇの化合物１６などのクロロトキシンコンジュゲートの静脈内（ＩＶ）ボーラス注射を投与する。注射前（時間＝０時間）並びに注射後３０、６０、９０、１２０、１８０及び２４０分の時点で血液試料を採取する。試料は蛍光ベースの方法及び液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）法で分析し、ヒトにおけるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルを決定する（図２７）。
初期血清中濃度及び曲線下面積データは、動物モデルによる予測と一致する（表４７、表４８）。
実施例２６
術中イメージング及び腫瘍同定
この例は、ＢＬＺ−１００の腫瘍結合特異性及びＢＬＺ−１００による腫瘍結合とバックグラウンド結合との比を記載する。
術中イメージング
実施例９に記載される試験の患者１７〜２８に対し、プロトタイプ術中イメージングシステムを利用した。手術中にこれを使用することにより、腫瘍床並びにインサイチュの腫瘍及び切除直後の腫瘍のイメージングが可能となった。データは、概して肉眼的腫瘍と周囲組織との間の良好な判別を示す。腫瘍周囲の皮膚はバックグラウンド蛍光を有する傾向があった一方、非病変部皮膚は蛍光がより低かった。粘膜組織もまたバックグラウンド蛍光を示し、患者１７において特異性の欠如及び残留非腫瘍蛍光をもたらした。腫瘍床イメージングでは、気管、筋肉、及び脂肪などの「内部」組織にバックグラウンド染色がほとんど又は全くないことが示された。術中イメージングは、Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナを使用して行われる定量的エキソビボ画像解析との良好な主観的一致を示した。エキソビボで全体的に高い強度及び良好な腫瘍対正常比を有した腫瘍はまたハイコントラストも示し、術中の検出が容易であった（表４９）。
術中イメージングでのクロロトキシンコンジュゲートの臨床的有用性の例として、いくつかのケースを提供する。
患者１９、軟部組織肉腫
患者１９は前肢にグレードＩＩ軟部組織肉腫を有した。腫瘍は無処置で数ヵ月間臨床的に明らかであった。腫瘍周囲の皮膚は腫脹して潰瘍化していた（図２８Ａ）。インサイチュの腫瘍の術中イメージングでは腫瘍に様々な蛍光が見られ、一部の蛍光は腫脹して潰瘍化した腫瘍周囲の皮膚にあり、他の領域にはバックグラウンド蛍光はほとんど又は全くなかった（図２８Ｂ、図２８Ｃ）。切除直後の腫瘍のイメージングでは、腫瘍内で蛍光強度に約８倍のばらつきが見られた（図２８Ｄ、図２８Ｅ）。この腫瘍内でのばらつきは、腫瘤の約５０％が好酸性のデブリに置き換わる（壊死）という病理学的報告と一致する。腫瘍床のイメージングでは腫瘍周囲の皮膚に蛍光が示された；この皮膚の試料を切除し、さらなるイメージング及び組織病理検査に送った。腫瘍床又は周囲の非病変部皮膚に残存蛍光はなかった（図２８Ｆ）。切除した腫瘍周囲の皮膚の試料をさらなるイメージング及び組織病理検査に送ったところ、新生物の浸潤がないことが確認された。
患者２２、乳癌
患者２２は再発性乳腺腺癌を有した。腫瘍を、覆っている皮膚及び周囲の脂肪組織と共に一塊で取り除いた。腫瘍の底側からのイメージングでは、約０．５ｃｍの正常脂肪組織を介して塊を検出可能であることが示された（図２９Ａ）。拡散した蛍光像は放射光の組織散乱に起因する。皮膚側からさらなるイメージング用のスライスを取り除くと、バルク状の塊及び周囲組織が露出した状態となった。介在組織がないため、腫瘍と周囲組織とのコントラストが改善される（図２９Ｂ、図２９Ｃ）。
さらなるイメージング用に収集した組織片には、肉眼的腫瘍（白色領域、図２９Ｄ）と隣接組織とが含まれた。蛍光イメージングでは、隣接組織と比較して肉眼的腫瘍領域で約２．５倍明るい蛍光が見られる（図２９Ｅ）。腫瘍床は残存蛍光を示さなかった（図２９Ｆ）。皮膚の蛍光はパネルＣと比べてパネルＦでより明るく見えることに留意されたい；これは、いかなる残存蛍光も検出し得るように腫瘍床の調査に高い感度を使用したことに起因する。
患者２３、皮膚扁平上皮癌
患者２３は尾の皮膚扁平上皮癌を有した。病変部は皮膚が浸潤しており、皮膚が肉眼的に腫脹して潰瘍化していた（図３０Ａ）。病変部は漿液細胞性の痂皮に覆われていた。術前蛍光イメージングは、蛍光が漿液細胞性の痂皮をほとんど透過しないことを示し、一方、腫瘍周囲の皮膚は比較的明るい染色を示した（図３０Ｂ）。蛍光の２つの「フィンガー」が認められ、これは尾の反対側まで延びていた（図３０Ｃ）。
尾を切り取った後、組織をイメージングし、さらなるイメージングのため切片を切り取った。中心腫瘍の切片（図３０Ｄ、図３０Ｅ、右側）は比較的強い蛍光を示した。漿液細胞性の痂皮を通じてではなく、むしろ側方から見た残りの中心腫瘍は、中心腫瘍と同程度の蛍光強度を示した。腫瘍周囲の皮膚は腫瘍それ自体より強度が低かったが（図３０Ｆ）、非病変部皮膚と比べると約３倍高い強度であった。腫瘍の反対側にある蛍光領域の皮膚の試料を組織病理検査に供したが、それらに腫瘍は含まれなかった。
患者２０、甲状腺癌
患者２０は甲状腺癌を有した。甲状腺全体を、腫大したリンパ節と共に摘出した。甲状腺の術中イメージングでは、腺の大部分が蛍光であり、全体にわたり信号強度に約２倍のばらつきがあることが示された（図３１）。リンパ節は原発腫瘍と同等の蛍光領域を有した。腫瘍床は残存蛍光を有しなかった。加えて、気管、神経、及び動脈を含めた内部構造に顕著な非特異的バックグラウンド蛍光は観察されなかった。組織病理により、甲状腺は腫瘍によって９５％消失したことが示され、広い範囲の血液の充満した腔及び壊死を有した。これらが原発腫瘍に見られる染色のばらつきの原因であり得る。リンパ節は転移性疾患を含むことが確認された。
実施例２７
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の特異性及び腫瘍対バックグラウンド比
この例は、化合物１〜７２０の腫瘍結合特異性及び化合物１〜７２０による腫瘍結合とバックグラウンド結合との比を記載する。
術中イメージング
使用した方法及び材料は実施例２６に記載されるとおりであり、但し化合物１〜７２０による。プロトタイプ術中イメージングシステムを利用する。手術中にこれを使用することにより、腫瘍床並びにインサイチュの腫瘍及び切除直後の腫瘍のイメージングが可能となる。データは、概して肉眼的腫瘍と周囲組織との間の良好な判別を示す。腫瘍周囲の皮膚はバックグラウンド蛍光を有する傾向がある一方、非病変部皮膚は蛍光がより低い。腫瘍床イメージングでは、気管、筋肉、及び脂肪などの「内部」組織にバックグラウンド染色がほとんど又は全くないことが示される。術中イメージングは、Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナを使用して行われる定量的エキソビボ画像解析との良好な主観的一致を示す。エキソビボで全体的に高い強度及び良好な腫瘍対正常比を有する腫瘍はまたハイコントラストも示し、術中の検出が容易である。
実施例２８
組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対するＢＬＺ−１００などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
癌細胞に対するＢＬＺ−１００の感度及び特異性を評価するため、細胞レベルでのイヌ腫瘍及び隣接組織の評価を実施した。この分析には、２つの皮膚扁平上皮癌、３つの乳癌、及び４つの皮下軟部組織肉腫が含まれた。感度及び特異性は、３０ミクロン凍結切片に対するグリッド分析を用いて計算した。組織病理学者が腫瘍又は正常をスコア化した対応するＨ＆Ｅ染色像との各蛍光像のオーバーレイを分析した。この分析は症例毎に別個に実施した。
各患者についてデータを個々の切片毎にまとめ、プロットした。皮下軟部組織肉腫は極めて特異的な腫瘍蛍光を示した。ロジスティック回帰分析を用いることにより、皮下軟部組織肉腫における腫瘍の検出に妥当な閾値強度を決定した。非皮膚組織を使用して感度及び特異性を計算し、３０，０００の閾値強度をカットオフ値として使用した。蛍光強度に基づき、且つ病理学者の判定に基づき、グリッド正方形の腫瘍又は非腫瘍を判定した。一致及び不一致の判定を使用して感度及び特異性を計算した。３０，０００の閾値グリッド正方形蛍光を使用して、感度（９５％）及び特異性（８５％）は極めて良好であった。患者１９における腫瘍周囲の皮膚は、全てのグリッド正方形でこの閾値を上回った；実施例２６で考察するとおり、この患者は潰瘍化した腫瘍及びその塊に直ちに隣接して肉眼的に浮腫状の皮膚を有した。この患者の皮膚試料における高いシグナルは、この分析における閾値を上回る全てのデータ点を占めた。
皮膚扁平上皮癌は、腫瘍及び下層の真皮の両方から来る蛍光シグナルを有した。ほとんどの場合、シグナルは下層の真皮でより明るく、「逆転した」腫瘍対正常強度がもたらされた。これらの腫瘍における組織学的特異性は低いが、患者２３で術中イメージングの間に見られ及び患者１４でエキソビボイメージングの間に見られた真に非病変部である皮膚は蛍光でなかった。乳腺腫瘍の分析では、皮膚と同様に、腫瘍に隣接する乳腺組織がＢＬＺ−１００を取り込むことが示される。両方の腫瘍タイプで、肉眼的腫瘍は非病変部組織より高い蛍光を有した。
この分析には、２つの皮膚扁平上皮癌、３つの乳癌、及び３つの皮下軟部組織肉腫が含まれた。組織をクライオスタットで切片化し、３０ミクロン切片をＯｄｙｓｓｅｙスキャナでイメージングした。これらの切片又は連続切片をＨ＆Ｅで染色し、蛍光データを知らされない専門組織病理学者が判定した。蛍光像にグリッドをオーバーレイし、Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナに付属するＩｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ（Ｌｉ−Ｃｏｒ）ソフトウェアを使用して各グリッド正方形中の総蛍光を計測した。蛍光像をスコア化したＨ＆Ｅ像と重ね合わせると、各グリッド正方形について腫瘍対非腫瘍の判定が可能となった。
各腫瘍について、腫瘍及び隣接非腫瘍組織の種々の領域からの切片、並びに利用可能な場合、非病変部組織の試料でグリッド分析を行った。上記で考察したとおり、患者１９における腫脹し潰瘍化した皮膚のバックグラウンド染色が、手術中に腫瘍浸潤の疑いをもたらした。この皮膚の切片における蛍光分析によれば、同じ結論が導き出されるであろう。患者１２及び１３の非病変部皮膚試料は、誤って腫瘍組織と同定されるには十分に閾値未満であることに留意されたい。
実施例２９
クロロトキシンコンジュゲート化合物の組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対する化合物１６などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
使用した材料及び方法は実施例２８に記載されるとおりであった。図３２は、複数の患者の、分析した各組織切片（Ｔ、腫瘍、ＮＴ、隣接非腫瘍組織、ＰＳ、腫瘍周囲の皮膚、Ｓ、非病変部皮膚）に関するグリッド正方形の蛍光強度の箱髭図を示す。３０，０００（任意単位）の閾値を使用して、感度（９５％）及び特異性（８５％）は極めて良好であった。患者１９における腫瘍周囲の皮膚は、全てのグリッド正方形でこの閾値を上回った。この患者は潰瘍化した腫瘍及びその塊に直ちに隣接して肉眼的に浮腫状の皮膚を有した。この患者の皮膚試料における高いシグナルは、この分析における閾値を上回る全てのデータ点を占めた。
蛍光強度に基づき、且つ病理学者の判定に基づき、グリッド正方形の腫瘍又は非腫瘍を判定した。一致及び不一致の判定を使用して感度及び特異性を計算した。結果は表５０に示す。
実施例３０
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対する化合物１〜７２０などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
