JP2016534147A - クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/879,096号明細書、2014年5月7日に出願された米国仮特許出願第61/990,101号明細書、及び2013年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/879,108号明細書の利益を主張し、これらの出願はあらゆる目的のために全体として参照により本明細書に援用される。
本発明は、契約番号HHSN261201200054Cに基づき、国立癌研究所(National Cancer Institute)、国立衛生研究所(National Institutes of Health)、保健社会福祉省(Department of Health and Human Services)による米国政府の支援を受けて行われた。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、且つA1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R3、R4、R5、R6、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R21及びR22は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR21及びR22は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
R23及びR24は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR23及びR24は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が各々参照によって援用されることを具体的且つ個々に示されたものとみなすのと同程度に参照により本明細書に援用される。
本開示は、癌性細胞及び組織に選択的に結合する化合物を提供する。様々な態様において、本開示の化合物は、一体にコンジュゲートしたペプチド部分と検出可能薬剤とを含む。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R3、R4、R5、R6、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R21及びR22は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR21及びR22は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
R23及びR24は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR23及びR24は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。
である。
のいずれか1つの構造を有する。
様々な態様において、本開示は、上述の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。一部の態様において、組成物は非経口投与用に製剤化される。さらなる態様において、組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される。
一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは製剤化後に容器内に置かれる。多くの場合に容器としては、例として、及び限定なしに、ガラス、例えば琥珀色ガラス又は無色ガラスが挙げられる。容器は、多くの場合に、例として、及び限定なしに、当業者に公知のプラスチック、ゴム、金属、生分解性材料などを含み、任意の色、無色、不透明又は透明である。一部の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、製剤化後にシールされる容器内に置かれる。多くの場合にシールはキャップであり、例えばキャップは当業者に公知のプラスチック、ゴム、金属、生分解性材料、組み合わせなどであり、任意の色、無色、不透明又は透明で、時にフィルムである。一部の態様において、多くの場合にクロロトキシンコンジュゲートの安定性を高め又はクロロトキシンコンジュゲートが酸素と接触することを防止するため、容器にガスが含められる。例えば、ガスとしては、例として、及び限定なしに、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス、時に希ガスが挙げられ、任意の好適な濃度で使用される。
散剤、凍結乾燥組成物などの製剤を生じさせるための加工方法及び/又はパラメータによってもたらされる製品又は投薬形態特性としては、限定はされないが、密度、含水量、摩損度、崩壊、1つ又は複数の溶解プロファイル、形状、サイズ、重量、粒子の均一性及び組成が挙げられる。これらの製品特性は、多くの場合にいくつかの方法で調節され、製剤の最終的なインビトロ及び/又はインビボパフォーマンスに影響を及ぼす。製品又は投薬形態特性は、多くの場合に、賦形剤の選択、賦形剤の組成、適用される製造方法又はこれらのいずれかの組み合わせの帰結である。賦形剤並びに最終投薬形態の製品特性(加工方法又は加工パラメータを含む)の組み合わせが、最終的にインビボでの活性成分の薬物動態プロファイルを決定し得る。投与される本明細書に記載のクロロトキシンコンジュゲート製剤は、多くの場合に、例えば、混合方法(篩サイズ、rpm、及び粉砕を含む)、乾燥時間、条件、環境パラメータ(例えば、温度及び湿度)及びそれらの組み合わせ)など、それら自体がインビボでのクロロトキシン組成物の薬物動態プロファイルを調節する(即ち、平均Cmax又はAUCを増加させる)特定の条件下で加工又は製造される。ある製剤を別の製剤と定量的に比較するため、通常、これらの製品又は投薬形態特性のいくつかが計測される。これはまた、複数のバッチを複製しようとする場合にも必要である。
本明細書に記載される方法及び組成物は、対象へのクロロトキシンコンジュゲートの静脈内投与の薬物動態に関する。薬物動態は、多くの場合にモデル、例えばコンパートメントモデル又はノンコンパートメントモデルを使用して記述される。コンパートメントモデルには、限定はされないが、単一コンパートメントモデル、2コンパートメントモデル、マルチコンパートメントモデルなどが含まれる。モデルは多くの場合に種々のコンパートメントに分割され、対応するスキームによって記述される。例えば、1つのスキームは、吸収、分布、代謝及び排泄(ADME)スキームである。別の例として、別のスキームは、放出、吸収、分布、代謝及び排泄(LADME)スキームである。一部の態様では、代謝と排泄とが、排出コンパートメントと称される1つのコンパートメントにまとめられる。例えば、放出は、送達系からの組成物の有効部分の放出を含み、吸収は、対象による組成物の有効部分の吸収を含み、分布は、血漿を介した種々の組織への組成物の分布を含み、代謝、これには組成物の代謝又は不活性化が含まれ、及び最後に排泄、これには組成物又は組成物の代謝産物の排泄又は排出が含まれる。多くの場合に、対象に静脈内投与される組成物は、限定はされないが、組織分布及び代謝/排泄の側面を含む多相性の吸収に供される。そのため、組成物の血漿中濃度の低下は多くの場合に、例えばα相及びβ相を含む二相性であり、時にγ相、δ相又は他の相が観察される。一部の態様において、本明細書に記載される組成物のバイオアベイラビリティは絶対的バイオアベイラビリティであり、多くの場合に静脈内投与が1又は100%とされる。
一部の態様において、薬物動態プロファイルの決定に有用なパラメータを取得するため試料が分析される。多くの場合に試料は、例えば本明細書に定義するとおりの緩衝液又は薬学的に許容可能な担体を使用して希釈される。
本開示は、限定はされないが、癌性組織の術中可視化を可能にする蛍光イメージングによって検出可能なクロロトキシンコンジュゲートによる腫瘍の術中イメージング及び切除方法、クロロトキシンコンジュゲートを含む組成物、及びクロロトキシンコンジュゲートの使用方法を提供する。クロロトキシンは、コンジュゲートを目的の組織に仕向けるターゲティング剤である。一態様において、本開示のクロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。さらなる態様において、標識薬剤は、クロロトキシンに共有結合的にカップリングした蛍光部分(例えば、赤色又は近赤外発光蛍光部分)を含む。別の態様において、標識薬剤は放射性核種を含む。
対象には、限定はされないが、ヒト、非ヒト霊長類、サル、雌ウシ、イヌ、ウサギ、ブタ、モルモット、ラット、マウス及びゼブラフィッシュが含まれる。
本発明のさらなる態様において、クロロトキシンコンジュゲートの使用方法が提供される。一実施形態において、本発明は、クロロトキシンによってイメージング可能な組織のイメージング方法を提供する。この方法では、クロロトキシンによってイメージング可能な組織をクロロトキシンコンジュゲートと接触させる。一実施形態において、このイメージング方法は蛍光イメージング方法である。蛍光クロロトキシンコンジュゲートの代表的な作製及び使用方法は、米国特許出願公開第20080279780 A1号明細書、Fluorescent Chlorotoxin Conjugate and Method for Intra−Operative Visualization of Cancer、及び米国特許出願公開第20130195760号明細書、Chlorotoxin Variants,Conjugates,And Methods For Their Use(これらは両方とも全体として参照により本明細書に明示的に援用される)に記載される。
酢酸アンモニウム塩による化合物16の安定性
この例は、化合物16の生成及び様々なpH及び温度貯蔵条件下における経時的な安定性を実証する。
様々な緩衝液中及び様々なpHにおける化合物16の安定性の評価
この例は、pHに関する化合物16の安定性を明らかにし、代替的な緩衝液並びに様々な賦形剤及び構成の使用の評価を提供する。
種々のバイアルタイプ及び雰囲気におけるクロロトキシンコンジュゲートの安定性の評価
この例は、異なるバイアルタイプ及び異なる大気(ヘッドスペース)環境における化合物16の安定性を記載する。
凍結乾燥コンジュゲート用候補製剤の開発
この例は、化合物16の様々な凍結乾燥条件を示す。
神経膠腫腫瘍組織の標的化のための化合物の調製及び使用
この例は、正常組織と比較した腫瘍組織の標的化におけるICGのパフォーマンスを、多くの場合に対象への注射後24時間のICGコンジュゲートのシグナル/ノイズ比及び体内分布として示す。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の投与及び神経膠腫腫瘍組織の標的化
