JP2016532688A - Cd37タンパク質に結合する抗体薬物結合体(adc) - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年8月1日に出願された米国特許仮出願第61/861,321号に対する優先権を主張する。この出願の内容は全て参照により組み入れられる。
ASCIIテキストファイルによる次の提出物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる:コンピュータ読み取り可能な形式(CRF)の配列表(ファイル名:511582008940SeqList.txt、保存日:2014年7月30日、サイズ:32,329バイト)。
本明細書に記載の本発明は、一部の局面において、CD37と称されるタンパク質に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、およびその抗体薬物結合体(ADC)に関する。本発明はさらに、一部の局面において、CD37を発現するがんの処置において有用な、予後、予防および治療の方法および組成物に関する。
2013年には、1,660,290人の男女(854,790人の男性および805,500人の女性)があらゆる部位のがんと診断され、580,350人の男女があらゆる部位のがんで死亡することが推定される。2006年〜2010年、あらゆる部位のがんと診断時の年齢中央値は66歳であった。年齢調整発生率は、1年に100,000人の男女当たり463.0人であった。これらの発生率は、18カ所のSEER地理的地域からの2006年〜2010年に診断されたケースに基づくものである。2006年〜2010年には、あらゆる部位のがんの死亡時の年齢中央値は72歳であった。年齢調整死亡率は、1年に100,000人の男女当たり176.4人であった。これらの死亡率は、米国において2006年〜2010年に亡くなった患者に基づくものである。18カ所のSEER地理的地域の2003年〜2009年の全体5年相対生存率は65.8%であった。
節の概要
I.) 定義
II.) CD37抗体
III.) 抗体薬物結合体 総論
III(A). マイタンシノイド
III(B). アウリスタチンおよびドラスタチン
III(C). カリチアマイシン
III(D). 他の細胞傷害剤
IV.) CD37に結合する抗体薬物結合体
V.) リンカーユニット
VI.) ストレッチャーユニット
VII.) アミノ酸ユニット
VIII.) スペーサーユニット
IX.) 薬物ユニット
X.) 薬物ローディング
XI) ADCの細胞傷害作用を確かめる方法
XII.) CD37を発現するがんの処置
XIII.) 抗体ベースの療法の標的としてのCD37
XIV.) CD37 ADCカクテル
XV.) 併用療法
XVI.) キット/製造物品
特別の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語、記号、および他の科学用語もしくは専門用語は、本発明の属する当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。場合によっては、一般に理解される意味を有する用語が、明確さのため、および/またはすぐに参照するために本明細書において定義される。本明細書においてこのような定義を含めることは、当技術分野において一般に理解されるとの実質的な差異を示すと解釈しなければならないとは限らない。本明細書において記載または参照される技術および手順のうちの多くは、当業者によって十分に理解され、当業者によって従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 2nd.Edition(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Yに記載される広く使用されている分子クローニング方法論を使用して一般的に使用される。適宜、一般的には、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順が、特別の記載のない限りは製造業者が規定したプロトコールおよび/またはパラメーターに従って実行される。
代表的な「-(C1〜C8アルキレン)アリール」、「-(C2〜C8アルケニレン)アリール」、および「-(C2〜C8アルキニレン)アリール」基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-yl、2-フェニルエテン-1-yl、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-yl、2-ナフチルエテン-1-yl、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-ylなどが含まれるが、これに限定されない。
本発明の別の局面は、CD37関連タンパク質に結合する抗体を提供する(図1を参照されたい)。1つの態様では、CD37関連タンパク質に結合する抗体は、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCD37タンパク質に特異的に結合する抗体である。SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCD37タンパク質に特異的に結合する抗体には、他のCD37関連タンパク質に結合することができる抗体が含まれる。例えば、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCD37タンパク質に結合する抗体は、CD37関連タンパク質、例えば、CD37変異体およびそのホモログまたは類似体に結合することができる。
を含むかもしくはそれからなり;CDR-H3はRAGDFDYを含むかもしくはそれからなり;CDR-L1は
を含むかもしくはそれからなり;CDR-L2はKASSLESを含むかもしくはそれからなり;および/またはCDR-L3はQQYNSYIを含むかもしくはそれからなる。本発明の抗体の定常領域として、任意のサブクラスの定常領域を選択することができる。一態様において、重鎖定常領域としてヒトIgG2定常領域および軽鎖定常領域としてヒトIgκ定常領域を用いることができる。
(a)重鎖可変領域は、図3に記載した重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80%相同なアミノ酸配列を含み、
(b)軽鎖可変領域は、図3に記載した軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも80%相同なアミノ酸配列を含む。
(a)重鎖可変領域は、図3に記載した重鎖可変領域相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有するCDRを含み、
(b)軽鎖可変領域は、図3に記載した軽鎖可変領域CDRのアミノ酸配列を有するCDRを含む。
を含むかもしくはそれからなるCDR-H2;RAGDFDYを含むかもしくはそれからなるCDR-H3;
を含むかもしくはそれらからなるCDR-L1;KASSLESを含むかもしくはそれらからなるCDR-L2;および/またはQQYNSYIを含むかもしくはそれらからなるCDR-L3を有する。
(a) SEQ ID NO:7の1番目のQから115番目のSの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと、SEQ ID NO:8の1番目のDから106番目のRの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(b) SEQ ID NO:7の1番目のQから115番目のSの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、およびSEQ ID NO:8の1番目のDから106番目のRの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(c) SEQ ID NO:7の1番目のQから115番目のSの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;ならびに
(d) SEQ ID NO:8の1番目のDから106番目のRの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞。