癌細胞に対する化合物１〜７２０の感度及び特異性を評価するため、細胞レベルでのイヌ腫瘍及び隣接組織の評価を実施する。感度及び特異性は、３０ミクロン凍結切片に対するグリッド分析を用いて計算する。組織病理学者が腫瘍又は正常をスコア化した対応するＨ＆Ｅ染色像との各蛍光像のオーバーレイを分析する。この分析は症例毎に別個に実施する。皮膚扁平上皮癌、乳癌、及び皮下軟部組織肉腫を評価する。腫瘍組織及び腫瘍に隣接する組織は正常組織と比べて高い平均蛍光を有する。
実施例３１
さらなる腫瘍タイプの標識
この例は、前出の例に記載されない他の種々の腫瘍タイプを標識するためのＢＬＺ−１００の使用を記載する。上述の腫瘍タイプに加え、有意味な感度及び特異性分析を行うには患者数が不十分ないくつかの腫瘍タイプがあった。それらには、肥満細胞腫（有効用量でＮ＝１）、肺癌（Ｎ＝１）、及び髄膜腫（Ｎ＝１）が含まれる。３０ミクロン切片のシグナルが低過ぎて分析不可能であった甲状腺癌が２例あった。口腔腫瘍は肉眼的イメージングで非特異的と判断された。
肺癌は、臨床上潜在的に関心がもたれる。イヌ肺癌における肉眼的イメージングの結果は特異的腫瘍取込みを示唆し、隣接肺又は非病変部皮膚と比較して３：１ ＴＢＲである。隣接肺組織に小さい疑わしい転移が見られた。組織病理学的分析では、信号強度は原発腫瘤において低いものの計測可能で、腫瘍に特異的であった。凍結切片のアーチファクトに起因して疑わしい転移を確認することはできなかった。
クロロトキシンコンジュゲートの臨床的及び商業的開発にとって脳腫瘍は極めて高い関心がもたれる。この試験に登録された脳腫瘍症例は１例あり、髄膜腫であった。髄膜腫は、イヌ並びにヒトにおいて典型的には組織学的悪性度が低い脳実質外腫瘍である。術中イメージングでは、クロロトキシンコンジュゲートで標識された腫瘍にシグナルが見られ、２．５倍の腫瘍対バックグラウンド（正常脳）比であった。外科的手法が経洞的であったため、画像に鼻粘膜が存在した。粘膜組織は既知のバックグラウンド源であり、この場合、蛍光強度の陽性対照を提供した。腫瘍を断片的に摘出した；分析する小片をＯＣＴに包埋し、スナップ凍結した。３０ミクロン切片のイメージングでは、低いが検出可能なシグナルが見られた。血液脳関門内に生じるＣＮＳ腫瘍に対する最適用量は、神経膠腫などの悪性腫瘍の症例を含むさらなる対象で決定することが必要であろう。しかしながら、この症例は正常脳組織をイメージングする機会を確かにもたらし、低悪性度の脳腫瘍を成功裏にイメージングし得ることを実証した。低悪性度腫瘍における完全切除は治癒的であり得るため、これは重要である。
実施例３２
クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したさらなる腫瘍タイプの標識
この例は、他の腫瘍タイプを標識するための化合物１６の使用を記載する。
イヌ髄膜腫の術中イメージングでは、化合物１６で標識された腫瘍にシグナルが見られ（図３３Ａ）、２．５倍の腫瘍対バックグラウンド（正常脳）比であった。外科的手法が経洞的であったため、画像に鼻粘膜が存在した。粘膜組織は既知のバックグラウンド源であり、この場合、蛍光強度の陽性対照を提供した。腫瘍を断片的に摘出した；分析する小片をＯＣＴに包埋し、スナップ凍結した。３０ミクロン切片のイメージングでは、低いが検出可能なシグナルが見られた（図３３Ｂ、図３３Ｃ）。比較のためＨ＆Ｅ染色切片を示す（図３３Ｄ、図３３Ｅ）。このケースは、低悪性度脳腫瘍を成功裏にイメージングし得ることを実証した。
実施例３３
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したさらなる腫瘍タイプの標識
この例は、肥満細胞腫、肺癌、髄膜腫、甲状腺癌、及び口腔腫瘍などの種々の腫瘍タイプを標識するための化合物１〜７２０の使用を記載する。
術中腫瘍イメージングでは、化合物１〜７２０が発光するシグナルが見られる。腫瘍を断片的に摘出する；分析する小片をＯＣＴに包埋し、スナップ凍結する。３０ミクロン切片のイメージングでは、低いが検出可能なシグナルが見られる。比較のためＨ＆Ｅ染色切片を使用する。化合物１〜７２０を使用して腫瘍が成功裏に同定され、最適用量が決定される。
前述から、本明細書には説明のため本発明の具体的な実施形態が記載されているが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な改良形態をなし得ることは理解されるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による限定を除いて限定されない。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に図示及び説明されているが、当業者には、かかる実施形態が単に例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。ここで多数の変形形態、変更形態、及び置換形態が、当業者には、本発明から逸脱することなく想起されるであろう。本発明の実施には、本明細書に記載される発明の実施形態の様々な代替例を用い得ることが理解されなければならない。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこの特許請求の範囲及びその均等物の範囲内にある方法及び構造は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
参考文献
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９．Ｄｅｒｎｅｌｌ，Ｗ．Ｓ．，Ｗｉｔｈｒｏｗ，Ｓ．Ｊ．，Ｋｕｎｔｚ，Ｃ．Ａ．，ａｎｄ Ｐｏｗｅｒｓ，Ｂ．Ｅ．（１９９８）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｏｆｔ−ｔｉｓｓｕｅ ｓａｒｃｏｍａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｓｍａｌｌ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ １３，５９−６４
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１１．Ｌｙｏｎｓ，Ｓ．Ａ．，Ｏ’Ｎｅａｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｓｏｎｔｈｅｉｍｅｒ，Ｈ．（２００２）Ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ，ａ ｓｃｏｒｐｉｏｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ，ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｇｌｉｏｍａｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ ｏｒｉｇｉｎ．Ｇｌｉａ ３９，１６２−１７３
１２．Ｓｔｒｏｕｄ，Ｍ．Ｒ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ Ｏｌｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．（２０１１）Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏ−ｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ−ｂａｓｅｄ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１７，４３６２−４３７１
１３．Ｖｅｉｓｅｈ，Ｍ．，Ｇａｂｉｋｉａｎ，Ｐ．，Ｂａｈｒａｍｉ，Ｓ．−Ｂ．，Ｖｅｉｓｅｈ，Ｏ．，Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，Ｈａｃｋｍａｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｒａｖａｎｐａｙ，Ａ．Ｃ．，Ｓｔｒｏｕｄ，Ｍ．Ｒ．，Ｋｕｓｕｍａ，Ｙ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｋｗｏｋ，Ｄ．，Ｍｕｎｏｚ，Ｎ．Ｍ．，Ｓｚｅ，Ｒ．Ｗ．，Ｇｒａｄｙ，Ｗ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．Ｍ．，Ｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｒ．Ｇ．，ａｎｄ Ｏｌｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．（２００７）Ｔｕｍｏｒ Ｐａｉｎｔ：Ａ ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ：Ｃｙ５．５ ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｆｏｃｉ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６７，６８８２−６８８８
１４．Ｖｅｉｓｅｈ，Ｏ．，Ｓｕｎ，Ｃ．，Ｆａｎｇ，Ｃ．，Ｂｈａｔｔａｒａｉ，Ｎ．，Ｇｕｎｎ，Ｊ．，Ｋｉｅｖｉｔ，Ｆ．，Ｄｕ，Ｋ．，Ｐｕｌｌａｒ，Ｂ．，Ｌｅｅ，Ｄ．，Ｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｒ．Ｇ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，Ｍ．（２００９）Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ａｎ ｏｐｔｉｃａｌ／ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｎａｎｏｐｒｏｂｅ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９，６２００−６２０７
１５．Ｈｏｃｋａｄａｙ，Ｄ．Ｃ．，Ｓｈｅｎ，Ｓ．，Ｆｉｖｅａｓｈ，Ｊ．，Ｒａｕｂｉｔｓｃｈｅｋ，Ａ．，Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．，Ｌｉｕ，Ａ．，Ａｌｖａｒｅｚ，Ｖ．，ａｎｄ Ｍａｍｅｌａｋ，Ａ．Ｎ．（２００５）Ｉｍａｇｉｎｇ ｇｌｉｏｍａ ｅｘｔｅｎｔ ｗｉｔｈ １３１Ｉ−ＴＭ−６０１．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４６，５８０−５８６
１６．Ｍａｍｅｌａｋ，Ａ．Ｎ．，Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｓ．，Ｂｕｃｈｏｌｚ，Ｒ．，Ｒａｕｂｉｔｓｃｈｅｋ，Ａ．，Ｎａｂｏｒｓ，Ｌ．Ｂ．，Ｆｉｖｅａｓｈ，Ｊ．Ｂ．，Ｓｈｅｎ，Ｓ．，Ｋｈａｚａｅｌｉ，Ｍ．Ｂ．，Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．，Ｌｉｕ，Ａ．，Ｏｓｍａｎ，Ｍ．，Ｇｕｔｈｒｉｅ，Ｂ．，Ｓｃｈａｄｅ−Ｂｉｊｕｒ，Ｓ．，Ｈａｂｌｉｔｚ，Ｄ．Ｍ．，Ａｌｖａｒｅｚ，Ｖ．Ｌ．，ａｎｄ Ｇｏｎｄａ，Ｍ．Ａ．（２００６）Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｉｏｄｉｎｅ−１３１−ＴＭ−６０１ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２４，３６４４−３６５０

Claims (345)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
    Ｒ９は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−であり；
    Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
    Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、又は−ＮＲ１０−であり；
