JP2016534044A - 癌の免疫療法のためのcbp/ep300ブロモドメインインヒビターの使用 - Google Patents
癌の免疫療法のためのcbp/ep300ブロモドメインインヒビターの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016534044A JP2016534044A JP2016521742A JP2016521742A JP2016534044A JP 2016534044 A JP2016534044 A JP 2016534044A JP 2016521742 A JP2016521742 A JP 2016521742A JP 2016521742 A JP2016521742 A JP 2016521742A JP 2016534044 A JP2016534044 A JP 2016534044A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- cbp
- cell
- cells
- bromodomain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 title claims abstract description 283
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 title claims abstract description 281
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 120
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 87
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 64
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 2
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000036737 immune function Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 110
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 36
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 201000004253 NUT midline carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002246 embryonal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 claims 1
- 201000008759 sweat gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 79
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 72
- -1 manganese, aluminum salts Chemical class 0.000 description 59
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 53
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 48
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 46
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 44
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 38
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 28
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 26
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 26
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 25
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 18
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 18
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 18
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 18
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 17
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 17
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 14
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 14
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 14
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 14
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 14
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 13
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 12
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 11
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 11
- 101001013797 Homo sapiens Metallothionein-1L Proteins 0.000 description 11
- 102100031782 Metallothionein-1L Human genes 0.000 description 11
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 11
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical group C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 10
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 10
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 10
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 8
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 8
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 102100022414 Axin interactor, dorsalization-associated protein Human genes 0.000 description 7
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 7
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 7
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 7
- 101000755748 Escherichia coli AIDA-I autotransporter Proteins 0.000 description 7
- 101000755749 Homo sapiens Axin interactor, dorsalization-associated protein Proteins 0.000 description 7
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 7
- JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001002469 Homo sapiens Interferon lambda-2 Proteins 0.000 description 6
- 101000945371 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL2 Proteins 0.000 description 6
- 102100020989 Interferon lambda-2 Human genes 0.000 description 6
- 102100033599 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL2 Human genes 0.000 description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 6
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 6
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 5
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 5
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 5
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 5
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108091007045 Cullin Ring E3 Ligases Proteins 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031133 Docking protein 5 Human genes 0.000 description 4
- 102100030751 Eomesodermin homolog Human genes 0.000 description 4
- 102100027327 Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100036089 Fascin Human genes 0.000 description 4
- 101000845689 Homo sapiens Docking protein 5 Proteins 0.000 description 4
- 101001064167 Homo sapiens Eomesodermin homolog Proteins 0.000 description 4
- 101001081893 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001021925 Homo sapiens Fascin Proteins 0.000 description 4
- 101001034834 Homo sapiens Interferon alpha-17 Proteins 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101000944960 Homo sapiens Keratin-associated protein 2-2 Proteins 0.000 description 4
- 101001007044 Homo sapiens Keratin-associated protein 4-5 Proteins 0.000 description 4
- 101000969821 Homo sapiens Maestro heat-like repeat-containing protein family member 9 Proteins 0.000 description 4
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000611363 Homo sapiens Olfactory receptor 4N2 Proteins 0.000 description 4
- 101000832685 Homo sapiens Small ubiquitin-related modifier 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102100039730 Interferon alpha-17 Human genes 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- 102100033540 Keratin-associated protein 2-2 Human genes 0.000 description 4
- 102100028350 Keratin-associated protein 4-5 Human genes 0.000 description 4
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 description 4
- 108010088350 Lactate Dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 4
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 4
- 102100021340 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 9 Human genes 0.000 description 4
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100040740 Olfactory receptor 4N2 Human genes 0.000 description 4
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024542 Small ubiquitin-related modifier 2 Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 4
- YMZPQKXPKZZSFV-CPWYAANMSA-N 2-[3-[(1r)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[(1r)-cyclohex-2-en-1-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]piperidine-2-carbonyl]oxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H]([C@H]2C=CCCC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 YMZPQKXPKZZSFV-CPWYAANMSA-N 0.000 description 3
- GXAFMKJFWWBYNW-OWHBQTKESA-N 2-[3-[(1r)-1-[(2s)-1-[(2s)-3-cyclopropyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoyl]piperidine-2-carbonyl]oxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC2CC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 GXAFMKJFWWBYNW-OWHBQTKESA-N 0.000 description 3
- SIVJKYRAPQKLIM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-n-(3-fluoro-5-morpholin-4-ylphenyl)propanamide Chemical compound C=1C(N2CCOCC2)=CC(F)=CC=1NC(=O)CCC1=CC=C(F)C(F)=C1 SIVJKYRAPQKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033407 Alpha-amylase 2B Human genes 0.000 description 3
- 102100033307 Ankyrin repeat domain-containing protein 37 Human genes 0.000 description 3
- 101150094024 Apod gene Proteins 0.000 description 3
- 102100022954 Apolipoprotein D Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100024119 CDK5 and ABL1 enzyme substrate 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100040836 Claudin-1 Human genes 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 102100028188 Cystatin-F Human genes 0.000 description 3
- 102100038800 Cytochrome c oxidase assembly protein COX20, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 3
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 3
- 102100023882 Endoribonuclease ZC3H12A Human genes 0.000 description 3
- 102100033482 Enolase-phosphatase E1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033183 Epithelial membrane protein 1 Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023589 Fibroblast growth factor-binding protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100031389 Formin-binding protein 1-like Human genes 0.000 description 3
- 102100021245 G-protein coupled receptor 183 Human genes 0.000 description 3
- 102100038407 G-protein coupled receptor 87 Human genes 0.000 description 3
- 102100039632 Glioma pathogenesis-related protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100036636 Glucose 1,6-bisphosphate synthase Human genes 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021018 Golgin subfamily A member 6-like protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102100040352 Heat shock 70 kDa protein 1A Human genes 0.000 description 3
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 3
- 101000732641 Homo sapiens Alpha-amylase 2B Proteins 0.000 description 3
- 101000732539 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 37 Proteins 0.000 description 3
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000910461 Homo sapiens CDK5 and ABL1 enzyme substrate 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000749331 Homo sapiens Claudin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000916688 Homo sapiens Cystatin-F Proteins 0.000 description 3
- 101000957223 Homo sapiens Cytochrome c oxidase assembly protein COX20, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 3
- 101000976212 Homo sapiens Endoribonuclease ZC3H12A Proteins 0.000 description 3
- 101000850450 Homo sapiens Enolase-phosphatase E1 Proteins 0.000 description 3
- 101000850989 Homo sapiens Epithelial membrane protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000827770 Homo sapiens Fibroblast growth factor-binding protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000846884 Homo sapiens Formin-binding protein 1-like Proteins 0.000 description 3
- 101001040801 Homo sapiens G-protein coupled receptor 183 Proteins 0.000 description 3
- 101001033052 Homo sapiens G-protein coupled receptor 87 Proteins 0.000 description 3
- 101000888759 Homo sapiens Glioma pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001072892 Homo sapiens Glucose 1,6-bisphosphate synthase Proteins 0.000 description 3
- 101001075382 Homo sapiens Golgin subfamily A member 6-like protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- 101001037759 Homo sapiens Heat shock 70 kDa protein 1A Proteins 0.000 description 3
- 101000839025 Homo sapiens Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 3
- 101001076680 Homo sapiens Insulin-induced gene 1 protein Proteins 0.000 description 3
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000959664 Homo sapiens Interferon-induced protein 44-like Proteins 0.000 description 3
- 101001082058 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001082060 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Proteins 0.000 description 3
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 3
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000852980 Homo sapiens Interleukin-23 subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101100181421 Homo sapiens LCE1D gene Proteins 0.000 description 3
- 101000874532 Homo sapiens Lactosylceramide 1,3-N-acetyl-beta-D-glucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 101000764535 Homo sapiens Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 3
- 101001023037 Homo sapiens Myoferlin Proteins 0.000 description 3
- 101000577555 Homo sapiens Neuritin Proteins 0.000 description 3
- 101000594426 Homo sapiens Olfactory receptor 10H4 Proteins 0.000 description 3
- 101000579857 Homo sapiens PC-esterase domain-containing protein 1B Proteins 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001062760 Homo sapiens Protein FAM13A Proteins 0.000 description 3
- 101000982554 Homo sapiens Putative oncomodulin-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000870953 Homo sapiens RAS guanyl-releasing protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000711577 Homo sapiens RING finger protein 122 Proteins 0.000 description 3
- 101001111656 Homo sapiens Retinol dehydrogenase 10 Proteins 0.000 description 3
- 101000729945 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 3
- 101000826116 Homo sapiens Single-stranded DNA-binding protein 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000648207 Homo sapiens Striatin-interacting protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000997307 Homo sapiens Voltage-gated potassium channel subunit beta-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000818605 Homo sapiens Zinc finger and BTB domain-containing protein 32 Proteins 0.000 description 3
- 101000976225 Homo sapiens Zinc finger protein 705A Proteins 0.000 description 3
- 101000991029 Homo sapiens [F-actin]-monooxygenase MICAL2 Proteins 0.000 description 3
- 102100028888 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102100025887 Insulin-induced gene 1 protein Human genes 0.000 description 3
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100039953 Interferon-induced protein 44-like Human genes 0.000 description 3
- 102100027303 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100027302 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 3
- 102100026016 Interleukin-1 receptor type 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 102100035655 Lactosylceramide 1,3-N-acetyl-beta-D-glucosaminyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 102100024564 Late cornified envelope protein 1D Human genes 0.000 description 3
- 101001089108 Lotus tetragonolobus Anti-H(O) lectin Proteins 0.000 description 3
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000013214 MOP-1 Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035083 Myoferlin Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028749 Neuritin Human genes 0.000 description 3
- 102100035610 Olfactory receptor 10H4 Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027501 PC-esterase domain-containing protein 1B Human genes 0.000 description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030557 Protein FAM13A Human genes 0.000 description 3
- 102100030399 Protein sprouty homolog 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100026730 Putative oncomodulin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100033445 RAS guanyl-releasing protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100034117 RING finger protein 122 Human genes 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 102100023918 Retinol dehydrogenase 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 3