(a) SEQ ID NO:7の1番目のQから441番目のKの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと、SEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(b) SEQ ID NO:7の1番目のQから441番目のKの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、およびSEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(c) SEQ ID NO:7の1番目のQから441番目のKの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;ならびに
(d) SEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞。
別の局面において、本発明は、細胞傷害剤、例えば、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素的に活性な毒素、またはそのフラグメント)に結合している抗体、または放射性同位体に結合している抗体(すなわち、放射性結合体(radioconjugate))を含む抗体薬物結合体(ADC)を提供する。別の局面において、さらに、本発明は、ADCを使用する方法を提供する。1つの局面において、ADCは、細胞傷害剤または検出可能な薬剤に共有結合した前記のCD37 MAbの任意のものを含む。
マイタンシノイド薬物部分として使用するのに適したマイタンシン化合物は当技術分野において周知であり、公知の方法に従って天然源から単離することができ、または遺伝子工学法を用いて作製することができる(Yu et al (2002) PNAS 99:7968-7973を参照されたい)。または、公知の方法に従って、マイタンシノールおよびマイタンシノール類似体を合成により調製することができる。
一部の態様において、ADCは、ドラスタチンまたはドラスタチンのペプチド類似体および誘導体であるアウリスタチン(米国特許第5,635,483号;同第5,780,588号)に結合している本発明の抗体を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管の動態、GTP加水分解、ならびに核分裂および細胞分裂を妨害することが示されており(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、抗がん活性 (US5,663,149) および抗真菌活性(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother.42:2961-2965)を有する。ドラスタチンまたはアウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して抗体に取り付けることができる(WO02/088172)。
他の態様において、ADCは、1個または複数のカリチアマイシン分子に結合した本発明の抗体を含む。カリチアマイシン系抗生物質は、pM以下の濃度で二本鎖DNAを切断することができる。カリチアマイシン系の結合体の調製については、米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、同第5,877,296号(全て、American Cyanamid Companyに対する)を参照されたい。使用することができるカリチアマイシンの構造類似体には、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG、およびθI 1が含まれるが、これに限定されない(Hinman et al., Cancer Research 53:3336-3342 (1993)、Lode et al., Cancer Research 58:2925-2928 (1998)、およびAmerican Cyanamidに対する前記の米国特許)。抗体を結合させることができる別の抗腫瘍薬物は、葉酸代謝拮抗剤であるQFAである。カリチアマイシンおよびQFAはいずれも細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。従って、抗体を介した内部移行によって、これらの薬剤が細胞に取り込まれると、細胞傷害作用が大幅に高まる。
本発明の抗体を結合させることができる他の抗がん剤には、一部の態様において、BCNU、ストレプトゾイシン(streptozoicin)、ビンクリスチンおよび5-フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号、同第5,770,710号に記載のLL-E33288複合体と総称される薬剤ファミリー、ならびにエスペラミシン(米国特許第5,877,296号)が含まれる。
本発明は、特に、薬物を標的を定めて送達するための抗体薬物結合体化合物を提供する。本発明者らは、この抗体薬物結合体化合物が、CD37発現細胞に対して強力な細胞傷害活性および/または細胞分裂阻害活性を有することを発見した。この抗体薬物結合体化合物は、少なくとも1つの薬物ユニットと共有結合した抗体ユニットを含む。薬物ユニットは直接、共有結合してもよく、リンカーユニット(-LU-)を介して共有結合してもよい。
L-(LU-D)P (I)
を有するか、その薬学的に許容される塩または溶媒和化合物であり、
式中、
Lは、抗体ユニット、例えば、本発明のCD37 MAbであり、
(LU-D)は、リンカーユニット-薬物ユニット部分であり、式中、
LU-はリンカーユニットであり、
-Dは、標的細胞に対する細胞分裂阻害活性または細胞傷害活性を有する薬物ユニットであり;
pは1〜20の整数である。
L-(Aa-Ww-Yy-D)p (II)
を有するか、その薬学的に許容される塩または溶媒和化合物であり、
式中、
Lは、抗体ユニット、例えば、CD37 MAbであり;
-Aa-WW-Yy-はリンカーユニット(LU)であり、式中、
-A-はストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
それぞれの-W-は独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の整数であり、
-Y-は自壊牲(self-immolative)スペーサーユニットであり、
yは0、1、または2であり;
-Dは、標的細胞に対して細胞分裂阻害活性または細胞傷害活性を有する薬物ユニットであり;
pは1〜20の整数である。
典型的には、抗体薬物結合体化合物は、薬物ユニットと抗体ユニットとの間にリンカーユニットを含む。一部の態様では、細胞内環境においてリンカーが切断されると抗体から薬物ユニットが放出されるように、リンカーは細胞内条件下で切断可能である。さらに他の態様では、リンカーユニットは切断することができず、薬物は、例えば、抗体分解によって放出される。
-Aa-Ww-Yy-
を有し、
式中、
-A-はストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
それぞれの-W-は独立して、アミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の整数であり、
-Y-は自壊牲スペーサーユニットであり、
yは0、1、または2である。
存在する場合ストレッチャーユニット(A)は、抗体ユニットを、アミノ酸ユニット(-W-)に(存在する場合)、スペーサーユニット(-Y-)に(存在する場合);または薬物ユニット(-D)に連結することができる。CD37 MAb(例えば、HvCD37-6b15.1.1)に存在し得る有用な官能基には、天然のものでも化学操作を介したものでも、スルフヒドリル基、アミノ基、ヒドロキシル基、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルが含まれるが、これに限定されない。適切な官能基はスルフヒドリルおよびアミノである。一例では、スルフヒドリル基は、CD37 MAbの分子内ジスルフィド結合を還元することによって作製することができる。別の態様において、スルフヒドリル基は、CD37 MAbのリジン部分のアミノ基を、2-イミノチオラン(Traut試薬)または他のスルフヒドリル生成試薬と反応させることによって作製することができる。ある特定の態様では、CD37 MAbは組換え抗体であり、1つまたは複数のリジンを有するように操作される。ある特定の他の態様では、組換えCD37 MAbは、さらなるスルフヒドリル基、例えば、さらなるシステインを有するように操作される。