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
    Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｐは、０、１、２、又は３であり；
    ｑは、０、１、２、又は３であり；
    ｘは、０又は１であり；及び
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つはＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、且つＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートである］
    の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式（ＩＩ）：

    の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 式（ＩＩＩ）：

    ［式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨであり；
    Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
    Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
    Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｐは、０、１、２、又は３であり；
    ｑは、０、１、２、又は３であり；及び
    Ａ４は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
    の構造を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 式（ＩＶ）：

    ［式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
    Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
    Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
    Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｐは、０、１、２、又は３であり；
    ｑは、０、１、２、又は３であり；
    ｘは、０又は１であり；及び
    Ａ１は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
    の構造を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 式（Ｖ）：

    ［式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
    Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
    Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
    Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｐは、０、１、２、又は３であり；
    ｑは、０、１、２、又は３であり；
    ｘは、０又は１であり；及び
    Ａ２は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
    の構造を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 式（ＶＩ）：

    ［式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ（＝Ｏ））ｘ−ＮＲ１０−から選択され；
    Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
    Ｌ３は、水素、スルホネート、−ＣＯＯＨ、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
    Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
    Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｐは、０、１、２、又は３であり；
    ｑは、０、１、２、又は３であり；
    ｘは、０又は１であり；
    Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
    Ａ３は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
    の構造を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 式（ＩＩＩ）：

    ［式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｒ９は、水素、スルホネート、又は−ＣＯＯＨであり；
    Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
    Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
    Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    Ｒ１４は、−（Ｌ５）−アリール−Ａ５、又は−（Ｌ５）−ヘテロアリール−Ａ５であり；
    Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
    Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｐは、０、１、２、又は３であり；
    ｑは、０、１、２、又は３であり；
    ｘは、０又は１であり；
    Ａ４は、水素、−ＣＯＯＨ、又はスルホネートであり；及び
    Ａ５は、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である］
    の構造を有する請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ａ１、Ａ２、及びＡ３が存在しない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａ５が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、各々独立に、メチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６が、各々独立に、水素又はスルホネートから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６が、各々独立に、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２０が、各々独立に、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合する原子と共に一緒になって６員炭素環を形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合する原子と共に一緒になって５員炭素環を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する原子と共に一緒になって６員炭素環を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１４及びＲ２０が、それらが結合する原子と共に一緒になって６員炭素環を形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｌ１がＣ３〜Ｃ６アルキレンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｌ１がＣ３〜Ｃ５アルキレンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｌ１がプロピレンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｌ１がブチレンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｌ１がペンチレンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｌ２がＣ３〜Ｃ６アルキレンである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｌ２がプロピレンである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｌ２がブチレンである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｌ２がペンチレンである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ９がスルホネートである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ９が水素である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１４が水素である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１４が−（Ｌ５）−アリールである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１４が−（Ｌ５）−アリール−Ａ５である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１が水素である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ２が水素である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ３がメチルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ４がメチルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ５がメチルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ６がメチルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ７が水素である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ８が水素である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ１２が水素である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ１３が水素である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ１４が水素である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ１９が水素である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ２０が水素である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ１７及びＲ１８が、独立に、フェニルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｌ３が、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、又は−ＮＲ１０−Ｌ４−から選択される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｌ３が結合である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ１０が水素である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｌ４が、−ヘテロシクリル−又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｌ４が、−ピペリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｌ４が