この例は、対象への注射後24時間のクロロトキシンコンジュゲート化合物1〜720のシグナル/ノイズ比及び体内分布としての、正常組織と比較した腫瘍組織の標的化における化合物1〜720の使用を示す。
モデルにおける神経膠腫腫瘍の検出のための化合物16を使用した投与間隔及びイメージング間隔
この例は、マウスにおける化合物16の最適なイメージング時間及び用量を示し、さらに、化合物16がマウスの脳に移植されたU87ヒト神経膠腫細胞を標的化することを示す。全組織イメージング及びスライス組織解析の両方を使用して、化合物16の腫瘍対正常脳シグナル(シグナル対ノイズ比、SNR)を皮下U87側腹部異種移植片において計算されるSNRと比較した。
モデルにおける神経膠腫腫瘍検出のための他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した投与間隔及びイメージング間隔
この例は、マウスにおける化合物1〜720の最適なイメージング時間及び用量を評価し、さらに、化合物1〜720がマウスの脳に移植したU87ヒト神経膠腫細胞を標的化することを示す。全組織イメージング及びスライス組織解析の両方を使用して、化合物1〜720の腫瘍対正常脳シグナル(SNR)を、皮下U87側腹部異種移植片で計算されるSNRと比較する。
エキソビボ画像解析及びイヌにおけるイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおいて最適なBLZ−100イメージング用量の決定を記載する。この分析は、実施例19に記載する試験に登録されたイヌ由来の組織を使用して行った。最適臨床イメージング用量は腫瘍の総蛍光強度の関数であり、これが、検出し易さ、及び腫瘍組織における、それが存在する正常組織と比較したシグナルの比に影響を与える。肉眼的腫瘍及び切片に対するエキソビボイメージングを使用して、腫瘍強度及びシグナル対バックグラウンドの比較を実施した。
化合物16を使用したエキソビボ画像解析及びイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおいて最適なクロロトキシンコンジュゲート化合物16イメージング用量の決定を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したエキソビボ画像解析及びイメージングの最適用量の決定
この例は、自然発生腫瘍を有するイヌにおける化合物1〜720の最適なイメージング用量の決定を記載する。
腫瘍タイプ別の蛍光定量化
この例は、BLZ−100で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。この試験では、特定の腫瘍タイプが他と比べてクロロトキシンコンジュゲートによるイメージングに一層適しているかどうかを決定し、且つ様々な解剖学的部位及び組織型に生じる腫瘍で幅広い経験を得るため、複数のイヌ腫瘍タイプを調査した。
クロロトキシンコンジュゲート化合物16を使用した腫瘍タイプ別の蛍光の定量化
この例は、クロロトキシンコンジュゲート化合物16で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。複数のイヌ腫瘍タイプを調べた。0.8mg/m2以上の用量で処置した全ての症例について、軟部組織肉腫(全てのサブタイプ)及び癌腫(腺癌及び扁平上皮癌)の強度値を比較した。この分析から、軟部組織肉腫間でのばらつき、及び癌腫間での低いながらも比較的一貫した強度が明らかである(図19)。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した腫瘍タイプ別の蛍光の定量化
この例は、化合物1〜720で標識された様々な腫瘍タイプの蛍光を定量化する方法を記載する。この試験では、特定の腫瘍タイプが他と比べてクロロトキシンコンジュゲートによるイメージングに一層適しているかどうかを決定し、且つ様々な解剖学的部位及び組織型に生じる腫瘍で幅広い経験を得るため、複数の腫瘍タイプを調査する。
正常マウスにおける化合物16の忍容性
この例は、正常CD−1マウスにおける化合物16の忍容性の実験的分析を示す。
正常マウスにおける他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の忍容性
この例は、正常CD−1マウスにおける化合物1〜720の忍容性の実験的分析を示す。
髄芽腫腫瘍を有するND2:SmoA1マウスにおける化合物16のイメージング
この例は、化合物16を使用したND2:SmoA1マウスモデルにおける髄芽腫腫瘍及び細胞の標的化及び照明を示し、さらに、高用量の化合物16の臨床的及び病理学的効果を示す。
髄芽腫腫瘍を有するND2:SmoA1マウスにおける他のクロロトキシンコンジュゲート化合物のイメージング
この例は、化合物1〜720を使用したND2:SmoA1マウスモデルにおける髄芽腫腫瘍及び細胞の標的化及び照明を示し、さらに、高用量の化合物1〜720の臨床的及び病理学的効果を示す。
イヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、蛍光標識クロロトキシンコンジュゲート、BLZ−100を使用したイヌの自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
計画的固形腫瘍切除を受ける28匹のイヌをこの試験に登録した。全ての選択肢を検討し、承認されたIACUCプロトコルに基づきクライエントの同意を得た。イヌは、局所疾患を制御し又は治癒させることを目的とする腫瘍切除を含む標準治療を受けた。イヌには手術の24〜48時間前にBLZ−100を静脈内投与し、術後に組織をエキソビボでイメージングした。エキソビボイメージングは肉眼的組織標本に対してIVIS Spectrum(PerkinElmer)及びOdyssey NIRスキャナ(Li−Cor)を使用して実施し、腫瘍の総シグナル及び肉眼的シグナル対バックグラウンドを決定した。組織はOCTに包埋し、クライオスタットで切片化し、Odysseyでスキャンした。連続切片をH&Eで染色し、蛍光スキャンとの比較を用いて腫瘍組織に対するBLZ−100の特異性を検証した。いくつかの場合にプロトタイプオープンNIRイメージング機器を使用して術中イメージングを実施した。
BLZ−100は製剤化緩衝液(100mMヒスチジン/5%デキストロース、10mMトリス/5%デキストロース、又は10mMトリス/5%マンニトール)中に調製した。全ての用量バッチについて、凍結乾燥コンジュゲートを製剤化緩衝液中に懸濁した。材料を滅菌シリンジに引き込み、次に滅菌0.44ミクロンフィルタに通して、予めキャップが取り付けられた滅菌琥珀色ガラスバイアル中にアリコートを分けた。バイアルは−20℃に貯蔵し、ドライアイスに載せて試験サイトに発送した。
この試験には、自然に生じる固形腫瘍を有する28匹のイヌが登録された。腫瘍タイプには、肉腫のいくつかのサブタイプ;口腔及び皮膚扁平上皮癌;肥満細胞腫;肺腺癌、乳腺腺癌、及び甲状腺癌を含む腺癌;及び脳髄膜腫が含まれた。
用量投与後の諸時点で血清試料を採取した。蛍光アッセイを用いて血清中BLZ−100濃度を計算した。データは、組織中への急速な分布と、続く緩徐な排出相を示す。これらのデータは、実験用マウス、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類から得られるデータと同様である。
クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、化合物16を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出
この例は、化合物1〜720を使用したイヌにおける自然発生固形腫瘍の検出方法を記載する。
化合物16の薬物動態及び忍容性
この例は、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける単回静脈内(IV)注射後の化合物16の薬物動態(PK)プロファイルを実証する。4種全てで実施したパイロット試験を用いて曝露量を推定し、最終的なGLP試験の試験計画に情報を提供した。これらの試験からのPK試料をリサーチベースの方法を用いて分析した。ラット及びサルにおいてGLP単回投与毒性試験の一環としてIV投与後の化合物16のPKを評価した。GLP試験では、バリデートされたLC/MSベースの方法を用いて血清中化合物16濃度を決定した。
CD1マウスにおける化合物16及び非コンジュゲート化合物16のパイロット忍容性。この例の目的は、雌CD−1群において化合物16の忍容性を評価することであった。マウス(n=3匹のマウス/群/時点)に、0.01、0.1又は1mgの固定用量レベル(これは、マウスにおける腫瘍イメージング用量の1、10及び100倍当量であった)で化合物16の単回IVボーラス注射を投与した。いくつかの主要臓器の臨床所見、血清化学及び組織病理学によって忍容性を評価した。動物は試験3日目及び14日目に安楽死させた。
雄ラット(n=3/群)に、0.03、0.3、又は1.5mgのいずれかの固定用量レベルで化合物16の単回ボーラス注射を静脈内投与した。ラットは投与後48時間まで観察し、試験3日目に安楽死させた。臨床所見、血液学、血清化学及び肉眼的病理学によって忍容性を評価した。
前臨床種における化合物16の分析的定量化方法。血清中の化合物16の定量化には、2つの主な手法を用いている。マウス、イヌ、及びサルにおける非GLP試験の裏付けには、蛍光に基づく方法を使用した。この方法は研究目的に限ることが意図され、方法のバリデーションには供しなかった。試料は96ウェルフォーマットで分析し、試料の蛍光計測値を標準曲線と比較することによって定量化を達成した。試料及び標準からのシグナルは800nmチャンネル(785nm励起)を用いたOdyssey CLx近赤外スキャナ(Li−Cor Biosciences)を使用して計測した。この方法を用いた試験を表42に掲載する。
雌CD−1マウスにおける化合物16の静脈内投与の薬物動態。雌マウスに0.02mgの単回固定用量の化合物16を静脈内投与又は皮下投与した。化合物16は10mMトリス/5%デキストロース中に製剤化した。投与後0.25、2、6及び24時間の時点でマウスから血清を採取した(図22)。蛍光に基づく方法を用いて化合物16の血清中濃度を計測した。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の薬物動態学
この例は、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける単回静脈内(IV)注射後の化合物1〜720の薬物動態(PK)プロファイルを実証する。
ヒトにおける化合物16の薬物動態
この例は、非黒色性皮膚癌のヒト対象における化合物16の薬物動態を実証する。本試験の主目的は、化合物16の単回IV投与の安全性及び忍容性を評価することであった。
ヒトにおけるクロロトキシンコンジュゲート化合物の薬物動態
