WO2021039616A1

WO2021039616A1 - 併用療法及びその有効性を示すバイオマーカー

Info

Publication number: WO2021039616A1
Application number: PCT/JP2020/031572
Authority: WO
Inventors: 孝之吉野; 恭利久保木; 彬人川添
Original assignee: 大日本住友製薬株式会社; 国立研究開発法人国立がん研究センター
Priority date: 2019-08-23
Filing date: 2020-08-21
Publication date: 2021-03-04
Also published as: US20220304972A1; JPWO2021039616A1

Abstract

本開示は、マイクロサテライト安定性のがん患者を医薬の特定の組み合わせによって処置する方法、又はそのための組成物もしくは組み合わせ物を提供する。　医薬の特定の組み合わせとして、がん幹細胞阻害剤（例えば、ナパブカシン）と、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）との組み合わせが挙げられる。ＭＳＳの患者は、１又は複数の患者特性を有することによって選択され得る。本開示の別の局面では、１又は複数の患者特性に基づいて、当該患者のがん治療に対する応答性を予測する方法も提供される。

Description

併用療法及びその有効性を示すバイオマーカー

　本開示は、がん治療の分野に関する。

　がん治療において、免疫チェックポイント阻害剤が注目を浴びている。代表的な抗ＰＤ－１抗体であるペムブロリズマブは、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）の固形がんの治療を対象として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。しかしながら、ペムブロリズマブは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）の転移性大腸がん患者では有望な抗腫瘍効果を示しておらず、依然として高いアンメットメディカルニーズが存在する。

　本開示において、ＭＳＳのがん患者を医薬の特定の組み合わせによって処置する方法、又はそのための組成物もしくは組み合わせ物が提供される。医薬の特定の組み合わせとしては、がん幹細胞阻害剤（例えば、ナパブカシン）と、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）との組み合わせが挙げられる。ＭＳＳの患者は、１又は複数の患者特性を有することによって選択され得る。患者特性としては、がんが右側大腸がんであること、腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、及びＣｏｎｓｅｎｓｕｓ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｕｂｔｙｐｅｓ（ＣＭＳ）が１又は４であること等が挙げられる。本開示の別の局面では、１又は複数の患者特性に基づいて、当該患者のがん治療に対する応答性を予測する方法も提供される。

　本開示の実施形態の例が、以下の項目に示される。

［項１］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、がん幹細胞性阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含み、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とする、組み合わせ物。

［項２］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、がん幹細胞性阻害剤を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。

［項３］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、がん幹細胞性阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。

［項４］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが大腸がんであることを含む、項１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項５］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、項４に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項６］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項１～５のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項７］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項８］前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項９］前記１又は複数の患者特性が、
（１）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、
（２）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項１０］前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１の阻害剤である、項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項１１］前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、項１～１０のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項１２］前記がん幹細胞性阻害剤が、ＳＴＡＴ３経路阻害剤である、項１～１１のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項１３］前記がん幹細胞性阻害剤が、式Ｉ：

（式中、
　各（Ｒ_１）は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＨ_２からなる群から独立に選択され、
　ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
　Ｒ_３は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＲ_ｂＲ_ｃからなる群から選択され、Ｒ_ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、あるいはＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環又は置換複素環を形成する）
の化合物、又は
式１Ａ：

（式中、
Ａ^１及びＡ^２は、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｂ、－ＣＯ_２Ｂ、－ＣＯＮＲ^３ＣＢ、又は水素原子であり、ここにおいて、Ａ^１及びＡ^２は同時には水素原子ではなく、
（ここにおいて、
Ｂは、
（１）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、
（２）３員～６員の環状アミノ基、又は
（３）式（Ｂ）

で表される基であり、
　ここにおいて、３員～６員の単環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
（式（Ｂ）において、
Ｘは、
（１）単結合、
（２）Ｃ_１－６アルキレン（該アルキレンは、カルボキシル基、及び－ＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）、又は
（３）Ｃ_３－１０シクロアルキレンであり、
Ｙは、単結合、酸素原子、又は－ＮＲ^４Ａ－であり、
Ｒ^４Ａは、水素原子であり、
Ｚは、
（１）単結合、又は
（２）Ｃ_１－６アルキレンであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｖは、
（１）－ＮＨＲ^５、
（２）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、又は
（３）３員～６員の環状アミノ基であり、
ここにおいて、３員～６員の単環式又は多環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
Ｒ^５は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ_１－６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^６、－ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７及び－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）であり、及び
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ^６及びＲ^７が共に置換されてもよいＣ_１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員～１２員の環状アミノ基を形成していてもよい。）、及び
Ｒ^３Ｃは、水素原子である。）；
Ｒ^１は、水素原子であり；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ及びＲ^２Ｄは、すべて水素原子であり；
Ｒ^８は、メチル基である、
化合物又は製薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、項１～１２のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項１４］前記がん幹細胞性阻害剤がナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、項１～１３のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項１５］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩、及びペムブロリズマブを含み、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該がん患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、組み合わせ物。

［項１６］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、ペムブロリズマブと組み合わせて投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、組成物。

［項１７］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、ペムブロリズマブを含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、組成物。

［項１８］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、がん幹細胞性阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の併用を含むがん処置に対する該患者の応答性を判定するための組成物であって、該組成物は、ＰＤ－Ｌ１に対する検出剤を含み、ここで、該患者において、腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；又は免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることは、該患者が該がん処置に応答性であることを示す、組成物。

［項１９］ＰＤ－Ｌ１に対する前記検出剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項１８に記載の組成物。

［項２０］項１８又は１９に記載の組成物を含むキット。

［項２１］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、１又は複数の患者特性をがん治療に対する該患者の応答性の指標とする方法であって、該がん治療は、がん幹細胞性阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用を含み、該１又は複数の患者特性の存在は、該患者が該がん治療に応答性であることを示す、方法。

［項２２］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、項２１に記載の方法。

［項２３］前記１又は複数の患者特性が、前記患者においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項２１に記載の方法。

［項２４］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項２１に記載の方法。

［項２５］前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項２１に記載の方法。

［項２６］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）及び免疫チェックポイント阻害剤を含み、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とする、組み合わせ物。

［項２７］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。

［項２８］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。

［項２９］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３０］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３１］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３２］前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３３］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであること、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項２６～３２のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３４］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることと、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること又は前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることとを含む、項２６～３２のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３５］前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１の阻害剤である、項２６～３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３６］前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、項２６～３５のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３７］前記活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）が、ＳＴＡＴ３経路阻害活性を有する、項２６～３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３８］前記活性酸素種生成剤が、式Ｉ：

で表される基であり、
　ここにおいて、３員～６員の単環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
（式（Ｂ）において、
Ｘは、
（１）単結合、
（２）Ｃ_１－６アルキレン（該アルキレンは、カルボキシル基、及び－ＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）、又は
（３）Ｃ_３－１０シクロアルキレンであり、
Ｙは、単結合、酸素原子、又は－ＮＲ^４Ａ－であり、
Ｒ^４Ａは、水素原子であり、
Ｚは、
（１）単結合、又は
（２）Ｃ_１－６アルキレンであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｖは、
（１）－ＮＨＲ^５、
（２）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、又は
（３）３員～６員の環状アミノ基であり、
ここにおいて、３員～６員の単環式又は多環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
Ｒ^５は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ_１－６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^６、－ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７及び－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）であり、及び
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ^６及びＲ^７が共に置換されてもよいＣ_１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員～１２員の環状アミノ基を形成していてもよい。）、及び
Ｒ^３Ｃは、水素原子である。）；
Ｒ^１は、水素原子であり；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ及びＲ^２Ｄは、すべて水素原子であり；
Ｒ^８は、メチル基である、
化合物又は製薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、項２６～３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項３９］前記活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）がナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、項２６～３８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。

［項４０］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）及び免疫チェックポイント阻害剤の併用を含むがん処置に対する該患者の応答性を判定するための組成物であって、該組成物は、ＰＤ－Ｌ１に対する検出剤を含み、ここで、該患者において、腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；又は免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることは、該患者が該がん処置に応答性であることを示す、組成物。

［項４１］ＰＤ－Ｌ１に対する前記検出剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項４０に記載の組成物。

［項４２］項４０又は４１に記載の組成物を含むキット。

［項４３］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、１又は複数の患者特性をがん治療に対する該患者の応答性の指標とする方法であって、該がん治療は、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）と免疫チェックポイント阻害剤との併用を含み、該１又は複数の患者特性の存在は、該患者が該がん治療に応答性であることを示す、方法。

［項４４］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが大腸がんであることを含む、項４３に記載の方法。

［項４５］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、項４４に記載の方法。

［項４６］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

［項４７］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項４３～４６のいずれか１項に記載の方法。

［項４８］前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項４３～４７のいずれか１項に記載の方法。
［項４９］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための方法であって、がん幹細胞性阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを有効量で組み合わせて前記患者に投与する工程を含み、該患者は該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する、方法。
［項５０］前記がん幹細胞性阻害剤は、前記免疫チェックポイント阻害剤と別々に投与される、項４９に記載の方法。
［項５１］前記がん幹細胞性阻害剤は、前記免疫チェックポイント阻害剤と一緒に投与される、項４９に記載の方法。
［項５２］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが大腸がんであることを含む、項４９～５１のいずれか１項に記載の方法。
［項５３］前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、項５２に記載の方法。
［項５４］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項４９～５３のいずれか１項に記載の方法。
［項５５］前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
［項５６］前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項４９～５５のいずれか１項に記載の方法。
［項５７］前記１又は複数の患者特性が、
（１）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、
（２）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、項４９～５１のいずれか１項に記載の方法。
［項５８］前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１の阻害剤である、項４９～５７のいずれか１項に記載の方法。
［項５９］前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、項４９～５８のいずれか１項に記載の方法。
［項６０］前記がん幹細胞性阻害剤が、ＳＴＡＴ３経路阻害剤である、項４９～５９のいずれか１項に記載の方法。
［項６１］前記がん幹細胞性阻害剤が、式Ｉ：

で表される基であり、
　ここにおいて、３員～６員の単環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
（式（Ｂ）において、
Ｘは、
（１）単結合、
（２）Ｃ_１－６アルキレン（該アルキレンは、カルボキシル基、及び－ＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）、又は
（３）Ｃ_３－１０シクロアルキレンであり、
Ｙは、単結合、酸素原子、又は－ＮＲ^４Ａ－であり、
Ｒ^４Ａは、水素原子であり、
Ｚは、
（１）単結合、又は
（２）Ｃ_１－６アルキレンであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｖは、
（１）－ＮＨＲ^５、
（２）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、又は
（３）３員～６員の環状アミノ基であり、
ここにおいて、３員～６員の単環式又は多環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
Ｒ^５は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ_１－６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^６、－ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７及び－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）であり、及び
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ^６及びＲ^７が共に置換されてもよいＣ_１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員～１２員の環状アミノ基を形成していてもよい。）、及び
Ｒ^３Ｃは、水素原子である。）；
Ｒ^１は、水素原子であり；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ及びＲ^２Ｄは、すべて水素原子であり；
Ｒ^８は、メチル基である、
化合物又は製薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、項４９～６０のいずれか１項に記載の方法。
［項６２］前記がん幹細胞性阻害剤がナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、項４９～６１のいずれか１項に記載の方法。
［項６３］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための方法であって、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩、及びペムブロリズマブを含む組み合わせ物を前記患者に投与する工程を含み、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該がん患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、方法。
［項６４］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための方法であって、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含む組成物を前記患者に投与する工程を含み、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、ペムブロリズマブと組み合わせて投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、方法。
［項６５］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための方法であって、ペムブロリズマブと、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩とを有効量で組み合わせて該患者に投与する工程を含み、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有し、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、方法。
［項６６］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物を製造するための、がん幹細胞性阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の使用であって、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とする、使用。
［項６７］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための薬剤を製造するための、がん幹細胞性阻害剤を含む組成物の使用であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、使用。
［項６８］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための薬剤を製造するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物の使用であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、がん幹細胞性阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、使用。
［項６９］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物を製造するための、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）及び免疫チェックポイント阻害剤の使用であって、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とする、使用。
［項７０］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）を含む組成物の使用であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、使用。
［項７１］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物の使用であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）と組み合わせて投与されることを特徴とする、使用。
［項７２］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するために使用するためのがん幹細胞性阻害剤であって、該がん幹細胞性阻害剤を含む組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、がん幹細胞性阻害剤。
［項７３］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するために使用するための免疫チェックポイント阻害剤であって、該免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、がん幹細胞性阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害剤。
［項７４］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するために使用するための活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）であって、該活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）を含む組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）。
［項７５］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するために使用するための免疫チェックポイント阻害剤であって、該免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）と組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害剤。
［項７６］マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための方法であって、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）と免疫チェックポイント阻害剤とを有効量で組み合わせて前記患者に投与する工程を含み、該患者は該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する、方法。
［項７７］前記活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）を含む組成物は、前記免疫チェックポイント阻害剤と別々に投与される、項７６に記載の方法。
［項７８］前記活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）を含む組成物は、前記免疫チェックポイント阻害剤と一緒に投与される、項７６に記載の方法。