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 3
- 102100023008 Single-stranded DNA-binding protein 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100028805 Striatin-interacting protein 2 Human genes 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034074 Voltage-gated potassium channel subunit beta-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100021135 Zinc finger and BTB domain-containing protein 32 Human genes 0.000 description 3
- 102100023887 Zinc finger protein 705A Human genes 0.000 description 3
- 102100030295 [F-actin]-monooxygenase MICAL2 Human genes 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 3
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 3
- 108091003098 human bone sialoprotein (35-62) Proteins 0.000 description 3
- 102000027012 human bone sialoprotein (35-62) Human genes 0.000 description 3
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 2
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036506 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 2
- ZGBGPEDJXCYQPH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanopropan-2-yl)-N-[4-methyl-3-[(3-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC=2C=C3C(=O)N(C)C=NC3=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(C)(C)C#N)=C1 ZGBGPEDJXCYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- 102100021546 60S ribosomal protein L10 Human genes 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021621 BEN domain-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 2
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 2
- 108091058555 C7orf68 Proteins 0.000 description 2
- 102100037917 CD109 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102100034108 DnaJ homolog subfamily C member 12 Human genes 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 102100037573 Dual specificity protein phosphatase 12 Human genes 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001087030 Gallus gallus 60S ribosomal protein L15 Proteins 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038393 Granzyme H Human genes 0.000 description 2
- 102100035910 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023954 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-15 Human genes 0.000 description 2
- 102100040407 Heat shock 70 kDa protein 1B Human genes 0.000 description 2
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030649 Histone H2B type 1-J Human genes 0.000 description 2
- 102100021639 Histone H2B type 1-K Human genes 0.000 description 2
- 102100034535 Histone H3.1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000928753 Homo sapiens 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001108634 Homo sapiens 60S ribosomal protein L10 Proteins 0.000 description 2
- 101000971247 Homo sapiens BEN domain-containing protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 2
- 101000738399 Homo sapiens CD109 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 2
- 101000870234 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 12 Proteins 0.000 description 2
- 101000924017 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000881110 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 12 Proteins 0.000 description 2
- 101001033000 Homo sapiens Granzyme H Proteins 0.000 description 2
- 101001073272 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000904080 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-15 Proteins 0.000 description 2
- 101001037968 Homo sapiens Heat shock 70 kDa protein 1B Proteins 0.000 description 2
- 101001084678 Homo sapiens Histone H2B type 1-J Proteins 0.000 description 2
- 101000898898 Homo sapiens Histone H2B type 1-K Proteins 0.000 description 2
- 101001067844 Homo sapiens Histone H3.1 Proteins 0.000 description 2
- 101000902205 Homo sapiens Inactive cytidine monophosphate-N-acetylneuraminic acid hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 101001003138 Homo sapiens Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001019615 Homo sapiens Interleukin-18 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 2
- 101001050565 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF3A Proteins 0.000 description 2
- 101001036258 Homo sapiens Little elongation complex subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000627851 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-23 Proteins 0.000 description 2
- 101000906927 Homo sapiens N-chimaerin Proteins 0.000 description 2
- 101000998596 Homo sapiens NADH-cytochrome b5 reductase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000589307 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000611343 Homo sapiens Olfactory receptor 1D2 Proteins 0.000 description 2
- 101000990744 Homo sapiens Olfactory receptor 52N4 Proteins 0.000 description 2
- 101000583474 Homo sapiens Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Proteins 0.000 description 2
- 101000690940 Homo sapiens Pro-adrenomedullin Proteins 0.000 description 2
- 101001014654 Homo sapiens Probable G-protein coupled receptor 171 Proteins 0.000 description 2
- 101000702391 Homo sapiens Protein sprouty homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000796015 Homo sapiens Protein turtle homolog B Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101000982054 Homo sapiens Unconventional myosin-Ib Proteins 0.000 description 2
- 102100028891 Hypoxia-inducible lipid droplet-associated protein Human genes 0.000 description 2
- 102100022247 Inactive cytidine monophosphate-N-acetylneuraminic acid hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035010 Interleukin-18 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023425 Kinesin-like protein KIF3A Human genes 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 2
- 102100039420 Little elongation complex subunit 2 Human genes 0.000 description 2
- 101100098799 Magnaporthe oryzae (strain 70-15 / ATCC MYA-4617 / FGSC 8958) TAS2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024130 Matrix metalloproteinase-23 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102100023648 N-chimaerin Human genes 0.000 description 2
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033168 NADH-cytochrome b5 reductase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100040776 Olfactory receptor 1D2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030600 Olfactory receptor 52N4 Human genes 0.000 description 2
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 2
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031014 Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100026651 Pro-adrenomedullin Human genes 0.000 description 2
- 102100032555 Probable G-protein coupled receptor 171 Human genes 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100031337 Protein turtle homolog B Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 102100026776 Unconventional myosin-Ib Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002944 hormone and hormone analog Substances 0.000 description 2
- 102000044787 human EP300 Human genes 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005374 ruplizumab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical class CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012085 transcriptional profiling Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical group CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-n-[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- POCJOGNVFHPZNS-ZJUUUORDSA-N (6S,7R)-2-azaspiro[5.5]undecan-7-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@]11CNCCC1 POCJOGNVFHPZNS-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- IRELROQHIPLASX-SEYXRHQNSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxy-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hept-2-en-6-ynamide Chemical compound C#CCCC(/O)=C(\C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IRELROQHIPLASX-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical class N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- CPJAOFOWDGRJQD-NJVNFBHUSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CPJAOFOWDGRJQD-NJVNFBHUSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHFMENDOUEJRK-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-hydroxypyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NO)=CC(C2=CC=CC=C22)=C1N2CC1=CC=C(F)C=C1 ADHFMENDOUEJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N Aldophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC=O QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100406317 Arabidopsis thaliana BCE2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040163 CREB-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N Clobetasone butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N Dihydroscopoletin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 241000283070 Equus zebra Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022894 Euchromatin Proteins 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038025 Forkhead box protein D4-like 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010034791 Heterochromatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001025071 Homo sapiens Forkhead box protein D4-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000853012 Homo sapiens Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001006892 Homo sapiens Krueppel-like factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000982741 Homo sapiens Olfactory receptor 52E5 Proteins 0.000 description 1
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001117509 Homo sapiens Prostaglandin E2 receptor EP4 subtype Proteins 0.000 description 1
- 101000668168 Homo sapiens RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000848727 Homo sapiens Rap guanine nucleotide exchange factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000825432 Homo sapiens SHC-transforming protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000714920 Homo sapiens Taste receptor type 2 member 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 229940124137 Interferon gamma antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N Isotheaflavin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C(C1=C2)=CC(O)=C(O)C1=C(O)C(=O)C=C2C1C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027798 Krueppel-like factor 10 Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010016230 MBP-8298 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000036631 Metastatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical class CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- BSPUVYFGURDFHE-UHFFFAOYSA-N Nitramine Natural products CC1C(O)CCC2CCCNC12 BSPUVYFGURDFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026989 Olfactory receptor 52E5 Human genes 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 229940121678 PD-L2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N Piceatannol Natural products Oc1ccc(C=Cc2c(O)c(O)c3CCCCc3c2O)cc1O IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010103 Podophyllin Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024450 Prostaglandin E2 receptor EP4 subtype Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 101710082100 Protein sprouty homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039689 RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100034585 Rap guanine nucleotide exchange factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 102100022333 SHC-transforming protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036737 Taste receptor type 2 member 13 Human genes 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N Theaflavin Natural products C1=CC(C2C(CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C(O)C(=O)C2=C1C(C1OC3=CC(O)=CC(O)=C3CC1O)=CC(O)=C2O UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- MNBRKEQJSRWNJO-UHFFFAOYSA-N [H][H].[K].[P] Chemical compound [H][H].[K].[P] MNBRKEQJSRWNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 229960001683 abetimus Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005646 acetylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- JZMHCANOTJFLQJ-IEQBYLOXSA-A affinitac Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([S-])(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 JZMHCANOTJFLQJ-IEQBYLOXSA-A 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 108010004614 allotrap Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N aprinocarsen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N chembl2105639 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 108091006090 chromatin-associated proteins Proteins 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000000332 continued effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000000632 euchromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N fluprednidene acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003566 hemangioblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 210000004458 heterochromatin Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 102000053917 human FOXP3 Human genes 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N isis 5132 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(S)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(O)C1 OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCJOGNVFHPZNS-UHFFFAOYSA-N isonitramine Natural products OC1CCCCC11CNCCC1 POCJOGNVFHPZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011512 multiplexed immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=NC=2NC=CC=2C=1NC1=CC=CC=C1 YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001705 nipple carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000857 p40 protein Proteins 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229950011485 pascolizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229940068582 podophyllin Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical class 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N purvalanol A Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010316 rontalizumab Drugs 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 229950009092 rovelizumab Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N scopoletin Natural products COC=1C=C2C=CC(OC2=C(C1)O)=O FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003196 serial analysis of gene expression Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229950006551 sontuzumab Drugs 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 description 1
- 208000034223 susceptibility to 2 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N theaflavin Chemical compound C1=C2C([C@H]3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C[C@H]3O)=CC(O)=C(O)C2=C(O)C(=O)C=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N 0.000 description 1
- 229940026509 theaflavin Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229950004362 urtoxazumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
Abstract
本発明は、癌の処置のためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターの使用に関する。一局面において、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、上記個体において癌を処置するかもしくはその進行を遅らせるための方法が提供される。別の局面において、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、癌を有する上記個体において免疫機能を増強する方法が提供される。
Description
関連出願への相互参照
この出願は、2013年10月11日に出願された米国仮出願第61/890,041号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益およびそれに対する優先権を主張する。