アミノ酸ユニット(-W-)が存在する場合、スペーサーユニットが存在すれば、ストレッチャーユニットをスペーサーユニットに連結し、スペーサーユニットが存在しなければ、ストレッチャーユニットを薬物部分に連結し、ストレッチャーユニットおよびスペーサーユニットが存在しなければ、抗体ユニットを薬物ユニットに連結する。
式中、R19は水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、
である。
スペーサーユニット(-Y-)が存在し、アミノ酸ユニットが存在する時には、スペーサーユニットはアミノ酸ユニットを薬物ユニットに連結する。または、アミノ酸ユニットが存在しない時には、スペーサーユニットはストレッチャーユニットを薬物ユニットに連結する。アミノ酸ユニットおよびストレッチャーユニットがいずれも存在しない時には、スペーサーユニットも薬物ユニットを抗体ユニットに連結する。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
式中、Qは-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルケニル、-C1〜C8アルキニル、-O-(C1〜C8アルキル)、-O-(C1〜C8アルケニル)、-O-(C1〜C8アルキニル)、-ハロゲン、-ニトロ、または-シアノであり;mは0〜4の整数である。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、単独であるか別の基の一部であるかにかかわらず、置換されてもよい。
薬物部分(D)は、任意の細胞傷害剤、細胞分裂阻害剤、もしくは免疫調節剤(例えば、免疫抑制剤)、または薬物でよい。Dは、スペーサーユニット、アミノ酸ユニット、ストレッチャーユニット、または抗体ユニットとの結合を形成することができる原子を有する薬物ユニット(部分)である。一部の態様において、薬物ユニットDは、スペーサーユニットとの結合を形成することができる窒素原子を有する。本明細書において使用される場合、「薬物ユニット」および「薬物部分」という用語は同義語であり、同義に用いられる。
のアウリスタチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物形態であり、
式中、独立して、それぞれの場所で、
波線は結合を示し;
R2は-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり;
R3は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、-アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、もしくは-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり;
R4は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、-複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、もしくは-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり;
R5は-Hもしくは-C1〜C8アルキルであり;または
R4およびR5は一緒になって炭素環式の環を形成し、かつ式-(CRaRb)sを有し、式中、RaおよびRbは独立して、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、もしくは-炭素環であり、sは2、3、4、5、もしくは6であり;
R6は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり;
R7は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、-アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、もしくは-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり;
それぞれのR8は独立して、-H、-OH、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-O-(C1〜C20アルキル)、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C1〜C20アルキニル)、もしくは-炭素環であり;
R9は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり;
R24は-アリール、-複素環、もしくは-炭素環であり;
R25は-H、C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-炭素環、-O-(C1〜C20アルキル)、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C2〜C20アルキニル)、もしくはOR18であり、式中、R18は-H、ヒドロキシル保護基、もしくはOR18が=Oである場合、直接結合であり;
R26は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニル、-アリール、-複素環、もしくは-炭素環であり;
R10は-アリールもしくは-複素環であり;
Zは-O、-S、-NH、もしくは-NR12であり、式中、R12は-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり;
R11は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-アリール、-複素環、-(R13O)m-R14、もしくは-(R13O)m-CH(R15)2であり;
mは1〜1000の整数であり;
R13は-C2〜C20アルキレン、-C2〜C20アルケニレン、もしくは-C2〜C20アルキニレンであり;
R14は-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり;
R15のそれぞれの出現は独立して、-H、-COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H、-(CH2)n-SO3-C1〜C20アルキル、-(CH2)n-SO3-C2〜C20アルケニル、もしくは-(CH2)n-SO3-C2〜C20アルキニルであり;
R16のそれぞれの出現は独立して、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、もしくは-(CH2)n-COOHであり;
nは0〜6の整数であり、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環ラジカルは、単独であるか別の基の一部であるかにかかわらず、置換されてもよい。
R2がC1〜C8アルキルであり;
R3、R4、およびR7が独立して、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、単環式C3-〜C6炭素環、-C1〜C20アルキレン(単環式C3〜C6炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(単環式C3〜C6炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(単環式C3〜C6炭素環)、C6〜C10アリール、-C1〜C20アルキレン(C6〜C10アリール)、-C2〜C20アルケニレン(C6〜C10アリール)、-C2〜C20アルキニレン(C6〜C10アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、もしくは-C2〜C20アルキニレン(複素環)より選択され、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、炭素環、アリール、および複素環ラジカルは置換されてもよく;
R5が-Hであり;
R6が-C1〜C8アルキルであり;
それぞれのR8は独立して、-OH、-O-(C1〜C20アルキル)、-O-(C2〜C20アルケニル)、もしくは-O-(C2〜C20アルキニル)より選択され、前記のアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは置換されてもよく;
R9が-Hもしくは-C1〜C8アルキルであり;
R24が、置換されてもよい-フェニルであり;
R25が-OR18であり、R18は、H、ヒドロキシル保護基、もしくはOR18が=Oである場合、直接結合であり;