　本開示により、治療効果が表れにくいＭＳＳのがん患者に対して有効ながん治療が提供され得る。

図１は、臨床試験の概要を示す図である。図２は、ＭＳＳ大腸がん患者に対するナパブカシンとペムブロリズマブ併用療法の腫瘍縮小効果を表すＷａｔｅｒｆａｌｌ　ｐｌｏｔ図である。本試験に登録された被験者に対し、治療開始前，治療開始後６，１２，１８，２４週目（以降４２週目までは９週毎，４２週目以降は１２週毎）に胸，腹，骨盤ＣＴ／ＭＲＩ検査を行い本併用治療法の腫瘍縮小効果を評価した。腫瘍縮小効果は固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴガイドライン）ｖｅｒ１．１又はＲＥＣＩＳＴｖ１．１を免疫療法で見られる腫瘍縮小効果の評価方法に当てはめたｉｒＲＥＣＩＳＴ（ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｃｒｉｔｅｒｉａ）に基づき判定した。結果、ＭＳＳ大腸がんを有する４名の被験者に最良総合効果でＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ベースライン径和に比して、標的病変の径和が３０％以上減少と定義される）が観察され、客観的奏功割合（ＯＲＲ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ）は１０％であった。図３は、ＭＳＳ大腸がん患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）を表す図である。全登録例のうち，第ＩＩ相部分の推奨用量で投与された症例で，かつ，測定可能病変を有する症例（ＦＡＳ　：　Ｆｕｌｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｓｅｔ）に対し、無増悪生存期間（ＰＦＳ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）を評価した。ＰＦＳは登録日を起算日とし，増悪と判断された日又はあらゆる原因による死亡日のうち早い方までの期間と定義した。ＰＦＳはＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて生存関数を推定した。ＭＳＳ大腸がんではＰＦＳの中央値は１．６ヵ月であった。図４は、ＭＳＳ大腸がん患者における全生存期間（ＯＳ：Ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）を表す図である。ＦＡＳに対し、全生存期間（ＯＳ：Ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）を評価した。ＯＳは登録日を起算日とし，あらゆる原因による死亡日までの期間と定義した。ＯＳもＰＦＳと同様の解析を実施した。結果ＭＳＳ大腸がんではＯＳの中央値は７．３ヵ月であった。図５は、ナパブカシンとペムブロリズマブ併用療法を受けた被験者に発現した有害事象の頻度とＧｒａｄｅを表す図である。治療開始から，プロトコル治療最終投与３０日後までの期間，有害事象（自他覚症状）を観察，記録した。有害事象とは、治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないあるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常変動を含む），症状又は病気のことであり，当該治験薬との因果関係の有無は問わないものと定義した。有害事象発生割合は、全登録例のうち，本試験治療が一度でも施行された集団（ＳＰ：Ｓａｆｅｔｙ　Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）に対し、各有害事象についてそれぞれＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３－ＪＣＯＧによる全コース中の最悪Ｇｒａｄｅの頻度を求めた。コホートＡ、コホートＢのＳＰで２０％以上に発現した主な有害事象は、下痢、悪心、食欲不振、嘔吐であった。ナパブカシン及びペムブロリズマブの単剤投与での有害事象と頻度及び重症度に大きな違いはなく、本併用療法は忍容可能であった。図６は、ＰＤ－Ｌ１発現の有無に対する客観的奏功割合（ＯＲＲ）を表す図である。ベースラインで腫瘍検体が提出可能であったＭＳＳ大腸がん４０名及びＭＳＩ－Ｈｉｇｈ大腸がん１０名の被験者のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織ブロックから５μｍの厚さで切出した切片をＰＤ－Ｌ１　ＩＨＣ　２２Ｃ３　ｐｈａｒｍＤｘ　「ダコ」を用いて染色した。腫瘍細胞上でＰＤ－Ｌ１の発現が１％以上であったＭＳＳ大腸がん被験者５名のうち、４名は右側大腸がん、１名は左側大腸がんであった。腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１が陽性であったＭＳＳ右側大腸がんと左側大腸がんのＯＲＲはそれぞれ３／４例（７５％）、０／１例（０％）であった。又、腫瘍細胞と免疫細胞のＰＤ－Ｌ１発現を合わせたスコアであるＣＰＳ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｓｃｏｒｅ）が１％以上であったＭＳＳ大腸がん被験者２９名のうち、２０名は右側大腸がん、９名は左側大腸がんであった。ＣＰＳが１％以上であったＭＳＳ右側大腸がんと左側大腸がんのＯＲＲはそれぞれ４／２０例（２０％）、０／９例（０％）であった。これらの結果から、ＭＳＳ大腸がん患者において、右側かつＰＤ－Ｌ１陽性であることが本併用療法の治療効果を予測する因子として有用である可能性が示唆された。図７は、ＣＭＳ１又は４に分類されたＭＳＳ大腸がん患者に対する客観的奏功割合（ＯＲＲ）又は応答性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｂｅｎｅｆｉｔ；部分奏効（ＰＲ）及び４か月以上にわたって安定（ＳＤ）と定義）の割合を表す図である。　ベースラインで腫瘍検体が提出可能であった被験者の腫瘍組織からＲＮＡを抽出し、ＲＮＡシーケンシングを用いて遺伝子発現を解析することで、大腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）により提唱された分類法（Guinney　J,　et　al.:　Nat　Med.　21(11):　1350-1356,　2015）に基づく分子サブタイプにより被験者をＣＭＳ１～４に分類した。ベースラインで腫瘍検体が提出可能であった被験者３１名のうち、ＣＭＳ１は５名（うちＭＳＩ大腸がん２名）、ＣＭＳ２は６名、ＣＭＳ３は４名、ＣＭＳ４は６名、不明又は測定不能が１０名であった。ＣＭＳ１又は４に分類されたＭＳＳ大腸がん患者のＯＲＲ及びＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｂｅｎｅｆｉｔはそれぞれ３／９例（３３％）、４／９例（４４％）であり、ＣＭＳ１又は４に分類されたＭＳＳ大腸がん患者のうち原発巣が右側であった患者のＯＲＲ及びＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｂｅｎｅｆｉｔはそれぞれ３／５例（６０％）、４／５例（８０％）であった。　一方、ＣＭＳ２又はＣＭＳ３に分類されたＭＳＳ大腸がん患者のＯＲＲはそれぞれ０例／６例（０％）、１例／４例（２５％）であった。ＣＭＳ３で奏功した１例はＤＮＡ複製及び修復に関与するＤＮＡポリメラーゼであるｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ε（ＰＯＬＥ）の遺伝子変異を有していた。ＰＯＬＥ変異はＭＳＩと同様に、腫瘍において高い突然変異負荷の表現型を示すことから、免疫チェックポイント阻害剤の有望な効果予測マーカー候補として考えられており、ＰＯＬＥ遺伝変異を有する大腸がん患者におけるペムブロリズマブ単剤の奏功例が報告されている（Laetitia　Nebot-Bral,　et　al.　European　Journal　of　Cancer　84　(2017)　290e303、J.　Gong,et　al,　J.　Natl.　Compr.　Canc.　Netw.　15　(2)　(2017)　142-147.）。このことから、ＣＭＳ３で奏功した１例はペムブロリズマブ単剤でも奏功する可能性があると推測された。これらの結果から、ＭＳＳ大腸がん患者において、ＣＭＳ１又は４であることが本併用療法の治療効果を予測する因子として有用である可能性が示唆された。図８は、本開示のシステムの例示的な模式図である。図９は、本開示のシステムがクラウド／サーバを用いるなど、物理的に分離した場合の例示的な模式図である。

　以下、本開示を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

　（定義）
　以下に本明細書において特に使用される用語の定義及び／又は基本的技術内容を適宜説明する。

　本明細書において、「バイオマーカー」とは、通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性をいう。

　本明細書において、「患者特性」とは、患者を層別化することができる任意の基準を指す。本開示において選択基準として用いられる患者特性としては、例えば、がんが右側大腸がんであること；患者においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること（ＣＰＳスコアに基づく）；腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；及びＣＭＳが１又は４であることが挙げられる。

　免疫細胞としては、例えば、単球、好中球、好酸球、好塩基球、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞が挙げられる。本明細書では、特定の「患者特性」に対応する「バイオマーカー」が存在すると想定される。すなわち、特定の「患者特性」に対応する特定の「バイオマーカー」を測定することにより、その特定の「患者特性」を決定することができる。

　本明細書において「がん」又は「癌」は、互換可能に用いられ、異型性が強く、増殖が正常細胞より速く、周囲組織に破壊性に浸潤し得あるいは転移をおこし得る悪性腫瘍又はそのような悪性腫瘍が存在する状態をいう。本開示においては、がんは固形がん及び造血器腫瘍を含むがそれらに限定されない。

　本明細書において「マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん」とは、当該がん組織のマイクロサテライト反復配列の反復回数が、正常組織の反復回数と異ならないがん又は当該がん組織のミスマッチ修復（ＭＭＲ）関連遺伝子の欠損のないがんを指す。マイクロサテライト安定性は、ＰＣＲ法によるマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）検査又は免疫化学染色（ＩＨＣ）法によるミスマッチ修復（ＭＭＲ）関連タンパク質検査によって決定される。ＭＳＩ検査（ＰＣＲ法は、保険収載された公知の検査法（販売名：ＭＳＩ検査キット（ＦＡＲＣＯ））などを用いて行うことができる。また、ＩＨＣ法は、ミスマッチ修復タンパクであるＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２の発現を確認する公知の検査法である。

　本明細書において（ある処置に）「応答性」であるとは、当該処置によって、腫瘍の退縮又は長期の増殖の抑制が生じることを意味し、例えば、ＲＥＣＩＳＴガイドライン及びＲＥＣＩＳＴガイドラインを免疫療法で見られる腫瘍縮小効果の評価方法に当てはめたｉｒ　ＲＥＣＩＳＴにおける完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は安定（ＳＤ）との基準によって判定することができる。例えば、がん幹細胞性阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の組合せ、並びに活性酸素種生成剤及び免疫チェックポイント阻害剤の組合せによる処置に対して応答性であるとは、組み合わせの処置後の一定期間で、ＲＥＣＩＳＴガイドライン及びｉｒ　ＲＥＣＩＳＴにおける完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）と判断されること、又は４ヵ月以上にわたって安定（ＳＤ）の維持が判断されることを意味する。本開示の一実施形態では、組み合わせの処置後の一定期間で、ｉｒ　ＲＥＣＩＳＴにおける完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）と判断されるかどうかを予測する。

　本明細書においてＰＤ－Ｌ１発現が「陽性」であるとは、「患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること」及び／又は「患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること」を意味する。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることは、がん組織中の腫瘍細胞と免疫細胞のＰＤ－Ｌ１発現をあわせたスコアであるＣＰＳ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｓｃｏｒｅ）に基づいて決定することができ、ＣＰＳスコアが１％以上である場合に陽性であると判定することができる。この場合、当該腫瘍組織における全生存細胞のうち腫瘍細胞又は免疫細胞を含む１％以上の細胞においてＰＤ－Ｌ１発現が観察されることを意味する。本開示の一部の実施形態においては、がん組織中の腫瘍細胞と免疫細胞とのいずれかの細胞上でのＰＤ－Ｌ１発現細胞の割合を用いてもよい。

　本明細書において「ＣＭＳ」とは、大腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）による大腸がん分子タイプのコンセンサス結果に基づく大腸がんの分類を意味する。ＣＭＳはＲＮＡシーケンシング等により腫瘍組織の遺伝子発現を測定することで、Guinneyらのサブタイプ分類アルゴリズムによって決定される（Guinney　J,　et　al.:　Nat　Med.　21(11):　1350-1356,　2015）。