この例は、ヒト対象におけるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態を実証する。
対象に、1mg、3mg、12mg又は30mgの化合物16などのクロロトキシンコンジュゲートの静脈内(IV)ボーラス注射を投与する。注射前(時間=0時間)並びに注射後30、60、90、120、180及び240分の時点で血液試料を採取する。試料は蛍光ベースの方法及び液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)法で分析し、ヒトにおけるクロロトキシンコンジュゲートの薬物動態プロファイルを決定する(図27)。
術中イメージング及び腫瘍同定
この例は、BLZ−100の腫瘍結合特異性及びBLZ−100による腫瘍結合とバックグラウンド結合との比を記載する。
実施例9に記載される試験の患者17〜28に対し、プロトタイプ術中イメージングシステムを利用した。手術中にこれを使用することにより、腫瘍床並びにインサイチュの腫瘍及び切除直後の腫瘍のイメージングが可能となった。データは、概して肉眼的腫瘍と周囲組織との間の良好な判別を示す。腫瘍周囲の皮膚はバックグラウンド蛍光を有する傾向があった一方、非病変部皮膚は蛍光がより低かった。粘膜組織もまたバックグラウンド蛍光を示し、患者17において特異性の欠如及び残留非腫瘍蛍光をもたらした。腫瘍床イメージングでは、気管、筋肉、及び脂肪などの「内部」組織にバックグラウンド染色がほとんど又は全くないことが示された。術中イメージングは、Odysseyスキャナを使用して行われる定量的エキソビボ画像解析との良好な主観的一致を示した。エキソビボで全体的に高い強度及び良好な腫瘍対正常比を有した腫瘍はまたハイコントラストも示し、術中の検出が容易であった(表49)。
患者19は前肢にグレードII軟部組織肉腫を有した。腫瘍は無処置で数ヵ月間臨床的に明らかであった。腫瘍周囲の皮膚は腫脹して潰瘍化していた(図28A)。インサイチュの腫瘍の術中イメージングでは腫瘍に様々な蛍光が見られ、一部の蛍光は腫脹して潰瘍化した腫瘍周囲の皮膚にあり、他の領域にはバックグラウンド蛍光はほとんど又は全くなかった(図28B、図28C)。切除直後の腫瘍のイメージングでは、腫瘍内で蛍光強度に約8倍のばらつきが見られた(図28D、図28E)。この腫瘍内でのばらつきは、腫瘤の約50%が好酸性のデブリに置き換わる(壊死)という病理学的報告と一致する。腫瘍床のイメージングでは腫瘍周囲の皮膚に蛍光が示された;この皮膚の試料を切除し、さらなるイメージング及び組織病理検査に送った。腫瘍床又は周囲の非病変部皮膚に残存蛍光はなかった(図28F)。切除した腫瘍周囲の皮膚の試料をさらなるイメージング及び組織病理検査に送ったところ、新生物の浸潤がないことが確認された。
患者22は再発性乳腺腺癌を有した。腫瘍を、覆っている皮膚及び周囲の脂肪組織と共に一塊で取り除いた。腫瘍の底側からのイメージングでは、約0.5cmの正常脂肪組織を介して塊を検出可能であることが示された(図29A)。拡散した蛍光像は放射光の組織散乱に起因する。皮膚側からさらなるイメージング用のスライスを取り除くと、バルク状の塊及び周囲組織が露出した状態となった。介在組織がないため、腫瘍と周囲組織とのコントラストが改善される(図29B、図29C)。
患者23は尾の皮膚扁平上皮癌を有した。病変部は皮膚が浸潤しており、皮膚が肉眼的に腫脹して潰瘍化していた(図30A)。病変部は漿液細胞性の痂皮に覆われていた。術前蛍光イメージングは、蛍光が漿液細胞性の痂皮をほとんど透過しないことを示し、一方、腫瘍周囲の皮膚は比較的明るい染色を示した(図30B)。蛍光の2つの「フィンガー」が認められ、これは尾の反対側まで延びていた(図30C)。
患者20は甲状腺癌を有した。甲状腺全体を、腫大したリンパ節と共に摘出した。甲状腺の術中イメージングでは、腺の大部分が蛍光であり、全体にわたり信号強度に約2倍のばらつきがあることが示された(図31)。リンパ節は原発腫瘍と同等の蛍光領域を有した。腫瘍床は残存蛍光を有しなかった。加えて、気管、神経、及び動脈を含めた内部構造に顕著な非特異的バックグラウンド蛍光は観察されなかった。組織病理により、甲状腺は腫瘍によって95%消失したことが示され、広い範囲の血液の充満した腔及び壊死を有した。これらが原発腫瘍に見られる染色のばらつきの原因であり得る。リンパ節は転移性疾患を含むことが確認された。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の特異性及び腫瘍対バックグラウンド比
この例は、化合物1〜720の腫瘍結合特異性及び化合物1〜720による腫瘍結合とバックグラウンド結合との比を記載する。
使用した方法及び材料は実施例26に記載されるとおりであり、但し化合物1〜720による。プロトタイプ術中イメージングシステムを利用する。手術中にこれを使用することにより、腫瘍床並びにインサイチュの腫瘍及び切除直後の腫瘍のイメージングが可能となる。データは、概して肉眼的腫瘍と周囲組織との間の良好な判別を示す。腫瘍周囲の皮膚はバックグラウンド蛍光を有する傾向がある一方、非病変部皮膚は蛍光がより低い。腫瘍床イメージングでは、気管、筋肉、及び脂肪などの「内部」組織にバックグラウンド染色がほとんど又は全くないことが示される。術中イメージングは、Odysseyスキャナを使用して行われる定量的エキソビボ画像解析との良好な主観的一致を示す。エキソビボで全体的に高い強度及び良好な腫瘍対正常比を有する腫瘍はまたハイコントラストも示し、術中の検出が容易である。
組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対するBLZ−100などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
クロロトキシンコンジュゲート化合物の組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対する化合物16などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物の組織病理学的スコアリング、感度及び特異性
この例は、癌細胞に対する化合物1〜720などのクロロトキシンコンジュゲートの感度及び特異性を評価するための細胞レベルでの腫瘍及び隣接組織の評価を記載する。
さらなる腫瘍タイプの標識
この例は、前出の例に記載されない他の種々の腫瘍タイプを標識するためのBLZ−100の使用を記載する。上述の腫瘍タイプに加え、有意味な感度及び特異性分析を行うには患者数が不十分ないくつかの腫瘍タイプがあった。それらには、肥満細胞腫(有効用量でN=1)、肺癌(N=1)、及び髄膜腫(N=1)が含まれる。30ミクロン切片のシグナルが低過ぎて分析不可能であった甲状腺癌が2例あった。口腔腫瘍は肉眼的イメージングで非特異的と判断された。
クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したさらなる腫瘍タイプの標識
この例は、他の腫瘍タイプを標識するための化合物16の使用を記載する。
他のクロロトキシンコンジュゲート化合物を使用したさらなる腫瘍タイプの標識
この例は、肥満細胞腫、肺癌、髄膜腫、甲状腺癌、及び口腔腫瘍などの種々の腫瘍タイプを標識するための化合物1〜720の使用を記載する。
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Claims (345)
- 式(I):
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、且つA1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式(II):
の構造を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式(III):
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式(IV):
[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式(V):
[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式(VI):
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式(III):
[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - A1、A2、及びA3が存在しない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- A5が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、及びR6が、各々独立に、C1〜C6アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6が、各々独立に、メチルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R7、R8、R15、及びR16が、各々独立に、水素又はスルホネートから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R7、R8、R15、及びR16が、各々独立に、水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R12、R13、R14、R19、R20が、各々独立に、水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R12及びR13が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R12及びR13が、それらが結合する原子と共に一緒になって5員炭素環を形成する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R14及びR19が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R14及びR20が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- L1がC3〜C6アルキレンである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- L1がC3〜C5アルキレンである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- L1がプロピレンである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- L1がブチレンである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- L1がペンチレンである