R26が-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、もしくは-炭素環より選択され、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環ラジカルは置換されてもよい、アウリスタチン、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物形態を含む。
R2がメチルであり;
R3が-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、もしくはC2〜C8アルキニルであり、前記のアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは置換されてもよく;
R4が-H、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、単環式C3〜C6炭素環、-C6〜C10アリール、-C1〜C8アルキレン(C6〜C10アリール)、-C2〜C8アルケニレン(C6〜C10アリール)、-C2〜C8アルキニレン(C6〜C10アリール)、-C1〜C8アルキレン(単環式C3〜C6炭素環)、-C2〜C8アルケニレン(単環式C3〜C6炭素環)、-C2〜C8アルキニレン(単環式C3〜C6炭素環)であり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、および炭素環ラジカルは、単独であるか別の基の一部であるかにかかわらず、置換されてもよく;
R5が-Hであり;
R6がメチルであり;
R7が-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、もしくは-C2〜C8アルキニルであり、それぞれのR8はメトキシであり;
R9が-Hもしくは-C1〜C8アルキルであり;
R24が-フェニルであり;
R25が-OR18であり、R18は、H、ヒドロキシル保護基、もしくはOR18が=Oである場合、直接結合であり;
R26がメチルである、アウリスタチン、
またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2がメチルもしくはC1〜C3アルキルであり;
R3が-Hもしくは-C1〜C3アルキルであり;
R4が-C1〜C5アルキルであり;
R5がHであり;
R6がC1〜C3アルキルであり;
R7が-C1〜C5アルキルであり;
R8が-C1〜C3アルコキシであり;
R9が-Hもしくは-C1〜C8アルキルであり;
R24がフェニルであり;
R25が-OR18であり、R18は、-H、ヒドロキシル保護基、もしくはOR18が=Oである場合、直接結合であり;
R26が-C1〜C3アルキルである、アウリスタチン、
またはその薬学的に許容される塩形態を含む。
R2がメチルであり;
R3、R4、およびR7が独立して、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、単環式C3〜C6炭素環、-C1〜C20アルキレン(単環式C3〜C6炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(単環式C3〜C6炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(単環式C3〜C6炭素環)、-C6〜C10アリール、-C1〜C20アルキレン(C6〜C10アリール)、-C2〜C20アルケニレン(C6〜C10アリール)、-C2〜C20アルキニレン(C6〜C10アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、もしくは-C2〜C20アルキニレン(複素環)より選択され、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、炭素環、アリール、および複素環ラジカルは、単独であるか別の基の一部であるかにかかわらず、置換されてもよく;
R5が-Hであり;
R6がメチルであり;
それぞれのR8がメトキシであり;
R9が-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり;前記のアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは置換されてもよく;
R10が、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよい複素環であり;
Zが-O-、-S-、-NH-、もしくは-NR12であり、R12は、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり、これらはそれぞれ置換されてもよく;
R11が-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-アリール、-複素環、-(R13O)m-R14、もしくは-(R13O)m-CH(R15)2であり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環ラジカルは置換されてもよく;
mが1〜1000の整数であるか、もしくはm=0であり;
R13が-C2〜C20アルキレン、-C2〜C20アルケニレン、もしくは-C2〜C20アルキニレンであり、これらはそれぞれ置換されてもよく;
R14が-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、もしくは-C2〜C20アルキニルであり、前記のアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは置換されてもよく、
R15のそれぞれの出現が独立して、-H、-COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H、-(CH2)n-SO3-C1〜C20アルキル、-(CH2)n-SO3-C2〜C20アルケニル、もしくは-(CH2)nSO3-C2〜C20アルキニルであり、前記のアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは置換されてもよく;
R16のそれぞれの出現が独立して、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、もしくは-(CH2)n-COOHであり、前記のアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは置換されてもよく;
nが0〜6の整数である、アウリスタチン、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
薬物ローディングはpによって表され、分子内にある抗体1個あたりの薬物部分の数の平均である。薬物ローディングは、抗体1個あたり薬物部分(D)が1〜20個でもよい。一部の態様において本発明のADCは、1〜20個の範囲の薬物部分と結合した抗体が集まったものを含む。結合反応からのADC調製物中にある抗体1個あたりの薬物部分の数の平均は、質量分析およびELISAアッセイなどの従来手段によって特徴付けることができる。pに関するADCの定量分布も求めることができる。場合によっては、他の薬物ローディングを有するADCから、pがある特定の値の均一なADCを、電気泳動などの手段によって分離、精製、および特徴付けすることができる。
薬物または抗体薬物結合体が細胞に対して細胞分裂阻害作用および/または細胞傷害作用を発揮するかどうか確かめる方法は公知である。一般的に、抗体薬物結合体の細胞傷害活性または細胞分裂阻害活性は、細胞培地中で、抗体薬物結合体の標的タンパク質を発現する哺乳動物細胞を曝露する工程;約6時間〜約5日間、細胞を培養する工程;および細胞生存率を測定する工程によって測定することができる。細胞をベースとするインビトロアッセイを用いて、生存率(増殖)、細胞傷害性、および抗体薬物結合体のアポトーシス(カスパーゼ活性化)誘導を測定することができる。
(1) SEQ ID NO:7の残基1(Q)から残基441(K)の範囲のアミノ酸配列からなる重鎖、およびSEQ ID NO:8の残基1(D)から残基212(C)の範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖を含むHvCD37-6b15.1.1 MAb;