    である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ１１が水素である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ｐが１である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ｑが１である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＸＩＶ）：


    のいずれか１つの構造を有する請求項１又は２に記載の化合物。
  57. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８７％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９２％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも９７％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと１００％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、配列ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲを有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の前記断片が少なくとも２５アミノ酸残基の長さを有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の前記断片が少なくとも２７アミノ酸残基の長さを有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の前記断片が少なくとも２９アミノ酸残基の長さを有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の前記断片が少なくとも３１アミノ酸残基の長さを有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５の前記断片が少なくとも３３アミノ酸残基の長さを有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、天然クロロトキシンと本質的に同じ腫瘍細胞結合親和性を有するＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、又はＡ５のうちの１つは配列番号１〜４８１から選択される配列を有する、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 前記ポリペプチドが少なくとも１つのリジンアミノ酸残基を含む、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 前記ポリペプチドが単一のリジンアミノ酸残基を含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 前記ポリペプチドが１つ、２つ、又は３つのリジンアミノ酸残基を含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
  75. 前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのＫ−２７に対応する位置にリジン残基を含む、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. 前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのＫ−２３に対応する位置にリジン残基を含む、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのＫ−１５に対応する位置にリジン残基を含む、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. 前記ポリペプチドのアミノ酸の１つ以上が、天然に存在しないアミノ酸残基で置換されている、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. リジンが天然に存在しないアミノ酸で置換されている、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. 前記天然に存在しないアミノ酸残基がシトルリンアミノ酸残基である、請求項７８に記載の化合物。
  81. Ｌ３が前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基でＡ４に結合する、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｌ３が前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基でＡ４に結合する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｌ３が前記ポリペプチドのＮ末端でＡ４に結合する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｌ３が前記ポリペプチドのＣ末端でＡ４に結合する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記Ｒ３が、前記ペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのＮ末端、又は前記ポリペプチドのＣ末端でＡ１に結合する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 前記Ｒ５が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのＮ末端、又は前記ポリペプチドのＣ末端でＡ２に結合する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 前記Ｒ９が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのＮ末端、又は前記ポリペプチドのＣ末端でＡ３に結合する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記アリールが、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのＮ末端、又は前記ポリペプチドのＣ末端でＡ５に結合する、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  89. 表２〜１３に示すとおりの化合物１〜７２０のいずれか１つの構造を有する、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、水溶性ポリマー、双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ（アミノ酸）、アルブミン誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされる、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 前記ポリペプチドが７．５〜９．０の等電点を有する、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記ポリペプチドが８．０〜９．０の等電点を有する、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
  93. 前記ポリペプチドが８．５〜９．０の等電点を有する、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
  94. 前記ポリペプチドが少なくとも８つのシステインアミノ酸残基を含む、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. 前記ポリペプチドが８つのシステインアミノ酸残基を含む、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
  96. 前記ポリペプチドが４つのジスルフィド結合を含む、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. 前記ポリペプチドが６〜７つのシステインアミノ酸残基を含む、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 前記ポリペプチドが３つのジスルフィド結合を含む、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 前記ポリペプチドが塩基性であり、且つ７．５より高い等電点を有する、請求項１〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 前記ポリペプチド中の前記システインアミノ酸残基間の間隔が天然クロロトキシンと本質的に同じである、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 前記ポリペプチドの表面上の電荷分布が天然クロロトキシンと本質的に同じである、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. メチオニンアミノ酸残基の１つ以上が、イソロイシン、スレオニン、バリン、ロイシン、セリン、グリシン、アラニン、又はそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸残基で置換される、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 血液脳関門を通過する能力を有する、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ａに結合した治療剤をさらに含む、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 前記治療剤が細胞傷害剤である、請求項１０４に記載の化合物。
  106. 請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
  107. 非経口投与用に製剤化される、請求項１０６に記載の組成物。
  108. 静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される、請求項１０６又は１０７に記載の組成物。
  109. 前記薬学的に許容可能な担体がオスモライトを含む、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の組成物。
  110. 前記オスモライトが、糖、糖アルコール、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１０９に記載の組成物。