　（がん幹細胞性阻害剤）
　本開示における医薬の組み合わせは、がん幹細胞性阻害剤を含み得る。本明細書において、「がん幹細胞性阻害剤」とは、がん幹細胞とする性質、がん幹細胞が持ち合わせる性質を阻害する任意の物質を指す。がん幹細胞（ＣＳＣ）は、「自己複製能」と、多種類の細胞に分化しうる「多分化能」とを有し、がん組織中で自己複製により自分と同じ細胞を維持しながら、分化によって周辺の大多数のがん細胞を発生させていると考えられている。さらにＣＳＣは転移によって体の別の部位に拡散する能力を有し、転移後にＣＳＣは新しい腫瘍を生じさせ得る（Ｊｏｒｄａｎ　ＣＴら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６；３５５（１２）：１２５３－１２６１）。

　がん幹細胞性阻害剤としては、がん幹細胞性をもたらす経路の少なくとも１つ、又はがん幹細胞性をもたらす遺伝子の少なくとも１の発現（例えば、タンパク質などの機能性生成物の産生）を標的化、低下、阻害、干渉、又は調節することができる分子が挙げられる。がん幹細胞のバイオマーカーの例としては、限定されるものではないが、β－カテニン、ＮＡＮＯＧ、ＳＭＯ、ＳＯＸ２、ＳＴＡＴ３、ＡＸＬ、ＡＴＭ、ｃ－ＭＹＣ、ＫＬＦ４、サバイビン、又はＢＭＩ－１が挙げられ、これらの分子はがん幹細胞性に関与していると考えられる。

　特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤はがん幹細胞性遺伝子によってコードされるタンパク質と結合する小分子である。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は、がん幹細胞性遺伝子又はそれによってコードされるタンパク質と相互作用する、組換え結合タンパク質もしくはペプチド（例えば、ＡＰＴＳＴＡＴ３；Ｋｉｍら，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（２０１４）７４（８）：２１４４－５１を参照）又は核酸（例えば、ＳＴＡＴ３　ａｉＲＮＡ；内容がその全体について本明細書に組み込まれている米国特許第９，３２８，３４５号を参照）あるいはこれらの共役体などのバイオロジックである。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は細胞である。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤はＳＴＡＴ３経路阻害剤（例えば、ＳＴＡＴ３阻害剤）である（例えば、ＳＴＡＴ３の生物学的活性と結合して阻害する（Ｆｕｒｔｅｋら，ＡＣＳ　Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１６，１１（２），ｐｐ３０８－３１８を参照））。

　本明細書において、「ＳＴＡＴ３経路阻害剤」とは、ＳＴＡＴ３そのものを含めたＳＴＡＴ３経路の構成成分のいずれかを阻害する任意の分子を指す。ＳＴＡＴ３経路阻害剤の阻害標的タンパク質はＳＴＡＴ３そのものには限定されない。

　特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は、２－（１－ヒドロキシエチル）－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチル－７－クロロ－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチル－７－フルオロ－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン（ナパブカシン）、又は２－エチル－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、これらのプロドラッグ、これらの誘導体、これらのいずれかの薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物である。
　１つの実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は、式Ｉ：

（式中、
　各（Ｒ_１）は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＨ_２からなる群から独立に選択され、
　ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
　Ｒ_３は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＲ_ｂＲ_ｃからなる群から選択され、Ｒ_ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、あるいはＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環又は置換複素環を形成する）
の化合物、又はそのプロドラッグ、誘導体、製薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

　式Ｉにおいて、記号（Ｒ_１）_ｎは、（Ｒ_１）置換基が、ベンゼン環に沿った各々の利用可能な位置において独立に置換されていることを示す。例えば、ｎが４と等しい場合、４個のＲ_１置換基は全て同じでもよく、又はこれらは各々互いに異なり得る。例えば、各（Ｒ_１）は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＨ_２からなる群から独立に選択することができる。アルキルは、例えば、単結合によって連結している１～８個の炭素原子を有する部分を含むことができ、アルケニルは、例えば、１つ以上の二重結合によって連結している２～８個の炭素原子を有する部分を含むことができ、アルキニルは、例えば、１つ以上の三重結合によって連結している２～８個の炭素原子を有する部分を含むことができる。置換基は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＨ_２などの部分を含むことができる。例えば、各（Ｒ_１）は、水素、メチル、Ｆ（フッ素）、Ｃｌ（塩素）、Ｂｒ（臭素）、Ｉ（ヨウ素）、ＯＨ（ヒドロキシル）、及びＮＨ_２（アミン）からなる群から独立に選択することができる。例えば、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＲ_ｂＲ_ｃからなる群から選択することができる。例えば、Ｒ_３は、メチル及びＣ（Ｒ_８）_３からなる群から選択することができる。各（Ｒ_８）は、水素、メチル、Ｆ（フッ素）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及びＮＨ_２からなる群から独立に選択することができる。例えば、独立に選択される（Ｒ_１）置換基及び（Ｒ_８）置換基の最大で２つは、Ｆ（フッ素）であるように選択することができ、残りは水素であるように選択される。

　いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、２－（１－ヒドロキシエチル）－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチル－７－クロロ－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチル－７－フルオロ－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－エチル－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、及びその塩又は溶媒和物からなる群から選択される。例えば、式Ｉの化合物は、２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオンであるように、各（Ｒ_１）は、水素であるように選択することができ、そしてＲ_３は、メチルであるように選択することができる。例えば、各Ｒ_ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択することができる。例えば、各Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択することができる。代わりに、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環又は置換複素環を形成することができる。

　１つの実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は、以下の式：

で表される化合物（ナパブカシン）、又はそのプロドラッグ、誘導体、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。本開示のがん幹細胞性阻害剤は、結晶形で存在する場合、任意の多形であってよく、化合物の多形の例は、ＷＯ２０１１／１１６３９９等に記載されている。

　特定の実施形態では、本開示のがん幹細胞性阻害剤は約３００～約７００ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は約７００～約１２００ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は約８００～約１１００ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は約８５０～約１０５０ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は約９６０～約１０００ｍｇの量で投与され得る。

　特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤の全量は１日に１回投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は１日に約４８０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は１日に約９６０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は１日に約１０００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤の全量は、１日に２回（ＢＩＤ）又はそれより多い頻度のような、１日に１回を超える分割された用量で投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は１日に２回約２４０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は１日に２回約４８０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は１日に２回約５００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、がん幹細胞性阻害剤は経口投与される。

　１つの実施形態では、がん幹細胞性阻害剤に係るナパブカシンのプロドラッグは、式１Ａ：

で表される基であり、
　ここにおいて、３員～６員の単環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
（式（Ｂ）において、
Ｘは、
（１）単結合、
（２）Ｃ_１－６アルキレン（該アルキレンは、カルボキシル基、及び－ＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）、又は
（３）Ｃ_３－１０シクロアルキレンであり、
Ｙは、単結合、酸素原子、又は－ＮＲ^４Ａ－であり、
Ｒ^４Ａは、水素原子であり、
Ｚは、
（１）単結合、又は
（２）Ｃ_１－６アルキレンであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｖは、
（１）－ＮＨＲ^５、
（２）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、又は
（３）３員～６員の環状アミノ基であり、
ここにおいて、３員～６員の単環式又は多環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
Ｒ^５は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ_１－６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^６、－ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７及び－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）であり、及び
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ^６及びＲ^７が共に置換されてもよいＣ_１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員～１２員の環状アミノ基を形成していてもよい。）、及び
Ｒ^３Ｃは、水素原子である。）；
Ｒ^１は、水素原子であり；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ及びＲ^２Ｄは、すべて水素原子であり；
Ｒ^８は、メチル基である、
化合物又は製薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が挙げられる。

　１つの実施形態では、がん幹細胞性阻害剤に係るナパブカシンのプロドラッグは、以下の化合物から選択される化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－アミノプロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－アミノエチル）カルバメート）、
（２Ｓ，２’Ｓ）－４，４’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（２－（メチルアミノ）ブタン酸）、
２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
３，３’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸、
（２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（２－アミノプロピオン酸）、
ジメチル　４，４’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－アミノブタノエート）、
ジメチル　３，３’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－アミノプロパノエート）、
２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
２，２’－（（２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（ピペリジン－１－イルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（イソプロピルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２，２’－（（２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（カルバモイルオキシ）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（カルバモイルオキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
（３－（（（（２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）グリシルグリシン、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（カルバモイルオキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、及び
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート（。
が挙げられる。

　（活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）
　本開示における医薬の組み合わせは、活性酸素種生成剤を含み得る。本明細書において、「活性酸素種生成剤」とは、細胞内のスーパーオキシド、ヒドロキシラジカル、又は過酸化水素等の活性酸素種を増加させる剤を意味する。

　活性酸素種生成剤の具体例としては、ベンジルイソチオシアネート、フェニルエチルイソチオシアネート、又はブチオニンスルフォキシミン等の細胞内活性酸素種の除去を阻害する化合物、或いはキノン骨格を有する化合物が挙げられる。より好ましくは、ラパコール、ベータ－ラパチョン、又はナパブカシンが挙げられる。

　特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は、２－（１－ヒドロキシエチル）－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチル－７－クロロ－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチル－７－フルオロ－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン（ナパブカシン）、又は２－エチル－ナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオン、これらのプロドラッグ、これらの誘導体、これらのいずれかの薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物である。

　１つの実施形態では、活性酸素種生成剤は、式Ｉ：

　１つの実施形態では、活性酸素種生成剤は、以下の式：

で表される化合物（ナパブカシン）、又はそのプロドラッグ、誘導体、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。本開示の活性酸素種生成剤は、結晶形で存在する場合、任意の多形であってよく、化合物の多形の例は、ＷＯ２０１１／１１６３９９等に記載されている。

　特定の実施形態では、本開示の活性酸素種生成剤は約３００～約７００ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は約７００～約１２００ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は約８００～約１１００ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は約８５０～約１０５０ｍｇの量で投与され得る。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は約９６０～約１０００ｍｇの量で投与され得る。

　特定の実施形態では、活性酸素種生成剤の全量は１日に１回投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は１日に約４８０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は１日に約９６０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は１日に約１０００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤の全量は、１日に２回（ＢＩＤ）又はそれより多い頻度のような、１日に１回を超える分割された用量で投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は１日に２回約２４０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は１日に２回約４８０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は１日に２回約５００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、活性酸素種生成剤は経口投与される。

　１つの実施形態では、活性酸素種生成剤に係るナパブカシンのプロドラッグは、式１Ａ：

　１つの実施形態では、活性酸素種生成剤に係るナパブカシンのプロドラッグは、以下の化合物から選択される化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－アミノプロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－アミノエチル）カルバメート）、
（２Ｓ，２’Ｓ）－４，４’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（２－（メチルアミノ）ブタン酸）、
２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
３，３’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸、
（２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（２－アミノプロピオン酸）、
ジメチル　４，４’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－アミノブタノエート）、
ジメチル　３，３’－（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－アミノプロパノエート）、
２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
２，２’－（（２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（ピペリジン－１－イルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（イソプロピルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２，２’－（（２，２’－（（（（（（２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジ酢酸、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（カルバモイルオキシ）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（カルバモイルオキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（２－（（２－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）カルバメート）、
２－アセチルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジイル　ビス（（３－（（２－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート）、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
（３－（（（（２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）グリシルグリシン、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（カルバモイルオキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート、及び
２－アセチル－４－ヒドロキシナフト［２，３－ｂ］フラン－９－イル　（３－（（２－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート
が挙げられる。

　（免疫チェックポイント阻害剤）
　本開示における医薬の組み合わせは、免疫チェックポイント阻害剤を含み得る。本明細書において、「免疫チェックポイント阻害剤」は、Ｔ細胞の活性化又は機能を制御する１種類以上の免疫チェックポイント分子の発現又は機能を完全又は部分的に阻害することができる任意の分子を指す。

　免疫チェックポイント分子の非限定的な例には、細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ、例えばＣＴＬＡ４）及びそのリガンドであるＣＤ８０及びＣＤ８６、プログラム細胞死タンパク質（ＰＤ、例えばＰＤ－１）及びそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２、インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ－１（ＩＤＯ１）、Ｔ細胞膜タンパク質（ＴＩＭ、例えばＴＩＭ３）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、リンパ球活性化遺伝子（ＬＡＧ、例えばＬＡＧ３）、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、又はＴＩＧＩＴ（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｗｉｔｈ　Ｉｇ　ａｎｄ　ＩＴＩＭ　ｄｏｍａｉｎ）などが含まれる。これらの分子は、共刺激性又は阻害性Ｔ細胞応答に関与する。免疫チェックポイント分子は、自己寛容及び生理学的免疫反応の持続及び大きさを調節及び維持する。特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子と結合するか、又はその生物学的活性を阻害する、小分子、抗体、核酸、組換え結合タンパク質、又はペプチドであり得る。