(2) N末端残基1(Q)がピログルタミン酸に変換されているSEQ ID NO:7の残基1(Q)から残基441(K)の範囲のアミノ酸配列からなる重鎖、およびSEQ ID NO:8の残基1(D)から残基212(C)の範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖を含むHvCD37-6b15.1.1 MAb;
(3) C末端残基441(K)が除去されているSEQ ID NO:7の残基1(Q)から残基441(K)の範囲のアミノ酸配列からなる重鎖、およびSEQ ID NO:8の残基1(D)から残基212(C)の範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖を含むHvCD37-6b15.1.1 MAb;および
(4) N末端残基1(Q)がピログルタミン酸に変換されかつC末端残基441(K)が除去されているSEQ ID NO:7の残基1(Q)から残基441(K)の範囲のアミノ酸配列からなる重鎖、およびSEQ ID NO:8の残基1(D)から残基212(C)の範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖を含むHvCD37-6b15.1.1 MAb。
限られたセットの組織において通常発現するが、表Iに列挙したがんのようながんにおいても発現するタンパク質としてCD37を同定されたことは、このようながんの処置に対する多くの治療アプローチを切り開く。
CD37は、抗体ベースの治療戦略の魅力的な標的である。細胞外分子および細胞内分子の両方について多くの抗体の戦略が当技術分野で公知である(例えば、補体およびADCC媒介死滅ならびにイントラボディ(intrabody)の使用を参照のこと)。CD37は、対応する正常細胞に比べて種々の系統のがん細胞において発現するので、非標的器官および非標的組織に免疫反応性組成物が結合することによって引き起こされる毒性の非特異的かつ/または目的としていない影響を及ぼすことなく優れた感受性を示す、CD37免疫反応性組成物の全身投与が用意される。CD37のドメインと特異的に反応する抗体は、好ましくは毒素もしくは治療剤との抗体薬物結合体(すなわち、ADC)として、CD37発現がんを全身処置するために有用である。
一部の態様において本発明の治療法は、単一のCD37 ADC、および異なるMAb(すなわち、CD37 MAbまたは他のタンパク質に結合するMAb)の組み合わせ、すなわち、カクテルの投与を意図する。このようなMAbカクテルは、これらカクテルが、異なるエピトープを標的とするMAbを含むか、異なるエフェクター機構を利用するか、または免疫エフェクター機能に依存するMAbと細胞傷害性MAbを直接組み合わせる限りは、特定の利点を有し得る。このような組み合わされたMAbは相乗的治療効果を示し得る。さらに、CD37 MAbは、種々の化学療法剤および生物学的薬剤、アンドロゲンブロッカー、免疫モジュレーター(例えば、IL-2、GM-CSF)、外科手術または放射線を含むが、これに限定されない、他の治療様式と同時に投与することができる。好ましい態様において、CD37 MAbは、結合している形態で投与される。
一態様において、ヒト腫瘍を含む腫瘍が、化学療法剤または放射線またはこれらの組み合わせとともにCD37 ADCで処置される場合、相乗効果がある。言い換えると、CD37 ADCによる腫瘍増殖の阻害は、化学療法剤または放射線またはこれらの組み合わせと組み合わされる場合、予想よりも強くなる。相乗効果は、例えば、CD37 ADCのみの処置またはCD37 ADCおよび化学療法剤または放射線による処置の相加効果から予想されるよりも大きな、組み合わせ処置による腫瘍増殖阻害により示され得る。好ましくは、相乗効果は、寛解が、CD37 ADCによる処置またはCD37 ADCおよび化学療法剤もしくは放射線の付加的組み合わせによる処置から予想されない場合に、がんの寛解によって実証される。
本明細書中で記載される研究用途、予後用途、予防用途、診断用途および治療用途における使用のために、キットが本発明の範囲内に含まれる。このようなキットは、1つまたはそれ以上の容器、例えば、バイアル、チューブなどを収容するために区画化されたキャリア、包装、または容器を備えてもよい。各容器は、使用、例えば、本明細書中に記載される使用のための説明書を含むラベルまたは挿入物と一緒に、前記方法において使用される別個の要素の1つを含む。例えば、容器は、検出可能に標識される抗体または検出可能に標識することができる抗体を含んでもよい。キットは、薬物ユニットを含む容器を備えてもよい。キットは、図2もしくは図3におけるアミノ酸配列またはそれらの類似体、あるいはこのようなアミノ酸配列をコードする核酸分子の全てまたは一部を含んでもよい。
CD37抗原
CD37はCD37遺伝子によりコードされるタンパク質であり、別名 白血球抗原CD37(同様に、特にテトラスパニン26)として知られている。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、テトラスパニンファミリーとしても知られる膜4回貫通スーパーファミリーのメンバーである。これらメンバーの大部分は、4つの疎水性ドメインの存在により特徴づけられる細胞表面タンパク質である。タンパク質は、細胞の発達、活性化、増殖、および運動性の調節において役割を果たすシグナル伝達事象を媒介する。このコードされたタンパク質は、インテグリンおよび他の膜4回貫通スーパーファミリータンパク質と複合体を形成することが知られている細胞表面糖タンパク質である。Virtaneva KI, et. al., Immunogenetics 37(6): 461-465 (Mar. 1993)を参照。さらに、Horejsi, et. al., FEBS Letters, Vol. 288 no. 1,2 pp. 1-4 (Aug. 1991)も参照。さらに、Link, et. al., J. Immun., vol. 137 no. 9, pp. 3013-3018 (Nov. 1968)も参照。また、選択的スプライシングによって異なるアイソフォームをコードする複数の転写変異体がもたらされることも留意される。Tomlinson, et. al., Mol. Immun., vol 33, No. 10 pp 867-872 (1996)。CD37 cDNAは、1,263 bpの長さであり、281アミノ酸ORFをコードする(図1を参照)。CD37抗原の例示的態様については、図1を参照。
CD37モノクローナル抗体(MAb)の作製
一態様において、CD37に対する治療用モノクローナル抗体(「MAb」)は、細胞上に発現したCD37に結合しうる、CD37に特有のエピトープと反応する治療用モノクローナル抗体を含む。このようなMAbを作製するための免疫原には、細胞外ドメインまたはCD37タンパク質配列全体、機能モチーフを含有すると予測された領域、およびアミノ酸配列のコンピュータ解析から抗原性があると予測されたCD37の領域をコードするまたは含有するように設計された免疫原が含まれる。免疫原には、ペプチドおよび組換えタンパク質およびCD37を内因的に発現するまたはCD37を発現するように操作された細胞(293T-CD37など)が含まれる。
組換えDNA法を用いたHvCD37-6b15.1.1の発現
トランスフェクト細胞においてHvCD37-6b15.1.1 MAbを組換え発現させるために、HvCD37-6b15.1.1 MAb可変重鎖配列および可変軽鎖配列をそれぞれヒト重鎖IgG2定常領域およびヒト軽鎖Igκ定常領域の上流にクローニングした。完全なHvCD37-6b15.1.1 MAbヒト重鎖カセットおよび軽鎖カセットをクローニングベクター中のCMVプロモーター/エンハンサーの下流にクローニングした。ポリアデニル化部位をMAbコード配列の下流に含めた。組換えHvCD37-6b15.1.1 MAb発現構築物をCHO細胞にトランスフェクトした。組換え細胞から分泌したHvCD37-6b15.1.1 MAbを、CD37を発現するヒトがん細胞株への結合についてFACSにより評価した(表VIを参照)。結合をフローサイトメトリーにより検出した。結果から、CHO細胞において発現した組換え発現HvCD37-6b15.1.1は、細胞表面上のCD37 に結合することが認められる。
HvCD37-6b15.1.1 MAbの抗体薬物結合体化
HvCD37-6b15.1.1vcMMAEと命名された抗体薬物結合体(ADC)を以下のプロトコールを用いて作り出すために、HvCD37-6b15.1.1 Mab(図2)を、本明細書に記載のvc(Val-Cit)リンカーを用いてMMAE(式XI)と命名されたアウリスタチン誘導体に結合させた。vc(Val-Cit)リンカーのMMAE(Seattle Genetics, Seattle, WA)への結合を、表IVに示した一般的方法を用いて完了し、細胞傷害性vcMMAEを作り出した(US/2006/0074008を参照)。