この出願は、2013年10月11日に出願された米国仮出願第61/890,041号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益およびそれに対する優先権を主張する。
配列表
この出願は、ASCII形式で電子的に提出され、かつその全体が参考としてここに援用される配列表を含む。2014年10月10日に作成された上記ASCIIコピーは、01075.004WO1_SL.txtとの名称であり、サイズは53,084バイトである。
この出願は、ASCII形式で電子的に提出され、かつその全体が参考としてここに援用される配列表を含む。2014年10月10日に作成された上記ASCIIコピーは、01075.004WO1_SL.txtとの名称であり、サイズは53,084バイトである。
(技術分野)
本発明は、癌の処置のためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターの使用に関する。
本発明は、癌の処置のためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターの使用に関する。
(背景)
クロマチンは、染色体を構成する、DNAとタンパク質との複雑な組み合わせである。それは、真核生物細胞の核の中に見出され、ヘテロクロマチン(凝縮)形態とユークロマチン(延びた)形態とに分けられる。クロマチンの主成分は、DNAおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分であり、DNAが周囲に巻き付く糸巻きとして作用する。クロマチンの機能は、DNAをより小さな容積へとパッケージして、細胞の中に収まるようにすること、有糸分裂および減数分裂が可能であるようにDNAを強化すること、ならびに発現およびDNA複製を制御する機構として働くようにすることである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、顕著なことには、ヒストンH3およびH4に対する、ならびに最も一般には、コアヌクレオソーム構造を超えて延びる「ヒストンテール」内での一連の翻訳後修飾によって制御される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用に関して束縛されない傾向にあり、翻訳後修飾を最も受けやすいヒストンの一部でもある。これら修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化が挙げられる。これら後生的なしるしは、上記ヒストンテール内の特定の残基上にタグを配置する(それによって、後生的コードを形成し、次いで、これは細胞によって翻訳されて、クロマチン構造の遺伝子特異的調節を可能にし、それによって転写を可能にする)特異的酵素によって書き込まれたり消されたりする。
クロマチンは、染色体を構成する、DNAとタンパク質との複雑な組み合わせである。それは、真核生物細胞の核の中に見出され、ヘテロクロマチン(凝縮)形態とユークロマチン(延びた)形態とに分けられる。クロマチンの主成分は、DNAおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分であり、DNAが周囲に巻き付く糸巻きとして作用する。クロマチンの機能は、DNAをより小さな容積へとパッケージして、細胞の中に収まるようにすること、有糸分裂および減数分裂が可能であるようにDNAを強化すること、ならびに発現およびDNA複製を制御する機構として働くようにすることである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、顕著なことには、ヒストンH3およびH4に対する、ならびに最も一般には、コアヌクレオソーム構造を超えて延びる「ヒストンテール」内での一連の翻訳後修飾によって制御される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用に関して束縛されない傾向にあり、翻訳後修飾を最も受けやすいヒストンの一部でもある。これら修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化が挙げられる。これら後生的なしるしは、上記ヒストンテール内の特定の残基上にタグを配置する(それによって、後生的コードを形成し、次いで、これは細胞によって翻訳されて、クロマチン構造の遺伝子特異的調節を可能にし、それによって転写を可能にする)特異的酵素によって書き込まれたり消されたりする。
タンパク質の全てのクラスのうち、ヒストンは、中でも翻訳後修飾を最も受けやすい。ヒストン修飾は、特定の刺激に応じて付加され得るかもしくは除去され得ることから動的であり、これら修飾は、クロマチンに対する構造変化および遺伝子転写の変化の両方を指示する。酵素の別個のクラス、すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化もしくは脱アセチル化する(Struhl K., Genes Dev., 1989, 12, 5, 599−606)。
ヒストンの共有結合的修飾は、遺伝子発現の基本的な制御機構であり、かつ真核生物細胞において効果を現している主要な後生的機構のうちの1つである(Kouzarides, Cell, 128, 693−705 (2007))。別個の転写状態が、基本的な細胞プロセス(例えば、細胞タイプ特異化、系統拘束、細胞活性化および細胞死)を規定するので、それらの異常な調節は、ある範囲の疾患の中心にある(Medzhitov et al., Nat. Rev. Immunol., 9, 692−703 (2009);Portela et al., Nat. Biotech., 28, 1057−1068 (2010))。遺伝子発現の後生的制御の基本的成分は、このような修飾に結合する特殊化したモチーフを有するタンパク質によるヒストン修飾の翻訳である。それらの中で、ブロモドメインは、アセチル化ヒストンに結合するように進化し、そうすることによって、それらは、クロマチン構造と遺伝子転写との間の基本的関連性を表す(Fillipakoppoulos et al., Cell, 149, 214−231 (2012))。
ブロモドメイン(これは、約110アミノ酸の長さである)は、多数のクロマチン会合タンパク質において見出され、約70種のヒトタンパク質において同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接している(Jeanmougin F., et al., Trends Biochem. Sci., 1997, 22, 5, 151−153;およびTamkun J.W., et al., Cell, 1992, 7, 3, 561−572)。ブロモドメインと修飾されたヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造変化および遺伝子調節の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、癌、炎症およびウイルス複製を含む疾患プロセスに関与していた。例えば、Prinjha et al., Trends Pharm. Sci., 33(3):146−153 (2012)およびMuller et al., Expert Rev., 13(29):1−20 (September 2011)を参照のこと。
細胞タイプ特異性および適切な組織機能性は、それらの環境によって緊密に影響を受ける独特の転写プログラムの厳密な制御を要する。この転写ホメオスタシスに対する変更は、多くの疾患状態、最も顕著なことには、癌、免疫−炎症、神経学的障害、および代謝疾患と直接関連づけられる。ブロモドメインは、特有の疾患関連転写経路を制御するように働く重要なクロマチン修飾複合体中に存在する。これは、ブロモドメイン含有タンパク質中の変異が癌、ならびに免疫および神経学的な機能不全に関するという観察によって強調される。よって、そのファミリーにわたるブロモドメインの選択的阻害は、ヒトの機能不全における新規な治療剤として種々の機会を作り出す。
Struhl K.、Genes Dev.(1989)12、5、599〜606
Kouzarides、Cell(2007)128、693〜705
癌、免疫学的障害、および他のブロモドメイン関連疾患のための処置が必要である。
(要旨)
本発明の一局面は、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを動物に投与する工程を包含する、動物において癌を処置するための方法である。
本発明の一局面は、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを動物に投与する工程を包含する、動物において癌を処置するための方法である。
本発明の一局面は、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、個体において癌を処置するかもしくはその進行を遅らせるための方法である。
本発明の一局面は、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを投与する工程を包含する、癌を有する個体において免疫機能を増強する方法である。
ある種の実施形態において、上記個体におけるCD8 T細胞は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より増強されたプライミング、活性化、増殖および/もしくは細胞溶解活性を有する。
ある種の実施形態において、CD8 T細胞の数は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より上昇する。
ある種の実施形態において、上記CD8 T細胞は、抗原特異的CD8 T細胞である。
ある種の実施形態において、上記癌は、T細胞浸潤の上昇したレベルを有する。
ある種の実施形態において、上記癌は、増大した腫瘍内Treg細胞密度と関連する。
ある種の実施形態において、上記癌は、以下から選択される:聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳の癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病(chronic myelocytic leukemia)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia)、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、異常増殖性の変化(dysproliferative change)、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、上衣腫、上皮性癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲンレセプター陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞性精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、H鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞もしくはB細胞が起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NUT midline carcinoma)(NMC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫(small cell lung carcinoma)、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫(synovioma)、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍。
ある種の実施形態において、上記癌は、黒色腫、NSCLC、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、もしくは乳癌である。
ある種の実施形態において、上記癌は、NSCLC、卵巣癌、膵臓癌、肝細胞癌、もしくは乳癌である。
ある種の実施形態において、上記癌は、黒色腫、NSCLC、もしくは腎細胞癌である。
ある種の実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPを阻害する。
ある種の実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300を阻害する。
ある種の実施形態において、上記方法は、Treg機能を抑制する。
ある種の実施形態において、上記方法は、CD8+ T細胞のT細胞疲弊を低減する。
ある種の実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに結合しない。
ある種の実施形態において、上記個体は、ヒトであり、例えば、女性もしくは男性である。
本発明の一局面は、癌の治療および/もしくは処置を含む医学的処置もしくは診断における使用のためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターである。
本発明の一局面は、試験化合物がCBP/EP300ブロモドメインインヒビター化合物であるか否かを決定する工程を包含し、ここでCBP/EP300ブロモドメインインヒビター化合物である試験化合物は、抗癌化合物として選択される、抗癌化合物を選択するための方法である。
ある種の実施形態において、本明細書で開示される方法は、上記試験化合物がCBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに結合するか否かを決定する工程をさらに包含し、ここでCBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに結合しない試験化合物は、抗癌化合物として選択される。
ある種の実施形態において、上記方法は、上記試験化合物がTreg機能を抑制するか否かを決定する工程をさらに包含し、ここでTreg機能を抑制する試験化合物は、抗癌化合物として選択される。
ある種の実施形態において、上記方法は、上記試験化合物がCD8+ T細胞のT細胞疲弊を低減するか否かを決定する工程をさらに包含し、ここでCD8+ T細胞のT細胞疲弊を低減する試験化合物は、抗癌化合物として選択される。
ある種の実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビター化合物は、式Iの化合物、その異性体もしくは異性体の混合物(例えば、エナンチオマー)、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み得る。このような化合物、ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体は、Angew. Chem. Int. Ed., 2014, v53, pages 1−6および対応する裏付け情報に記載される。いくつかの実施形態において、上記式Iの化合物は、以下:
またはその塩を含み、ここで:
Xは、NHもしくはOであり;
mは、1もしくは2であり;
nは、1もしくは2であり;
R1は、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、および置換されているかもしくは置換されていないC3-6カルボシクリルからなる群より独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R3は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R6は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R7は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;そして
R8は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される。
Xは、NHもしくはOであり;
mは、1もしくは2であり;
nは、1もしくは2であり;
R1は、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、および置換されているかもしくは置換されていないC3-6カルボシクリルからなる群より独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R3は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R6は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R7は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;そして
R8は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される。
ある種の実施形態において、上記式Iの化合物は、以下:
またはこれらの塩からなる群より選択される。
(詳細な説明)
本発明は、以下のタンパク質、CBPおよび/もしくはEP300(本明細書中ではCBP/EP300とも記載される)のうちの1種以上に含まれるブロモドメインに薬理学的に干渉することによって、癌を処置するおよび/もしくはその進行を遅らせる方法に関する。本発明の実施形態は、癌細胞を標的化し、かつその数を排除/減少させる(本明細書中以降、癌免疫療法として記載される)ためのヒト免疫系の操作に関する。本明細書で記載される発見は、Tリンパ球、すなわち、調節性CD4+ T細胞(本明細書中以降、Treg細胞と記載される)およびCD8+ 細胞傷害性T細胞(本明細書中以降、CD8細胞と記載される)の2つのサブセットに対して特に焦点を当てる。なぜならこれら細胞は、免疫系の抗腫瘍活性の重要なメディエーターとして認識されるからである。よって、本発明のある種の実施形態は、癌の予防的処置もしくは治療的処置において使用するためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを提供する。
本発明は、以下のタンパク質、CBPおよび/もしくはEP300(本明細書中ではCBP/EP300とも記載される)のうちの1種以上に含まれるブロモドメインに薬理学的に干渉することによって、癌を処置するおよび/もしくはその進行を遅らせる方法に関する。本発明の実施形態は、癌細胞を標的化し、かつその数を排除/減少させる(本明細書中以降、癌免疫療法として記載される)ためのヒト免疫系の操作に関する。本明細書で記載される発見は、Tリンパ球、すなわち、調節性CD4+ T細胞(本明細書中以降、Treg細胞と記載される)およびCD8+ 細胞傷害性T細胞(本明細書中以降、CD8細胞と記載される)の2つのサブセットに対して特に焦点を当てる。なぜならこれら細胞は、免疫系の抗腫瘍活性の重要なメディエーターとして認識されるからである。よって、本発明のある種の実施形態は、癌の予防的処置もしくは治療的処置において使用するためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを提供する。
(定義)
本明細書で使用される場合、用語「CBP/EP300ブロモドメインインヒビター」とは、上記CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメインに結合しかつCBPおよび/もしくはEP300の生物学的活性を阻害および/もしくは低減する化合物をいう。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメインとの接触および/もしくは相互作用を通じて、CBPおよび/もしくはEP300に主に(例えば、専らそれらに対してのみ)結合する。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメイン、ならびにさらなるCBPおよび/もしくはEP300残基および/もしくはドメインとの接触および/もしくは相互作用を通じて、CBPおよび/もしくはEP300に結合する。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300の生物学的活性を実質的にもしくは完全に阻害する。いくつかの実施形態において、上記生物学的活性は、クロマチン(例えば、DNAと会合したヒストン)および/もしくは別のアセチル化タンパク質への、上記CBPおよび/もしくはEP300のブロモドメインの結合である。ある種の実施形態において、インヒビターは、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、もしくは約10nM未満のIC50もしくは結合定数を有する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、抗原刺激に対する機能不全状態からT細胞による機能的応答(例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞の殺傷)を回復させるように、CBP/EP300活性をブロックする。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPブロモドメインに結合し、阻害する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300ブロモドメインに結合し、阻害する。
本明細書で使用される場合、用語「CBP/EP300ブロモドメインインヒビター」とは、上記CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメインに結合しかつCBPおよび/もしくはEP300の生物学的活性を阻害および/もしくは低減する化合物をいう。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメインとの接触および/もしくは相互作用を通じて、CBPおよび/もしくはEP300に主に(例えば、専らそれらに対してのみ)結合する。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメイン、ならびにさらなるCBPおよび/もしくはEP300残基および/もしくはドメインとの接触および/もしくは相互作用を通じて、CBPおよび/もしくはEP300に結合する。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300の生物学的活性を実質的にもしくは完全に阻害する。いくつかの実施形態において、上記生物学的活性は、クロマチン(例えば、DNAと会合したヒストン)および/もしくは別のアセチル化タンパク質への、上記CBPおよび/もしくはEP300のブロモドメインの結合である。ある種の実施形態において、インヒビターは、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、もしくは約10nM未満のIC50もしくは結合定数を有する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、抗原刺激に対する機能不全状態からT細胞による機能的応答(例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞の殺傷)を回復させるように、CBP/EP300活性をブロックする。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPブロモドメインに結合し、阻害する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300ブロモドメインに結合し、阻害する。
用語「CBP」および「CREB結合タンパク質」とは、本明細書で使用される場合、別段示されなければ、任意の脊椎動物供給源(霊長類(例えば、ヒト)および齧歯類(例えば、マウスおよびラット)のような哺乳動物が挙げられる)に由来する任意の天然のCBPをいう。この用語は、「全長」のプロセシングされていないCBP、ならびに細胞でのプロセシングから生じるCBPの任意の形態を包含する。この用語はまた、天然に存在するCBPの改変体、例えば、スプライス改変体もしくは対立遺伝子改変体を包含する。いくつかの実施形態において、例示的ヒトCBPのアミノ酸配列は、UNIPROT Q92793−1である。いくつかの実施形態において、例示的ヒトCBPのアミノ酸配列は、UNIPROT Q92793−2である。いくつかの実施形態において、例示的ヒトCBPのアミノ酸配列は、配列番号1に示される。
用語「EP300」および「E1A結合タンパク質p300」とは、本明細書で使用される場合、別段示されなければ、任意の脊椎動物供給源(霊長類(例えば、ヒト)および齧歯類(例えば、マウスおよびラット)のような哺乳動物が挙げられる)に由来する任意の天然のEP300をいう。この用語は、「全長」のプロセシングされていないEP300、ならびに細胞でのプロセシングから生じるEP300の任意の形態を包含する。この用語はまた、天然に存在するEP300の改変体、例えば、スプライス改変体もしくは対立遺伝子改変体を包含する。いくつかの実施形態において、例示的ヒトEP300のアミノ酸配列は、UNIPROT Q09472である。いくつかの実施形態において、例示的ヒトEP300のアミノ酸配列は、配列番号2に示される。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書で使用される場合、(i)CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその組成物およびこのようなブロモドメインを含むサンプルと、(ii)上記化合物もしくはその組成物の非存在下でのこのようなブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のブロモドメインの活性の測定可能な低下をいう。
「薬学的に受容可能な塩」とは、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書中の実施例の化合物が具体的な塩として示される場合、その対応する遊離塩基ならびにその対応する遊離塩基の他の塩(その対応する遊離塩基の薬学的に受容可能な塩を含む)が企図されることは、理解されるべきである。
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しかつ生物学的にも他の点からも望ましくないものではなく、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など)および有機酸(有機酸の脂肪族の、脂環式の、芳香族の、芳香脂肪族(araliphatic)の、複素環式の、カルボン酸の、およびスルホン酸のクラス(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)から選択され得る)とともに形成される塩をいう。
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」は、無機塩基から得られるもの(ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩など)を含む。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。薬学的に受容可能な非毒性の有機塩基から得られる塩としては、一級、二級、および三級のアミン、置換されたアミン(天然に存在する置換されたアミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる)の塩が挙げられる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
「溶媒和物」とは、1種以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合物(association)もしくは複合体をいう。溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」とは、上記溶媒分子が水である複合体をいう。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクル」とは、製剤化される上記化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、ホスフェート)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
語句「実質的に類似」とは、本明細書で使用される場合、当業者が、値(例えば、Kd値)によって測定される生物学的特徴の状況内で2つの値(一般には、一方は分子と関連し、他方は参照分子/比較分子と関連する)の間の差異が統計的に有意ではないとみなすように、上記2つの数値の間の類似性が十分に高度であることをいう。上記2つの値の間の差異は、その参照値/比較値の関数として、例えば、約20%未満、約10%未満、および/もしくは約5%未満であり得る。語句「実質的に正常(substantially normal)」とは、参照(例えば、正常参照)に実質的に類似であることをいう。
語句「実質的に異なる」とは、当業者が、値(例えば、Kd値)によって測定される生物学的特徴の状況内で2つの値(一般には、一方は分子と関連し、他方は参照分子/比較分子と関連する)の間の差異が統計的に有意であるとみなすように、上記2つの数値の間の差異が十分に高度であることをいう。上記2つの値の間の差異は、参照分子/比較分子に関する値の関数として、例えば、約10%より大きい、約20%より大きい、約30%より大きい、約40%より大きい、および/もしくは約50%より大きい可能性がある。
個体に対する増大した臨床上の利益と関連する生体マーカーの「存在」、「量」、もしくは「レベル」は、生物学的サンプル中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に公知でありかつ本明細書でも開示される方法によって測定され得る。評価される生体マーカーの発現レベルもしくは量は、上記処置への応答を決定するために使用され得る。
用語「発現のレベル」もしくは「発現レベル」とは、一般に交換可能に使用され、一般には、生物学的サンプル中の生体マーカーの量をいう。「発現」とは、一般に、情報(例えば、遺伝子がコードした、および/もしくは後生的な)が細胞に存在しかつ機能する構造へと変換されるプロセスをいう。従って、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにポリヌクレオチドおよび/もしくはポリペプチドの修飾(例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾)をいい得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチドおよび/もしくはポリペプチドの修飾(例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾)のフラグメントはまた、それらが選択的スプライシングもしくは分解された転写物によって生成される転写物からまたは上記ポリペプチドの翻訳後プロセシング(例えば、タンパク質分解)から生じるか否かに拘わらず、発現されるとみなされるものとする。「発現される遺伝子」とは、mRNAとしてポリヌクレオチドへと転写され、次いで、ポリペプチドへと翻訳されるもの、および、RNAへと転写されるがポリペプチドへと翻訳されないもの(例えば、トランスファーRNAおよびリボソームRNA)を含む。
「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」もしくは「上昇したレベル」とは、コントロール(例えば、疾患にも障害(例えば、癌)にも罹患していない個体(複数含む))または内部コントロール(例えば、ハウスキーピング生体マーカー)と比較して、個体における生体マーカーの増大した発現もしくは増大したレベルをいう。
「低下した発現」、「低下した発現レベル」、もしくは「低下したレベル」とは、コントロール(例えば、疾患にも障害(例えば、癌)にも罹患していない個体(複数含む))または内部コントロール(例えば、ハウスキーピング生体マーカー)と比較して、個体における生体マーカーの低下した発現もしくは低下したレベルをいう。
用語「ハウスキーピング生体マーカー」とは、代表的には全ての細胞タイプにおいて同様に存在する生体マーカー(例えば、ポリヌクレオチドおよび/もしくはポリペプチド)もしくは生体マーカーの群をいう。いくつかの実施形態において、上記ハウスキーピング生体マーカーは、「ハウスキーピング遺伝子」である。本明細書において「ハウスキーピング遺伝子」とは、タンパク質をコードする遺伝子もしくは遺伝子の群であって、その活性が細胞機能の維持に必須でありかつ代表的には全ての細胞タイプにおいて同様に存在するものをいう。
用語「サンプル」とは、本明細書で使用される場合、例えば、物理的、生化学的、化学的および/もしくは生理学的特徴に基づいて特徴付けおよび/または同定されることになる細胞実体および/もしくは他の分子実体を含む、目的の被験体および/もしくは個体から得られるかもしくはこれらに由来する組成物をいう。例えば、語句「疾患サンプル」およびそのバリエーションは、特徴付けられることになる細胞実体および/もしくは分子実体を含むことが予測されるかもしくは公知である目的の被験体から得られる任意のサンプルをいう。サンプルとしては、初代細胞もしくは培養細胞もしくは細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液(follicular fluid)、精液、羊水、乳汁、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、組織抽出物(例えば、ホモジネートした組織)、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