　免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、例えば、ＡＭＰ－２２４（ＰＤ－１リガンドであるプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－ＤＣ）の細胞外領域及びＰＤ－１と結合するヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１のＦｃ領域からなる組換えＢ７－ＤＣ　Ｆｃ融合タンパク質。Ｂ７－ＤＣｌｇとも呼ばれる。例えば、第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４９６９号及び第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７９４０号を参照、これらの内容は本明細書において参考として援用される）；アテゾリズマブ（ＰＤ－Ｌ１と結合する。ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０とも呼ばれる。例えば、米国特許第８，２１７，１４９号を参照、その内容は本明細書において参考として援用される）；ＢＭＳ－９３６５５９（プログラム細胞死－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）と結合する。ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４とも呼ばれる。例えば、米国特許第７，９４３，７４３号、第９，１０２，７２５号、及び第９，２１２，２２４号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される））；ＢＭＳ－９８６０１６（ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）と結合する。２５Ｆ７又はＢＭＳ　９８６０１６とも呼ばれる。例えば、米国特許出願公開第２０１５／０３０７６０９号を参照、その内容は本明細書において参考として援用される）；デュルバルマブ（ＰＤ－Ｌ１と結合する。デュルバルマブは、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＥＤＩ４７３６とも呼ばれる。例えば、米国特許第８，７７９，１０８号及び公開米国特許出願第２０１６／００６，０３４４号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される）；ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ３の細胞外部分の免疫グロブリンとの２００ｋＤＡ可溶性ダイマー組換え融合タンパク質。米国特許出願公開第２０１１／００８３３１号を参照、その内容は本明細書において参考として援用される）；イピリムマブ（ＣＴＬＡ４と結合する。イピリムマブはヤーボイ、ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ１０１、１０Ｄ１、ＢＭＳ－７３４０１６とも呼ばれる。米国特許第６，９８４，７２０号、第８，７８４，８１５号、及び第８，６８５，３９４号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される）；リリルマブ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）と結合する。リリルマブはＩＰＨ　２１０１、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、ＩＰＨ　２１０２、ＩＰＨ２１０２、又はＢＭＳ－９８６０１５とも呼ばれる。米国特許第８，１１９，７７５号及び第８，９８１，０６５号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される）；エノビリツズマブ（Ｂ７－Ｈ３と結合するヒト化マウス抗体。エノビリツズマブはＭＧＡ２７１とも呼ばれる。例えば、米国特許第８，８０２，０９１号及び第９，１５０，６５６号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される）；ニボルマブ（ＰＤ－１と結合する。ニボルマブはオプジーボ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ－１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、５Ｃ４とも呼ばれる。例えば、米国特許第８，００８，４４９号、第９，０８４，７７６号、及び第８，１６８，１７９号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される）；ペンブロリズマブ（ＰＤ－１と結合する。ペンブロリズマブはキイトルーダ、ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ　９００４７５、ランブロリズマブとも呼ばれる。例えば、米国特許第８，３５４，５０９号、第９，２２０，７７６号、第８，９５２，１３６号、及び第８，９００，５８７号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される）；トレメリムマブ（ＣＴＬＡ４と結合する。トレメリムマブはチシリムマブ、ＣＰ－６７５２０６、クローン１１．２．１とも呼ばれる。例えば、米国特許第６，６８２，７３６号、第８，６８５，３９４号、第７，８２４，６７９号、及び第８，１４３，３７９号を参照、それらの内容は本明細書において参考として援用される）；及びセミピリマブ（ＰＤ－１と結合する。ＲＥＧＮ２８１０とも呼ばれる。）が挙げられる。

　特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ又はセミピリマブ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ランブロリズマブ（ＭＫ３４７５）、デュルバルマブ、又はアベルマブ）、及び抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ又はトレメリムマブ（ＭＥＤＩ４７３６））から選択され得る。

　特定の好ましい実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）である。

　特定の実施形態では、ペンブロリズマブは、例えば、約２ｍｇ／ｋｇの用量を３週毎に１回、約３０分かけて静脈内に投与する。特定の実施形態では、イピリムマブは、例えば、約３ｍｇ／ｋｇの用量を３週毎に１回、約９０分かけて静脈内に計４回で用量投与することができる。特定の実施形態では、ニボルマブは、例えば約３ｍｇ／ｋｇの用量を２週毎に１回、約６０分かけて静脈内に投与する。

　（医薬の組み合わせ）
　本開示における医薬の組み合わせは、特定される２つ又はそれより多くの医薬が、それぞれが別個の組成物として製剤化して投与されるか、一体の組成物として製剤化されて投与され得る。別個の組成物として投与される場合、同時に投与されるか、又は、異なる時点で（ただし、他の医薬の被験体への影響が持続している間）に投与される。さらに、それぞれの医薬は、異なる剤形及び／又は方法で投与することができ、例えば、一方の化合物は局所投与され得、別の化合物は経口投与され得る。

　１つの実施形態において、本開示における組み合わせ物は、２１日周期での投与を行い得る。本開示における免疫チェックポイント阻害剤を、２１日周期の初日に投与してもよい。投与は、静脈内投与であってよい。免疫チェックポイント阻害剤の用量は、約２００ｍｇ／ｂｏｄｙであってよい。この２１日周期において、本開示におけるがん幹細胞性阻害剤又は活性酸素種生成剤は、１日２回毎日投与してもよい。投与は、経口投与であってよい。がん幹細胞性阻害剤又は活性酸素種生成剤の用量は、１回あたり約４８０ｍｇであってよい。また、２１日周期の前に、がん幹細胞性阻害剤又は活性酸素種生成剤の単独の投与を一定期間行ってもよい。例えば、７日間のがん幹細胞性阻害剤又は活性酸素種生成剤の単独の投与の後に、サイクルを開始することができる。

　（がん）
　本開示は、がんを医薬の特定の組み合わせによって処置する方法、又はそのための組成物もしくは組み合わせ物が提供される。本開示において対象となるがんとしては、限定されるものではないが、食道がん、胃食道接合部がん、腎細胞がん、肺がん、消化器がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、脳がん、膵臓がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肝臓がん、膀胱がん、胃食道腺がん、軟骨肉腫、結腸直腸腺がん、結腸直腸がん、乳がん、腎細胞がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、胃腺がん、肉腫、泌尿生殖器がん、婦人科がん、及び副腎皮質がんなどが挙げられる。特定の実施形態では、がんは結腸直腸がんである。特定の実施形態では、がんは結腸直腸腺がんである。特定の実施形態では、がんはメラノーマである。特定の実施形態では、がんは乳がんである。特定の実施形態では、がんは膀胱がんである。特定の実施形態では、がんは腎細胞がんである。特定の実施形態では、がんは膵臓がんである。特定の実施形態では、がんは子宮内膜がんである。

　特定の実施形態では、癌は切除不能であり得る。特定の実施形態では、癌は進行性であり得る。特定の実施形態では、癌は難治性であり得る。特定の実施形態では、癌は再発性であり得る。特定の実施形態では、癌は転移性であり得る。

　がん患者とは、上記「がん」に罹患した患者を意味する。

　本開示の１つの局面は、マイクロサテライト安定性のがんに対する治療を提供する。がんは、ミスマッチ修復欠損を伴わないがんであり得る。特に、マイクロサテライト安定性が問題となるがんとしては、結腸直腸がんが挙げられる。本開示においては、マイクロサテライト安定性及び／又はミスマッチ修復欠損を伴わない結腸直腸がんが対象とされ得る。

　（マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ））
　マイクロサテライトは、ゲノムＤＮＡの中で、１～数塩基程度の短い塩基配列が繰り返される場所を指す。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）とは、ＤＮＡの複製の際に生じる塩基配列の間違いを修復する機能の低下により、マイクロサテライト反復配列が腫瘍組織において非腫瘍（正常）組織と異なる反復回数を示す現象である。

　ＭＳＩ／ＭＳＳは、腫瘍組織及び非腫瘍組織のゲノムＤＮＡのマイクロサテライト配列の反復回数を比較することによって決定することができる。例えば、マイクロサテライト反復配列を含む領域をＰＣＲ法で増幅し、マイクロサテライト配列の反復回数を比較することができる。腫瘍組織と非腫瘍組織とを比べて、腫瘍組織におけるマイクロサテライトマーカーの反復回数が変化していれば、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）陽性と判定され、変化していなければ、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）と判定される。マイクロサテライト安定性検査のための、マイクロサテライトマーカーのパネルが開発されており、例えば、ベセスダパネル（ＢＡＴ２５、ＢＡＴ２６、Ｄ５Ｓ３４６、Ｄ２Ｓ１２３及びＤ１７Ｓ２５０）を用いることができる。５種類（ベセスダパネル）のマーカーを使用する場合には、２ヶ所以上のマーカーがＭＳＩを示した場合には、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）；１ヶ所でＭＳＩが認められた場合には低頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｌ）；ＭＳＩが認められなかった場合には、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）と判定することができる。その他のマーカーのパネルを使用してＭＳＩ検査を行う場合には、例えば、全マーカーの３０～４０％以上にＭＳＩを認めた場合にＭＳＩ－Ｈ、それ以下の場合にＭＳＩ－Ｌ、いずれのマーカーにもＭＳＩを認めなかったときにＭＳＳと判定することができる。

　ＭＳＩ－Ｈ大腸がんでは、ＤＮＡのミスマッチ修復遺伝子の機能低下により、ＭＳＳ大腸がんより１０－１００倍の体細胞変異が起こる。それらの遺伝子変異由来の抗原（ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ）は非自己と認識されるため、腫瘍組織における免疫応答が増強されており、ネガティブフィードバックとして、様々な免疫チェックポイント分子の発現が誘導されると考えられている。高頻度マイクロサテライト不安定性大腸がんとなる患者の割合は、約１４～１６％といわれ、そのうち、ステージ４の大腸がん患者の５～６％と予測されている。高頻度マイクロサテライト不安定性の頻度は、若くして大腸がんを発症した方が高い割合であるとされている。大腸がん以外には、子宮内体がん、胃がん、小腸がんに高頻度マイクロサテライト不安定性が多いとされている。

　免疫チェックポイント阻害剤を含めた抗がん剤は、傾向として、遺伝子の傷が多い種類のがんに対して効果を発揮しやすいことがわかってきており、ミスマッチ修復機構欠損であるか、又はマイクロサテライト不安定性のがんに対して効果が示されることが多いが、他方で、マイクロサテライト安定性のがんに対しては効果が発揮されない場合が多い。本開示は、特定の医薬の組み合わせにより、マイクロサテライト安定性のがんの治療を提供し得る。加えて、１又は複数の患者特性に基づいて患者を選択することによって、マイクロサテライト安定性のがん患者であっても、良好な臨床応答をもたらし得る。

　（患者特性）
　本明細書において、「患者特性」とは、患者を層別化することができる任意の基準を指す。本開示において選択基準として用いられる患者特性としては、例えば、がんが右側大腸がんであること；患者においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること（ＣＰＳスコアに基づく）；腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；及びＣＭＳが１又は４であることが挙げられる。

　ここにおいて、「ＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること」としては、「患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること」及び／又は「患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること」が包含される。本明細書に記載される患者特性のうち、１又は複数の患者特性を組み合わせて使用することもでき、また、当技術分野で公知の他の患者特性を組み合わせて使用してもよい。

　患者特性の組合せの例としては、「右側大腸がんであり、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること」、及び／又は「大腸がんであり、ＣＭＳが１又は４であること」などを挙げることができる。

　免疫細胞としては、例えば、単球、好中球、好酸球、好塩基球、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１発現は、ＣＰＳスコアの陽性に基づいて決定することができるが、一部の実施形態では、腫瘍細胞についてＰＤ－Ｌ１発現を測定し、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１の発現陽性（１％以上）に基づいてＰＤ－Ｌ１発現を決定してもよい。

　ＣＭＳは、ＲＮＡシーケンシング等により腫瘍組織の遺伝子発現を測定することで、Guinneyらのサブタイプ分類アルゴリズムによって決定される（Guinney　J,　et　al.:　Nat　Med.　21(11):　1350-1356,　2015）。ＣＭＳとは、大腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）による大腸がん分子タイプのコンセンサス結果に基づく大腸がんの分類を指す。遺伝子発現パターンに基づきＣＭＳ１～４に分類することができる。