を有し、式中、MAbはHvCD37-6b15.1.1 (図2および図3)であり、pは1〜10である。本実施例に記載した抗体薬物結合体の好ましいp値は3.5〜3.7である。
HvCD37-6b15.1.1 MAbの特徴付け
CD37に結合するMAbを「CD37モノクローナル抗体(MAb)の作製」という題名の実施例に示した手順を用いて作製し、当技術分野において公知のアッセイの組み合わせを用いてスクリーニング、同定、および特徴付けを行った。
インビトロで成長させたNHL細胞株、CLL細胞株およびAML細胞株それぞれ(表VIを参照)への結合について、HvCD37-6b15.1.1を試験した。NHS LCビオチンを用いて、HvCD37-6b15.1.1およびアイソタイプが一致するコントロール抗体をビオチン化した。指数関数的に成長するインビトロがん株を全ての試験で用いた。簡単に述べると、細胞を遠心分離により収集し、洗浄した。抗体を5 μg/mLの最終濃度に希釈し、細胞と共に4℃で1時間コインキュベートした。インキュベーションの終わりに、細胞を洗浄し、二次検出ストレプトアビジン-PE抗体と共に1:400(1.25 μg/mL)の最終希釈で1時間4℃でインキュベートした。結合しなかった二次抗体を洗浄した後に、細胞をFACSにより分析し、試料当たり合計10,000事象を集めた。FlowJoを用いてデータファイルを解析し、幾何平均蛍光を決定および報告した。蛍光比を次のように計算した:幾何平均AGS67C/幾何平均アイソタイプコントロール=MFR、アイソタイプコントロールを上回る発現倍率の尺度。
HvCD37-6b15.1.1vcMMAEはインビボで腫瘍の成長を阻害する
腫瘍細胞におけるCD37の大量発現および正常細胞におけるその限定的な発現から、CD37は抗体療法、同様にADCを介した療法の優れた標的となる。よって、ヒトCLL、AML、およびNHLがん異種移植片マウスモデルにおけるHvCD37-6b15.1.1vcMMAEの治療効力を評価する。
「CD37モノクローナル抗体(MAb)の作製」という題名の実施例に記載のように、CD37に対してモノクローナル抗体を産生させた。さらに、「HvCD37-6b15.1.1 MAbの抗体薬物結合体化」という題名の実施例に記載のように、このMAbを毒素と結合させて、HvCD37-6b15.1.1vcMMAEを形成させた。HvCD37-6b15.1.1およびHvCD37-6b15.1.1vcMMAEのCD37に結合する能力を確かめるために、HvCD37-6b15.1.1およびHvCD37-6b15.1.1vcMMAEをFACSおよび当技術分野において公知の他の方法によって特徴付ける。
細胞を、当技術分野において公知のようにL-グルタミンおよび10% FBSを加えたDMEMで維持する。DoHH2、Ramos-RR-XCL、CLL-JVM3、AML-MV-4-11およびヒトリンパ腫Raji異種移植片をSCIDマウスにおける連続増殖によって維持する。
本実験では、ヒト濾胞性B細胞リンパ腫DoHH2細胞(10×106個の細胞/マウス)を個々のCB17/SCIDマウスの側腹部に注射し、腫瘍が200 mm3(QW×2)のおおよその体積に達するまで腫瘍を処置しないで成長させた。この時点で、各群においてほぼ同じ平均腫瘍サイズおよびばらつきを保証するために、Study Director Software(v.1.7; Studylog Systems, Inc., South San Francisco CA)を用いて、動物を処置開始時の腫瘍量に基づいて各群に割り当てた。全てのADC処置群は、静脈内ボーラス注入による0日目および7日目の2回の投与を受けた。試験終了まで、各群における腫瘍成長をカリパス測定を用いて週2回モニタリングした。腫瘍量の統計解析は、全ての群からのデータが入手できた最後の時点で、順位づけられたデータ(ranked data)に対してノンパラメトリック分散分析(ANOVA)を用いて行った。
別の実験では、ヒトリンパ腫Ramos-RR-XCL細胞(3×106個の細胞/マウス) を個々のCB17/SCIDマウスの側腹部に注射し、腫瘍が200 mm3(QW×2)のおおよその体積に達するまで腫瘍を処置しないで成長させた。この時点で、各群においてほぼ同じ平均腫瘍サイズおよびばらつきを保証するために、Study Director Software(v.1.7; Studylog Systems, Inc., South San Francisco CA)を用いて、動物を処置開始時の腫瘍量に基づいて各群に割り当てた。全てのADC処置群は、静脈内ボーラス注入による0日目および6日目の2回の投与を受けた。さらに、0、3、6および9日目にリツキサンの4回の投与を行った(Ramos-RR-XCLはリツキサン耐性細胞株である)。試験終了まで、各群における腫瘍成長をカリパス測定を用いて週2回モニタリングした。腫瘍量の統計解析は、全ての群からのデータが入手できた最後の時点で、順位づけられたデータに対してノンパラメトリック分散分析(ANOVA)を用いて行った。
別の実験では、慢性リンパ球性白血病JVM3細胞(10×106個の細胞/マウス) を個々のCB17/SCIDマウスの側腹部に注射し、腫瘍が200 mm3(QW×3)のおおよその体積に達するまで腫瘍を処置しないで成長させた。この時点で、各群においてほぼ同じ平均腫瘍サイズおよびばらつきを保証するために、Study Director Software(v.1.7; Studylog Systems, Inc., South San Francisco CA)を用いて、動物を処置開始時の腫瘍量に基づいて各群に割り当てた。全てのADC処置群は、静脈内ボーラス注入による0日目、7日目および14日目の3回の投与を受けた。試験終了まで、各群における腫瘍成長をカリパス測定を用いて週2回モニタリングした。腫瘍量の統計解析は、全ての群からのデータが入手できた最後の時点で、順位づけられたデータに対してノンパラメトリック分散分析(ANOVA)を用いて行った。
別の実験では、急性骨髄性白血病MV-4-11細胞(3×106個の細胞/マウス) を個々のCB17/SCIDマウスの側腹部に注射し、腫瘍が200 〜250 mm3(QW×3)のおおよその体積に達するまで腫瘍を処置しないで成長させた。この時点で、各群においてほぼ同じ平均腫瘍サイズおよびばらつきを保証するために、Study Director Software(v.1.7; Studylog Systems, Inc., South San Francisco CA)を用いて、動物を処置開始時の腫瘍量に基づいて各群に割り当てた。全てのADC処置群は、静脈内ボーラス注入による0日目、7日目および14日目の3回の投与を受けた。試験終了まで、各群における腫瘍成長をカリパス測定を用いて週2回モニタリングした。腫瘍量の統計解析は、全ての群からのデータが入手できた最後の時点で、順位づけられたデータに対してノンパラメトリック分散分析(ANOVA)を用いて行った。
別の実験では、ヒトリンパ腫Ramos-RR-XCL細胞(3×106個の細胞/マウス) を個々のICR/SCIDマウスの側腹部に注射し、腫瘍が200 mm3(QW×2)のおおよその体積に達するまで腫瘍を処置しないで成長させた。この時点で、各群においてほぼ同じ平均腫瘍サイズおよびばらつきを保証するために、Study Director Software(v.1.7; Studylog Systems, Inc., South San Francisco CA)を用いて、動物を処置開始時の腫瘍量に基づいて各群に割り当てた。全てのADC処置群は、静脈内ボーラス注入による0日目、4日目、7日目および11日目の4回の投与を受けた。試験終了まで、各群における腫瘍成長をカリパス測定を用いて週2回モニタリングした。腫瘍量の統計解析は、全ての群からのデータが入手できた最後の時点で、順位づけられたデータに対してノンパラメトリック分散分析(ANOVA)を用いて行った。