  111. 前記糖アルコールが、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、キシリトール及びグリセロール、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１１０に記載の組成物。
  112. 前記糖アルコールがマンニトールを含む、請求項１１０又は１１１に記載の組成物。
  113. ２％〜２０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のマンニトールを含む、請求項１１１又は１１２に記載の組成物。
  114. ２％〜１０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のマンニトールを含む、請求項１１１又は１１２に記載の組成物。
  115. 本質的に５％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のマンニトールを含む、請求項１１１又は１１２に記載の組成物。
  116. 前記糖が、トレハロース、ラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、マンノース、フルクトース、デキストロース、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１１０に記載の組成物。
  117. 前記糖が、トレハロース、スクロース、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１１０に記載の組成物。
  118. １％〜４０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、請求項１１６又は１１７に記載の組成物。
  119. １％〜２０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、請求項１１６又は１１７に記載の組成物。
  120. ２％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、請求項１１６又は１１７に記載の組成物。
  121. 前記オスモライトが、グリシン、カルニチン、エタノールアミン、そのリン酸塩、単糖類、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項９６に記載の組成物。
  122. 等張性である、請求項１０６〜１２１のいずれか一項に記載の組成物。
  123. 本質的に等張性である、請求項１０６〜１２１のいずれか一項に記載の組成物。
  124. 前記組成物のイオン強度が５０ｍＭ未満である、請求項１０６〜１２３のいずれか一項に記載の組成物。
  125. 前記組成物のイオン強度が１０ｍＭ未満である、請求項１０６〜１２３のいずれか一項に記載の組成物。
  126. 前記薬学的に許容可能な担体が緩衝液を含む、請求項１０６〜１２５のいずれか一項に記載の組成物。
  127. 前記緩衝液が、トリス、ＨＥＰＥＳ、ヒスチジン、エチレンジアミン、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１２６に記載の組成物。
  128. 前記緩衝液が、トリス、ヒスチジン、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１２６に記載の組成物。
  129. 前記緩衝液がヒスチジンを含む、請求項１２６に記載の組成物。
  130. ヒスチジンがＬ−ヒスチジンである、請求項１２９に記載の組成物。
  131. 少なくとも１００ｍＭヒスチジンを含む、請求項１２９又は１３０に記載の組成物。
  132. 少なくとも５０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１２９又は１３０に記載の組成物。
  133. 少なくとも２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１２９又は１３０に記載の組成物。
  134. １０〜１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１２９又は１３０に記載の組成物。
  135. １０〜２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１２９又は１３０に記載の組成物。
  136. 前記薬学的に許容可能な担体が、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、消光剤、抗酸化相乗剤又はそれらの組み合わせを含む、請求項１０６〜１３５のいずれか一項に記載の組成物。
  137. 前記抗酸化剤が、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１３６に記載の組成物。
  138. 前記抗酸化剤がメチオニンを含む、請求項１３７に記載の組成物。
  139. 前記メチオニンがＬ−メチオニンである、請求項１３８に記載の組成物。
  140. 少なくとも２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１３７〜１３９のいずれか一項に記載の組成物。
  141. 少なくとも１０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１３７〜１３９のいずれか一項に記載の組成物。
  142. 前記薬学的に許容可能な担体が界面活性剤を含む、請求項１０６〜１４１のいずれか一項に記載の組成物。
  143. 前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニック、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリエチレン、Ｎ−オクチルグルコシド、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１４２に記載の組成物。
  144. 前記界面活性剤がポリソルベート２０である、請求項１４２に記載の組成物。
  145. ０．０００１％〜０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のポリソルベート２０を含む、請求項１４３又は１４４に記載の組成物。
  146. 前記薬学的に許容可能な担体がシクロデキストリンを含む、請求項１０６〜１４５のいずれか一項に記載の組成物。
  147. 前記シクロデキストリンが（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである、請求項１４６に記載の組成物。
  148. 前記薬学的に許容可能な担体が再構成安定剤を含む、請求項１０６〜１４７のいずれか一項に記載の組成物。
  149. 前記再構成安定剤が水溶性ポリマーを含む、請求項１４８に記載の組成物。
  150. 前記水溶性ポリマーが、ポラキサマー、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリビニルピロリデンポリ（アクリル酸）、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１４９に記載の組成物。
  151. 金属キレート剤をさらに含む、請求項１０６〜１５０のいずれか一項に記載の組成物。
  152. 前記金属キレート剤が、ＥＤＴＡ、メシル酸デフェロキサミン、ＥＧＴＡ、フマル酸、及びリンゴ酸、それらの塩、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１５１に記載の組成物。
  153. 前記金属キレート剤がＥＤＴＡ又はその塩を含む、請求項１５１又は１５２に記載の組成物。
  154. 約０．０００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．０１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ濃度を有する、請求項１５３又は１５４に記載の組成物。
  155. ６〜７．５のｐＨを有する、請求項１０６〜１５４のいずれか一項に記載の組成物。
  156. ６．５〜７．０のｐＨを有する、請求項１０６〜１５４のいずれか一項に記載の組成物。
  157. 前記化合物の濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０６〜１５５のいずれか一項に記載の組成物。
  158. 前記化合物の濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０６〜１５５のいずれか一項に記載の組成物。
  159. 前記化合物の濃度が４ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１０６〜１５５のいずれか一項に記載の組成物。
  160. 前記化合物の濃度が５ｍｇ／ｍＬ〜８ｍｇ／ｍＬである、請求項１０６〜１５５のいずれか一項に記載の組成物。
  161. 前記化合物の濃度が５ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである、請求項１０６〜１５５のいずれか一項に記載の組成物。
  162. 前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、Ｄ−マンニトール、及び本質的に６．８のｐＨを含む、請求項１０６〜１６１のいずれか一項に記載の組成物。
  163. 前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、Ｄ−マンニトール、及び６．８のｐＨから本質的になる、請求項１０６〜１６１のいずれか一項に記載の組成物。
  164. 前記薬学的に許容可能な担体が、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、Ｌ−メチオニン、及び本質的に６．８のｐＨを含む、請求項１０６〜１６１のいずれか一項に記載の組成物。
  165. 前記薬学的に許容可能な担体が、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、Ｌ−メチオニン、及び６．８のｐＨから本質的になる、請求項１０６〜１６１のいずれか一項に記載の組成物。
  166. 前記薬学的に許容可能な担体が、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、ポリソルベート２０、及び本質的に６．８のｐＨを含む、請求項１０６〜１６１のいずれか一項に記載の組成物。
  167. 前記薬学的に許容可能な担体が、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、及び本質的に６．８のｐＨを含む、請求項１０６〜１６１のいずれか一項に記載の組成物。
  168. 前記薬学的に許容可能な担体が、Ｌ−ヒスチジン、Ｄ−マンニトール、ポリソルベート２０、トレハロース、及び本質的に６．８のｐＨを含む、請求項１０６〜１６１のいずれか一項に記載の組成物。
  169. 凍結乾燥される、請求項１０６〜１６８のいずれか一項に記載の組成物。
  170. 請求項１６９に記載の組成物の作製方法であって、
    前記組成物を提供するステップと；
    前記組成物を凍結乾燥させ、それにより前記凍結乾燥組成物を作製するステップと
    を含む方法。
  171. 凍結乾燥形態から再構成される、請求項１０６〜１７０のいずれか一項に記載の組成物。
  172. 請求項１７１に記載の組成物の作製方法であって、
    請求項１６９に記載の凍結乾燥組成物を提供するステップと；
    前記組成物を溶液と再構成して、再構成された組成物を作製するステップと
    を含む方法。
  173. 溶液が水を含む、請求項１７１に記載の組成物。