　ＣＭＳ１は遺伝子変異が多く、免疫系が活性化している表現型である特徴を有する。ＣＭＳ２は上皮性であり、ＷＮＴ及びＭＹＣシグナル経路が活性化している表現型である特徴を有する。ＣＭＳ３は上皮性であり、代謝異常と関連する表現型である特徴を有する。ＣＭＳ４は間葉系であり、上皮間葉転換、がん幹細胞性及び血管新生と関連する表現型である特徴を有する。患者特性として、ＣＭＳが１であること（大腸がんがＣＭＳ１に分類されること）が用いられ得る。患者特性として、ＣＭＳが２であること（大腸がんがＣＭＳ２に分類されること）が用いられ得る。患者特性として、ＣＭＳが３であること（大腸がんがＣＭＳ３に分類されること）が用いられ得る。患者特性として、ＣＭＳが４であること（大腸がんがＣＭＳ４に分類されること）が用いられ得る。

　患者特性として、患者の１つ又は複数の遺伝子変異を用い得る。遺伝子変異は、その存在又は不存在を用い得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子変異の有無、ＡＬＫ融合遺伝子の有無、ポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）の遺伝子変異の有無などが用いられ得る。例えば、患者特性としてポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）の遺伝子変異の不存在が用いられ得る。例えば、患者特性としてポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）の遺伝子変異の存在が用いられ得る。遺伝子変異の有無は、必要に応じて、他の患者特性と組み合わせて用いられ得る。

　大腸は、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、直腸からなる消化管である。本明細書において「右側大腸（直腸結腸）がん」とは、大腸の右側（盲腸、上行結腸及び横行結腸）が原発部位であるがんであり、「左側大腸（直腸結腸）がん」とは、大腸の左側（下行結腸、Ｓ状結腸及び直腸）が原発部位であるがんである。右側大腸癌は大きくなるまで症状が出にくく、腫瘤として見つかることが多く、慢性的な出血による貧血も見られる。一方、左側大腸癌は出血（下血，粘血便）、便秘・下痢、便が細くなるなどの症状をきっかけに診断されることが多い。特定の理論に拘束されることは望まないが、左右差の原因としては、発生学的に、右（近位）大腸は中腸系、左（遠位）大腸は後腸系と異なる由来を持ち、支配血管も右側大腸は上腸間膜動脈系、左側大腸は下腸間膜動脈系となっていることや、上行結腸と下行結腸との間での粘膜構造の相違が考えられる。また、大腸の左右で腸内細菌（叢）の組成が異なっている可能性もあり、右側大腸がんは腸内細菌や炎症により発生するものが多い可能性がある。

　（診断法）
　本開示の１つの実施形態は、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、１又は複数の患者特性をがん治療に対する該患者の応答性の指標とする方法である。がん治療は、がん幹細胞性阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用を含み得る。該１又は複数の患者特性の存在及び／又は不存在は、患者ががん治療に応答性であること及び／又は応答性でないことを示し得る。１又は複数の患者特性として、がんが右側大腸がんであること、患者においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること（ＣＰＳスコアに基づく）、患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、及びＣＭＳが１又は４であることが挙げられる。本明細書に記載される患者特性のうち、１又は複数の患者特性を組み合わせて使用することもでき、また、当技術分野で公知の他の患者特性を組み合わせて使用してもよい。患者特性の組合せの例としては、「右側大腸がんであり、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること」、又は「大腸がんであり、ＣＭＳが１又は４であること」などを挙げることができる。

　本開示の１つの実施形態において、がん患者における１又は複数の患者特性を指標として、がん治療に対して、患者が完全奏効又は部分奏効を達成するか、又はしないかを予測する。本開示の１つの実施形態において、がん患者における１又は複数の患者特性を指標として、がん治療に対して、患者が完全奏効、部分奏効、４カ月以上の安定の維持を達成するか、又はしないかを予測する。本開示の１つの実施形態において、予測結果に基づき、がん治療を施すべきか、否かを判断してもよい。

　（診断薬・キット）
　本開示の１つの実施形態は、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、がん幹細胞性阻害剤もしくはＲＯＳ生成剤及び免疫チェックポイント阻害剤の併用を含むがん処置に対する該患者の応答性を判定するための、ＰＤ－Ｌ１に対する検出剤を含む組成物である。患者において、患者においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること（ＣＰＳスコアに基づく）；腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；又は免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることは、患者が該がん処置に応答性であることを示し得る。検出剤の例としては、限定されるものではないが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が挙げられる。また、かかる組成物を含むキットも提供され得る。キットには、上述の患者を治療対象として特定することについて、医師などの治療に当たる医療従事者に対して指示を与えるために記載された添付文書やラベルを含むことができるが、これらの公的書類以外にも紙媒体に限らず、インターネットを介した他の情報源に基づいて医師などへ治療の指針を与えうる。

　（システム）
　本開示のさらなる実施形態において、がん処置に対する該患者の応答性を判定するためのシステムが提供され得る。システムは、複数の患者の患者特性の情報と、該複数の個体の応答性の情報とを格納する格納部と、該複数の個体の患者特性と、該複数の個体の応答性の情報とから、患者特性と応答性との関連を学習するように構成されている学習部と、該患者特性の情報と応答性との関連に基づき、ある患者の患者特性から、該患者の応答性を予測する、計算部とを備え得る。本明細書において「システム」とは、本開示の方法又はプログラムを実行する構成をいい、本来的には、目的を遂行するための体系や組織を意味し、複数の要素が体系的に構成され、相互に影響するものであり、コンピュータの分野では、ハードウェア、ソフトウェア、ＯＳ、ネットワークなどの、全体の構成をいう。必要に応じて、このシステムは計算部において予測された応答性の情報を表示する、表示部をさらに備えることができる。本開示はまた、上記システムを実現するプログラム、方法又はこれらを格納した記録媒体として提供されることもできる。１つの実施形態では、学習として、人工知能（ＡＩ）を用いた学習を行う。

　格納部は、例えば、ＣＤ－Ｒ、ＤＶＤ、Ｂｌｕｅｒａｙ、ＵＳＢ、ＳＳＤ、ハードディスクなどの、システムに格納されるかあるいは離脱した記録媒体であってもよく、あるいは、サーバに格納されてもよく、クラウド上に適宜記録される形式でもよい。

　機械学習としては、線形回帰、ロジスティック回帰、サポートベクターマシンなどが用いられ得、及び交差検証（交差検定、交差確認ともいう。Ｃｒｏｓｓ　Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ；ＣＶ）を行うことで、各モデルの判別精度を算出することができる。ランキングした後、１つずつ特徴量を増やして機械学習（線形回帰、ロジスティック回帰、サポートベクターマシンなど）と交差検証を行い、各モデルの判別精度を算出することができる。それにより、最も高い精度のモデルを選択することができる。本開示において、機械学習は、任意のものを使用することができ、教師付き機械学習として、線形、ロジスティック、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）などを利用することができる。

　また、システムは、患者又は病院等に配置される端末に機能を分散することが可能である。１つの例では、入力を、患者の、又は病院等の情報端末（例えば、携帯電話、スマートフォン）において行う。入力された患者特性がインターネットを介して送信され、クラウド上で、予測モデルが適用され、予測結果が情報端末に送信されてもよい。

　本開示はまた、スマートフォン、スマートウォッチなどの携帯端末において機能するように格納又は媒介される、本開示で提供される医薬又はその組み合わせ（がん処置）の、がん処置に対する該患者の応答性を判定するための方法を実装するプログラム、プログラム製品、ソフトウェア、アプリケーション等を提供する。

　本開示のがん処置に対する該患者の応答性を判定するための方法は、Ａ）複数の患者の患者特性の情報、及び該複数の個体の応答性の情報とをコンピュータに提供するステップ、Ｂ）該複数の個体の患者特性と、該複数の個体の応答性の情報とから、患者特性と応答性との関連をコンピュータに学習させるステップ、Ｃ）該患者特性の情報と応答性との関連に基づき、ある患者の患者特性から、該患者の応答性を、該コンピュータに予測させるステップ、Ｄ）必要に応じて該予測結果を該携帯端末の表示部に表示させるステップを含む。

　ここで、Ａ）の情報は、前記コンピュータとは隔離された又は内包される記録媒体に格納されていてもよく、インターネットなどで随時提供されてもよく、クラウドに格納されていてもよい。患者特性の情報と応答性の情報は、同じ箇所に格納されていてもよく、別の箇所に格納されていてもよい。患者特性と応答性との関連をコンピュータに学習させるステップ方法は種々存在する。機械学習により判別モデルを作成してもよい。

　判別モデルの作製法は以下が例示される。機械学習により、患者特性と応答性との関連に関する判別モデルを作成する（Ｌａｓｓｏとベイズ最適化による係数の決定）。他のサンプルを用いて、モデルの般化能力を確認する。「サンプル増幅法」を用いてもよい。「サンプル増幅法」は、サンプルが少ない場合でも、その分布特性を用いて、大幅にサンプル数を増加させる技法である。モデルの作成例としては、例えば、多数のサンプルを学習データとして用い、Lassoとベイズ最適化により、ロジスティック回帰モデルのハイパー
パラメタ（λ）を決定し、特徴量の重みづけ係数とモデル切片を決定することができる。多数のサンプルについては、必要に応じて、正規乱数とピアソンシステム乱数を用いて増幅したものを用いることができる。

　作成したモデルは、モデル評価を行うことができる。すなわち、モデルを用いて、他のサンプルテストデータの判別推定を行う。

　本開示の治療適合性判定技術は、１つのシステム又は装置として、すべてを含む形で提供され得る（図７）。あるいは、治療適合性判定装置として患者特性と応答性の測定及び結果の表示を主に行い、計算や判別モデルの計算は、サーバやクラウドで行う形態も想定され得る（図８）。これらの一部又は全部は、ＩｏＴ（Ｉｎｔｅｒｎｅｔ　ｏｆ　Ｔｈｉｎｇｓ）及び／又は人工知能（ＡＩ）を用いて実施され得る。

　あるいは、治療適合性判定技術が判別モデルも格納し、その場で判別を行うが、判別モデルの計算などの主要な計算は、サーバやクラウドで行う形態である半スタンドアローン型の形態も想定され得る。病院等の一部の実施場所では、送受信が常にできると限らないことから、遮蔽した場合でも使えるモデルを想定したものである。

　したがって、1つの局面では、本開示は、対象の治療適合性を判別する方法をコンピュ
ータに実行させるプログラムであって、該方法はＡ）複数の患者の患者特性の情報、及び該複数の個体の応答性の情報とをコンピュータに提供するステップ、Ｂ）該複数の個体の患者特性と、該複数の個体の応答性の情報とから、患者特性と応答性との関連をコンピュータに学習させるステップ、Ｃ）該患者特性の情報と応答性との関連に基づき、ある患者の患者特性から、該患者の応答性を、該コンピュータに予測させるステップ、Ｄ）必要に応じて該予測結果を該携帯端末の表示部に表示させるステップとを含む、プログラム、ならびにそれを格納した記録媒体、システム及び装置を提供する。このようなプログラムを実現するシステムは、全体をシステムとしてとらえる実施形態で実現されてもよい。

　可視化部（表示部）は、ユーザーが対象の治療適合性の判定結果を認知できるものであれば、どのようなものでもよく、入出力装置、表示装置、テレビジョン、モニタ等を用いてもよい。可視化部の代わりに、音声等の別の認知手段を用いてもよく、音発生装置（例えば、スピーカ）、振動装置、電極、又は被験者にチャレンジを呈示することができる他の装置を含むことができる。

　記録媒体としては、例えば、ＣＤ－Ｒ、ＤＶＤ、Ｂｌｕｅｒａｙ、ＵＳＢ、ＳＳＤ、ハードディスクなどの記録媒体であってもよく、サーバに格納されてもよく、クラウド上に適宜記録される形式でもよい。

　このようなクラウドサービスとしては、おおむね、「Ｓｏｆｔｗａｒｅ　ａｓ　ｓｅｒｖｉｃｅ　（ＳａａＳ）」が該当する。初期の治療適合性判定技術は、実験室環境でのデータから作られた判別アルゴリズムを搭載していると考えられることから、これらの実施形態の２つ又は３つの特徴を備えるシステムとして提供されてもよい。

　（製剤）
　本明細書で開示されるがん幹細胞性阻害剤もしくは活性酸素種生成剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤療法剤は、医薬組成物の剤形であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１種類のがん幹細胞性阻害剤を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物は式Ｉの少なくとも１種類の化合物、及び少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物は１種類以上の化合物及び少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含み得、ここで１種類以上の化合物は被験体において式Ｉの少なくとも１種類の化合物に転化され得る（すなわち、プロドラッグ）。特定の実施形態では、医薬組成物は１種類以上の化合物及び少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含み得、ここで１種類以上の化合物は被験体において少なくとも１種類の免疫チェックポイント阻害剤に転化され得る（すなわち、プロドラッグ）。