別の実験では、ヒト急性単球性白血病MOLM-13細胞(1.0×106個の細胞/マウス) を個々のSCIDマウスの側腹部に注射し、腫瘍を成長させた。平均腫瘍量が所定のサイズ(たとえば、200 mm3)に達したとき、Study Director Software(v.2.1; Studylog Systems, Inc., South San Francisco, CA)を用いて、動物を、サイズをそろえて各群においてほぼ同じ平均腫瘍サイズおよびばらつきを有する処置群およびコントロール群に無作為化した。HvCD37-6b15.1.1vcMMAEおよびHvCD37-6b15.1.1を、1.0 mg/kgで単回投与または週1回合計2回投与のいずれかとして静脈内ボーラス注入によって投与した。コントロールADCおよびコントロールMAb、Ha8-7acd6.1-vcMMAEおよびHa8-7acd6.1を1.0 mg/kgで週1回合計2回の投与で静脈内ボーラス注入によって投与した。5%デキストロースをビヒクルコントロールとして用いた。作用物質は全て、各投与の直前に得られた各動物の個々の体重に基づいて投与された。試験終了まで、各群における腫瘍成長をカリパス測定を用いて週2回(2×)モニタリングした。動物屠殺前最終日の腫瘍量データの統計解析は、Kruskal-Wallis検定を用いて行った。実験誤差率を防ぐために、Tukey法の手順(両側)を用いてペアワイズ比較を行った。この試験は、MOLM-13ヒト急性単球性白血病異種移植片モデルにおいて、HvCD37-6b15.1.1vcMMAEの効果を評価し、それをその裸の抗体成分HvCD37-6b15.1.1と比較した。
要約すると、図5〜9および11から、HvCD37-6b15.1.1vcMMAEと名付けたCD37 ADCは、コントロールADCと比較すると、CD37を発現する腫瘍細胞の成長を有意に阻害したことが認められる。よって、HvCD37-6b15.1.1vcMMAEは表Iに示したがんを処置および管理する治療目的で使用することができる。さらに、HvCD37-6b15.1.1と名付けたADCはCD37に対する他のADCおよびCD37に対する他の抗体より有意に優れた作用を示すことも認められる。したがって、HvCD37-6b15.1.1の有意な作用は、表Iに示したがんを処置および管理する治療剤として優れていることを示す。
CD37 ADCを用いてヒトのがん腫を処置および診断するためのヒト臨床試験
一部の態様においてCD37に特異的に結合するCD37 ADCを本発明に従って使用し、特定の腫瘍、好ましくは、表Iに列挙した腫瘍の処置において使用した。これらの指標の各々と関連して、2つの臨床的アプローチを、成功裏に実行する。
投薬レジメンを、最適な所望の応答をもたらすように調整することができる。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を、ある期間にわたって投与してもよく、またはその用量は、治療状況の難局により示されるように、比例して減少または増加してもよい。投与の容易さおよび投薬の均一性のために投薬単位形態で非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書中で使用される場合、投薬単位形態とは、処置される哺乳動物対象に対する単一の投薬として適した物理的に分離した単位をいう。所定の量の活性化合物を含む各単位は、必要とされる薬学的担体と関係して所望の治療効果をもたらすように算出される。一部の態様において本発明の投薬単位形態の仕様は、(a)その抗体および/またはADCの特有の特徴および達成される特定の治療効果または予防効果、ならびに(b)個体における処置の感受性に関する、このような活性化合物を配合する分野に固有の制限によって決められ、それらに直接依存する。
CDPは、補助的療法または単独療法に関連したCD37 ADCによる処置を追求し、開発する。試験は最初に安全性を証明し、その後、反復投与での効力を確認する。試験は、標準的な化学療法とCD37 ADCを加えた標準的な療法とを比較する非盲検である。認識される通り、患者の登録に関して利用することができる1つの非限定的な基準は、生検によって決定されるような、患者の腫瘍におけるCD37の発現レベルである。
IHCによるがん患者の検体におけるCD37タンパク質の検出
免疫組織化学によるCD37タンパク質の発現を、非ホジキンリンパ腫(NHL)および多発性骨髄腫(「MM」)患者に由来する腫瘍検体において試験した。簡単に述べると、ホルマリン固定、パラフィンろう包埋した組織を4ミクロン切片に切断し、ガラススライドの上にのせた。切片を脱ろうし、再水和し、EZ-Retrieverマイクロウェーブ(Biogenex, San Ramon, CA)内でCitra抗原賦活化溶液(Biogenex, San Ramon, CA)により45分間95℃で処理した。次いで、内因性ペルオキシダーゼ活性を不活性化するために、切片を3%過酸化水素溶液によって処理した。無血清タンパク質ブロック(Dako, Carpenteria, CA)を用いて非特異的結合を阻害した後に、モノクローナルマウス抗CD37抗体またはアイソタイプコントロールとインキュベートした。その後に、Super Enhancer(商標)試薬中でインキュベートした後にポリマー-HRP二次抗体結合体(BioGenex, San Ramon, CA)とインキュベートすることからなるSuper Sensitive(商標)Polymer-horseradish peroxidase (HRP) Detection Systemによって、切片を処理した。次いで、切片を、DABキット(BioGenex, San Ramon, CA)を用いて発色させ、核をヘマトキシリンを用いて染色し、明視野顕微鏡観察によって分析した。茶色染色によって示されたように、CD37免疫反応性抗体を用いて患者の検体において特異的染色が検出された。(図10(A)および10(C)を参照されたい)。対照的に、コントロール抗体は患者の検体を染色しなかった。(図10(B)および10(D)を参照されたい)。
患者由来の検体へのHvCD37-6b15.1.1 MAbの結合
HvCD37-6b15.1.1 MAbの結合を、骨髄に急性リンパ球性白血病(AML)を有する患者の末梢血からのPBMC試料、白血病幹細胞(LSC)、T細胞およびBリンパ球の細胞集団において評価した。
本実験では、HvCD37-6b15.1.1およびアイソタイプが一致するコントロール抗体を、NHS LCビオチン(Thermo Scientific, Rockford, IL)を用いてビオチン化した。末梢血細胞(PBMC)のFicoll-Paque (GE Healthcare, Pittsburg, PA)単離を、同意および承認後に急性骨髄性白血病患者から得た。新しく解凍したPBMCをCD45、CD33、CD 38(BD Biosciences, San Jose, CA)、CD34、CD3 (Beckman Coulter, Brea, CA)およびHvCD37-6b15.1.1-Biotin(抗CD37)またはアイソタイプ-ビオチンmAbのいずれかのカクテルと一緒にインキュベートした。蛍光1試薬除外(Fluorescense minus one)(FMO)コントロールカクテルをストレプトアビジン-PE(SAv-PE)(BD Biosciences, San Jose, CA)検出試薬を用いて調製し、細胞集団のゲーティングのために用いた。ビオチン化したHvCD37-6b15.1.1およびアイソタイプmAbの二次検出は、SAv-PEまたはSAv-PC5であった。LSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, CA)を、データの取得のために用いた。リンパ球を、CD45+(白血球共通抗原)集団に対してゲートをかけ、それから4種類の異なる集団であるCD33+/3-/20-(骨髄性芽球)、CD33+/3-/34+/38- (LSC)、CD33-/3+ (Tリンパ球)およびCD33-/20+ (Bリンパ球)を区別した。FlowJo version 9.5.4 software(Tri Star, Ashland, OR)を用いて解析を行った。HvCD37-6b15.1.1のMFIを対応するアイソタイプのMFIで割ることにより、各AML試料のMFIRを計算した。
HvCD37-6b15.1.1 MFIをアイソタイプが一致するコントロールMFIで割ることにより、幾何平均値および平均蛍光強度比(MFIR)を得た。AML患者試料について表VIIIに示す結果から、HvCD37-6b15.1.1 MAbは、試験した全ての試料のうち骨髄、LSC、T細胞およびB細胞の集団に結合することが認められる。
(表I)悪性である場合にCD37を発現する組織/細胞
急性骨髄性白血病(「AML」)
慢性リンパ球性白血病(「CLL」)
非ホジキンリンパ腫(「NHL」)
多発性骨髄腫(「MM」)
GCGソフトウェア9.0 BLOSUM62アミノ酸置換行列(ブロック置換行列)から編集。値が大きければ大きいほど、関連する天然タンパク質において置換が見つかる可能性は高くなる。