「組織サンプル」もしくは「細胞サンプル」とは、被験体もしくは個体の組織から得られる類似細胞の収集物を意味する。上記組織サンプルもしくは細胞サンプルの供給源は、新鮮な、凍結されたおよび/もしくは保存された器官に由来するような固形組織、組織サンプル、生検材料、および/もしくは吸引物;血液もしくは任意の血液成分(例えば、血漿);体液(例えば、脳脊髄液、羊水、腹水、もしくは間質液);上記被験体の妊娠もしくは発生での任意の時点の細胞であり得る。上記組織サンプルはまた、初代細胞もしくは培養細胞もしくは細胞株であり得る。必要に応じて、上記組織サンプルもしくは細胞サンプルは、疾患組織/器官から得られる。上記組織サンプルは、本質的には上記組織と天然に混ざっていない化合物(例えば、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定液、栄養素、抗生物質などを含み得る。
「参照サンプル」、「参照細胞」、「参照組織」、「コントロールサンプル」、「コントロール細胞」、もしくは「コントロール組織」とは、本明細書で使用される場合、比較目的で使用されるサンプル、細胞、組織、標準もしくはレベルをいう。一実施形態において、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織は、同じ被験体もしくは個体の身体の健康なおよび/もしくは病的でない部分(例えば、組織もしくは細胞)から得られる。例えば、病的な細胞もしくは組織に隣接する健康なおよび/または病的でない細胞もしくは組織(例えば、腫瘍に隣接する細胞もしくは組織)。別の実施形態において、参照サンプルは、その同じ被験体もしくは個体の身体の処置されていない組織および/もしくは細胞から得られる。さらに別の実施形態において、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織は上記被験体でも個体でもない個体の身体の健康なおよび/もしくは病的でない部分(例えば、組織もしくは細胞)から得られる。さらに別の実施形態において、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織は、上記被験体でも個体でもない個体の身体の処置されていない組織および/もしくは細胞から得られる。
本明細書での目的のために、組織サンプルの「切片」とは、組織サンプルの単一部分もしくは単一片、例えば、組織サンプルから切断された組織もしくは細胞の薄いスライスを意味する。組織サンプルの複数の切片が採取され得、分析に供され得ることが理解されるが、ただし、組織サンプルのその同じ切片が形態レベルもしくは分子レベルの両方において分析され得るか、またはポリペプチドおよびポリヌクレオチドの両方に関して分析されることが理解される。
「相関する(correlate)」もしくは「相関する(correlating)」とは、いずれにしても、第1の分析もしくはプロトコルの実行および/もしくは結果と、第2の分析もしくはプロトコルの実行および/もしくは結果とを比較することを意味する。例えば、第1の分析もしくはプロトコルの結果は、第2のプロトコルを実施することにおいて使用され得、そして/または第1の分析もしくはプロトコルの結果は、第2の分析もしくはプロトコルが行われるべきか否かを決定するために使用され得る。ポリヌクレオチド分析もしくはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析もしくはプロトコルの結果は、特定の治療レジメンが実施されるべきか否かを決定するために使用され得る。
薬剤、例えば、薬学的製剤の「有効量」とは、所望の治療結果もしくは予防結果を達成するために必要な、投与量においておよび期間にわたって有効な量をいう。いくつかの実施形態において、上記有効量は、(i)上記特定の疾患、状態もしくは障害を処置する、(ii)上記特定の疾患、状態もしくは障害の1以上の症状を和らげる、改善するもしくは除去する、または(iii)本明細書で記載される特定の疾患、状態もしくは障害の1以上の症状の発生を防止もしくは遅らせる、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの量をいう。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの有効量は、癌細胞の数を低下させ得る;腫瘍サイズを縮小させ得る;周辺器官への癌細胞浸潤を阻害し得る(すなわち、ある程度まで遅らせ得、好ましくは停止し得る);腫瘍転移を阻害し得る(すなわち、ある程度まで遅らせ得、好ましくは停止し得る);腫瘍増殖をある程度まで阻害し得る;そして/または上記癌と関連する症状のうちの1以上をある程度まで軽減し得る。癌治療に関しては、効力は、例えば、疾患進行までの時間(TTP)を評価することおよび/または応答率(RR)を決定することによって、測定され得る。免疫学的障害の場合には、治療上の有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および/もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応(例えば、喘息)の症状を低下もしくは緩和するために十分な量である。いくつかの実施形態において、有効量は、薬物耐性もしくは薬物耐性持続性の癌細胞の活性もしくは数を有意に低下させるために十分な、本明細書で記載される化学的実体の量である。
用語「機能不全」とは、免疫機能不全の状況において、抗原性刺激への免疫応答性が低下した状態をいう。この用語は、抗原認識が起こり得るが、続いて起こる免疫応答が、感染もしくは腫瘍増殖を制御するには不十分である、疲弊および/もしくはアネルギーの両方の共通する要素を含む。
用語「機能不全の(dysfunctional)」とは、本明細書で使用される場合、抗原認識に対して不応性もしくは非応答性であること、具体的には、抗原認識を下流のT細胞エフェクター機能(例えば、増殖、サイトカイン生成(例えば、IL−2)および/もしくは標的細胞の殺傷)へと翻訳する能力が損なわれていることもまた含む。
用語「アネルギー」とは、T細胞レセプターを通じて送達される不完全なもしくは不十分なシグナルから生じる抗原刺激への非応答性の状態(例えば、ras活性化の非存在下での細胞内Ca+2の増大)をいう。T細胞アネルギーはまた、抗原での刺激の際に、共刺激の非存在下で生じ得、共刺激の状況ですら上記抗原によるその後の活性化に不応性になる細胞を生じる。上記非応答性の状態はしばしば、インターロイキン−2の存在によって覆され得る。アネルギーT細胞は、クローン性増殖を受けず、そして/またはエフェクター機能を獲得しない。
用語「疲弊」とは、多くの慢性的感染および癌の間に起こる継続したTCRシグナル伝達から生じるT細胞機能不全の状態としての、T細胞疲弊をいう。これは、不完全なもしくは不十分なシグナル伝達を通じてではなく、継続したシグナル伝達から生じるという点で、アネルギーとは区別される。これは、不十分なエフェクター機能、阻害性レセプターの継続した発現、および機能的エフェクターもしくは記憶T細胞のものとは異なる転写状態によって定義される。疲弊は、感染および腫瘍の最適なコントロールを妨げる。疲弊は、外因性の負の調節経路(例えば、免疫調節性サイトカイン)ならびに細胞の内因性の負の調節(共刺激)経路(PD−1、B7−H3、B7−H4など)の両方から生じ得る。
「T細胞機能を増強する」とは、継続したもしくは増幅された生物学的機能を有するか、または疲弊したかもしくは不活性なT細胞を再生もしくは再活性化するように、T細胞を誘発するか、引き起こすかもしくは刺激することを意味する。T細胞機能の増強の例としては、以下が挙げられる:CD8+ T細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増大、増大した増殖、介入前の抗原応答性(例えば、クリアランス)のレベルに対して増大した抗原応答性(例えば、クリアランス)。一実施形態において、増強のレベルは、少なくとも50%、あるいは60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%である。この増強を測定する様式は、当業者に公知である。
「T細胞機能不全障害」とは、抗原性刺激への低下した応答性によって特徴付けられるT細胞の障害もしくは状態である。特定の実施形態において、T細胞機能不全障害は、不適切なCBPおよび/もしくはEP300活性と特異的に関連する障害である。別の実施形態において、T細胞機能不全障害は、T細胞がアネルギーであるか、またはサイトカインを分泌する、増殖する、もしくは細胞溶解活性を果たす能力が低下した障害である。具体的局面において、上記低下した応答性は、免疫原を発現する病原体もしくは腫瘍の不十分な制御を生じる。T細胞機能不全によって特徴付けられるT細胞機能不全障害の例としては、腫瘍免疫が挙げられる。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識およびクリアランスから逃れるプロセスをいう。従って、治療概念として、腫瘍免疫は、このような回避が弱められる場合に「処置」され、上記腫瘍は、免疫系によって認識されかつ攻撃される。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮および腫瘍クリアランスが挙げられる。
「免疫原性」とは、特定の物質が免疫応答を誘起する能力をいう。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強は、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを助ける。
「継続した応答」とは、処置の中止後に、腫瘍増殖の低下に対する継続した効果をいう。例えば、腫瘍サイズは、投与相の開始時のサイズと比較して、同じもしくは小さいままであり得る。いくつかの実施形態において、上記継続した応答は、処置継続時間と少なくとも同じ、処置継続時間の少なくとも1.5×、2.0×、2.5×、もしくは3.0×の長さの継続時間を有する。
「処置」(および「処置する(treat)」もしくは「処置すること(treating)」のようなバリエーション)とは、処置されている個体もしくは細胞の自然な過程を変化させようとする試みにおける臨床的介入をいい、予防のために、または臨床上の病状の過程の間のいずれかで行われ得る。処置の望ましい効果は、疾患の発生もしくは再発の防止、症状の軽減、上記疾患の何らかの直接的もしくは間接的な病的結果の減少、疾患の安定化した(すなわち、増悪していない)状態、転移の防止、疾患進行の速度の低下、上記疾患状態の改善もしくは一時的緩和、処置を受けていない場合に予測される生存と比較した場合の生存の長期化、ならびに寛解もしくは予後改善のうちの1以上を含む。ある種の実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、疾患もしくは障害の発生を遅らせるか、または疾患もしくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置の必要性がある個体としては、上記状態もしくは障害を既に有する個体、ならびに上記疾患もしくは状態を(例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的変異もしくは異常な発現を通じて)有しやすい個体、または上記状態もしくは障害が防止される予定である個体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「疾患の進行を遅らせる」とは、上記疾患(例えば、癌)の発生を遅延させるか、妨げるか、遅らせるか、妨害するか、安定化するか、そして/または延期することを意味する。この遅延は、処置されている疾患および/もしくは個体の病歴に依存して、種々の時間の長さであり得る。当業者に明らかであるように、十分なもしくは有意な遅延は、実質的に、上記個体が上記疾患を発生させないという点で防止を包含し得る。例えば、後期ステージの癌(例えば、転移の発生)は、遅延され得る。
用語「患者」もしくは「個体」とは、本明細書で使用される場合、動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトをいう。一実施形態において、患者もしくは個体は、ヒトをいう。
用語「細胞傷害性薬剤」とは、本明細書で使用される場合、細胞機能を阻害もしくは妨げる、および/または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質をいう。細胞傷害性薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体);化学療法剤;増殖阻害薬剤;酵素およびそのフラグメント(例えば、核酸分解酵素);および毒素(例えば、低分子毒素または細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素(そのフラグメントおよび/もしくは改変体を含む))。例示的な細胞傷害性薬剤は、抗微小管薬剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼIIインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼIインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非レセプターチロシンキナーゼ脈管形成インヒビター、免疫療法剤、アポトーシス促進剤(proapoptotic agent)、LDH−Aのインヒビター;脂肪酸生合成のインヒビター;細胞周期シグナル伝達インヒビター;HDACインヒビター、プロテアソームインヒビター;ならびに癌代謝のインヒビターから選択され得る。
一実施形態において、上記細胞傷害性薬剤は、抗微小管薬剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼIIインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼIインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非レセプターチロシンキナーゼ脈管形成インヒビター、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、HDACインヒビター、プロテアソームインヒビター、および癌代謝のインヒビターから選択される。一実施形態において、上記細胞傷害性薬剤は、タキサンである。一実施形態において、上記タキサンは、パクリタキセルもしくはドセタキセルである。一実施形態において、上記細胞傷害性薬剤は、白金薬剤である。一実施形態において、上記細胞傷害性薬剤は、EGFRのアンタゴニストである。一実施形態において、上記EGFRのアンタゴニストは、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(例えば、エルロチニブ)である。一実施形態において、上記細胞傷害性薬剤は、RAFインヒビターである。一実施形態において、上記RAFインヒビターは、BRAFおよび/もしくはCRAFインヒビターである。一実施形態において、上記RAFインヒビターは、ベムラフェニブである。一実施形態において、上記細胞傷害性薬剤は、PI3Kインヒビターである。
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物を含む。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる:エルロチニブ(タルセバ(登録商標), Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標), Millennium Pharm.)、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、17−AAG(ゲルダナマイシン)、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼA(LDH−A)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標), AstraZeneca)、スニチニブ(sunitib)(SUTENT(登録商標), Pfizer/Sugen)、レトロゾール(フェマーラ(登録商標), Novartis)、イマチニブメシル酸塩(グリベック(登録商標), Novartis)、フィナスネート(finasunate)(バタラニブ(登録商標), Novartis)、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標), Sanofi)、5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス, ラパミューン(登録商標), Wyeth)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標), GSK572016, Glaxo Smith Kline)、ロナファルニブ(Lonafamib)(SCH 66336)、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標), Bayer Labs)、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標), AstraZeneca)、AG1478、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびサイトキサン(登録商標) シクロホスファミド;アルキルスルホネート(例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン);アジリジン(例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパ);エチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamines)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む);アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(トポテカンおよびイリノテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);副腎皮質ステロイド(プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む);酢酸シプロテロン;5α−レダクターゼ(フィナステリドおよびデュタステリドを含む);ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、ドラスタチン;アルデスロイキン、タルク、デュオカルマイシン(合成アナログ、KW−2189およびCB1−TM1を含む);エリュテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード(例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プラドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード);ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine);抗生物質(例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ1Iおよびカリケアマイシンω1I(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183−186);ジネマイシン(dynemicin)(ジネマイシンAを含む);ビスホスホネート(例えば、クロドロネート);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連クロモプロテインエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン(aclacinomysin)、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、アドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンC)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU));葉酸アナログ(例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート);プリンアナログ(例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン);ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン);アンドロゲン(例えば、カルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン);抗副腎因子(anti−adrenals)(例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン);葉酸補充剤(folic acid replenisher)(例えば、フォリン酸);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン(demecolcine);ジアジコン(diaziquone);エフロルニチン(elfomithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン(lonidainine);マイタンシノイド(例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン);ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール(mopidamnol);ニトラミン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標) ポリサッカリド複合体(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジン(roridin)Aおよびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、タキソール(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、アブラキサン(登録商標)(クレモフォール非含有)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)、およびタキソテール(登録商標)(ドセタキセル、ドキセタキセル;Sanofi−Aventis);クロラムブシル(chloranmbucil);ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン);ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ナベルビン(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(ゼローダ(登録商標));イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド(例えば、レチノイン酸);ならびに上述のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体。
化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる:(i)腫瘍に対するホルモン作用を調節もしくは阻害するように作用する抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプター調節因子(SERM)(例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標);クエン酸タモキシフェンが挙げられる)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene)、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストン、およびフェアストン(登録商標)(クエン酸トレミフェン)が挙げられる);(ii)酵素アロマターゼを阻害し、副腎におけるエストロゲン生成を調節するアロマターゼインヒビター(例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲース(登録商標)(酢酸メゲストロール)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタン(formestanie)、ファドロゾール、リビゾール(RIVISOR)(登録商標)(ボロゾール)、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、およびアリミデックス(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca);(iii)抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン);ブセレリン、トリプトレリン(tripterelin)、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、オールトランスレチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);(iv)プロテインキナーゼインヒビター;(v)脂質キナーゼインヒビター;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの(例えば、PKC−α、RalfおよびH−Ras);(vii)リボザイム(例えば、VEGF発現インヒビター(例えば、アンジオザイム(登録商標))およびHER2発現インヒビター);(viii)ワクチン(例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、アロベクチン(登録商標)、ロイベクチン(登録商標)、およびVAXID(登録商標));プロロイキン(登録商標)、rIL−2;トポイソメラーゼ1インヒビター(例えば、ラルトテカン(登録商標));アバレリクス(登録商標) rmRH;および(ix)上述のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体。
化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる:抗体、例えば、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標), Genentech);セツキシマブ(アービタックス(登録商標), Imclone);パニツムマブ(ベクチビックス(登録商標), Amgen)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標), Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(オムニターグ(登録商標), 2C4, Genentech)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標), Genentech)、トシツモマブ(ベキサール, Corixia)、および抗体薬物結合体、ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ(登録商標), Wyeth)。本発明の化合物と併用して薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体としては、以下が挙げられる:アポリズマブ、アセリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ、バピニューズマブ(bapineuzumab)、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ(cedelizumab)、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(cidtuzumab)、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ(erlizumab)、フェルビズマブ(felvizumab)、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ(motovizumab)、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ(pascolizumab)、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、パキセリズマブ、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリズマブ、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ(rovelizumab)、ルプリズマブ(ruplizumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シプリズマブ、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ(talizumab)、テフィバズマブ(tefibazumab)、トシリズマブ、トラリズマブ(toralizumab)、ツコツズマブセルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ(urtoxazumab)、ウステキヌマブ(ustekinumab)、ビシリズマブ、および専ら組換えヒト配列である抗インターロイキン−12(ABT−874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)、インターロイキン−12 p40タンパク質を認識するように遺伝的に改変された全長IgG1 λ抗体。
化学療法剤としてはまた、「EGFRインヒビター」(これは、EGFRに結合するかまたは別の方法で直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨げるかもしくは低減する化合物をいい、代わりに「EGFRアンタゴニスト」といわれる)が挙げられる。このような薬剤の例としては、EGFRに結合する抗体および低分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例としては、以下が挙げられる:MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(米国特許第4,943,533号(Mendelsohn et al.)もまた参照のこと)ならびにこれらの改変体、例えば、キメラ化225(C225もしくはセツキシマブ;アービタックス(ERBUTIX)(登録商標))、および再構成ヒト225(reshaped human 225)(H225)(WO 96/40210(Imclone Systems Inc.)を参照のこと);IMC−11F8、全長ヒト, EGFR標的化抗体(Imclone);タイプII変異型EGFRを結合する抗体(米国特許第5,212,290号);米国特許第5,891,996号に記載されるとおりEGFRを結合するヒト化およびキメラ抗体;ならびにEGFRを結合するヒト抗体(例えば、ABX−EGFもしくはパニツムマブ)(WO98/50433(Abgenix/Amgen)を参照のこと);EMD 55900(Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636−640 (1996));EGFR結合に関してEGFおよびTGF−αの両方と競合する、EGFRに対して指向されるEMD7200(マツズマブ)ヒト化EGFR抗体(EMD/Merck);ヒトEGFR抗体、HuMax−EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3およびE7.6.3として公知であり、米国特許第6,235,883号に記載される完全ヒト抗体;MDX−447(Medarex Inc);ならびにmAb 806もしくはヒト化mAb 806(Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375−30384 (2004))。上記抗EGFR抗体は、細胞傷害性薬剤と結合体化され得、従って、免疫結合体を生じ得る(例えば、EP659,439A2(Merck Patent GmbH)を参照のこと)。EGFRアンタゴニストとしては、低分子(例えば、米国特許第5,616,582号、同第5,457,105号、同第5,475,001号、同第5,654,307号、同第5,679,683号、同第6,084,095号、同第6,265,410号、同第6,455,534号、同第6,521,620号、同第6,596,726号、同第6,713,484号、同第5,770,599号、同第6,140,332号、同第5,866,572号、同第6,399,602号、同第6,344,459号、同第6,602,863号、同第6,391,874号、同第6,344,455号、同第5,760,041号、同第6,002,008号、および同第5,747,498号、ならびに以下のPCT公報:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、およびWO99/24037に記載される化合物)が挙げられる。特定の低分子EGFRアンタゴニストとしては、以下が挙げられる:OSI−774(CP−358774、エルロチニブ、タルセバ(登録商標) Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033, 2−プロペンアミド, N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−6−キナゾリニル]−, ジヒドロクロリド, Pfizer Inc.);ZD1839,ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標)) 4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン, AstraZeneca);ZM 105180((6−アミノ−4−(3−メチルフェニル−アミノ)−キナゾリン, Zeneca);BIBX−1382(N8−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン, Boehringer Ingelheim);PKI−166((R)−4−[4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェノール);(R)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン);CL−387785(N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチルアミド);EKB−569(N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテンアミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU 5271;Pfizer);デュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼインヒビター(例えば、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標), GSK572016もしくはN−[3−クロロ−4−[(3 フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン)。