　本開示に記載される複数の薬剤は、単一の組成物中に含まれてもよく（合剤）、別個の組成物中に含まれていてもよい。単一の組成物として製剤化する場合、製剤としては、本明細書に例示されるものを含めた当技術分野において公知の形態を用いて、免疫チェックポイント阻害剤と、がん幹細胞性阻害剤もしくは活性酸素種生成剤又はそのプロドラッグとを含む製剤としてよい。

　本明細書で使用される用語「担体」は、例えば、対象医薬化合物を体の１つの器官又は部分から体の別の器官又は部分に運搬又は輸送することに関する、又はそれを可能とする、液体又は固体増量剤、希釈剤、添加剤、溶媒、又はカプセル化剤などのような、薬学的に許容可能な物質、組成物、又は賦形剤を意味する。「薬学的に許容可能」であるとは、製剤における他の原料と適合性があり、患者に有害でないということを指す。薬学的に許容可能な担体、担体、及び／又は希釈剤の非限定例には、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐薬ワックスのような賦形剤、ピーナツオイル、綿実オイル、ベニバナオイル、ゴマオイル、オリーブオイル、コーンオイル、及びダイズオイルのようなオイル、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、及び医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーのような滑沢剤、同様に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料と香料、保存剤、及び抗酸化剤も組成物に含むことができる。

　経口投与に適している本明細書で開示される組成物は、カプセル、カシェ、ピル、錠剤、菱形錠剤（通常、スクロース及びアカシア又はトラガントである香味ベースを使用）、粉末、顆粒、水性又は非水性液体の溶液、水性又は非水性液体の懸濁液、水中油エマルション、油中水エマルション、エリキシル、シロップ、トローチ（ゼラチン、グリセリン、スクロース、及び／又はアカシアのような不活性ベースを使用）、及び／又はマウスウォッシュの剤形であることができ、それぞれは本開示の少なくとも１種類の化合物の所定量を含む。

　本明細書で開示される組成物はボーラス、舐剤、又はペーストとして投与し得る。

　経口投与用の固体投与剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような１種類以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又はデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸のような充填剤又は増量剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、及びグリコール酸デンプンナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及びポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤、ならびに着色剤のいずれかと混合され得る。カプセル、錠剤、及びピルの場合、医薬組成物は緩衝化剤も含み得る。同様なタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。

　経口投与用の液体投与剤形は、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含み得る。有効成分に加えて液体投与剤形は従来技術で使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤などであり、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、オイル（特に綿実オイル、ピーナッツオイル、コーンオイル、胚芽オイル、オリーブオイル、カスターオイル、及びゴマオイル）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物などが挙げられる。さらに、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを使用して化合物を溶解することができる。

　組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料、及び保存剤などの補助剤を含むことができる。懸濁液は本開示による１種類以上の化合物に加えて懸濁化剤を含むことができ、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにこれらの混合物などが挙げられる。

　本明細書で開示される組成物は、直腸又は膣投与のために坐薬とすることができ、本開示による１種類以上の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、又はサリチレートなどを含む１種類以上の適切な非刺激性添加剤又は担体とともに混合して調製することができ、室温では固体だが体温で液体であり、従って直腸又は膣腔で融解して本開示の化合物を放出する。膣投与に適した医薬組成物は、従来技術で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤も含み得る。

　本開示の組成物の局所又は経皮投与のための投与剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、及び吸入剤を含むことができる。医薬組成物又は医薬錠剤は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要とされ得る保存剤、緩衝剤、又は高圧ガスとともに混合することができる。

　軟膏、ペースト、クリーム、及びジェルは、本開示の組成物に加えて、動物及び植物脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ならびに酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの添加剤を含むことができる。

　粉末及びスプレーは、本開示の医薬組成物又は医薬錠剤に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末などの添加剤、又はこれらの物質の混合物を含むことができる。さらに、スプレーはクロロフルオロヒドロカーボンのような一般的な高圧ガス、ならびにブタン及びプロパンのような揮発性非置換炭化水素を含むことができる。眼科製剤、眼用軟膏、粉末、溶液なども本開示の範囲内であると解釈される。

　非経口投与に適した組成物は、少なくとも１種類の医薬品として許容可能な無菌等張性水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、エマルション、又は使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る無菌粉末を含むことができる。

　本明細書で使用される用語「塩」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基によって形成される酸及び／又は塩基塩を含む。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩」は、確実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び／又は同様な事象を伴わずに被験体の組織と接触して使用するのに適しており、正当な効果／リスク比で均衡化されている、これらの塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は従来技術で良く知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容可能な塩を詳細に説明している。

　薬学的に許容可能な塩は、無機又は有機酸によって生成され得る。適切な無機酸の非限定例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸が含まれる。適切な有機酸の非限定例には、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、及びマロン酸が含まれる。適切な医薬品として許容可能な塩の他の非限定例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、塩を生じ得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸が含まれる。

　塩は開示される化合物の分離及び精製の際にその場で、又は別々に、この化合物を適切な塩基又は酸とそれぞれ反応させることなどによって調製し得る。塩基から得られる医薬品として許容可能な塩の非限定例には、アルカリ金属、アルカリ土金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。適切なアルカリ又はアルカリ土金属塩の非限定例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩が含まれる。さらに、適切な薬学的に許容可能な塩の非限定例には、必要に応じて、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。塩を生じ得る適切な有機塩基の非限定例には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然由来置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンのような塩基性イオン交換樹脂が含まれる。特定の実施形態では、医薬品として許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択することができる。

　（追加の薬剤）
　本開示の医薬の組み合わせは、任意の追加の薬剤をさらに含み得る。追加の薬剤としては、がんの処置において有用な化合物である「化学療法剤」、又は細胞機能を阻害もしくは防止及び／又は細胞死もしくは破壊を引き起こす物質である「細胞傷害性薬剤」が挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤も、本開示の医薬の組み合わせにおける他の医薬と、別個の組成物として製剤化して投与されるか、一体の組成物として製剤化されて投与され得る。別個の組成物として投与される場合、同時に投与されるか、又は、異なる時点で（ただし、他の医薬の被験体への影響が持続している間）に投与される。さらに、それぞれの医薬は、異なる剤形及び／又は方法で投与することができる。

　細胞傷害性薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：放射活性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２及びＬｕの放射活性同位体）；化学療法剤；増殖阻害剤；酵素及びそのフラグメント（例えば、核分解酵素）；ならびに毒素（例えば、細菌、真菌、植物又は動物起源の低分子毒素又は酵素として活性な毒素（フラグメント及び／又はその改変体を含む））。

　例示的な細胞傷害性薬剤は、抗微小管薬剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗菌剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモン及びホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非レセプターチロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫療法剤、アポトーシス促進薬剤、ＬＤＨ－Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；ならびにがん代謝のインヒビターから選択され得る。

　化学療法剤の例としては、以下が挙げられる：エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ　Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ　Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ　Ｓｍｉｔｈ
　Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ　６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ　Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（例えば、チオテパ及びサイトキサン（登録商標）　シクロホスファミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ）；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；アドレノコルチコステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α－レダクターゼ（フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット　ドラスタチン；アルデスロイキン、タルク　デュオカルマイシン（その合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４　３３：１８３－１８６）；ジネマイシン（ジネマイシンＡを含む）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌｓ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトータン、トリロスタン）；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（例えば、フォリン酸）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ
　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロラムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ　２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチノイン酸）；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸及び誘導体。

　化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフェン））が挙げられる）；（ｉｉ）副腎皮質におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲース（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、リビゾール（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ブセレリン、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、オールトランスレチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異所性細胞増殖に関わるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓのような）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンジオザイム（登録商標））及びＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、及びバキシド（登録商標））；プロロイキン（登録商標）、ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ルルトテカン（登録商標）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨ）；ならびに（ｉｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸及び誘導体。

　化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる：抗体（例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ　Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物結合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）。本開示の化合物と組み合わせて薬剤として治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体としては、以下が挙げられる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピニューズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ　ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、ならびに専らヒトの組換え配列である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、インターロイキン－１２
　ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された全長ＩｇＧ_１　λ抗体。

　化学療法剤としてはまた、「ＥＧＦＲインヒビター」が挙げられ、これは、ＥＧＦＲに結合するか又はさもなければＥＧＦＲと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止又は減少させる化合物に言及し、そして代わりに「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも言及される。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下が挙げられる：ＭＡｂ　５７９（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ　ＨＢ　８５０６）、ＭＡｂ　４５５（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ　ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ
　２２５（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ　８５０８）、ＭＡｂ　５２８（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ　８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらを参照のこと）及びこれらの改変体（例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；アービタックス（ＥＲＢＵＴＩＸ）（登録商標））及び新形態のヒト２２５（ｒｅｓｈａｐｅｄ　ｈｕｍａｎ　２２５）（Ｈ２２５）（ＷＯ　９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ　Ｓｙｓｔｅｍｓ
　Ｉｎｃ．を参照のこと））；ＩＭＣ－１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるとおりのＥＧＦＲを結合するヒト化及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲを結合するヒト抗体（例えば、ＡＢＸ－ＥＧＦ又はパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと））；ＥＭＤ　５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）ＥＧＦＲ結合に関してＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両方と競合する、ＥＧＦＲに対して指向されるヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ　Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ　８０６又はヒト化ｍＡｂ　８０６（Ｊｏｈｎｓら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。上記抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤と結合体化され、従って、免疫結合体を生成し得る（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２を参照、Ｍｅｒｃｋ　Ｐａｔｅｎｔ　ＧｍｂＨのこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、以下の米国特許：米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載される化合物のような低分子が挙げられる。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、以下が挙げられる：ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ　１８３８０５（ＣＩ　１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ　Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ　１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ　５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（例えば、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン））。

　化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる：「チロシンキナーゼインヒビター」（ＥＧＦＲ標的化薬物を含む）；低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５）；ＣＰ－７２４，７１４、ＥｒｂＢ２レセプターチロシンキナーゼの経口の選択的インヒビター（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２を過剰発現する細胞とＥＧＦＲを過剰発現する細胞との両方を阻害する二重ＨＥＲインヒビター（例えば、ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能））；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；汎用性ＨＥＲインヒビター（ｐａｎ－ＨＥＲ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；Ｒａｆ－１インヒビター（例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（例えば、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ　ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能））；マルチ標的化チロシンキナーゼインヒビター（例えば、スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能））；ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター（例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧから入手可能））；ＭＡＰＫ細胞外調節性キナーゼＩインヒビターＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（例えば、ＰＤ　１５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（例えば、ＣＧＰ　５９３２６、ＣＧＰ　６０２６１及びＣＧＰ　６２７０６）；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン（ｄｉｆｅｒｕｌｏｙｌ　ｍｅｔｈａｎｅ）、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；チルホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ　Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧ）；汎用性ＨＥＲインヒビター（例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ））；アフィニタック（ＩＳＩＳ　３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ　１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ　ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；又は以下の特許公報のうちのいずれかに記載されるとおり：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ　１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ　１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ　１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ　Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ　１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ　Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ　１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ　Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ　１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ　１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ　１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）及びＷＯ　１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）。
　化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる：デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンα、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンα、エルロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペグアデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペグアスパラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩。

　化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる：ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾール－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（例えば、フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ－異性形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ　ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ））；抗リウマチ薬（例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド　ミノサイクリン、スルファサラジン）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ブロッカー（例えば、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ））、インターロイキン１（ＩＬ－１）ブロッカー（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ））、Ｔ細胞共刺激ブロッカー（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ））、インターロイキン６（ＩＬ－６）ブロッカー（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ）（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ－１３）ブロッカー（例えば、レブリキズマブ）；インターフェロンα（ＩＦＮ）ブロッカー（例えば、ロンタリズマブ）；β７インテグリンブロッカー（例えば、ｒｈｕＭＡｂ　β７）；ＩｇＥ経路ブロッカー（例えば、抗Ｍ１プリム）；分泌型ホモトリマーＬＴａ３及び膜結合ヘテロトリマーＬＴａ１／β２ブロッカー（例えば、抗リンホトキシンα（ＬＴａ））；放射活性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２及びＬｕの放射活性同位体）；種々の治験薬（例えば、チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ_３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２））；ポリフェノール（例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体）；オートファジーインヒビター（例えば、クロロキン）；δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（ＵＦＴＯＲＡＬ）（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート（例えば、ボネフォス（登録商標）又はオスタック（ＯＳＴＡＣ）（登録商標））、エチドロネート（ジドロカール（ＤＩＤＲＯＣＡＬ）（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロネート（フォサマックス（登録商標））、パミドロネート（アレディア（登録商標））、チルドロネート（スケリッド（登録商標））、又はリセドロネート（アクトネル（登録商標）））；ならびに上皮成長因子レセプター（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン（例えば、テラトープ（登録商標）ワクチン）；ペリホシン、ＣＯＸ－２インヒビター（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２インヒビター（例えば、オブリメルセンナトリウム（ジェナセンス（登録商標）））；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ　６６３６、サラザール^ＴＭ））；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸又は誘導体；ならびに上記のうちの２種又はこれより多くの組み合わせ（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）；ならびにＦＯＬＦＯＸ（５－ＦＵ及びロイコボリンと併用したオキサリプラチン（エロキサチン^ＴＭ）での処置レジメンの略称）。