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- L2がC3〜C6アルキレンである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- L2がプロピレンである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- L2がブチレンである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- L2がペンチレンである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がスルホネートである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が水素である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が水素である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が−(L5)−アリールである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が−(L5)−アリール−A5である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が水素である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- R13が水素である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が水素である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R19が水素である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- R20が水素である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- R17及びR18が、独立に、フェニルである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- L3が、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、又は−NR10−L4−から選択される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- L3が結合である、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が水素である、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- L4が、−ヘテロシクリル−又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−である、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- L4が、−ピペリジニル−(C1〜C6アルキレン)−である、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- L4が
である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物。 - R11が水素である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- pが1である、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1である、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、又は(XIV):
のいずれか1つの構造を有する請求項1又は2に記載の化合物。 - A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも87%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも92%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも97%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと100%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、配列MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRを有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも25アミノ酸残基の長さを有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも27アミノ酸残基の長さを有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも29アミノ酸残基の長さを有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも31アミノ酸残基の長さを有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも33アミノ酸残基の長さを有する、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、天然クロロトキシンと本質的に同じ腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは配列番号1〜481から選択される配列を有する、請求項1〜70のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが少なくとも1つのリジンアミノ酸残基を含む、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが単一のリジンアミノ酸残基を含む、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが1つ、2つ、又は3つのリジンアミノ酸残基を含む、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−27に対応する位置にリジン残基を含む、請求項1〜74のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−23に対応する位置にリジン残基を含む、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−15に対応する位置にリジン残基を含む、請求項1〜76のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドのアミノ酸の1つ以上が、天然に存在しないアミノ酸残基で置換されている、請求項1〜77のいずれか一項に記載の化合物。
- リジンが天然に存在しないアミノ酸で置換されている、請求項1〜78のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記天然に存在しないアミノ酸残基がシトルリンアミノ酸残基である、請求項78に記載の化合物。
- L3が前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基でA4に結合する、請求項80に記載の化合物。
- L3が前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基でA4に結合する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- L3が前記ポリペプチドのN末端でA4に結合する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- L3が前記ポリペプチドのC末端でA4に結合する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R3が、前記ペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA1に結合する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R5が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA2に結合する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R9が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA3に結合する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記アリールが、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA5に結合する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- 表2〜13に示すとおりの化合物1〜720のいずれか1つの構造を有する、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物。
- ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、水溶性ポリマー、双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ(アミノ酸)、アルブミン誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされる、請求項1〜89のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが7.5〜9.0の等電点を有する、請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが8.0〜9.0の等電点を有する、請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが8.5〜9.0の等電点を有する、請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが少なくとも8つのシステインアミノ酸残基を含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが8つのシステインアミノ酸残基を含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが4つのジスルフィド結合を含む、請求項1〜95のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが6〜7つのシステインアミノ酸残基を含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが3つのジスルフィド結合を含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが塩基性であり、且つ7.5より高い等電点を有する、請求項1〜98のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチド中の前記システインアミノ酸残基間の間隔が天然クロロトキシンと本質的に同じである、請求項1〜99のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドの表面上の電荷分布が天然クロロトキシンと本質的に同じである、請求項1〜100のいずれか一項に記載の化合物。