  174. 蛍光色素及びヒスチジンにコンジュゲートしたポリペプチドを含む組成物。
  175. 前記ヒスチジンがＬ−ヒスチジンである、請求項１７４に記載の組成物。
  176. 少なくとも５０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１７４又は１７５に記載の組成物。
  177. 少なくとも２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１７４又は１７５に記載の組成物。
  178. １０〜１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１７４又は１７５に記載の組成物。
  179. １０〜２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１７４又は１７５に記載の組成物。
  180. 前記蛍光色素にコンジュゲートした前記ポリペプチドが、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物である、請求項１７４〜１７９のいずれか一項に記載の組成物。
  181. 流体を収容するように構成された容器と；
    前記容器内に含まれる請求項１０６〜１８０のいずれか一項に記載の組成物と；
    前記容器に装着されるエラストマークロージャと
    を含むキット。
  182. 遮光体をさらに含む、請求項１８１に記載のキット。
  183. 前記遮光体が、前記容器への入射光の少なくとも一部を前記組成物から遮るように構成された物理的障壁である、請求項１８２に記載のキット。
  184. 前記物理的障壁が不透明又は半透明材料を含む、請求項１８３に記載のキット。
  185. 前記容器がガラスバイアルである、請求項１８１〜１８４のいずれか一項に記載のキット。
  186. 前記ガラスバイアルが透明又は琥珀色ガラスを含む、請求項１８５に記載のキット。
  187. 前記ガラスバイアルが未処理ガラス容器である、請求項１８１〜１８６のいずれか一項に記載のキット。
  188. 前記ガラスバイアルがＵＳＰタイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ、又はタイプＩＶガラスを含む、請求項１８５〜１８７のいずれか一項に記載のキット。
  189. 前記容器の内側部分がシリカ（ＳｉＯ２）コーティング又はシリコーンコーティングをさらに含む、請求項１８１〜１８８のいずれか一項に記載のキット。
  190. 前記未処理ガラス容器が、アンプル、バイアル、即時使用可能なシリンジ、又はカープルから選択される、請求項１８７〜１８９のいずれか一項に記載のキット。
  191. 前記エラストマークロージャがハロブチルゴムクロージャである、請求項１８１〜１９０のいずれか一項に記載のキット。
  192. 前記ハロブチルゴムクロージャが、クロロブチルゴムクロージャ又はブロモブチルゴムクロージャから選択される、請求項１９１に記載のキット。
  193. 前記エラストマークロージャが、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃ、Ｂ２、又はそれらの組み合わせでコーティングされる、請求項１８１〜１９２のいずれか一項に記載のキット。
  194. 前記容器を取り囲む不透明な二次包装をさらに含む、請求項１８１〜１９３のいずれか一項に記載のキット。
  195. 前記不透明な二次包装が、不透明な箱、不透明なアルミニウム箔パウチ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９４に記載のキット。
  196. 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも９０％を前記組成物から遮るように構成される、請求項１９４又は１９５に記載のキット。
  197. 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも９５％を前記組成物から遮るように構成される、請求項１９４又は１９５に記載のキット。
  198. 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも９９％を前記組成物から遮るように構成される、請求項１９４又は１９５に記載のキット。
  199. 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも９９．９％を前記組成物から遮るように構成される、請求項１９４又は１９５に記載のキット。
  200. 前記容器が、前記組成物と接触した減酸素環境を含む、請求項１８１〜１９９のいずれか一項に記載のキット。
  201. 前記容器が、前記組成物と接触した不活性ガスを含む、請求項１８１〜２００のいずれか一項に記載のキット。
  202. 前記組成物が不活性ガスでスパージされ、それにより前記容器に前記減酸素環境が生じる、請求項２００又は２０１に記載のキット。
  203. 前記不活性ガスが窒素又はアルゴンを含む、請求項２０１又は２０２に記載のキット。
  204. ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物であって、前記組成物を１ｍｇ〜３０ｍｇの用量でヒト対象に静脈内投与すると、前記組成物が前記ヒト対象において前記投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じる、組成物。
  205. 前記化合物が、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項１８８に記載の組成物。
  206. 請求項１０６〜１８０のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項２０４又は２０５に記載の組成物。
  207. ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
    ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと；
    前記ヒト対象において前記投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと
    を含む方法。
  208. ヒト対象における癌細胞を検出する方法であって、
    検出可能標識にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと；
    前記ヒト対象において前記投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；
    前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、前記検出可能標識の存在が前記癌細胞の存在を示す、ステップと
    を含む方法。
  209. ヒト対象における癌を診断する方法であって、
    検出可能標識にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと；
    前記ヒト対象において前記投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；
    前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、前記検出可能標識の存在が癌の診断を示す、ステップと
    を含む方法。
  210. ヒト対象における癌を治療する方法であって、
    治療剤にコンジュゲートしたＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと；
    前記ヒト対象において前記投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと；
    前記ヒト対象における癌に関連する症状又は病態を低減又は改善するステップと
    を含む方法。
  211. 請求項２１０に記載の方法であって、前記ヒト対象がそれを必要としている、方法。
  212. 前記化合物の治療有効用量を前記ヒト対象に投与するステップを含む、請求項２１０又は２１１に記載の方法。
  213. ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
    ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＲＣＤＤＣＣＧＧＲＧＲＧＫＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと；
    前記ヒト対象において図２７の薬物動態プロファイルを生じさせるステップと
    を含む方法。
  214. ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
    請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物の１ｍｇ〜３０ｍｇの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと；
    前記ヒト対象において前記投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じさせるステップと
    を含む方法。
  215. 前記平均Ｃｍａｘに達する平均時間（平均Ｔｍａｘ）が前記化合物の投与後５±４分の時点である、請求項２０７〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
  216. 前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Ｃｍａｘの７５％（平均Ｃ７５）に達する平均時間（平均Ｔ７５）が前記化合物の投与後８±５分の時点である、請求項２０７〜２１５のいずれか一項に記載の方法。
  217. 前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Ｃｍａｘの５０％（平均Ｃ５０）に達する平均時間（平均Ｔ５０）が前記化合物の投与後２０±８分の時点である、請求項２０７〜２１６のいずれか一項に記載の方法。
  218. 前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Ｃｍａｘの２５％（平均Ｃ２５）に達する平均時間（平均Ｔ２５）が前記化合物の投与後３０±１２分の時点である、請求項２０７〜２１７のいずれか一項に記載の方法。
  219. 前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり５０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積（平均ＡＵＣ）を生じさせるステップをさらに含む、請求項２０７〜２１８のいずれか一項に記載の方法。
  220. 前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各１ｍｇ投薬量当たり６０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ〜１１０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積（平均ＡＵＣ）を生じさせるステップをさらに含む、請求項２１９に記載の方法。
  221. 前記平均ＡＵＣの７５％が前記化合物の投与後４０±１５分以内に起こる、請求項２２０に記載の方法。
  222. 前記平均ＡＵＣの５０％が前記化合物の投与後２１±８分以内に起こる、請求項２２０又は２２１に記載の方法。
  223. 前記平均ＡＵＣの２５％が前記化合物の投与後９±５分以内に起こる、請求項２２０〜２２２のいずれか一項に記載の方法。