注記:*全てのMFR比は、アイソタイプコントロールのバックグラウンド結合が高いために二次検出を参照として用いたGranta-519、KG-1およびHel 92.1を除いて、アイソタイプコントロールを参照として用いて計算した。
Claims (19)
- モノメチルアウリスタチンE(MMAE)に結合した抗体またはその抗原結合フラグメントを含む抗体薬物結合体であって、該抗体またはフラグメントが、SEQ ID NO:7に記載の重鎖可変領域配列中の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8に記載の軽鎖可変領域配列中の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体薬物結合体。
- 前記抗体が、SEQ ID NO:7の1番目のQから115番目のSの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖、およびSEQ ID NO:8の1番目のDから106番目のRの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、請求項1記載の抗体薬物結合体。
- 前記抗体が、SEQ ID NO:7の1番目のQから441番目のKの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖、およびSEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、請求項1または2記載の抗体薬物結合体。
- モノメチルアウリスタチンE(MMAE)に結合した抗体または抗原結合フラグメントを含む抗体薬物結合体であって、該抗体またはフラグメントが、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)アクセッション番号PTA-120464で寄託されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞によって産生された抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびATCCアクセッション番号PTA-120464で寄託されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞によって産生された抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体薬物結合体。
- 前記抗体が、ATCCアクセッション番号PTA-120464で寄託されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞によって産生された抗体の重鎖のアミノ酸配列からなる重鎖、およびATCCアクセッション番号PTA-120464で寄託されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)によって産生された抗体の軽鎖のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、請求項4記載の抗体薬物結合体。
- 前記抗体またはフラグメントが、Fab、F(ab')2、Fv、またはscFvフラグメントである、請求項1から5のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。
- 前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項1から6のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。
- 前記抗体またはフラグメントが組換えにより産生される、請求項1から7のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。
- 請求項1から8のいずれか一項記載の抗体薬物結合体をヒト用単位用量形態で含む、薬学的組成物。
- がん処置のためのものである、請求項9記載の薬学的組成物。
- がんが、非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、または多発性骨髄腫(MM)である、請求項10記載の薬学的組成物。
- 放射線または化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項9記載の薬学的組成物。
- 請求項1記載の抗体薬物結合体および化学療法剤をヒト用単位用量形態で含む、請求項9記載の薬学的組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項記載の抗体薬物結合体を対象に投与する工程を含む、対象においてがんを処置する方法。
- 請求項1から8のいずれか一項記載の抗体薬物結合体および放射線の組み合わせの有効量を対象に投与する工程を含む、対象においてがんを処置するための方法。
- 請求項1から8のいずれか一項記載の抗体薬物結合体および化学療法剤の組み合わせの有効量を対象に投与する工程を含む、対象においてがんを処置するための方法。
- モノメチルアウリスタチンE(MMAE)に結合した抗体またはその抗原結合フラグメントを含む抗体薬物結合体であって、該抗体またはフラグメントが、抗体または抗原結合フラグメントを発現させるために宿主細胞を培養する工程を含む方法によって産生され、該宿主細胞が、以下の(a)から(d)からなる群より選択される、前記抗体薬物結合体:
(a) SEQ ID NO:7の1番目のQから115番目のSの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと、SEQ ID NO:8の1番目のDから106番目のRの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(b) SEQ ID NO:7の1番目のQから115番目のSの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、およびSEQ ID NO:8の1番目のDから106番目のRの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(c) SEQ ID NO:7の1番目のQから115番目のSの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;ならびに
(d) SEQ ID NO:8の1番目のDから106番目のRの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞。 - モノメチルアウリスタチンE(MMAE)に結合した抗体またはその抗原結合フラグメントを含む抗体薬物結合体であって、該抗体またはフラグメントが、抗体またはフラグメントを発現させるために宿主細胞を培養する工程を含む方法によって産生され、該宿主細胞が、以下の(a)から(d)からなる群より選択される、前記抗体薬物結合体:
(a) SEQ ID NO:7の1番目のQから441番目のKの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと、SEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(b) SEQ ID NO:7の1番目のQから441番目のKの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、およびSEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;
(c) SEQ ID NO:7の1番目のQから441番目のKの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞;ならびに
(d) SEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換した宿主細胞。 - モノメチルアウリスタチンE(MMAE)に結合した抗体を含む抗体薬物結合体であって、該抗体が、1番目のQがポリグルタミン酸に改変されているSEQ ID NO:7の1番目のQから440番目のGの範囲のアミノ酸配列からなる重鎖、およびSEQ ID NO:8の1番目のDから212番目のCの範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、前記抗体薬物結合体。
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