- メチオニンアミノ酸残基の1つ以上が、イソロイシン、スレオニン、バリン、ロイシン、セリン、グリシン、アラニン、又はそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸残基で置換される、請求項1〜101のいずれか一項に記載の化合物。
- 血液脳関門を通過する能力を有する、請求項1〜102のいずれか一項に記載の化合物。
- Aに結合した治療剤をさらに含む、請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記治療剤が細胞傷害剤である、請求項104に記載の化合物。
- 請求項1〜105のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
- 非経口投与用に製剤化される、請求項106に記載の組成物。
- 静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される、請求項106又は107に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体がオスモライトを含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記オスモライトが、糖、糖アルコール、又はそれらの組み合わせを含む、請求項109に記載の組成物。
- 前記糖アルコールが、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、キシリトール及びグリセロール、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項110に記載の組成物。
- 前記糖アルコールがマンニトールを含む、請求項110又は111に記載の組成物。
- 2%〜20%(wt/vol%)のマンニトールを含む、請求項111又は112に記載の組成物。
- 2%〜10%(wt/vol%)のマンニトールを含む、請求項111又は112に記載の組成物。
- 本質的に5%(wt/vol%)のマンニトールを含む、請求項111又は112に記載の組成物。
- 前記糖が、トレハロース、ラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、マンノース、フルクトース、デキストロース、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項110に記載の組成物。
- 前記糖が、トレハロース、スクロース、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項110に記載の組成物。
- 1%〜40%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、請求項116又は117に記載の組成物。
- 1%〜20%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、請求項116又は117に記載の組成物。
- 2%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、請求項116又は117に記載の組成物。
- 前記オスモライトが、グリシン、カルニチン、エタノールアミン、そのリン酸塩、単糖類、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項96に記載の組成物。
- 等張性である、請求項106〜121のいずれか一項に記載の組成物。
- 本質的に等張性である、請求項106〜121のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のイオン強度が50mM未満である、請求項106〜123のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のイオン強度が10mM未満である、請求項106〜123のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が緩衝液を含む、請求項106〜125のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、トリス、HEPES、ヒスチジン、エチレンジアミン、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項126に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、トリス、ヒスチジン、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項126に記載の組成物。
- 前記緩衝液がヒスチジンを含む、請求項126に記載の組成物。
- ヒスチジンがL−ヒスチジンである、請求項129に記載の組成物。
- 少なくとも100mMヒスチジンを含む、請求項129又は130に記載の組成物。
- 少なくとも50mMのヒスチジンを含む、請求項129又は130に記載の組成物。
- 少なくとも20mMのヒスチジンを含む、請求項129又は130に記載の組成物。
- 10〜100mMのヒスチジンを含む、請求項129又は130に記載の組成物。
- 10〜20mMのヒスチジンを含む、請求項129又は130に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、消光剤、抗酸化相乗剤又はそれらの組み合わせを含む、請求項106〜135のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤が、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項136に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤がメチオニンを含む、請求項137に記載の組成物。
- 前記メチオニンがL−メチオニンである、請求項138に記載の組成物。
- 少なくとも20mMのメチオニンを含む、請求項137〜139のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも10mMのメチオニンを含む、請求項137〜139のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が界面活性剤を含む、請求項106〜141のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80、プルロニック、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリエチレン、N−オクチルグルコシド、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項142に記載の組成物。
- 前記界面活性剤がポリソルベート20である、請求項142に記載の組成物。
- 0.0001%〜0.1%(wt/vol%)のポリソルベート20を含む、請求項143又は144に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体がシクロデキストリンを含む、請求項106〜145のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンが(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンである、請求項146に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が再構成安定剤を含む、請求項106〜147のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記再構成安定剤が水溶性ポリマーを含む、請求項148に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーが、ポラキサマー、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリビニルピロリデンポリ(アクリル酸)、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項149に記載の組成物。
- 金属キレート剤をさらに含む、請求項106〜150のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記金属キレート剤が、EDTA、メシル酸デフェロキサミン、EGTA、フマル酸、及びリンゴ酸、それらの塩、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項151に記載の組成物。
- 前記金属キレート剤がEDTA又はその塩を含む、請求項151又は152に記載の組成物。
- 約0.0001mg/ml〜約0.01mg/mlのEDTA濃度を有する、請求項153又は154に記載の組成物。
- 6〜7.5のpHを有する、請求項106〜154のいずれか一項に記載の組成物。