  224. 前記化合物が、請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項２０７〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
  225. 前記組成物が、請求項１０６〜１８０のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項２０７〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
  226. 対象における癌細胞の検出方法であって、
    請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップと；
    前記対象における前記化合物の存在又は非存在を検出するステップであって、前記化合物の存在が癌細胞の存在を示す、ステップと
    を含む方法。
  227. 請求項１０６〜１８０のいずれか一項に記載の組成物の一部として前記化合物を投与するステップをさらに含む、請求項２２６に記載の方法。
  228. 前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、請求項２０７又は２２７に記載の方法。
  229. 前記癌が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、又は腸癌から選択される、請求項２０７又は２２７に記載の方法。
  230. 前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、請求項２０７〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
  231. 蛍光イメージングによって前記化合物を検出するステップを含む、請求項２０７〜２３０のいずれか一項に記載の方法。
  232. 天然クロロトキシンが結合する部位を発現する癌の病巣を非新生物組織と識別するステップをさらに含む、請求項２０７〜２３０のいずれか一項に記載の方法。
  233. 検出された癌細胞を前記対象から外科的に取り除くステップをさらに含む、請求項２０７〜２３２のいずれか一項に記載の方法。
  234. 前記対象から前記癌細胞を外科的に取り除く前に、前記対象から癌前記細胞を外科的に取り除いている最中に、前記対象から前記癌細胞を取り除いた後に、又はそれらの組み合わせにおいて、前記対象における癌細胞の位置を決定するステップをさらに含む、請求項２０７〜２３３のいずれか一項に記載の方法。
  235. 前記化合物が前記癌細胞に結合する、請求項２０７〜２３４のいずれか一項に記載の方法。
  236. 前記対象がヒト対象である、請求項２０７〜２３５のいずれか一項に記載の方法。
  237. 前記検出がインビボ又はエキソビボで実施される、請求項２０８〜２３６のいずれか一項に記載の方法。
  238. 請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与する方法であって、前記化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
  239. 請求項２０７〜２３８のいずれか一項に記載の方法であって、前記対象がそれを必要としている、方法。
  240. 治療有効量が、前記対象において癌細胞を検出するのに十分な投薬量である、請求項２３８又は２３９に記載の方法。
  241. 前記投薬量が０．１ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項２０７〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
  242. 前記投薬量が１ｍｇ〜３０ｍｇである、請求項２０７〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
  243. 前記投薬量が３ｍｇ〜３０ｍｇである、請求項２０７〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
  244. 治療する方法を必要としている対象を治療する方法であって、請求項１０４又は１０５に記載の組成物を前記対象における癌を治療するのに十分な量で前記対象に投与するステップを含む方法。
  245. 前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、請求項２４４に記載の方法。
  246. 前記癌細胞が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、前立腺癌、又は腸癌から選択される、請求項２４４に記載の方法。
  247. 前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、請求項２０７〜２４６のいずれか一項に記載の方法。
  248. 前記結合が選択的である、請求項２４７に記載の方法。
  249. 前記化合物が非経口投与される、請求項２０７〜２４８のいずれか一項に記載の方法。
  250. 前記化合物が静脈内投与される、請求項２２６〜２４９のいずれか一項に記載の方法。
  251. 前記化合物が皮下投与される、請求項２２６〜２４９のいずれか一項に記載の方法。
  252. 個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記軟部組織肉腫に結合する、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
    を含む方法。
  253. 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項２５２に記載の方法。
  254. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項２５２に記載の方法。
  255. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項２５２に記載の方法。
  256. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記肉腫を光学的にイメージングするステップを含む、請求項２５５に記載の方法。
  257. 前記クロロトキシンコンジュゲートが１つ以上の標識薬剤を含む、請求項２５２に記載の方法。
  258. 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項２５７に記載の方法。
  259. 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項２５８に記載の方法。
  260. 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項２５７に記載の方法。
  261. 前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、請求項２５２に記載の方法。
  262. 前記検出が手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項２５２に記載の方法。
  263. 個体における軟部組織肉腫を検出して取り除く方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが扁平上皮癌又は皮膚細胞癌に結合する、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
    ｃ）前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
    を含む方法。
  264. 個体における皮膚扁平上皮癌を検出する方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
    を含む方法。
  265. 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項２６４に記載の方法。
  266. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項２６４に記載の方法。
  267. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項２６６に記載の方法。
  268. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記皮膚扁平上皮癌を光学的にイメージングするステップを含む、請求項２６７に記載の方法。
  269. 前記クロロトキシンコンジュゲートが１つ以上の標識薬剤を含む、請求項２６４に記載の方法。
  270. 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項２６９に記載の方法。
  271. 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項２７０に記載の方法。
  272. 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項２６９に記載の方法。
  273. 個体における皮膚扁平上皮癌を検出して取り除く方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
    ｃ）前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
    を含む方法。
  274. 前記皮膚扁平上皮癌、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、請求項２７３に記載の方法。
  275. 個体における低悪性度腫瘍を検出する方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
    を含む方法。
  276. 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項２７５に記載の方法。
  277. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項２７５に記載の方法。
  278. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項２７７に記載の方法。
  279. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記低悪性度腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、請求項２７８に記載の方法。
  280. 前記クロロトキシンコンジュゲートが１つ以上の標識薬剤を含む、請求項２７５に記載の方法。
  281. 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項２８０に記載の方法。
  282. 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項２８１に記載の方法。
  283. 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項２８０に記載の方法。
  284. 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項２７５に記載の方法。
  285. 個体における低悪性度腫瘍を検出して取り除く方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
    前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
    を含む方法。
  286. 前記低悪性度腫瘍が、
    ａ）脳組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍；