化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる:「チロシンキナーゼインヒビター」(先の段落に示されるEGFR標的化薬物を含む);低分子HER2チロシンキナーゼインヒビター(例えば、Takedaから入手可能なTAK165);CP−724,714, ErbB2レセプターチロシンキナーゼの経口用選択的インヒビター(PfizerおよびOSI);EGFRを優先的に結合するが、HER2およびEGFR過剰発現細胞の両方を阻害するデュアルHERインヒビター(例えば、EKB−569(Wyethから入手可能));ラパチニブ(GSK572016;Glaxo−SmithKlineから入手可能)、経口用HER2およびEGFRチロシンキナーゼインヒビター;PKI−166(Novartisから入手可能);汎HERインヒビター(例えば、カネルチニブ(CI−1033;Pharmacia);Raf−1インヒビター(例えば、ISIS Pharmaceuticalsから入手可能であり、Raf−1シグナル伝達を阻害するアンチセンス薬剤ISIS−5132);非HER標的化TKインヒビター(例えば、イマチニブメシル酸塩)(Glaxo SmithKlineから入手可能なグリベック(登録商標));マルチ標的化チロシンキナーゼインヒビター(例えば、スニチニブ(Pfizerから入手可能なスーテント(登録商標));VEGFレセプターチロシンキナーゼインヒビター(例えば、バタラニブ(Novartis/Schering AGから入手可能なPTK787/ZK222584));MAPK細胞外調節性キナーゼIインヒビターCI−1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン(例えば、PD 153035,4−(3−クロロアニリノ)キナゾリン);ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジン(例えば、CGP 59326、CGP 60261およびCGP 62706);ピラゾロピリミジン, 4−(フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン, 4,5−ビス(4−フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含むチルホスチン;PD−0183805(Warner−Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERコード核酸に結合するもの);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);チルホスチン(tryphostins)(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);汎HERインヒビター(例えば、CI−1033(Pfizer));アフィニタック(Affinitac)(ISIS 3521;Isis/Lilly);イマチニブメシル酸塩(グリベック(登録商標));PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマクサニブ(Semaxinib)(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);INC−1C11(Imclone), ラパマイシン(シロリムス, ラパミューン(登録商標));または以下の特許公報のうちのいずれかに記載されるとおり:米国特許第5,804,396号;WO 1999/09016(American Cyanamid);WO 1998/43960(American Cyanamid);WO 1997/38983(Warner Lambert);WO 1999/06378(Warner Lambert);WO 1999/06396(Warner Lambert);WO 1996/30347(Pfizer, Inc);WO 1996/33978(Zeneca);WO 1996/3397(Zeneca)およびWO 1996/33980(Zeneca)。
化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる:デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、BCG生、ベバシズマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンα、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンα、エルロチニブ(elotinib)、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オプレルベキン、パリフェルミン(palifermin)、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、VM−26、6−TG、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩。
化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる:ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバレート(tixocortol pivalate)、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−ブチレート、ヒドロコルチゾン−17−バレレート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(aclometasone dipropionate)、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−17−ブチレート、クロベタゾール−17−プロピオネート、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレートおよびフルプレドニデンアセテート(fluprednidene acetate);免疫選択的抗炎症ペプチド(ImSAIDs)(例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン(FEG)およびそのD−異性体形態(feG)(IMULAN BioTherapeutics, LLC));抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンA)、D−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン(leflunomideminocycline)、スルファサラジン、腫瘍壊死因子α(TNFα)ブロッカー、例えば、エタネルセプト(エンブレル))、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴル(シムジア)、ゴリムマブ(シンポニー)、インターロイキン1(IL−1)ブロッカー(例えば、アナキンラ(キネレット))、T細胞共刺激ブロッカー(例えば、アバタセプト(オレンシア))、インターロイキン6(IL−6)ブロッカー(例えば、トシリズマブ(アクテムラ(ACTEMERA)(登録商標));インターロイキン13(IL−13)ブロッカー(例えば、レブリキズマブ);インターフェロンα(IFN)ブロッカー(例えば、ロンタリズマブ(Rontalizumab));β7インテグリンブロッカー(例えば、rhuMAb Beta7);IgE経路ブロッカー(例えば、抗M1プライム);分泌型ホモトリマーLTa3および膜結合型ヘテロトリマーLTa1/β2ブロッカー(例えば、抗リンホトキシンα(LTa));放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体);その他の研究薬剤、例えば、チオプラチン(thioplatin)、PS−341、フェニルブチレート、ET−18−OCH3、もしくはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(L−739749、L−744832);ポリフェノール(例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体);オートファジーインヒビター(例えば、クロロキン);δ−9−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、マリノール(登録商標));β−ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;アセチルカンプトテシン、スコポレチン(scopolectin)、および9−アミノカンプトテシン;ポドフィロトキシン;テガフール(UFTORAL(登録商標));ベキサロテン(タルグレチン(登録商標));ビスホスホネート(例えば、クロドロネート(例えば、ボネフォス(登録商標)もしくはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE−58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ゾメタ(登録商標))、アレンドロネート(フォサマック(登録商標))、パミドロネート(アレディア(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、もしくはリセドロネート(アクトネル(登録商標));ならびに表皮増殖因子レセプター(EGF−R);ワクチン、例えば、THERATOPE(登録商標)ワクチン;ペリホシン、COX−2インヒビター(例えば、セレコキシブもしくはエトリコキシブ)、プロテオソームインヒビター(例えば、PS341);CCI−779;ティピファルニブ(R11577);ソラフェニブ(orafenib)、ABT510;Bcl−2インヒビター(例えば、オブリメルセンナトリウム(ジェナセンス(登録商標));ピキサントロン;ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(例えば、ロナファルニブ(SCH 6636、SARASARTM);および上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸もしくは誘導体;ならびにCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語);およびFOLFOX(5−FUとロイコボリンと併用したオキサリプラチン(ELOXATINTM)での処置レジメンの略語)のような上記のうちの2種以上の組み合わせ。
化学療法剤はまた、鎮痛、解熱および抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬を含む。NSAIDとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的インヒビターが挙げられる。NSAIDの具体例としては、以下が挙げられる:アスピリン、プロピオン酸誘導体(例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンおよびナプロキセン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン)、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体(例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカム)、フェナム酸誘導体(例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸)、およびCOX−2インヒビター、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブ。NSAIDは、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症(dysmenorrhoea)、転移性骨痛(metastatic bone pain)、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、イレウス、および腎仙痛のような状態の症状軽減に関して示され得る。
用語「PD−1軸結合アンタゴニスト(PD−1 axis binding antagonist)」は、PD−1シグナル伝達軸に対するシグナル伝達から生じるT細胞機能不全を除去する(結果は、T細胞機能を回復もしくは増強することである(例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞の殺傷)ために、PD−1軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか1種以上との相互作用を阻害する分子である。本明細書で使用される場合、PD−1軸結合アンタゴニストとしては、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニストおよびPD−L2結合アンタゴニストが挙げられる。
用語「PD−1結合アンタゴニスト」とは、PD−1とその結合パートナー(例えば、PDL1、PDL2)のうちの1種以上との相互作用から生じるシグナル伝達を低下、ブロック、阻害、排除もしくは干渉する分子である。いくつかの実施形態において、上記PD−1結合アンタゴニストは、PD−1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的局面において、上記PD−1結合アンタゴニストは、PD−1の、PDL1および/もしくはPDL2への結合を阻害する。例えば、PD−1結合アンタゴニストとしては、PD−1と、PDL1および/もしくはPDL2との相互作用から生じるシグナル伝達を低下、ブロック、阻害、排除もしくは干渉する、抗PD−1抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドおよび他の分子が挙げられる。一実施形態において、PD−1結合アンタゴニストは、機能不全T細胞がより機能不全にならないようにする(例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する)ために、PD−1を介するシグナル伝達を媒介したTリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってもしくはこれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの実施形態において、上記PD−1結合アンタゴニストは、抗PD−1抗体である。具体的局面において、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書で記載されるニボルマブ(MDX−1106−04、MDX−1106、ONO−4538、BMS−936558、およびオプジーボ(登録商標)としても公知)である。別の具体的局面において、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書で記載されるペンブロリズマブ(MK−3475、Merck 3475、キートルーダ(登録商標)、およびSCH−900475としても公知)である。別の具体的局面において、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書で記載されるCT−011(hBATもしくはhBAT−1としても公知)である。さらに別の具体的局面において、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書で記載されるAMP−224(B7−DCIgとしても公知)である。
用語「PDL1結合アンタゴニスト」は、PDL1と、その結合パートナー(例えば、PD−1、B7−1)のうちのいずれか1種以上との相互作用から生じるシグナル伝達を低下、ブロック、阻害、排除もしくは干渉する分子である。いくつかの実施形態において、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的局面において、上記PDL1結合アンタゴニストは、PDL1の、PD−1および/もしくはB7−1への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、上記PDL1結合アンタゴニストとしては、PDL1とその結合パートナー(例えば、PD−1、B7−1)のうちの1種以上との相互作用から生じるシグナル伝達を低下、ブロック、阻害、排除もしくは干渉する、抗PDL1抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドおよび他の分子が挙げられる。一実施形態において、PDL1結合アンタゴニストは、機能不全T細胞がより機能不全にならないようにする(例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する)ために、PDL1を介するシグナル伝達を媒介したTリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってもしくはこれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの実施形態において、PDL1結合アンタゴニストは、抗PDL1抗体である。具体的局面において、抗PDL1抗体は、本明細書で記載されるYW243.55.S70である。別の具体的局面において、抗PDL1抗体は、本明細書で記載されるMDX−1105(BMS−936559としても公知)である。さらに別の具体的局面において、抗PDL1抗体は、本明細書で記載されるMPDL3280Aである。さらに別の具体的局面において、抗PDL1抗体は、本明細書で記載されるMEDI4736である。
用語「PDL2結合アンタゴニスト」は、PD−L2とその結合パートナー(例えば、PD−1)のうちのいずれか1種以上との相互作用から生じるシグナル伝達を低下、ブロック、阻害、排除もしくは干渉する分子である。いくつかの実施形態において、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的局面において、上記PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2の、PD−1への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、上記PD−L2アンタゴニストとしては、PD−L2とその結合パートナー(例えば、PD−1)のうちのいずれか1種以上との相互作用から生じるシグナル伝達を低下、ブロック、阻害、排除もしくは干渉する、抗PD−L2抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドおよび他の分子が挙げられる。一実施形態において、PD−L2結合アンタゴニストは、機能不全T細胞がより機能不全にならないようにする(例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する)ために、PD−L2を介するシグナル伝達を媒介したTリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってもしくはこれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの実施形態において、PD−L2結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書で別段示されなければ、その範囲内に入る各別個の値に対して個々に言及する簡便法として働くと意図されるに過ぎず、各別個の値は、これが本明細書で個々に記載されているかのように本明細書に援用される。
当業者によって理解されるように、本明細書中の「about(約、およその)」値もしくはパラメーターへの言及は、その値もしくはパラメーター自体に関連する実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約X」へ言及する記載は「X」の記載を含む。
本発明の実施形態を記載する文脈での用語「a(1つの、ある)」および「an(1つの、ある)」および「the(上記、この、その)」および単数形の用語の使用は、本明細書で別段示されなければ、もしくは文脈によって明らかに矛盾しなければ、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。用語「comprising(含む、包含する)」、「having(有する)」、「including(含む、包含する)」および「containing(含む、含有する)」は、別段示されなければ、開放系の用語(すなわち、「〜が挙げられるが、これらに限定されない」を意味する)と解釈されるべきである。本明細書で記載される本発明の局面および実施形態が、「からなる」および/もしくは「から本質的になる」局面および実施形態を包含することは理解される。
(CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの使用)
CBP/EP300ブロモドメインの阻害(インビトロもしくはインビボ)のためにCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを使用する方法が、本明細書で提供される。例えば、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、個体においてブロモドメイン媒介性障害を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記ブロモドメイン媒介性障害は、癌である。
CBP/EP300ブロモドメインの阻害(インビトロもしくはインビボ)のためにCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを使用する方法が、本明細書で提供される。例えば、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、個体においてブロモドメイン媒介性障害を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記ブロモドメイン媒介性障害は、癌である。
有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、個体において癌を処置するかもしくはその進行を遅らせるための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPのブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号5(UniProt No. Q9279のアミノ酸残基1082〜1197)のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列 配列番号3(UniProt No. Q92793のアミノ酸残基1103〜1175)のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300のブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列 配列番号6(UniProt No. Q09472のアミノ酸残基1040〜1161)のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列 配列番号4(UniProt No. Q09472のアミノ酸残基1067〜1139)のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300のブロモドメインおよびCBPのブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号5および配列番号6を結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号3および配列番号4を結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記CBP/EP300ブロモドメインの、クロマチンへの結合を阻害および/もしくは低減する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBP/EP300のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害しない。
さらに、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを投与する工程を包含する、癌を有する個体において免疫機能を増強する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPのブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号3のアミノ酸配列のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号5のアミノ酸配列のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300のブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号4のアミノ酸配列のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号6のアミノ酸配列のうちの1以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300のブロモドメインおよびCBPのブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号5および配列番号6を結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号3および配列番号4を結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記CBP/EP300ブロモドメインの、クロマチンへの結合を阻害および/もしくは低減する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBP/EP300のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害しない。
上記の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記個体におけるCD8T細胞は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より増強したプライミング、活性化、増殖、および/もしくは細胞溶解活性を有する。いくつかの実施形態において、CD8 T細胞の数は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より上昇している。いくつかの実施形態において、上記CD8 T細胞は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より、以下の生体マーカーのうちの1以上の発現の低下したレベルを有する:IFNA17、IGF1、FSCN1、SUMO2、C1orf129、EIF2S2、TDGF1、AIDA、CCR4、CD160、MC4R、KRTAP2−2、MT1JP、OR4N2、KRTAP4−5、MT1L // MT1L、IL13、LCE1D、KIR2DL2、LOC158696、LIF、IL28A、TAS2R13、CTLA4、および/もしくはFOXP3。いくつかの実施形態において、上記CD8 T細胞は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より低下したCD160および/もしくはKIR2DL2の発現のレベルを有する。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記増強された免疫機能は、上記個体におけるTreg細胞(例えば、腫瘍部位において)によって特徴付けられ、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より、以下のマーカーのうちの1種以上の発現の低下したレベルを有する:IL28A、GPR87、ANKRD37、CABLES1、RAPGEF2、TRIM69、MT1L // MT1L、FAM113B、FOXP3、CSF2、OCM2、GLIPR1、FGFBP2、CTLA4、CST7、GOLGA6L1、IFIT3、FAM13A、APOD、AK2、CLDN1、HSD11B1、DNAJC12、PHEX、IL2、FOXD4L3、GNA15、ZBTB32、RDH10、OR52E5、CYP2A6、GZMH、CCL20、ADM、LOC100131541、RNF122、FAM36A、AMY2B、GPR183、MYOF、IL29、AIDA、SPRY1、ENOPH1、IL1RN、SLAMF1、PGM2L1、SSBP3、MMP23B、HIST1H3J、MYO1B、BEND5、S1PR1、CDK6、GPR56、ZC3H12A、DOK5、DUSP1、CYB5R2、KCNAB2、LAG3、KLF10、GK、SHC4、IL12RB2、CD109、HAVCR2(TIM−3)、LTA、FAM40B、HMGCS1、HSPA1A、ZNF705A、CMAH、KIF3A、CHN1、KBTBD8、TNF、MOP−1、RASGRP4、INSIG1、SLAMF7、OR10H4、LPL、HIST1H2BJ、LIF、IGF1、IL18RAP、OR52N4、OR1D2、CCR4、CXCR5、IL1R1、MICAL2、NRN1、PICALM、B3GNT5、IFI44L、CXCR3、ICOS、IFIT2、NCR3、HSPA1B、CD80、GNG2、C7orf68、GPR171、RPS10P7、IL23A、LOC283174、PLK2、EMP1、FNBP1L、CD226、RBMS3、IL23R、PTGER4、GZMB、F5、および/もしくはHIST1H2BK。いくつかの実施形態において、上記Treg細胞生体マーカーは、LAG3、CTLA4、および/もしくはFOXP3のうちの1種以上である。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記増強された免疫機能は、Treg細胞の存在下でのCD3/CD28刺激への増強されたナイーブT細胞応答性によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、上記CD8 T細胞プライミングは、CD8 T細胞における増大されたT細胞増殖および/もしくは増強された細胞溶解活性によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、上記CD8 T細胞活性化は、γ−IFN+ CD8 T細胞の上昇した頻度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、上記CD8 T細胞は、抗原特異的T細胞である。いくつかの実施形態において、上記免疫回避は阻害される。
本明細書で提供される方法は、増強された免疫原性が所望される状態を処置するにあたって有用である(例えば、癌の処置のために腫瘍免疫原性を増大させる)。例えば、T細胞機能を増強して、細胞媒介性免疫応答をアップレギュレートするために、およびT細胞機能不全障害(腫瘍免疫)の処置のために使用するためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、調節性T(Treg)細胞の抑制機能を阻害する、および/もしくは慢性的に刺激されたCD8+ T細胞に関するT細胞疲弊を軽減することによって、抗腫瘍免疫を促進する。
CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、胸腺外Treg細胞分化の間にFoxp3発現を低下させることにおいてさらに有用である。継続的なFoxp3発現は、Treg細胞における抑制活性を維持するために必須である。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメイン阻害による低下したFoxp3発現は、Treg細胞抑制活性を損ない、抗腫瘍免疫(tumor anti−immunity)を促進する。Treg細胞は、複数の癌の適応症(黒色腫、NSCLC、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、および乳癌が挙げられる)に由来する腫瘍において非常に豊富である。これら適応症の部分セットにおいて、増大された腫瘍内Treg細胞密度は、不良な患者予後と関連する。これら適応症としては、NSCLC、卵巣癌、膵臓癌、肝細胞癌、および乳癌が挙げられる。CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、これら癌適応症における腫瘍内Treg細胞機能を損なって、エフェクターT細胞活性を増強すると推測される。
T細胞疲弊は、抗原クリアランスの非存在下での慢性的なCD8+ T細胞刺激によって特徴付けられる。ナイーブもしくは活性化エフェクターT細胞と比較すると、疲弊したT細胞は、阻害性レセプター(PD−1、LAG−3、およびTIM−3が挙げられる)の増大した発現に起因して、T細胞レセプター刺激に不応性である。これら阻害性レセプターをブロックするアンタゴニスト抗体は、T細胞抑制を軽減し、それによって腫瘍細胞の殺傷を促進する。CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、阻害性レセプターLAG−3およびTIM−3の発現を低減する。
別の実施形態は、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、個体において癌処置の効力(例えば、第2の治療剤を含む癌処置)を増大させる方法を包含する。
別の実施形態は、癌治療を受けている個体に、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターを投与する工程を含む個体において癌治療(例えば、第2の治療剤)への応答の継続時間を延ばす方法を包含し、ここで上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその薬学的に受容可能な塩が投与される場合の上記癌治療への応答の継続時間は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその薬学的に受容可能な塩の投与がない場合の上記癌治療への応答の継続時間より延びる。
別の実施形態は、(a)CBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよび(b)1種以上の第2の治療剤を個体に投与する工程を包含する、個体において癌を処置する方法を包含する。(a)有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよび(b)有効量の1種以上の第2の治療剤を個体に投与する工程を包含する、癌を有する個体において応答の継続時間を延ばす方法が本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態において、上記第2の治療剤は、細胞傷害性薬剤および/もしくは化学療法剤である。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよび上記第2の治療剤は、付随して投与される。ある種の実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記1種以上の第2の治療剤より前に、および/もしくはこれと同時に投与される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよび上記第2の治療剤は、共投与される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよび上記第2の治療剤は、共に製剤化される。
併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、以下のうちの1種以上である:アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン(fampridine)、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール(sinnabidol)、イムノカイン(immunokine) NNS03、ABR−215062、AnergiX.MS、ケモカインレセプターアンタゴニスト、BBR−2778、カラグアリン(calagualine)、CPI−1189、LEM(リポソーム被包化ミトキサントロン)、THC.CBD(カンナビノイドアゴニスト)、MBP−8298、メソプラム(PDE4インヒビター)、MNA−715、抗IL−6レセプター抗体、ニューロバックス(neurovax)、ピルフェニドン(pirfenidone) allotrap 1258(RDP−1258)、sTNF−Rl、タランパネル、テリフルノミド、TGF−β2、チプリモチド、VLA−4アンタゴニスト(例えば、TR−14035、VLA4 Ultrahaler、もしくはAntegran−ELAN/Biogen)、インターフェロンγアンタゴニスト、もしくはIL−4アゴニスト。
併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、T細胞シグナル伝達インヒビター(例えば、チロシンキナーゼインヒビター)、もしくはT細胞活性化を標的化する分子(例えば、CTLA−4−IgG、抗B7ファミリー抗体、もしくは抗PD−1ファミリー抗体)である。例えば、個体において癌を処置するかもしくはその進行を遅らせる方法は、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよびT細胞活性化を標的化する分子を投与する工程を包含する。さらに、有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよび有効量のT細胞活性化を標的化する分子を個体に投与する工程を包含する、癌を有する個体において免疫機能を増強する方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその薬学的に受容可能な塩および上記第2の治療剤は、付随して投与される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその薬学的に受容可能な塩および上記第2の治療剤は、共投与される。ある種の実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記1種以上の第2の治療剤より前におよび/もしくはこれと同時に投与される。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその薬学的に受容可能な塩および上記第2の治療剤は、共に製剤化される。
例えば、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターを使用して、PD−1軸結合アンタゴニストと併用して、癌を処置および/もしくはその進行を遅らせるための方法が提供される。有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターおよび有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを個体に投与する工程を包含する、癌を有する個体において免疫機能を増強する方法がさらに本明細書で提供される。PD−1軸結合アンタゴニストとしては、PD−1結合アンタゴニスト、PDL1結合アンタゴニストおよびPDL2結合アンタゴニストが挙げられる。「PD−1」に代わる名称としては、CD279およびSLEB2が挙げられる。「PDL1」に代わる名称としては、B7−H1、B7−4、CD274、およびB7−Hが挙げられる。「PDL2」に代わる名称としては、B7−DC、Btdc、およびCD273が挙げられる。いくつかの実施形態において、PD−1、PDL1、およびPDL2は、ヒトPD−1、PDL1およびPDL2である。いくつかの実施形態において、上記PD−1結合アンタゴニストは、PD−1の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的局面において、上記PD−1リガンド結合パートナーは、PDL1および/もしくはPDL2である。別の実施形態において、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的局面において、PDL1結合パートナーは、PD−1および/もしくはB7−1である。別の実施形態において、上記PDL2結合アンタゴニストは、PDL2の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的局面において、PDL2結合パートナーは、PD−1である。上記アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、もしくはオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、上記PD−1結合アンタゴニストは、抗PD−1抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体)である。いくつかの実施形態において、上記抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびCT−011からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記PD−1結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン、例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合されたPDL1もしくはPDL2の細胞外部分もしくはPD−1結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの実施形態において、上記PD−1結合アンタゴニストは、AMP−224である。ニボルマブ(MDX−1106−04、MDX−1106、ONO−4538、BMS−936558、およびオプジーボ(登録商標)としても公知)は、WO2006/121168に記載される抗PD−1抗体である。ペンブロリズマブ(MK−3475、Merck 3475、ラムブロリズマブ、キートルーダ(登録商標)、およびSCH−900475としても公知)は、WO2009/114335に記載される抗PD−1抗体である。CT−011(hBATもしくはhBAT−1としても公知)は、WO2009/101611に記載される抗PD−1抗体である。AMP−224(B7−DCIgとしても公知)は、WO2010/027827およびWO2011/066342に記載されるPDL2−Fc融合可溶性レセプターである。いくつかの実施形態において、上記抗PD−1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号:946414−94−4)である。いくつかの実施形態において、上記癌は、黒色腫、NSCLC、および腎細胞癌である。
併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、IL−11抗体、抗サイトカイン抗体(例えば、フォントリズマブ(fonotolizumab)(抗IFNg抗体))、もしくは抗レセプター抗体(例えば、抗IL−6レセプター抗体もしくはB細胞表面分子に対する抗体)である。
併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、LJP 394(アベチムス(abetimus))、B細胞を枯渇させるもしくは不活性化する薬剤(例えば、リツキシマブ(抗CD20抗体)もしくはlymphostat−B(抗BlyS抗体))、TNFアンタゴニスト(例えば、抗TNF抗体)、D2E7(アダリムマブ)、CA2(インフリキシマブ)、CDP 571、TNFR−Ig構築物、(p75TNFRigG(エタネルセプト)、またはp55TNFRigG(レネルセプトTM)のうちの1種以上である。
併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、標的化療法である。ある種の実施形態において、上記標的化療法は、EGFRアンタゴニスト、RAFインヒビター、および/もしくはPI3Kインヒビターのうちの1種以上である。
上記方法のうちのいずれかのある種の実施形態において、上記標的化療法は、EGFRアンタゴニストである。上記方法のうちのいずれかのある種の実施形態において、上記EGFRアンタゴニストは、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンおよび/もしくはその薬学的に受容可能な塩である。ある種の実施形態において、上記EGFRアンタゴニストは、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンである。ある種の実施形態において、上記EGFRアンタゴニストは、N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−(5−((2−(メチルスルホニル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン、ジ4−メチルベンゼンスルホネート(例えば、ラパチニブ)である。上記方法のうちのいずれかのある種の実施形態において、標的化療法は、RAFインヒビターである。ある種の実施形態において、上記RAFインヒビターは、BRAFインヒビターである。ある種の実施形態において、上記RAFインヒビターは、CRAFインヒビターである。ある種の実施形態において、上記BRAFインヒビターは、ベムラフェニブである。ある種の実施形態において、上記RAFインヒビターは、3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド(例えば、AZ628(CAS# 878739−06−1))である。上記方法のうちのいずれかのある種の実施形態において、上記標的化療法は、PI3Kインヒビターである。
併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、タキサンである。ある種の実施形態において、上記タキサンは、パクリタキセルである。ある種の実施形態において、上記タキサンは、ドセタキセルである。併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、白金薬剤である。ある種の実施形態において、上記白金薬剤は、カルボプラチンである。ある種の実施形態において、上記白金薬剤は、シスプラチンである。上記方法のうちのいずれかのある種の実施形態において、上記細胞傷害性薬剤は、タキサンおよび白金薬剤である。ある種の実施形態において、上記タキサンは、パクリタキセルである。ある種の実施形態において、上記タキサンは、ドセタキセルである。ある種の実施形態において、上記白金薬剤は、カルボプラチンである。ある種の実施形態において、上記白金薬剤は、シスプラチンである。併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、ビンカ・アルカロイドである。ある種の実施形態において、上記ビンカ・アルカロイドは、ビノレルビンである。上記方法のうちのいずれかのある種の実施形態において、上記化学療法は、ヌクレオシドアナログである。ある種の実施形態において、上記ヌクレオシドアナログは、ゲムシタビンである。併用療法の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記1種以上の第2の治療剤は、放射線療法である。
ある種の実施形態において、処置は、1以上の症状が発生した後に投与され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発生前に(例えば、症状の履歴に鑑みて、および/または遺伝的もしくは他の感受性因子に鑑みて)感受性のある個体に投与され得る。処置はまた、症状が消散した後にも、例えば、それらの再発を防止もしくは遅らせるために継続され得る。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記癌は、T細胞浸潤の上昇したレベルを有する。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記癌は、増大した腫瘍内Treg細胞密度と関連づけられる。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記癌は、参照と比較して、以下の生体マーカーのうちの1種以上の上昇したレベルを発現する:IL28A、GPR87、ANKRD37、CABLES1、RAPGEF2、TRIM69、MT1L // MT1L、FAM113B、FOXP3、CSF2、OCM2、GLIPR1、FGFBP2、CTLA4、CST7、GOLGA6L1、IFIT3、FAM13A、APOD、AK2、CLDN1、HSD11B1、DNAJC12、PHEX、IL2、FOXD4L3、GNA15、ZBTB32、RDH10、OR52E5、CYP2A6、GZMH、CCL20、ADM、LOC100131541、RNF122、FAM36A、AMY2B、GPR183、MYOF、IL29、AIDA、SPRY1、ENOPH1、IL1RN、SLAMF1、PGM2L1、SSBP3、MMP23B、HIST1H3J、MYO1B、BEND5、S1PR1、CDK6、GPR56、ZC3H12A、DOK5、DUSP1、CYB5R2、KCNAB2、LAG3、KLF10、GK、SHC4、IL12RB2、CD109、HAVCR2(TIM−3)、LTA、FAM40B、HMGCS1、HSPA1A、ZNF705A、CMAH、KIF3A、CHN1、KBTBD8、TNF、MOP−1、RASGRP4、INSIG1、SLAMF7、OR10H4、LPL、HIST1H2BJ、LIF、IGF1、IL18RAP、OR52N4、OR1D2、CCR4、CXCR5、IL1R1、MICAL2、NRN1、PICALM、B3GNT5、IFI44L、CXCR3、ICOS、IFIT2、NCR3、HSPA1B、CD80、GNG2、C7orf68、GPR171、RPS10P7、IL23A、LOC283174、PLK2、EMP1、FNBP1L、CD226、RBMS3、IL23R、PTGER4、GZMB、F5、および/もしくはHIST1H2BK。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記癌は、参照と比較して、LAG3、CTLA4、および/もしくはFOXP3のうちの1種以上の上昇したレベルを発現する。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記癌は、参照と比較して、以下の生体マーカーのうちの1種以上の上昇したレベルを発現する:IFNA17、IGF1、FSCN1、SUMO2、C1orf129、EIF2S2、TDGF1、AIDA、CCR4、CD160、MC4R、KRTAP2−2、MT1JP、OR4N2、KRTAP4−5、MT1L // MT1L、IL13、LCE1D、KIR2DL2、LOC158696、LIF、IL28A、TAS2R13、CTLA4、および/もしくはFOXP3。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記癌は、CD8細胞であって、上記CD8細胞が参照と比較して、以下の生体マーカーのうちの1種以上の上昇したレベルを発現するものを含む:IFNA17、IGF1、FSCN1、SUMO2、C1orf129、EIF2S2、TDGF1、AIDA、CCR4、CD160、MC4R、KRTAP2−2、MT1JP、OR4N2、KRTAP4−5、MT1L // MT1L、IL13、LCE1D、KIR2DL2、LOC158696、LIF、IL28A、TAS2R13、CTLA4、および/もしくはFOXP3。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記癌は、CD8細胞であって、上記CD8細胞が参照と比較して、CD160および/もしくはKIR2DL2の上昇したレベルを発現するものを含む。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記参照は、上記目的の生体マーカーの既知の発現レベルを有する細胞もしくは組織である。上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上記組織は、低レベルのT細胞浸潤および/もしくは低い腫瘍内Treg細胞密度を有する癌組織である。
CBP/EP300ブロモドメイン媒介性障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない癌が挙げられる:聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳の癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、異常増殖性の変化(異形成および化生)、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲンレセプター陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞性精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、H鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖障害、T細胞もしくはB細胞が起源のリンパ系悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍。
上記方法のうちのいずれかのある種の実施形態において、上記癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および/もしくは黒色腫である。ある種の実施形態において、上記癌は、肺癌である。ある種の実施形態において、上記肺癌は、NSCLCである。ある種の実施形態において、上記癌は、乳癌である。ある種の実施形態において、上記癌は、黒色腫である。
生体マーカーの存在および/もしくは発現レベル/量は、当該分野で公知の任意の適切な基準(DNA、mRNA、cDNA、タンパク質、タンパク質フラグメントおよび/もしくは遺伝子コピー数が挙げられるが、これらに限定されない)に基づいて、定性的におよび/もしくは定量的に決定され得る。ある種の実施形態において、第1のサンプル中の生体マーカーの存在および/もしくは発現レベル/量は、第2のサンプル中の存在/非存在および/もしくは発現レベル/量と比較して、増大している。ある種の実施形態において、第1のサンプル中の生体マーカーの存在/非存在および/もしくは発現レベル/量は、第2のサンプル中の存在および/もしくは発現レベル/量と比較して、減少している。ある種の実施形態において、上記第2のサンプルは、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織である。遺伝子の存在/非存在および/もしくは発現レベル/量を決定するためのさらなる開示は、本明細書で記載される。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、上昇した発現とは、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織と比較して、標準的な当該分野で公知の方法(例えば、本明細書で記載されるもの)によって検出される生体マーカー(例えば、タンパク質もしくは核酸(例えば、遺伝子もしくはmRNA))のレベルにおいて、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上のうちのほぼいずれかの全体的な増大をいう。ある種の実施形態において、上昇した発現とは、上記サンプル中の生体マーカーの発現レベル/量における増大であって、ここで上記増大が参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織におけるそれぞれの生体マーカーの発現レベル/量の1.5×、1.75×、2×、3×、4×、5×、6×、7×、8×、9×、10×、25×、50×、75×、もしくは100×のうちの少なくともほぼいずれかであるものをいう。いくつかの実施形態において、上昇した発現とは、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、コントロール組織、もしくは内部コントロール(例えば、ハウスキーピング遺伝子)と比較して、約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍、もしくは約3.25倍より大きい全体的な増大をいう。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、低下した発現とは、参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織と比較して、標準的な当該分野で公知の方法(例えば、本明細書で記載されるもの)によって検出される生体マーカー(例えば、タンパク質もしくは核酸(例えば、遺伝子もしくはmRNA))のレベルにおいて、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上のうちのほぼいずれかの全体的な低下をいう。ある種の実施形態において、低下した発現とは、上記サンプル中の生体マーカーの発現レベル/量における減少であって、ここで上記減少が参照サンプル、参照細胞、参照組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、もしくはコントロール組織におけるそれぞれの生体マーカーの発現レベル/量の0.9×、0.8×、0.7×、0.6×、0.5×、0.4×、0.3×、0.2×、0.1×、0.05×、もしくは0.01×のうちの少なくともほぼいずれかであるものをいう。
サンプル中の種々の生体マーカーの存在および/もしくは発現レベル/量は、多くの方法論(そのうちの多くは、当該分野で公知でありかつ当業者によって理解されており、免疫組織化学(「IHC」)、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ELISA、ELIFA、蛍光活性化セルソーティング(「FACS」)、MassARRAY、プロテオミクス、定量的血液ベースのアッセイ(例えば、血清ELISAのようなもの)、生化学的酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、定量的リアルタイムPCR(「qRT−PCR」)および他の増幅タイプ検出法(例えば、分枝DNA、SISBA、TMAなど)を含むポリメラーゼ連鎖反応(「PCR」)、RNA−Seq、FISH、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、および/または遺伝子発現の連続分析(serial analysis of gene expression)(「SAGE」)、ならびにタンパク質、遺伝子および/もしくは組織アレイ分析によって行われ得る広く種々のアッセイのうちのいずれか1つが挙げられるが、これらに限定されない)によって分析され得る。遺伝子および遺伝子生成物の状態を評価するための代表的プロトコルは、例えば、Ausubel et al., eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, Units 2(Northern Blotting)、4(Southern Blotting)、15(Immunoblotting)および18(PCR Analysis)に見出される。多重化イムノアッセイ(例えば、Rules Based Medicine or Meso Scale Discovery(「MSD」)から入手可能なもの)が使用され得る。
単一投与形態を生成するためにキャリア物質と合わされ得る上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩およびさらなる薬剤(上記で記載されるとおりのさらなる治療剤を含むそれら組成物中にある)の両方の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変動する。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の0.01〜100mg/kg 体重/日の間の投与量が投与され得るように製剤化される。
上記さらなる治療剤および上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、相乗作用的に作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少なくてもよく、より低い用量が使用され得るのであれば、上記患者に関する副作用がより少なくなり得る。ある種の実施形態において、このような組成物において、上記さらなる治療剤の0.01〜1,000μg/kg 体重/日の間の投与量が投与され得る。
(CBP/EP300ブロモドメインインヒビター)
ある種の化合物が、CBPおよび/もしくはEP300のうちの1種以上に含まれるブロモドメインモチーフに特異的に結合するCBP/EP300ブロモドメインインヒビターであることが発見された。
ある種の化合物が、CBPおよび/もしくはEP300のうちの1種以上に含まれるブロモドメインモチーフに特異的に結合するCBP/EP300ブロモドメインインヒビターであることが発見された。
いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPのブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号5のアミノ酸配列のうちの1個以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号3のアミノ酸配列のうちの1個以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、EP300のブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号6のアミノ酸配列のうちの1個以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号4のアミノ酸配列のうちの1個以上の残基に結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記EP300のブロモドメインおよび上記CBPのブロモドメインに結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号5および配列番号6を結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号3および配列番号4を結合する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、以下のCBP残基のうちの少なくとも1個(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個もしくは13個)に結合する: LEU 1109、PRO 1110、PHE 1111、VAL 1115、LEU 1120、ILE 1122、TYR 1125、ALA 1164、TYR 1167、ASN 1168、ARG 1173、VAL 1174もしくはPHE 1177。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、以下のEP300残基のうちの少なくとも1個(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個もしくは13個)に結合する:LEU 1073、PRO 1074、PHE 1075、VAL 1079、LEU 1084、ILE 1086、TYR 1089、ALA 1128、TYR 1131、ASN 1132、ARG 1137、VAL 1138もしくはTYR 1141。
いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300とヒストン、特に、ヒストンの中のアセチル化リジンとの会合に干渉する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300の、クロマチンへの結合(例えば、ヒストン会合DNA)を阻害する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメインの、クロマチンへの結合(例えば、ヒストン会合DNA)を阻害および/もしくは低減する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300の他のドメインの、クロマチンへの会合に影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメインとの接触および/もしくは相互作用によって、上記CBPおよび/もしくはEP300に主に(例えば、専らそれらに対してのみ)結合する。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、上記CBPブロモドメインおよび/もしくはEP300ブロモドメイン、ならびにさらなるCBPおよび/もしくはEP300残基および/もしくはドメインとの接触および/もしくは相互作用によって、上記CBPおよび/もしくはEP300に結合する。クロマチンとの会合をアッセイするための方法は、当該分野で公知であり、クロマチン分画、BRETアッセイ(Promega)、FRAPアッセイ、クロマチン免疫沈降(ChIP)、生物物理学的結合アッセイ、および/もしくはヒストン会合アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Das et al., BioTechniques 37:961−969 (2004)を参照のこと。
いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CD8細胞におけるエフェクター機能に影響しない(すなわち、エフェクター機能は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの存在および/もしくは非存在下で実質的に同じである)。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、パーフォリン、グランザイム、および/もしくはEOMESの発現レベルに影響しない(すなわち、パーフォリン、グランザイム、および/もしくはEOMESのうちの1以上の発現レベルは、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの存在および/もしくは非存在下で実質的に同じである)。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、エフェクターサイトカインであるIFN−γおよび/もしくはTNFαの発現レベルに影響しない(すなわち、エフェクターサイトカインであるIFN−γおよび/もしくはTNFαの発現レベルは、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの存在および/もしくは非存在下で実質的に同じである)。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、Treg細胞の存在下でCD3/CD28刺激へのナイーブT細胞応答性を増強する。
いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに実質的に結合しない(例えば、結合しない)。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、Delvecchio et al., Nat. Struct. & Mol. Biol. 20:1040−1046 (2013)(これは、その全体において本明細書に参考として援用される)で同定されるように、CBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに実質的に結合しない(例えば、結合しない)。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号8のアミノ酸配列のうちの1個以上の残基(UniProt No. Q92793のアミノ酸残基1321〜1701)に実質的に結合しない。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、配列番号7のアミノ酸配列のうちの1個以上の残基(UniProt No. Q09472のアミノ酸残基1285〜1664)に実質的に結合しない。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、CBPおよび/もしくはEP300のヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)触媒活性を阻害しない。
CBP/EP300ブロモドメインインヒビターである化合物は、他の化合物(例えば、「HAT」インヒビター化合物)より改善されかつ/または異なる特性を有すると予測される。HAT阻害は、顕著な方法で細胞生存性におそらく影響を及ぼして、タンパク質アセチル化(ヒストンおよび非ヒストン)における全体的な低減を生じると予測される。いくつかの実施形態において、CBP/EP300ブロモドメイン阻害は、これらタンパク質のHAT活性を保存すると同時に、表2および表3に示されるように、標的遺伝子の比較的小さなサブセットの転写活性の低減を生じる(Treg細胞において244遺伝子およびCD8細胞において25遺伝子が、2分の1以下に低減する)。
いくつかの実施形態において、上記CBPおよび/もしくはEP300インヒビターは、標的調節部位における転写トランス活性化を阻害する。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメイン阻害は、Treg細胞およびCD8細胞の1種以上の標的部位においてCBPおよび/もしくはEP300の結合を除去もしくは減少させる。いくつかの実施形態において、Treg細胞およびCD8細胞における標的部位は、以下のうちの1種以上である:IL28A、GPR87、ANKRD37、CABLES1、RAPGEF2、TRIM69、MT1L // MT1L、FAM113B、FOXP3、CSF2、OCM2、GLIPR1、FGFBP2、CTLA4、CST7、GOLGA6L1、IFIT3、FAM13A、APOD、AK2、CLDN1、HSD11B1、DNAJC12、PHEX、IL2、FOXD4L3、GNA15、ZBTB32、RDH10、OR52E5、CYP2A6、GZMH、CCL20、ADM、LOC100131541、RNF122、FAM36A、AMY2B、GPR183、MYOF、IL29、AIDA、SPRY1、ENOPH1、IL1RN、SLAMF1、PGM2L1、SSBP3、MMP23B、HIST1H3J、MYO1B、BEND5、S1PR1、CDK6、GPR56、ZC3H12A、DOK5、DUSP1、CYB5R2、KCNAB2、LAG3、KLF10、GK、SHC4、IL12RB2、CD109、HAVCR2 (TIM−3)、LTA、FAM40B、HMGCS1、HSPA1A、ZNF705A、CMAH、KIF3A、CHN1、KBTBD8、TNF、MOP−1、RASGRP4、INSIG1、SLAMF7、OR10H4、LPL、HIST1H2BJ、LIF、IGF1、IL18RAP、OR52N4、OR1D2、CCR4、CXCR5、IL1R1、MICAL2、NRN1、PICALM、B3GNT5、IFI44L、CXCR3、ICOS、IFIT2、NCR3、HSPA1B、CD80、GNG2、C7orf68、GPR171、RPS10P7、IL23A、LOC283174、PLK2、EMP1、FNBP1L、CD226、RBMS3、IL23R、PTGER4、GZMB、F5、HIST1H2BK、IFNA17、IGF1、FSCN1、SUMO2、C1orf129、EIF2S2、TDGF1、AIDA、CCR4、CD160、MC4R、KRTAP2−2、MT1JP、OR4N2、KRTAP4−5、IL13、LCE1D、KIR2DL2、LOC158696、IL28A、および/もしくはTAS2R13の遺伝子座。いくつかの実施形態において、上記標的部位は、FOXP3、LAG3、TIM3およびCTLA4の遺伝子座のうちの1以上である。いくつかの実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターは、FOXP3におけるCBPおよび/もしくはEP300の結合を低減することによって、FOXP3のCBPおよび/もしくはEP300媒介性アセチル化を阻害し、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ触媒活性に影響しない。
CBPおよびEP300(p300としても公知)の説明は、例えば、Chrivia et al., Nature, 365, 855 (1993)およびTeufel et al., PNAS, 104, 7009 (2007)で見出され得る。ある種の実施形態の実施において有用であり得るCBP/EP300ブロモドメインインヒビター化合物の例としては、式Iの化合物、その異性体もしくは異性体の混合物(例えば、エナンチオマー)またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが挙げられる。このような化合物、ならびにこのような化合物を調製するために有用であるプロセスおよび中間体は、Angew. Chem. Int. Ed., 2014, v53, 第1−6ページおよびその対応する裏付け情報に記載される。このような化合物(またはその塩)は、CBP/EP300のブロモドメインに結合し、上記CBPブロモドメインのR1173残基とのカチオン−π相互作用を形成する:
ここで:
Xは、NHもしくはOであり;
mは、1もしくは2であり;
nは、1もしくは2であり;
R1は、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、および置換されているかもしくは置換されていないC3-6カルボシクリルからなる群より独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R3は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R6は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R7は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;そして
R8は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される。
Xは、NHもしくはOであり;
mは、1もしくは2であり;
nは、1もしくは2であり;
R1は、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、および置換されているかもしくは置換されていないC3-6カルボシクリルからなる群より独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R3は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、および置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニルからなる群より独立して選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R6は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R7は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;そして
R8は、水素、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−C6アルキル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルケニル、置換されているかもしくは置換されていないC2-6アルキニル、およびOC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される。
ある種の実施形態において、上記式Iの化合物は、以下:
からなる群より選択される。
ある種の実施形態において、本発明の方法および使用は、これら化合物:
の全てを除く。
(薬学的組成物および投与方法)
本明細書でさらに提供されるのは、本明細書で記載される方法における使用のためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを含む薬学的組成物である。一実施形態において、上記組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含む。別の実施形態において、上記組成物は、CBP/EP300ブロモドメインを測定可能に阻害するために有効な量の化合物をさらに含む。ある種の実施形態において、上記組成物は、その必要性がある患者への投与のために製剤化される。
本明細書でさらに提供されるのは、本明細書で記載される方法における使用のためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを含む薬学的組成物である。一実施形態において、上記組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含む。別の実施形態において、上記組成物は、CBP/EP300ブロモドメインを測定可能に阻害するために有効な量の化合物をさらに含む。ある種の実施形態において、上記組成物は、その必要性がある患者への投与のために製剤化される。
CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を含む組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経皮的に、直腸に、鼻に、口腔に、舌下に、膣に、腹腔に、肺内に、皮内に、硬膜外に、または埋め込まれたレザバを介して投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射もしくは注入技術を含む。
一実施形態において、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を含む組成物は、経口投与のために固体投与形態として製剤化される。経口投与のための固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。ある種の実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を含む上記固体経口投与形態は、(i)不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア(例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム)、および(ii)充填剤もしくは増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、もしくはケイ酸)、(iii)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースもしくはアカシア)、(iv)保湿剤(humectant)(例えば、グリセロール)、(v)崩壊剤(例えば、アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩もしくは炭酸ナトリウム)、(vi)溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、(vii)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム塩)、(viii)湿潤剤(例えば、セチルアルコールもしくはモノステアリン酸グリセロール)、(ix)吸収剤(例えば、カオリンもしくはベントナイトクレイ)、ならびに(x)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールもしくはラウリル硫酸ナトリウム)のうちの1種以上をさらに含む。ある種の実施形態において、上記固体経口投与形態は、カプセル剤、錠剤もしくは丸剤として製剤化される。ある種の実施形態において、上記固体経口投与形態は、緩衝剤をさらに含む。ある種の実施形態において、固体経口投与形態のためのこのような組成物は、ラクトースもしくは乳糖、ポリエチレングリコールなどのような1種以上の賦形剤を含む軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化される。
ある種の実施形態において、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を含む上記組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶性コーティングのような被覆もしくは殻を必要に応じて含む。組成物は、不透明化剤を必要に応じて含んでいてもよく、必要に応じて遅延した様式で、腸管の特定の部分において、活性成分のみを放出するかもしくは優先的に活性成分を放出する組成物であり得る。埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含み、これらはまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセルの中に充填剤として使用され得る。
別の実施形態において、組成物は、微小被包されたCBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を含み、そして必要に応じて1種以上の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態において、組成物は、経口投与のためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を含む液体投与製剤を包含し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップおよびエリキシルのうちの1種以上をさらに含む。ある種の実施形態において、上記液体投与形態は、必要に応じて、不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油および胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物のうちの1種以上をさらに含む。ある種の実施形態において、液体経口組成物は、1種以上のアジュバント(例えば、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤(perfuming agent))を必要に応じてさらに含む。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性もしくは油性懸濁物は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って製剤化され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中(例えば、1,3−ブタンジオール中の液剤として)の滅菌注射用液剤、懸濁物もしくはエマルジョンであり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液(米国薬局方)、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油が、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含め、使用され得る。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸)は、注射物の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタに通す濾過によって、もしくは使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体の中に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態の中に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの効果を長引かせるために、皮下注射もしくは筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることはしばしば望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性もしくは非晶質の材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。その結果、上記組成物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは翻って、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクル中に上記化合物を溶解もしくは懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー(例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド)中に上記化合物の微小被包マトリクスを形成することによって作製される。化合物 対 ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に上記化合物を捕捉することによって調製される。
ある種の実施形態において、直腸投与もしくは膣投与のための組成物は、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩と、適切な非刺激性賦形剤もしくはキャリア(例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックス(例えば、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、従って、直腸もしくは腟の腔の中では融解し、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターを放出するもの)とを混合することによって調製され得る坐剤として製剤化される。
CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの局所投与もしくは経皮投与のための例示的な投与形態としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入薬もしくはパッチが挙げられる。上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩は、滅菌条件下で薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて保存剤もしくは緩衝剤と混合される。さらなる製剤例としては、眼科用製剤、点耳剤、点眼剤、経皮パッチが挙げられる。経皮投与形態は、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を媒体(例えば、エタノールもしくはジメチルスルホキシド)の中に溶解もしくは調剤することによって、作製され得る。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲルの中に上記化合物を分散させるかのいずれかによって、制御され得る。
CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩の鼻用エアロゾルもしくは吸入製剤は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の液剤として調製され得る。
ある種の実施形態において、薬学的組成物は、食物とともに、もしくは食物なしで投与され得る。ある種の実施形態において、薬学的に受容可能な組成物は、食物なしで投与される。ある種の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物とともに投与される。
任意の特定の患者のための具体的投与および処置レジメンは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、処置している医師の判断、および処置されている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存する。上記組成物中に提供されるCBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩の量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存する。
一実施形態において、1用量あたり非経口投与される本発明の化合物の有効量は、1日あたり約0.01〜100mg/患者体重kg、あるいは約0.1〜20mg/患者体重kgの範囲にあり、使用される化合物の代表的な初期範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。別の実施形態において、経口単位投与形態(例えば、錠剤およびカプセル剤)は、約5〜約100mgの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤経口投与形態は、約2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mgもしくは500mgのCBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩を含み、約5〜30mg 無水ラクトース、約5〜40mg クロスカルメロースナトリウム、約5〜30mg ポリビニルピロリドン(PVP) K30および約1〜10mg ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。上記錠剤を製剤化するプロセスは、粉末化成分を一緒に混合し、上記PVPの溶液とさらに混合する工程を包含する。その得られる組成物は、乾燥され得、造粒され得、ステアリン酸マグネシウムと混合され得、従来の装置を使用して錠剤形態へと圧縮され得る。エアロゾル製剤の例は、約2〜500mgの式Iの化合物もしくはその塩を適切な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解し、所望であれば、張度剤(tonicifier)、例えば、塩化ナトリウムのような塩を添加することによって、調製され得る。上記溶液は、不純物および夾雑物を除去するために、例えば、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過され得る。
上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩は、単独で使用されてもよいし、上記のような処置のために他の薬剤と併用されてもよい。例えば、上記薬学的併用製剤もしくは投与レジメンの第2の薬剤は、互いに有害に影響しないように、上記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターに対して補完的な活性を有し得る。上記化合物は、一体の薬学的組成物の中で一緒に投与されてもよいし、別個に投与されてもよい。一実施形態において、化合物もしくは薬学的に受容可能な塩は、増殖性疾患および癌を処置するために、細胞傷害性薬剤と共投与され得る。
用語「共投与する」とは、CBP/EP300ブロモドメインインヒビターもしくはその塩、およびさらなる活性な薬学的成分(複数含む)(細胞傷害性薬剤および照射処置を含む)の同時投与、または別個の逐次的投与の任意の様式のいずれかをいう。上記投与が同時ではない場合、上記化合物は、互いに近接した時間で投与される。さらに、上記化合物が同じ投与形態の中で投与されるか否かは問題ではない。例えば、1つの化合物は局所投与され得、別の化合物は経口投与され得る。
代表的には、処置されている疾患もしくは状態に対して活性を有する任意の薬剤は、共投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology(V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersによる)で見出され得る。当業者は、薬剤のどの組み合わせが薬物の具体的特徴および関わっている疾患に基づいて有用であるかを識別し得る。
以下は、本発明の方法および組成物の例である。上記で提供される一般的記載を考慮すれば、種々の他の実施形態が実施され得ることは理解される。
(実施例1:癌免疫療法の低分子標的としてのCBP/EP300)
CBP/EP300ブロモドメインがどの程度、癌の処置の標的となり得るかを見出すために、CBP/EP300ブロモドメインに結合するように設計された強力かつ選択的な低分子インヒビター化合物の使用の機能的影響を調査し、このようにして、クロマチンにおけるアセチル化ヒストンとのそれらの会合を妨げた。低分子インヒビターは、オフターゲット効果を有し得るので、ある範囲の生化学的有効性を有する異なる化学的足場に由来する化合物のパネル(活性化合物,表1)を、このようなオフターゲット効果を排除するために試験した。さらに、上記活性化合物と同じ足場を共有するが、CBP/EP300のブロモドメインに対する活性がない化合物(不活性化合物,表1)を、陰性コントロールとして使用した。
CBP/EP300ブロモドメインがどの程度、癌の処置の標的となり得るかを見出すために、CBP/EP300ブロモドメインに結合するように設計された強力かつ選択的な低分子インヒビター化合物の使用の機能的影響を調査し、このようにして、クロマチンにおけるアセチル化ヒストンとのそれらの会合を妨げた。低分子インヒビターは、オフターゲット効果を有し得るので、ある範囲の生化学的有効性を有する異なる化学的足場に由来する化合物のパネル(活性化合物,表1)を、このようなオフターゲット効果を排除するために試験した。さらに、上記活性化合物と同じ足場を共有するが、CBP/EP300のブロモドメインに対する活性がない化合物(不活性化合物,表1)を、陰性コントロールとして使用した。
第1の実験セットにおいて、精製ナイーブヒトCD4+ T細胞からTreg細胞を調製した。これらナイーブT細胞を、マーカーCD45RAのそれらの表面発現によって同定し得、次いで、方法の節で記載されるように、標準的かつ十分に確立されたサイトカインのミックスで、インビトロでTreg細胞へと分化させた。Treg細胞は、それらがFOXP3(これら細胞の分化および機能に必須である転写因子)を発現することによって容易に同定され得る(Josefowicz et al., Immunity, 30, 616−625 (2009))。ヒトナイーブT細胞を、CBP/EP300のブロモドメインを標的化する活性化合物、もしくは不活性コントロール化合物の存在下で、Treg分化条件下で培養した。図1に示されるように、上記CBP/EP300インヒビターであるCBP/EP300(1)は、フローサイトメトリーによって認められるように、これら実験において生成されたFOXP3+細胞の数を低減することを示したが、不活性化合物CBP/EP300(A)では低減しなかった。これら観察を、異なる化学的足場に由来する2種の例示的活性化合物、CBP/EP300(1)およびCBP/EP300(2)を用いて、上記の同じ培養条件下で、用量応答曲線を作成することによって、確認し、拡張させた。これら活性化合物は、用量依存性様式においてFOXP3+細胞の数を確かに低減したが、不活性化合物であるCBP/EP300(A)およびCBP/EP300(B)は低減しなかった(図2,上パネル)。重要なことには、活性化マーカーCD25は、いかなる化合物処理によっても影響を受けなかった。このことは、これら細胞が機能的であるが、Treg系統へと分化できないことを示唆する(図2,下パネル)。これら実験セットから、CBP/EP300ブロモドメイン阻害によって、ナイーブT細胞がTreg細胞へ分化し損なうということが結論づけられた。
Treg細胞遺伝子発現におけるCBP/EP300ブロモドメイン阻害の影響を、さらに調査した。その目的で、全ゲノム転写プロファイリングを行って、活性化合物CBP/EP300(1)、もしくはDMSO(化合物ビヒクル,コントロール)とともにインキュベートした、図1に記載されるものと同じ条件下での培養物に由来するサンプルを比較した。さらなるコントロールとして、ナイーブT細胞を、分化させるサイトカインの非存在下(本明細書中以降、TH0と記載される(方法の節を参照のこと))で培養した。244の遺伝子は、転写物レベルで2分の1以下に下方調節された。上記下方調節された遺伝子としては、FOXP3(図1および図2において示されるデータから推測されるとおり)が挙げられるが、Treg細胞機能において重要な役割を果たすと考えられる他の遺伝子(例えば、LAG3、TIM3およびCTLA4)もまた同様であった。これら結果から、CPB/EP300ブロモドメイン阻害が、Treg細胞およびそれらの生物学的機能(従来のT細胞の増殖の抑制が挙げられる)を主に規定する遺伝子のネットワークの抑制を生じると結論づけられた。
癌細胞による免疫系の回避の1つの主要な機構は、T細胞疲弊として公知である。この状況において、癌細胞は、T細胞において、および特にCD8+ T細胞において、これら細胞を非応答性にして、細胞傷害機能を発揮できないようにする転写状況を誘発する。このプロセスの重要な特徴は、これらCD8細胞の表面上の阻害性レセプター(例えば、PD−1、LAG3、TIM3およびCTLA4)の発現である(Wherry, Nat. Immunol., 12, 492〜499(2011))。本明細書で記載されるように、LAG3、TIM3およびCTLA4がCBP/EP300ブロモドメインの転写制御下にあることを発見したので、CBP/EP300ブロモドメイン阻害がCD8細胞におけるそれら遺伝子の抑制を生じるか否かを、CBP/EP300インヒビターでそれら発現を阻害し、それによって、CD8疲弊を逆転するための方法として調査した。図3(上パネル)に示されるように、ヒトCD8細胞とCBP/EP300(1)とのインキュベーションは、LAG3、TIM3およびCTLA4の発現における用量依存性の減少を生じたが、不活性化合物であるCBP/EP300(A)とのインキュベーションは減少を生じなかった。同様に、図9に示されるように、CBP/EP300(3)およびCBP/EP300(4)はともに、LAG3、TIM3およびCTLA4の発現において用量依存性の減少を生じた。興味深いことに、CBP/EP300(1)でのCBP/EP300ブロモドメイン阻害は、CD8細胞におけるエフェクター機能に影響しなかった。なぜならパーフォリン、グランザイムBおよびEOMESをコードする遺伝子(図3,下パネル)は、化合物処理の際に有意に変化しなかったからである。さらに、エフェクターサイトカインIFN−γおよびTNFα(図4)の生成は、化合物処理によって影響されなかった。同様の傾向が図10で示されるようにCBP/EP300(3)およびCBP/EP300(4)についても認められた。さらに、CBP/EP300(1)での処理の際のCD8細胞の全ゲノム転写分析から、疲弊に関与するさらなる遺伝子(例えば、CD160およびKIR2DL2)も低減することが明らかにされた。これら結果から、CBP/EP300ブロモドメイン阻害が、CD 8細胞疲弊の調節において重要である鍵となる阻害性レセプターの選択的ブロックを生じると結論づけられた。