- 6.5〜7.0のpHを有する、請求項106〜154のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物の濃度が1mg/mL〜40mg/mLである、請求項106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物の濃度が1mg/mL〜20mg/mLである、請求項106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物の濃度が4mg/mL〜10mg/mLである、請求項106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物の濃度が5mg/mL〜8mg/mLである、請求項106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物の濃度が5mg/mL〜6mg/mLである、請求項106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、D−マンニトール、及び本質的に6.8のpHを含む、請求項106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、D−マンニトール、及び6.8のpHから本質的になる、請求項106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、L−メチオニン、及び本質的に6.8のpHを含む、請求項106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、L−メチオニン、及び6.8のpHから本質的になる、請求項106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、ポリソルベート20、及び本質的に6.8のpHを含む、請求項106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、及び本質的に6.8のpHを含む、請求項106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、ポリソルベート20、トレハロース、及び本質的に6.8のpHを含む、請求項106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
- 凍結乾燥される、請求項106〜168のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項169に記載の組成物の作製方法であって、
前記組成物を提供するステップと;
前記組成物を凍結乾燥させ、それにより前記凍結乾燥組成物を作製するステップと
を含む方法。 - 凍結乾燥形態から再構成される、請求項106〜170のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項171に記載の組成物の作製方法であって、
請求項169に記載の凍結乾燥組成物を提供するステップと;
前記組成物を溶液と再構成して、再構成された組成物を作製するステップと
を含む方法。 - 溶液が水を含む、請求項171に記載の組成物。
- 蛍光色素及びヒスチジンにコンジュゲートしたポリペプチドを含む組成物。
- 前記ヒスチジンがL−ヒスチジンである、請求項174に記載の組成物。
- 少なくとも50mMのヒスチジンを含む、請求項174又は175に記載の組成物。
- 少なくとも20mMのヒスチジンを含む、請求項174又は175に記載の組成物。
- 10〜100mMのヒスチジンを含む、請求項174又は175に記載の組成物。
- 10〜20mMのヒスチジンを含む、請求項174又は175に記載の組成物。
- 前記蛍光色素にコンジュゲートした前記ポリペプチドが、請求項1〜105のいずれか一項に記載の化合物である、請求項174〜179のいずれか一項に記載の組成物。
- 流体を収容するように構成された容器と;
前記容器内に含まれる請求項106〜180のいずれか一項に記載の組成物と;
前記容器に装着されるエラストマークロージャと
を含むキット。 - 遮光体をさらに含む、請求項181に記載のキット。
- 前記遮光体が、前記容器への入射光の少なくとも一部を前記組成物から遮るように構成された物理的障壁である、請求項182に記載のキット。
- 前記物理的障壁が不透明又は半透明材料を含む、請求項183に記載のキット。
- 前記容器がガラスバイアルである、請求項181〜184のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ガラスバイアルが透明又は琥珀色ガラスを含む、請求項185に記載のキット。
- 前記ガラスバイアルが未処理ガラス容器である、請求項181〜186のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ガラスバイアルがUSPタイプI、タイプII、タイプIII、又はタイプIVガラスを含む、請求項185〜187のいずれか一項に記載のキット。
- 前記容器の内側部分がシリカ(SiO2)コーティング又はシリコーンコーティングをさらに含む、請求項181〜188のいずれか一項に記載のキット。
- 前記未処理ガラス容器が、アンプル、バイアル、即時使用可能なシリンジ、又はカープルから選択される、請求項187〜189のいずれか一項に記載のキット。
- 前記エラストマークロージャがハロブチルゴムクロージャである、請求項181〜190のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ハロブチルゴムクロージャが、クロロブチルゴムクロージャ又はブロモブチルゴムクロージャから選択される、請求項191に記載のキット。
- 前記エラストマークロージャが、Fluorotec、B2、又はそれらの組み合わせでコーティングされる、請求項181〜192のいずれか一項に記載のキット。
- 前記容器を取り囲む不透明な二次包装をさらに含む、請求項181〜193のいずれか一項に記載のキット。
- 前記不透明な二次包装が、不透明な箱、不透明なアルミニウム箔パウチ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項194に記載のキット。
- 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも90%を前記組成物から遮るように構成される、請求項194又は195に記載のキット。
- 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも95%を前記組成物から遮るように構成される、請求項194又は195に記載のキット。
- 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも99%を前記組成物から遮るように構成される、請求項194又は195に記載のキット。
- 前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも99.9%を前記組成物から遮るように構成される、請求項194又は195に記載のキット。
- 前記容器が、前記組成物と接触した減酸素環境を含む、請求項181〜199のいずれか一項に記載のキット。
- 前記容器が、前記組成物と接触した不活性ガスを含む、請求項181〜200のいずれか一項に記載のキット。
- 前記組成物が不活性ガスでスパージされ、それにより前記容器に前記減酸素環境が生じる、請求項200又は201に記載のキット。
- 前記不活性ガスが窒素又はアルゴンを含む、請求項201又は202に記載のキット。
- MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物であって、前記組成物を1mg〜30mgの用量でヒト対象に静脈内投与すると、前記組成物が前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じる、組成物。
- 前記化合物が、請求項1〜105のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項188に記載の組成物。
- 請求項106〜180のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項204又は205に記載の組成物。
- ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと
を含む方法。 - ヒト対象における癌細胞を検出する方法であって、
検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;
前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、前記検出可能標識の存在が前記癌細胞の存在を示す、ステップと
を含む方法。 - ヒト対象における癌を診断する方法であって、
検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;
前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、前記検出可能標識の存在が癌の診断を示す、ステップと
を含む方法。 - ヒト対象における癌を治療する方法であって、
治療剤にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;
前記ヒト対象における癌に関連する症状又は病態を低減又は改善するステップと
を含む方法。 - 請求項210に記載の方法であって、前記ヒト対象がそれを必要としている、方法。
- 前記化合物の治療有効用量を前記ヒト対象に投与するステップを含む、請求項210又は211に記載の方法。
- ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において図27の薬物動態プロファイルを生じさせるステップと
を含む方法。 - ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
請求項1〜105のいずれか一項に記載の化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと
を含む方法。 - 前記平均Cmaxに達する平均時間(平均Tmax)が前記化合物の投与後5±4分の時点である、請求項207〜214のいずれか一項に記載の方法。
- 前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Cmaxの75%(平均C75)に達する平均時間(平均T75)が前記化合物の投与後8±5分の時点である、請求項207〜215のいずれか一項に記載の方法。
- 前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Cmaxの50%(平均C50)に達する平均時間(平均T50)が前記化合物の投与後20±8分の時点である、請求項207〜216のいずれか一項に記載の方法。
- 前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Cmaxの25%(平均C25)に達する平均時間(平均T25)が前記化合物の投与後30±12分の時点である、請求項207〜217のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各1mg投薬量当たり50hr・ng/mL〜120hr・ng/mLの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積(平均AUC)を生じさせるステップをさらに含む、請求項207〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各1mg投薬量当たり60hr・ng/mL〜110hr・ng/mLの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積(平均AUC)を生じさせるステップをさらに含む、請求項219に記載の方法。