　化学療法剤としてはまた、以下が挙げられる：鎮痛効果、解熱効果及び抗炎症効果を有する非ステロイド系抗炎症薬。ＮＳＡＩＤとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的インヒビターが挙げられる。ＮＳＡＩＤの具体例としては、以下が挙げられる：アスピリン、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びナプロキセン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク）、エノール酸誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びイソキシカム）、フェナム酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸）、ならびにＣＯＸ－２インヒビター（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ）。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移による骨痛（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｏｎｅ　ｐａｉｎ）、頭痛及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、イレウス、ならびに腎疝痛のような状態の症状軽減に関して適応され得る。

　化学療法剤はまた、以下を含み得る：アルツハイマー病の処置剤（例えば、塩酸ドネペジル及びリバスチグミン）；パーキンソン病の処置（例えば、Ｌ－ドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）及びレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、及びミトキサントロン）；喘息の処置（例えば、アルブテロール及びモンテルカストナトリウム）；統合失調症を処置するための薬剤（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ－１　ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンのような）；免疫調節性及び免疫抑制性の薬剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、及びスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗てんかん薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、及び抗パーキンソン剤）；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β－ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、及びスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬剤及び増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。

　さらに、化学療法剤は、本明細書で記載される化学療法剤のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸又は誘導体、ならびにそれらのうちの２種もしくはこれより多くの組み合わせを含む。

　（組み合わせの実施形態）
　治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌の処置のための医薬が提供され得る。ＰＤ－Ｌ１陽性患者において治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌の処置のための医薬が提供され得る。ＰＤ－Ｌ１陽性患者において治癒切除不能な進行・再発の右側結腸・直腸癌の処置のための医薬が提供され得る。ＰＤ－Ｌ１陽性患者において治癒切除不能な進行・再発の右側結腸・直腸癌（マイクロサテライト安定性）の処置のための医薬が提供され得る。医薬は、有効成分としてナパブカシンを含み得る。医薬は、ペムブロリズマブとの併用において、通常、成人にはナパブカシンとして1回240mg/日を連日投与され得る。検査
にあたっては、承認された体外診断薬を用い得る。ＰＤ－Ｌ１陽性検査において、PD-L1
　IHC　22C3　pharmDx「ダコ」を用い得る。マイクロサテライト安定性検査は、ＰＣＲ法によるマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）検査又は免疫化学染色（ＩＨＣ）法によるミスマッチ修復（ＭＭＲ）関連タンパク質検査であり得る。

　治癒切除不能な進行・再発のＣＭＳ１又はＣＭＳ４に分類される結腸・直腸癌の処置のための医薬が提供され得る。治癒切除不能な進行・再発のＣＭＳ１又はＣＭＳ４に分類される右側結腸・直腸癌の処置のための医薬が提供され得る。治癒切除不能な進行・再発のＣＭＳ１又はＣＭＳ４に分類される結腸・直腸癌（マイクロサテライト安定性）の処置のための医薬が提供され得る。治癒切除不能な進行・再発のＣＭＳ１又はＣＭＳ４に分類される右側結腸・直腸癌（マイクロサテライト安定性）の処置のための医薬が提供され得る。医薬は、有効成分としてナパブカシンを含み得る。医薬は、ペムブロリズマブとの併用において、通常、成人にはナパブカシンとして1回240mg/日を連日投与され得る。ＣＭＳ
分類は、ＲＮＡシーケンシング又はマイクロアレイ等により腫瘍組織の遺伝子発現を測定することで、Guinneyらのサブタイプ分類アルゴリズムによって決定され得る（Guinney　J,　et　al.:　Nat　Med.　21(11):　1350-1356,　2015）。

　一つの実施形態において、本開示が提供する医薬又は治療法において、上述の患者を治療対象として特定するものであり、このような特徴は、医師などの治療に当たる医療従事者に対して指示を与えるために添付文書やラベルに記載され得るが、これらの公的書類以外にも他の情報源に基づいて医師などへ治療の指針を与えうる。

　（実施例１：ＭＳＳ患者における併用剤の有効性）
　本実施例における試験デザインの概要は、図１において示される。本試験は非盲検、他施設共同第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験であり、標準化学療法不応・不耐な切除不能・再発結腸・直腸癌患者を対象としてナパブカシン及びペムブロリズマブを併用時の有効性及び安全性を探索的に評価した。第Ｉｂ相では、標準化学療法不応・不耐な切除不能・再発消化管癌患者を対象として、ナパブカシン及びペムブロリズマブの併用時の安全性を評価し，併用時のナパブカシンの推奨用量を決定し、第ＩＩ相ではコホートＡ（マイクロサテライト不安定性大腸がん）及びコホートＢ（マイクロサテライト安定性大腸がん）の各コホートにおいて標準化学療法不応・不耐な切除不能・再発結腸・直腸癌患者を対象として、ナパブカシン及びペムブロリズマブを併用時の有効性及び安全性を探索的に評価した。主要評価項目としてｉｒ　ＲＥＣＩＳＴによる客観的奏功割合を評価し、副次的評価項目として１２週時点でのｉｒ　ＲＥＣＩＳＴによる無増悪生存割合（ｉｒＰＦＳ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　）、ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１による客観的奏効割合（ＯＲＲ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ）、ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１による１２週時点での無増悪生存割合（ＰＦＳ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ：Ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ）、病勢制御割合（ＤＣＲ：Ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒａｔｅ）有害事象発生割合、薬物動態学的パラメータを評価した。また、探索的項目として、ＰＤ－Ｌ１発現と有効性及び安全性の相関性を検討した。本試験の対象被験者集団は以下を満たす被験者とした。
１．本治験の被験者となることを本人より文書での同意が得られている患者
２．同意取得日の年齢が２０歳以上の患者、
３．第Ｉｂ相では組織診で消化管癌であることが確認されている患者、第ＩＩ相では組織診で結腸癌又は直腸癌で腺癌が確認され、ＲＡＳ遺伝子検査にて少なくともＫＲＡＳ遺伝子ｃｏｄｏｎ１２及び１３変異の有無が確定しているＭＳＩ　ｓｔａｔｕｓが確定している患者、
４．化学療法歴として、第Ｉｂ相では標準化学療法治療に不応，不耐な消化管癌患者、第ＩＩ相では転移性結腸・直腸癌に対する１レジメン以上の以下の標準化学療法治療歴を有し，それらの化学療法に不応又は耐量不可である患者、
５．ＥＣＯＧ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｓｔａｔｕｓ　（Ｐ．Ｓ．）が０又は１である患者、
６．薬剤の経口投与が可能である患者、
７．ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１に規定された評価可能病変（第Ｉｂ相及び第ＩＩ相コホートＡ）もしくは測定可能病変（第ＩＩ相コホートＢ）を有する患者、
８．十分な臓器機能を有する患者、
９．妊娠可能な女性は，登録前７日間以内の妊娠検査で陰性である。

　男女ともに治験中及び治験薬投与中止から４ヶ月後までの間，適切な避妊を行うことに同意している患者とした。

　被験者は中止規準に該当するまで治験薬の投与を繰り返した。治験薬の投与は第Ｉｂ相部では１コースを２１日間とし、ナパブカシン２４０ｍｇ又は４８０ｍｇを１日２回連日服薬し、ペムブロリズマブ２００ｍｇ／ｂｏｄｙを各サイクルのｄａｙ１に投与した。

　第ＩＩ相部では、１コースを２１日間とし、ナパブカシン４８０ｍｇを１日２回連日内服し、ペムブロリズマブ各サイクルのｄａｙ１に投与した。第１ｂ相で計８名の被験者を評価し、第２相ではコホートＡで１０名、コホートＢで４０名の被験者を評価した。

［結果］
　結果は、図２～図６において示される。

　MSS大腸がん患者に対するナパブカシンとペムブロリズマブ併用療法の腫瘍縮小効果が
図２のWaterfall　plot　図に示される。本試験に登録された被験者に対し、治療開始前
，治療開始後6，12，18，24週目（以降42週目までは9週毎，42週目以降は12週毎）に胸，腹，骨盤CT/MRI検査を行い本併用治療法の腫瘍縮小効果を評価した。腫瘍縮小効果は固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（RECISTガイドライン）ver1.1又はRECISTv1.1を免疫療法で見られる腫瘍縮小効果の評価方法に当てはめたirRECIST（immune-related
　response　criteria）に基づき判定した。結果、MSS大腸がんを有する4名の被験者に最良総合効果でPR（Partial　Response：ベースライン径和に比して、標的病変の径和が30%以上減少と定義される）が観察され、客観的奏功割合（ORR：Objective　response　rate）は10%であった。

　MSS大腸がん患者における無増悪生存割合（PFS：Progression　free　survival）が図
３に示される。全登録例のうち，第II相部分の推奨用量で投与された症例で，かつ，測定可能病変を有する症例(FAS　:　Full　Analysis　Set)に対し、無増悪生存割合（PFS　:
　Progression　free　survival）を評価した。PFSは登録日を起算日とし，増悪と判断された日又はあらゆる原因による死亡日のうち早い方までの期間と定義した。PFSはKaplan-Meier法を用いて生存関数を推定した。MSS大腸がんではPFSの中央値は1.6ヵ月であった。

　MSS大腸がん患者における全生存期間（OS：Overall　survival）が図４に示されるFAS
に対し、全生存期間（OS：Overall　survival）を評価した。OSは登録日を起算日とし，
あらゆる原因による死亡日までの期間と定義した。OSもPFSと同様の解析を実施した。結
果MSS大腸がんではOSの中央値は7.3ヵ月であった。

　なお、複数の先行研究において１５０例（総数）を超えるＭＳＳ（ｎｏｎ－ＭＳＩ－Ｈ）大腸がん患者にＰＤ－（Ｌ）１阻害剤が投与されているものの、レスポンス（ＯＲＲ）は３例に留まる。３例のレスポンスのうち、ＮｉｖｏｌｕｍａｂとＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂの１例は実際にはＭＳＩ－Ｈであることが分かっており、残りの１例のＭＳＳ／ＭＳＩ　ｓｔａｔｕｓは不明である。

　ナパブカシンとペムブロリズマブ併用療法を受けた被験者に発現した有害事象の頻度とＧｒａｄｅが図５に示される。治療開始から，プロトコル治療最終投与３０日後までの期間，有害事象（自他覚症状）を観察，記録した。有害事象とは、治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないあるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常変動を含む），症状又は病気のことであり，当該治験薬との因果関係の有無は問わないものと定義した。有害事象発生割合は、全登録例のうち，本試験治療が一度でも施行された集団（ＳＰ：Ｓａｆｅｔｙ　Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）に対し、各有害事象についてそれぞれＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３－ＪＣＯＧによる全コース中の最悪Ｇｒａｄｅの頻度を求めた。コホートＡ、コホートＢのＳＰで２０％以上に発現した有害事象は、下痢、嘔吐、食欲不振、嘔吐であった。ナパブカシン及びペムブロリズマブの単剤投与での有害事象と頻度及び重症度に大きな違いはなく、本併用療法は忍容可能であった。

　ＰＤ－Ｌ１発現の有無に対するＯＲＲは図６に示される。ベースラインで腫瘍検体が提出可能であったＭＳＳ大腸がん４０名及びＭＳＩ－Ｈｉｇｈ大腸がん１０名の被験者のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織ブロックから５μｍの厚さで切出した切片をＰＤ－Ｌ１　ＩＨＣ　２２Ｃ３　ｐｈａｒｍＤｘ　「ダコ」を用いて染色した。腫瘍細胞上でＰＤ－Ｌ１の発現が１％以上であったＭＳＳ大腸がん被験者５名のうち、４名は右側大腸がん、１名は左側大腸がんであった。腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１が陽性であったＭＳＳ右側大腸がんと左側大腸がんのＯＲＲはそれぞれ３／４例（７５％）、０／１例（０％）であった。又、腫瘍細胞と免疫細胞のＰＤ－Ｌ１発現を合わせたスコアであるＣＰＳ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｓｃｏｒｅ）が１％以上であったＭＳＳ大腸がん被験者２９名のうち、２０名は右側大腸がん、９名は左側大腸がんであった。ＣＰＳが１％以上であったＭＳＳ右側大腸がんと左側大腸がんのＯＲＲはそれぞれ４／２０例（２０％）、０／９例（０％）であった。これらの結果から、ＭＳＳ大腸がん患者において、右側かつＰＤ－Ｌ１陽性であることが本併用療法の治療効果を予測する因子として有用である可能性が示唆された。