Treg細胞に対するCBP/EP300ブロモドメイン阻害の効果によって、これら細胞が、従来のT細胞の増殖を機能的に抑制し損ねたか否かを調査するために、TregおよびCFSE標識ナイーブT細胞とを組み合わせる抑制アッセイを行った。ナイーブT細胞の増殖を、色素CFSE(なぜなら、これは、各細胞分裂周期で希釈されるからである)のFACSベースの定量によってこれら研究においてモニターした。図5に示されるように、ナイーブT細胞のうちの約50%が、Treg細胞の非存在下でのCD3/CD28刺激の際に増殖できた。しかし、ナイーブT細胞がTreg細胞と合わせられた場合、10%未満しか増殖できなかった。CBP/EP300(1)とのインキュベーションは、増殖できるナイーブT細胞のパーセントの対応する増大によって認められるように、Treg抑制能力の用量依存性阻害を生じた。不活性化合物CBP/EP300(A)は、影響を有さず、このことは特異性を実証した。
まとめると、CBP/EP300ブロモドメインは、Treg細胞およびCD8+ T細胞において、予測外であるが重要な役割を果たす。CBP/EP300ブロモドメインは、Treg細胞の分化およびTreg細胞において鍵となる生物学的機能を制御する重要遺伝子の発現を制御する。さらに、CBP/EP300ブロモドメイン阻害は、Treg細胞の抑制能力の障害を生じる。CD8+ T細胞において、CBP/EP300ブロモドメインは、疲弊を制御する重要な遺伝子を含む遺伝子サブセットを制御する。従って、Treg機能を協調して抑制してCD8+ T細胞疲弊を逆転することによって、CBP/EP300ブロモドメイン阻害は、癌免疫療法によるヒト癌の処置において有益である。
(方法)
図1〜6に示されるデータに関する方法
ヒトT細胞培養:ナイーブCD4+ CD45RA+ T細胞を、MiltenyiナイーブヒトT細胞単離キット(Cat # 130−094−131)を使用して、健康なヒトドナーロイコパック(leukopaks)から純度>95%になるように単離した。単離した細胞を、1:1比のビーズ 対 細胞でのヒトTアクチベーターDynabeads(Invitrogen;Cat#11132D)、10ng/mLのヒトTGFβおよび10U/mLのヒトIL−2(それぞれ、R&D Cat#100−Bおよび202−IL)を使用するiTreg極性化(polarizing)条件下で、106細胞/mLで培養した。化合物を、活性化後16時間で添加した;終濃度は培養物中0.5% DMSO。「極性化なし(unpolarized)」Th0培養物については、単離した細胞を、外因性のサイトカインの添加なしでDynabeadsのみと培養した。CD8 T細胞を、健康なヒトドナーロイコパックから、MiltenyiヒトCD8 T細胞単離キット(Cat# 130−095−236)を使用して単離し、100 U/mL ヒトIL−2の存在下で、1:1比のビーズ 対 細胞でのヒトTアクチベーターDynabeadsとともに106細胞/mLで培養した。
図1〜6に示されるデータに関する方法
ヒトT細胞培養:ナイーブCD4+ CD45RA+ T細胞を、MiltenyiナイーブヒトT細胞単離キット(Cat # 130−094−131)を使用して、健康なヒトドナーロイコパック(leukopaks)から純度>95%になるように単離した。単離した細胞を、1:1比のビーズ 対 細胞でのヒトTアクチベーターDynabeads(Invitrogen;Cat#11132D)、10ng/mLのヒトTGFβおよび10U/mLのヒトIL−2(それぞれ、R&D Cat#100−Bおよび202−IL)を使用するiTreg極性化(polarizing)条件下で、106細胞/mLで培養した。化合物を、活性化後16時間で添加した;終濃度は培養物中0.5% DMSO。「極性化なし(unpolarized)」Th0培養物については、単離した細胞を、外因性のサイトカインの添加なしでDynabeadsのみと培養した。CD8 T細胞を、健康なヒトドナーロイコパックから、MiltenyiヒトCD8 T細胞単離キット(Cat# 130−095−236)を使用して単離し、100 U/mL ヒトIL−2の存在下で、1:1比のビーズ 対 細胞でのヒトTアクチベーターDynabeadsとともに106細胞/mLで培養した。
FACS:上記iTreg培養物由来の細胞を、CD25:PE(eBioscience;Cat# 12−0259−42)で最初に染色した;これに続いて、固定/透過化工程、および製造業者のプロトコルに従ってヒトFOXP3染色キット(eBioscience;Cat# 77−5774−40)を使用する細胞内FOXP3の染色を行った。FACSによるFOXP3発現を、代表的には、活性化後4日間で測定した。
発現分析:RNAを、RNeasy Plusキット(Qiagen;Cat # 74136)を使用して単離した。この次に、Taqmanプライマーおよびプローブ(Invitrogen)を使用してcDNA合成およびqPCRを行った。反応を二連もしくは三連で行い、結果を、DMSOコントロールに対して正規化して、deldelCT法によって分析した;グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(G6PD)を、ハウスキーピング遺伝子として使用した(Roche;Cat# 05 046 246 001)。全体の転写プロファイリングのために、サンプルを加工処理し、Affymetrixエキソンアレイにハイブリダイズさせ、ALMAC Diagnosticsでデータを入手した。CELファイルを、Affymetrix’ Expression Consoleプログラムを使用して、コアプローブセットに対してRMAアルゴリズムで加工処理した。二連のlog2発現値を平均し、引き算して、log倍数変化(log fold change)を得た。ヒートマップに関しては、少なくとも2倍変化および調整していないスチューデントt検定p値<0.10を有する遺伝子を選択した。
抑制アッセイ:iTreg細胞を、記載されるとおり84時間培養し、CFSE(Molecular Probes;Cat# C34554;製造業者のプロトコル)で染色したナイーブCD4 T細胞と1:1比で添加した。細胞を、96ウェル丸底プレートの中で最終容積200μLにおいて、Dynabeadsを使用して活性化した。化合物を、培養物中で最終濃度0.5% DMSOにおいて、活性化後16時間添加した。増殖(CFSEの希釈およびより低い密度ピークの出現によってアッセイされるとおり)を、活性化後60時間で測定した。
図7〜10に示されるデータに関する方法
ヒトT細胞培養:ナイーブCD4+CD45RA+T細胞を、Miltenyi BiotecナイーブヒトT細胞単離キット(cat# 130−094−131)を使用して健康なヒトPBMCから単離した。単離した細胞を、1:1比のビーズ 対 細胞でのDynabeads(Invitrogen;cat# 11132D)+ヒト組換えIL−2(10ng/ml)(R&D, cat# 202−IL−010)+ヒト組換えTGFb(10ng/ml)(Invitrogen;cat# PHG9204)を使用するiTreg分化条件下で、10e6細胞/mlにおいて培養した。16時間後、CBPインヒビターであるCBP/EP300(3)およびCBP/EP300(4)を、コントロールとしてDMSOを使用して、添加した。CD8+T細胞を、健康なヒトPBMCから、Militenyi BiotecヒトCD8 T細胞単離キット(cat# 130−095−236)を使用して単離し、10e6細胞/mlにおいて、1:1比のビーズ 対 細胞でのヒトTアクチベーターDynabeadsとともに、10ng/mlの組換えヒトIL−2を添加して、培養した。CD8+T細胞刺激の3日後、上清を集め、Luminexによって、エフェクター機能サイトカインIFNgおよびTNFaと関連するCD8+T細胞について分析した。図10のデータは、コントロールとしてDMSOを使用して、化合物CBP/EP300(3)およびCBP/EP300(4)で刺激したCD8+T細胞の上清中に分泌されたIFNγ(A)およびTNFα(B)(pg/ml)を示す。CBPインヒビターは、CD8+T細胞によるサイトカイン生成に最小限にしか影響しない。
ヒトT細胞培養:ナイーブCD4+CD45RA+T細胞を、Miltenyi BiotecナイーブヒトT細胞単離キット(cat# 130−094−131)を使用して健康なヒトPBMCから単離した。単離した細胞を、1:1比のビーズ 対 細胞でのDynabeads(Invitrogen;cat# 11132D)+ヒト組換えIL−2(10ng/ml)(R&D, cat# 202−IL−010)+ヒト組換えTGFb(10ng/ml)(Invitrogen;cat# PHG9204)を使用するiTreg分化条件下で、10e6細胞/mlにおいて培養した。16時間後、CBPインヒビターであるCBP/EP300(3)およびCBP/EP300(4)を、コントロールとしてDMSOを使用して、添加した。CD8+T細胞を、健康なヒトPBMCから、Militenyi BiotecヒトCD8 T細胞単離キット(cat# 130−095−236)を使用して単離し、10e6細胞/mlにおいて、1:1比のビーズ 対 細胞でのヒトTアクチベーターDynabeadsとともに、10ng/mlの組換えヒトIL−2を添加して、培養した。CD8+T細胞刺激の3日後、上清を集め、Luminexによって、エフェクター機能サイトカインIFNgおよびTNFaと関連するCD8+T細胞について分析した。図10のデータは、コントロールとしてDMSOを使用して、化合物CBP/EP300(3)およびCBP/EP300(4)で刺激したCD8+T細胞の上清中に分泌されたIFNγ(A)およびTNFα(B)(pg/ml)を示す。CBPインヒビターは、CD8+T細胞によるサイトカイン生成に最小限にしか影響しない。
FACS:iTreg培養物の細胞を、CD4 APC−CY7およびCD25 Pacific blue(ともに、BD pharmigenから, それぞれ、cat# 557811および560355)で最初に染色した;この次に、固定/透過化工程および細胞内Foxp3 FITCに関してヒトFoxp3染色キット(eBioscience;cat# 77−5774−40)を使用して製造業者のプロトコルに従って染色を行った。FACSによるFOXP3発現を、代表的には、活性化後4日間で測定した。
発現分析:CD8+T細胞刺激の3日後に、mRNAを、mRNA CatcherTM PLUS Purification Kit(Invitrogen;K1570−02)を使用して抽出した。Lag3、CTLA4およびTIM3(CD8+T細胞の表面上の阻害性レセプターをコードし、CBP/p300の転写制御下にある遺伝子)の遺伝子発現を、q−RT−PCRによって分析した。Foxp3発現およびグランザイムB(GZMB)発現(CD8+T細胞のエフェクター機能をコードする遺伝子)もまた、q−RT−PCRによって分析した。β−2−ミクログロブリン(B2M)を、ハウスキーピング遺伝子として使用した。CBPインヒビターは、Lag3、CTLA4およびTIM3の発現において用量依存性減少を生じた。
CBP/EP300ブロモドメインインヒビター:
CBP/EP300(3)は、以下:
CBP/EP300(3)は、以下:
の構造を有する。
CBP/EP300(4)は、以下:
の構造を有する。
本明細書で記載される順序に加えて、本明細書で記載される方法は、本明細書で別段示されなければ、もしくは状況が別段明確に矛盾していなければ、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的文言(例えば、「such as(〜のような、例えば)」)の使用は、本発明の実施形態をよりよく解明するに過ぎないことが意図され、特許請求の範囲に別段具体的に記載されなければ、必ずしも本発明の範囲に限定を課すわけではない。本明細書中に文言がなくても、何らかの特許請求されていない要素が本発明の実施に必須であるということを示すと解釈されるべきである。
本明細書で引用される全ての文書は、参考として援用される。
多くの実施形態が記載されてきたものの、これら例は、本明細書で記載される化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変化させられ得る。従って、本発明の範囲は、例示によって表されてきた具体的実施形態によってではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるべきである。
Claims (22)
- 有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、前記個体において癌を処置するかもしくはその進行を遅らせるための方法。
- 有効量のCBP/EP300ブロモドメインインヒビターを個体に投与する工程を包含する、癌を有する前記個体において免疫機能を増強する方法。
- 前記個体におけるCD8 T細胞が、前記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より、増強されたプライミング、活性化、増殖および/もしくは細胞溶解活性を有する、請求項1または2に記載の方法。
- CD8 T細胞の数が、前記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターの投与前より上昇している、請求項3に記載の方法。
- 前記CD8 T細胞が、抗原特異的CD8 T細胞である、請求項3〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、T細胞浸潤の上昇したレベルを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、増大した腫瘍内Treg細胞密度と関連する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳の癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、異常増殖性の変化、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲンレセプター陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞性精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、H鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞もしくはB細胞が起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、NSCLC、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、もしくは乳癌である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、NSCLC、卵巣癌、膵臓癌、肝細胞癌、もしくは乳癌である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、NSCLC、もしくは腎細胞癌である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターが、CBPを阻害する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターが、EP300を阻害する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、Treg機能を抑制する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、CD8+ T細胞のT細胞疲弊を低下させる、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CBP/EP300ブロモドメインインヒビターが、CBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに結合しない、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、ヒトである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 癌の治療および/もしくは処置を含む、医学的処置もしくは診断において使用するためのCBP/EP300ブロモドメインインヒビター。
- 抗癌化合物を選択するための方法であって、前記方法は、試験化合物がCBP/EP300ブロモドメインインヒビター化合物であるか否かを決定する工程であって、ここでCBP/EP300ブロモドメインインヒビター化合物である試験化合物は、抗癌化合物として選択される、工程を包含する、方法。
- 前記試験化合物がCBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに結合するか否かを決定する工程をさらに包含し、ここでCBPおよび/もしくはEP300のHATドメインに結合しない試験化合物は、抗癌化合物として選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記試験化合物がTreg機能を抑制するか否かを決定する工程をさらに包含し、ここでTreg機能を抑制する試験化合物は、抗癌化合物として選択される、請求項19または20に記載の方法。
- 前記試験化合物がCD8+ T細胞のT細胞疲弊を低下させるか否かを決定する工程をさらに包含し、ここでCD8+ T細胞のT細胞疲弊を低下させる試験化合物は、抗癌化合物として選択される、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361890041P | 2013-10-11 | 2013-10-11 | |
US61/890,041 | 2013-10-11 | ||
PCT/US2014/060147 WO2015054642A2 (en) | 2013-10-11 | 2014-10-10 | Use of cbp/ep300 bromodomain inhibitors for cancer immunotherapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016534044A true JP2016534044A (ja) | 2016-11-04 |
JP2016534044A5 JP2016534044A5 (ja) | 2017-09-21 |
Family
ID=52813753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016521742A Withdrawn JP2016534044A (ja) | 2013-10-11 | 2014-10-10 | 癌の免疫療法のためのcbp/ep300ブロモドメインインヒビターの使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160317632A1 (ja) |
EP (1) | EP3054966A4 (ja) |
JP (1) | JP2016534044A (ja) |
KR (1) | KR20160060765A (ja) |
CN (1) | CN105979958A (ja) |
AU (1) | AU2014331697A1 (ja) |
BR (1) | BR112016007891A2 (ja) |
CA (1) | CA2926946A1 (ja) |
IL (1) | IL245016A0 (ja) |
MX (1) | MX2016004570A (ja) |
RU (1) | RU2016118008A (ja) |
SG (1) | SG11201602815YA (ja) |
WO (1) | WO2015054642A2 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2799403C (en) | 2010-05-14 | 2020-01-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating leukemia |
BR112012029005A2 (pt) | 2010-05-14 | 2016-07-26 | Dana Farber Cancer Inst Inc | composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios |
CA2929652A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors |
US10925881B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-02-23 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
SG11201703414VA (en) | 2014-10-27 | 2017-05-30 | Tensha Therapeutics Inc | Bromodomain inhibitors |
GB201506658D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201506660D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2016271018A1 (en) | 2015-05-29 | 2017-11-30 | Dynavax Technologies Corporation | Combination of a PD-1 antagonist and CPG-C type oligonucleotide for treating cancer |
CA2999523A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of bromodomain inhibitors and checkpoint blockade |
WO2017078049A1 (ja) * | 2015-11-04 | 2017-05-11 | アステラス製薬株式会社 | ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とするがん免疫治療用、及び/又は、免疫活性化用医薬組成物 |
EA201990370A1 (ru) | 2016-07-25 | 2019-06-28 | Эпизайм, Инк. | Терапия рака, связанная с crebbp |
CA3091342A1 (en) * | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Susbstituted aryl and heteroaryl acetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as p300/cbp hat_inhibitors |
WO2019161157A1 (en) * | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Constellation Pharmceuticals, Inc. | P300/cbp hat inhibitors |
TW202028222A (zh) * | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
JP2022537521A (ja) * | 2019-06-18 | 2022-08-26 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 小分子標的ブロモ/アセチルタンパク質およびその使用 |
CN110170052B (zh) * | 2019-06-21 | 2020-07-10 | 复旦大学 | Cbp-p300抑制剂在肠道损伤疾病中的应用 |
CN110938630B (zh) * | 2019-12-20 | 2023-07-28 | 中国人民解放军第四军医大学 | 人b3gnt5基因的用途及相关产品 |
JP2023532675A (ja) * | 2020-06-25 | 2023-07-31 | トルレモ・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト | EGFR突然変異NSCLCの治療に使用するための、CBP/p300ブロモドメイン阻害剤およびEGFR阻害剤の組合せ |
WO2022184664A1 (en) | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticancer combination therapy |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120028912A1 (en) * | 2000-02-22 | 2012-02-02 | J.David Gladstone Institute | Methods of modulating bromodomains |
WO2008157680A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | The Wistar Institute | Methods and compositions for modulating p300/cbp activity |
JP5478262B2 (ja) * | 2007-12-28 | 2014-04-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 抗癌剤 |
GB201020015D0 (en) * | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Glaxo Group Ltd | Method of treatment |
CA2828212A1 (en) * | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Shiraz Mujtaba | Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression |
WO2013033420A1 (en) * | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of downregulating translocated oncogene expression using bromodomain inhibitors |
WO2013192274A2 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in subjects having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
EP3193866A1 (en) * | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
-
2014
- 2014-10-10 CA CA2926946A patent/CA2926946A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-10 RU RU2016118008A patent/RU2016118008A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-10-10 EP EP14853063.7A patent/EP3054966A4/en not_active Withdrawn
- 2014-10-10 JP JP2016521742A patent/JP2016534044A/ja not_active Withdrawn
- 2014-10-10 BR BR112016007891A patent/BR112016007891A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-10-10 SG SG11201602815YA patent/SG11201602815YA/en unknown
- 2014-10-10 WO PCT/US2014/060147 patent/WO2015054642A2/en active Application Filing
- 2014-10-10 MX MX2016004570A patent/MX2016004570A/es unknown
- 2014-10-10 CN CN201480067309.0A patent/CN105979958A/zh active Pending
- 2014-10-10 KR KR1020167011914A patent/KR20160060765A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-10 AU AU2014331697A patent/AU2014331697A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-10 IL IL245016A patent/IL245016A0/en unknown
- 2016-04-11 US US15/095,985 patent/US20160317632A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2016004570A (es) | 2016-09-08 |
IL245016A0 (en) | 2016-05-31 |
KR20160060765A (ko) | 2016-05-30 |
CA2926946A1 (en) | 2015-04-16 |
WO2015054642A3 (en) | 2015-06-04 |
AU2014331697A9 (en) | 2016-05-26 |
CN105979958A (zh) | 2016-09-28 |
EP3054966A2 (en) | 2016-08-17 |
WO2015054642A9 (en) | 2016-04-28 |
SG11201602815YA (en) | 2016-05-30 |
BR112016007891A2 (pt) | 2017-12-05 |
AU2014331697A1 (en) | 2016-05-05 |
EP3054966A4 (en) | 2017-04-19 |
US20160317632A1 (en) | 2016-11-03 |
RU2016118008A (ru) | 2017-11-16 |
WO2015054642A2 (en) | 2015-04-16 |
RU2016118008A3 (ja) | 2018-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016534044A (ja) | 癌の免疫療法のためのcbp/ep300ブロモドメインインヒビターの使用 | |
US20170196878A1 (en) | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer | |
EP3215637B1 (en) | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment | |
TWI827550B (zh) | 癌症之診斷及治療方法 | |
CN107750164A (zh) | 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法 | |
TW201427664A (zh) | Tec家族激酶抑制劑佐劑療法 | |
KR20180134347A (ko) | 암의 진단 및 치료 방법 | |
CN113301896A (zh) | Ep4抑制剂和其合成 | |
KR20190008913A (ko) | Notch 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 이용한 조합 요법 | |
US20220115087A1 (en) | Diagnostic and therapeutic methods for cancer | |
CN116234931A (zh) | 对nectin-4具有特异性的双环缀合物及其用途 | |
JP2020517629A5 (ja) | ||
JP2019527037A (ja) | がんのための診断及び治療方法 | |
TW202011991A (zh) | 用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法 | |
CN115698717A (zh) | 癌症的治疗和诊断方法 | |
WO2020223233A1 (en) | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer | |
WO2021039616A1 (ja) | 併用療法及びその有効性を示すバイオマーカー | |
EP4025610A1 (en) | Methods and agents for determining patient status | |
CN115885050A (zh) | 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物 | |
JP2021502405A (ja) | 免疫原性組成物及びその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170809 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170809 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20180202 |