- 前記平均AUCの75%が前記化合物の投与後40±15分以内に起こる、請求項220に記載の方法。
- 前記平均AUCの50%が前記化合物の投与後21±8分以内に起こる、請求項220又は221に記載の方法。
- 前記平均AUCの25%が前記化合物の投与後9±5分以内に起こる、請求項220〜222のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項1〜105のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項207〜223のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、請求項106〜180のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項207〜223のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における癌細胞の検出方法であって、
請求項1〜105のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップと;
前記対象における前記化合物の存在又は非存在を検出するステップであって、前記化合物の存在が癌細胞の存在を示す、ステップと
を含む方法。 - 請求項106〜180のいずれか一項に記載の組成物の一部として前記化合物を投与するステップをさらに含む、請求項226に記載の方法。
- 前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、請求項207又は227に記載の方法。
- 前記癌が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、又は腸癌から選択される、請求項207又は227に記載の方法。
- 前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、請求項207〜229のいずれか一項に記載の方法。
- 蛍光イメージングによって前記化合物を検出するステップを含む、請求項207〜230のいずれか一項に記載の方法。
- 天然クロロトキシンが結合する部位を発現する癌の病巣を非新生物組織と識別するステップをさらに含む、請求項207〜230のいずれか一項に記載の方法。
- 検出された癌細胞を前記対象から外科的に取り除くステップをさらに含む、請求項207〜232のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象から前記癌細胞を外科的に取り除く前に、前記対象から癌前記細胞を外科的に取り除いている最中に、前記対象から前記癌細胞を取り除いた後に、又はそれらの組み合わせにおいて、前記対象における癌細胞の位置を決定するステップをさらに含む、請求項207〜233のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が前記癌細胞に結合する、請求項207〜234のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項207〜235のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出がインビボ又はエキソビボで実施される、請求項208〜236のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜105のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与する方法であって、前記化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 請求項207〜238のいずれか一項に記載の方法であって、前記対象がそれを必要としている、方法。
- 治療有効量が、前記対象において癌細胞を検出するのに十分な投薬量である、請求項238又は239に記載の方法。
- 前記投薬量が0.1mg〜100mgである、請求項207〜240のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投薬量が1mg〜30mgである、請求項207〜240のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投薬量が3mg〜30mgである、請求項207〜240のいずれか一項に記載の方法。
- 治療する方法を必要としている対象を治療する方法であって、請求項104又は105に記載の組成物を前記対象における癌を治療するのに十分な量で前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、請求項244に記載の方法。
- 前記癌細胞が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、前立腺癌、又は腸癌から選択される、請求項244に記載の方法。
- 前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、請求項207〜246のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合が選択的である、請求項247に記載の方法。
- 前記化合物が非経口投与される、請求項207〜248のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が静脈内投与される、請求項226〜249のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が皮下投与される、請求項226〜249のいずれか一項に記載の方法。
- 個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記軟部組織肉腫に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。 - 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項252に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項252に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項252に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記肉腫を光学的にイメージングするステップを含む、請求項255に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、請求項252に記載の方法。
- 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項257に記載の方法。
- 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項258に記載の方法。
- 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項257に記載の方法。
- 前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、請求項252に記載の方法。
- 前記検出が手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項252に記載の方法。
- 個体における軟部組織肉腫を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが扁平上皮癌又は皮膚細胞癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。 - 個体における皮膚扁平上皮癌を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。 - 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項264に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項264に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項266に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記皮膚扁平上皮癌を光学的にイメージングするステップを含む、請求項267に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、請求項264に記載の方法。
- 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項269に記載の方法。
- 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項270に記載の方法。
- 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項269に記載の方法。
- 個体における皮膚扁平上皮癌を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。 - 前記皮膚扁平上皮癌、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、請求項273に記載の方法。
- 個体における低悪性度腫瘍を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。 - 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項275に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項275に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項277に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記低悪性度腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、請求項278に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、請求項275に記載の方法。