　ＣＭＳ１又は４に分類された大腸がん患者に対するＯＲＲ又はＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｂｅｎｅｆｉｔ（ＰＲ＋ＳＤ＞４か月と定義）は図７に示される。ベースラインで腫瘍検体が提出可能であった被験者の腫瘍組織からＲＮＡを抽出し、ＲＮＡシーケンシングを用いて遺伝子発現を解析することで，大腸がんサブタイピングコンソーシアム（ＣＲＣＳＣ）により提唱された分類法（Guinney　J,　et　al.:　Nat　Med.　21(11):　1350-1356,　2015）に基づく分子サブタイプにより被験者をＣＭＳ１～４に分類した。ベースラインで腫
瘍検体が提出可能であった被験者３１名のうち、ＣＭＳ１は５名（うちＭＳＩ大腸がん２名）、ＣＭＳ２は６名、ＣＭＳ３は４名、ＣＭＳ４は６名、不明又は測定不能が１０名であった。ＣＭＳ１又は４に分類されたＭＳＳ大腸がん患者のＯＲＲ及びＣｌｉｎｉｃａｌ
　Ｂｅｎｅｆｉｔはそれぞれ３／９例（３３％）、４／９例（４４％）であり、ＣＭＳ１又は４に分類されたＭＳＳ大腸がん患者のうち原発巣が右側であった患者のＯＲＲ及びＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｂｅｎｅｆｉｔはそれぞれ３／５例（６０％）、４／５例（８０％）であった。

　一方、ＣＭＳ２又はＣＭＳ３に分類されたＭＳＳ大腸がん患者のＯＲＲはそれぞれ０例／６例（０％）、１例／４例（２５％）であった。ＣＭＳ３で奏功した１例はＤＮＡ複製及び修復に関与するＤＮＡポリメラーゼであるｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ε（ＰＯＬＥ）の遺伝子変異を有していた。ＰＯＬＥ変異はＭＳＩと同様に、腫瘍において高い突然変異負荷の表現型を示すことから、免疫チェックポイント阻害剤の有望な効果予測マーカー候補として考えられており、ＰＯＬＥ遺伝変異を有する大腸がん患者におけるペムブロリズマブ単剤の奏功例が報告されている（Laetitia　Nebot-Bral,　et　al.　European　Journal　of　Cancer　84　(2017)　290e303、J.　Gong,et　al,　J.　Natl.　Compr.　Canc.　Netw.　15　(2)　(2017)　142-147.）。このことから、ＣＭＳ３で奏功した１例はペムブロリズマブ単剤でも奏功する可能性があると推測された。これらの結果から、ＭＳＳ大腸がん患者において、ＣＭＳ１又は４であることが本併用療法の治療効果を予測する因子として有用である可能性が示唆された。

　（実施例２：AI/IoT／クラウドサービス（SaaS)）
　複数の患者の患者特性の情報と、該複数の個体の応答性の情報とを格納する格納部と、該複数の個体の患者特性と、該複数の個体の応答性の情報とから、患者特性と応答性との関連を学習するように構成されている学習部と、該患者特性の情報と応答性との関連に基づき、ある患者の患者特性から、該患者の応答性を予測する、計算部とを備えるシステムを提供する。

　複数の患者から、マイクロサテライト安定性情報、ＰＤ－Ｌ１発現情報、がん原発部位情報及びＣＭＳ情報などの情報と、がん治療に対する応答性の情報とを得、格納部に格納する。得られた情報を、機械学習によって学習し、判別モデルを生成する。

　応答性を予測することが企図される患者からマイクロサテライト安定性情報、ＰＤ－Ｌ１発現情報、がん原発部位情報、ＣＭＳ情報などの情報を得る。得た情報を、計算部において判別モデルにあてはめ、がん治療に対する応答性を予測する。情報は、病院等に設置された端末から、判別モデルを格納するクラウド上の計算部に送信してもよい。結果が端末に返されるか、又は表示部を用いて、結果をユーザーに伝達する。

　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本開示の具体的な好ましい実施形態の記載から、本開示の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、日本国特許庁に２０１９年８月２３日に出願された特願第２０１９－１５３１０９号に対して優先権主張をするものであり、同出願の内容自体は具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。

　本開示は、がん治療薬又はがん治療剤のコンパニオン診断薬、あるいはそれらを用いる任意の手順において利用可能である。

１０１：システム
１０２：格納部
１０３：学習部
１０４：計算部
１０５：表示部
１０６：データベース
１０７：測定部

Claims

　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、がん幹細胞性阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含み、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、がん幹細胞性阻害剤を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、がん幹細胞性阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが大腸がんであることを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、請求項４に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、
（１）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること
（２）前記がんが右側大腸がんであること、及び前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）前記がんが大腸がんであること、及び前記患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１の阻害剤である、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記がん幹細胞性阻害剤が、ＳＴＡＴ３経路阻害剤である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記がん幹細胞性阻害剤が、式Ｉ：

（式中、
　各（Ｒ_１）は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＨ_２からなる群から独立に選択され、
　ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
　Ｒ_３は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＲ_ｂＲ_ｃからなる群から選択され、Ｒ_ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、あるいはＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環又は置換複素環を形成する）
の化合物、又は
式１Ａ：

（式中、
Ａ^１及びＡ^２は、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｂ、－ＣＯ_２Ｂ、－ＣＯＮＲ^３ＣＢ、又は水素原子であり、ここにおいて、Ａ^１及びＡ^２は同時には水素原子ではなく、
（ここにおいて、
Ｂは、
（１）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、
（２）３員～６員の環状アミノ基、又は
（３）式（Ｂ）

で表される基であり、
　ここにおいて、３員～６員の単環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
（式（Ｂ）において、
Ｘは、
（１）単結合、
（２）Ｃ_１－６アルキレン（該アルキレンは、カルボキシル基、及び－ＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）、又は
（３）Ｃ_３－１０シクロアルキレンであり、
Ｙは、単結合、酸素原子、又は－ＮＲ^４Ａ－であり、
Ｒ^４Ａは、水素原子であり、
Ｚは、
（１）単結合、又は
（２）Ｃ_１－６アルキレンであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｖは、
（１）－ＮＨＲ^５、
（２）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、又は
（３）３員～６員の環状アミノ基であり、
ここにおいて、３員～６員の単環式又は多環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
Ｒ^５は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ_１－６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^６、－ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７及び－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）であり、及び
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ^６及びＲ^７が共に置換されてもよいＣ_１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員～１２員の環状アミノ基を形成していてもよい。）、及び
Ｒ^３Ｃは、水素原子である。）；
Ｒ^１は、水素原子であり；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ及びＲ^２Ｄは、すべて水素原子であり；
Ｒ^８は、メチル基である、
化合物又は製薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記がん幹細胞性阻害剤がナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩、及びペムブロリズマブを含み、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、組み合わせ物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、ペムブロリズマブと組み合わせて投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、組成物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、ペムブロリズマブを含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、ナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、該１又は複数の患者特性は、
（１）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること
（２）該がんが右側大腸がんであること、及び該患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は
（３）該がんが大腸がんであること、及び該患者のＣＭＳが１又は４であること
を含む、組成物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、がん幹細胞性阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の併用を含むがん処置に対する該患者の応答性を判定するための組成物であって、該組成物は、ＰＤ－Ｌ１に対する検出剤を含み、ここで、該患者において、腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；又は免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることは、該患者が該がん処置に応答性であることを示す、組成物。
　ＰＤ－Ｌ１に対する前記検出剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１８に記載の組成物。
　請求項１８又は１９に記載の組成物を含むキット。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、１又は複数の患者特性をがん治療に対する該患者の応答性の指標とする方法であって、該がん治療は、がん幹細胞性阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用を含み、該１又は複数の患者特性の存在は、該患者が該がん治療に応答性であることを示す、方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、請求項２１に記載の方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項２１に記載の方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項２１に記載の方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、請求項２１に記載の方法。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、活性酸素種生成剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含み、該組み合わせ物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、活性酸素種生成剤を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者を処置するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、該組成物は、該患者が該処置に応答性であることを示す１又は複数の患者特性を有する患者に対して、活性酸素種生成剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであること、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること、又は前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることと、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること又は前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることとを含む、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１の阻害剤である、請求項２６～３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項２６～３５のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記活性酸素種生成剤が、ＳＴＡＴ３経路阻害活性を有する、請求項２６～３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記活性酸素種生成剤が、式Ｉ：

（式中、
　各（Ｒ_１）は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＨ_２からなる群から独立に選択され、
　ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
　Ｒ_３は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、及びＮＲ_ｂＲ_ｃからなる群から選択され、Ｒ_ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、及び置換アリールからなる群から独立に選択され、あるいはＲ_ｂ及びＲ_ｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環又は置換複素環を形成する）
の化合物、又は
式１Ａ：

（式中、
Ａ^１及びＡ^２は、同一又は異なって、各々独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｂ、－ＣＯ_２Ｂ、－ＣＯＮＲ^３ＣＢ、又は水素原子であり、ここにおいて、Ａ^１及びＡ^２は同時には水素原子ではなく、
（ここにおいて、
Ｂは、
（１）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、
（２）３員～６員の環状アミノ基、又は
（３）式（Ｂ）

で表される基であり、
　ここにおいて、３員～６員の単環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
（式（Ｂ）において、
Ｘは、
（１）単結合、
（２）Ｃ_１－６アルキレン（該アルキレンは、カルボキシル基、及び－ＣＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）、又は
（３）Ｃ_３－１０シクロアルキレンであり、
Ｙは、単結合、酸素原子、又は－ＮＲ^４Ａ－であり、
Ｒ^４Ａは、水素原子であり、
Ｚは、
（１）単結合、又は
（２）Ｃ_１－６アルキレンであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｖは、
（１）－ＮＨＲ^５、
（２）３員～６員の単環式又は多環式の複素環基、又は
（３）３員～６員の環状アミノ基であり、
ここにおいて、３員～６員の単環式又は多環式の複素環基及び３員～６員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、
Ｒ^５は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ_１－６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルコキシ基、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＣＯ_２Ｒ^６、－ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７及び－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されてもよい。）であり、及び
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１～２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基であり、ここにおいて、Ｒ^６及びＲ^７が共に置換されてもよいＣ_１－６アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員～１２員の環状アミノ基を形成していてもよい。）、及び
Ｒ^３Ｃは、水素原子である。）；
Ｒ^１は、水素原子であり；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ及びＲ^２Ｄは、すべて水素原子であり；
Ｒ^８は、メチル基である、
化合物又は製薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２６～３７のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　前記活性酸素種生成剤（ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）がナパブカシン若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項２６～３８のいずれか１項に記載の組み合わせ物又は組成物。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、活性酸素種生成剤（ＲＯＳ
　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）及び免疫チェックポイント阻害剤の併用を含むがん処置に対する該患者の応答性を判定するための組成物であって、該組成物は、ＰＤ－Ｌ１に対する検出剤を含み、ここで、該患者において、腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であること；又は免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることは、該患者が該がん処置に応答性であることを示す、組成物。
　ＰＤ－Ｌ１に対する前記検出剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項４０に記載の組成物。
　請求項４０又は４１に記載の組成物を含むキット。
　マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん患者において、１又は複数の患者特性をがん治療に対する該患者の応答性の指標とする方法であって、該がん治療は、活性酸素種生成剤と免疫チェックポイント阻害剤との併用を含み、該１又は複数の患者特性の存在は、該患者が該がん治療に応答性であることを示す、方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが大腸がんであることを含む、請求項４３に記載の方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記がんが右側大腸がんであることを含む、請求項４４に記載の方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者の免疫細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者の腫瘍細胞上においてＰＤ－Ｌ１発現が陽性であることを含む、請求項４３～４６のいずれか１項に記載の方法。
　前記１又は複数の患者特性が、前記患者のＣＭＳが１又は４であることを含む、請求項４３～４７のいずれか１項に記載の方法。