    ｂ）皮下脂肪組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍；及び
    ｃ）乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍
    からなる群から選択される、請求項２７５に記載の方法。
  287. 個体における腫瘍の検出方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約３ｍｇ〜約６ｍｇの量で投与される、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
    を含む方法。
  288. 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項２８７に記載の方法。
  289. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項２８８に記載の方法。
  290. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項２８９に記載の方法。
  291. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、請求項２８９に記載の方法。
  292. 前記クロロトキシンコンジュゲートが１つ以上の標識薬剤を含む、請求項２８７に記載の方法。
  293. 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項２９２に記載の方法。
  294. 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項２９３に記載の方法。
  295. 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項２９２に記載の方法。
  296. 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項２８７に記載の方法。
  297. 前記腫瘍、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、請求項２９６に記載の方法。
  298. 個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約０．９ｍｇ／ｍ２〜約１．１ｍｇ／ｍ２の量で投与される、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
    ｃ）前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
    を含む方法。
  299. 個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約３ｍｇ〜約６ｍｇの量で投与される、ステップと；
    ｂ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
    ｃ）前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
    を含む方法。
  300. 前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、請求項１〜２９９のいずれか一項に記載の方法。
  301. 前記クロロトキシンが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲ（式中、Ｘは、Ｋ、Ａ及びＲから選択される）の配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項３００に記載の方法。
  302. 前記検出可能標識が蛍光部分を含む、請求項３００又は３０１に記載の方法。
  303. 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項３０２に記載の方法。
  304. 前記検出可能標識が放射性核種を含む、請求項３００に記載の方法。
  305. 前記検出可能標識が近赤外色素を含む、請求項３００に記載の方法。
  306. 前記検出可能標識がシアニン色素を含む、請求項３００に記載の方法。
  307. 前記近赤外色素が、Ｃｙ５．５、ＤｙＬｉｇｈｔ ７５０、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）及びＩＲｄｙｅ ８００からなる群から選択される、請求項３０５に記載のペプチド。
  308. 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項１〜３０７のいずれか一項に記載の方法。
  309. 前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップが、試料に対して実施される、請求項２５２〜３０８のいずれか一項に記載の方法。
  310. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項２５２〜３０９のいずれか一項に記載の方法。
  311. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、請求項２５２〜３１０のいずれか一項に記載の方法。
  312. 前記腫瘍が肉腫である、請求項３１１に記載の方法。
  313. 前記肉腫が軟部組織肉腫である、請求項３１２に記載の方法。
  314. 前記クロロトキシンコンジュゲートが１つ以上の標識薬剤を含む、請求項２５２〜３１３のいずれか一項に記載の方法。
  315. 前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、請求項３１３に記載の方法。
  316. 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項２５２〜３１５のいずれか一項に記載の方法。
  317. 前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と約９０％の感度及び約９０％の特異性で識別することができる、請求項２５２〜３１６のいずれか一項に記載の方法。
  318. 前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と少なくとも９４％の感度及び約１００％の特異性で識別することができる、請求項２５２〜３１７のいずれか一項に記載の方法。
  319. 前記腫瘍が肉腫である、請求項３１７又は３１８に記載の方法。
  320. 前記肉腫が軟部組織肉腫である、請求項３１９に記載の方法。
  321. 前記腫瘍が、
    ａ）脳組織にある又はそれに由来する腫瘍；
    ｂ）皮下脂肪組織にある又はそれに由来する腫瘍；及び
    ｃ）乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する腫瘍
    からなる群から選択される、請求項２５２〜３２０のいずれか一項に記載の方法。
  322. 前記ａ）、ｂ）又はｃ）の腫瘍が低悪性度腫瘍である、請求項３２１に記載の方法。
  323. 前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、請求項２５２〜３２２のいずれか一項に記載の方法。
  324. 前記クロロトキシンが、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲ（式中、Ｘは、Ｋ、Ａ及びＲから選択される）の配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項３２３に記載の方法。
  325. 前記検出可能標識が蛍光部分を含む、請求項３２３に記載の方法。
  326. 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項３２５に記載の方法。
  327. 前記検出可能標識が放射性核種を含む、請求項３２３に記載の方法。
  328. 前記検出可能標識が近赤外色素を含む、請求項３２３に記載の方法。
  329. 前記検出可能標識がシアニン色素を含む、請求項３２３に記載の方法。
  330. 前記近赤外色素が、Ｃｙ５．５、ＤｙＬｉｇｈｔ ７５０、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）及びＩＲｄｙｅ ８００からなる群から選択される、請求項３２８に記載のペプチド。
  331. 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項２５２〜３３０のいずれか一項に記載の方法。
  332. 前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップが、試料に対して実施される、請求項２５２〜３３１のいずれか一項に記載の方法。
  333. 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項２５２〜３３２のいずれか一項に記載の方法。
  334. 前記クロロトキシンコンジュゲートが１つ以上の標識薬剤を含む、請求項２５２〜３３３のいずれか一項に記載の方法。
  335. 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項２５２〜３３４のいずれか一項に記載の方法。
  336. 個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
    ａ）前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが、検出可能薬剤と、ＭＣＭＰＣＦＴＴＤＨＱＭＡＲＸＣＤＤＣＣＧＧＸＧＲＧＸＣＹＧＰＱＣＬＣＲと少なくとも８５％の配列同一性を有するクロロトキシンポリペプチドとを含む、ステップと；
    ｂ）前記クロロトキシンコンジュゲートを前記軟部組織肉腫に結合させるステップと；
    ｃ）前記結合したクロロトキシンコンジュゲートを検出するステップであって、結合したクロロトキシンコンジュゲートのレベルの上昇が軟部組織肉腫の存在を示す、ステップと
    を含む方法。
  337. 前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項２５２に記載の方法。
  338. 前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、請求項２５３に記載の方法。
  339. 前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、請求項２５２に記載の方法。
  340. 前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項２５６に記載の方法。
  341. 前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、請求項２５７に記載の方法。
  342. 前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、請求項２５６に記載の方法。
  343. 前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項２６１に記載の方法。
  344. 前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、請求項２６１に記載の方法。
  345. 前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、請求項２６１に記載の方法。
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