- 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項280に記載の方法。
- 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項281に記載の方法。
- 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項280に記載の方法。
- 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項275に記載の方法。
- 個体における低悪性度腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。 - 前記低悪性度腫瘍が、
a)脳組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;
b)皮下脂肪組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;及び
c)乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍
からなる群から選択される、請求項275に記載の方法。 - 個体における腫瘍の検出方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約3mg〜約6mgの量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。 - 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項287に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項288に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、請求項289に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、請求項289に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、請求項287に記載の方法。
- 前記標識薬剤が蛍光部分を含む、請求項292に記載の方法。
- 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項293に記載の方法。
- 前記標識薬剤が放射性核種を含む、請求項292に記載の方法。
- 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項287に記載の方法。
- 前記腫瘍、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、請求項296に記載の方法。
- 個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約0.9mg/m2〜約1.1mg/m2の量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。 - 個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約3mg〜約6mgの量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。 - 前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、請求項1〜299のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クロロトキシンが、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を含む、請求項300に記載の方法。
- 前記検出可能標識が蛍光部分を含む、請求項300又は301に記載の方法。
- 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項302に記載の方法。
- 前記検出可能標識が放射性核種を含む、請求項300に記載の方法。
- 前記検出可能標識が近赤外色素を含む、請求項300に記載の方法。
- 前記検出可能標識がシアニン色素を含む、請求項300に記載の方法。
- 前記近赤外色素が、Cy5.5、DyLight 750、インドシアニングリーン(ICG)及びIRdye 800からなる群から選択される、請求項305に記載のペプチド。
- 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項1〜307のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップが、試料に対して実施される、請求項252〜308のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項252〜309のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、請求項252〜310のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が肉腫である、請求項311に記載の方法。
- 前記肉腫が軟部組織肉腫である、請求項312に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、請求項252〜313のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、請求項313に記載の方法。
- 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項252〜315のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と約90%の感度及び約90%の特異性で識別することができる、請求項252〜316のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と少なくとも94%の感度及び約100%の特異性で識別することができる、請求項252〜317のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が肉腫である、請求項317又は318に記載の方法。
- 前記肉腫が軟部組織肉腫である、請求項319に記載の方法。
- 前記腫瘍が、
a)脳組織にある又はそれに由来する腫瘍;
b)皮下脂肪組織にある又はそれに由来する腫瘍;及び
c)乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する腫瘍
からなる群から選択される、請求項252〜320のいずれか一項に記載の方法。 - 前記a)、b)又はc)の腫瘍が低悪性度腫瘍である、請求項321に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、請求項252〜322のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クロロトキシンが、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を含む、請求項323に記載の方法。
- 前記検出可能標識が蛍光部分を含む、請求項323に記載の方法。
- 前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、請求項325に記載の方法。
- 前記検出可能標識が放射性核種を含む、請求項323に記載の方法。
- 前記検出可能標識が近赤外色素を含む、請求項323に記載の方法。
- 前記検出可能標識がシアニン色素を含む、請求項323に記載の方法。
- 前記近赤外色素が、Cy5.5、DyLight 750、インドシアニングリーン(ICG)及びIRdye 800からなる群から選択される、請求項328に記載のペプチド。
- 前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、請求項252〜330のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップが、試料に対して実施される、請求項252〜331のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、請求項252〜332のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、請求項252〜333のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、請求項252〜334のいずれか一項に記載の方法。
- 個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが、検出可能薬剤と、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するクロロトキシンポリペプチドとを含む、ステップと;
b)前記クロロトキシンコンジュゲートを前記軟部組織肉腫に結合させるステップと;
c)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートを検出するステップであって、結合したクロロトキシンコンジュゲートのレベルの上昇が軟部組織肉腫の存在を示す、ステップと
を含む方法。 - 前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項252に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、請求項253に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、請求項252に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項256に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、請求項257に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、請求項256に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項261に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、請求項261に記載の方法。
- 前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、請求項261に記載の方法。
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