JP2016527220A5

JP2016527220A5 -

Info

Publication number: JP2016527220A5
Application number: JP2016526504A
Authority: JP
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2017-08-10
Anticipated expiration: 2034-07-01

Claims

式 (I)

(I)
の化合物であって、
ＸはCl又はBrを表し、
R¹はアリル- 、NC-C_3-4-アルキレン- 、H-(O-CH₂-CH₂)_q-、CH₃-(O-CH₂-CH₂)_m-、テトラヒドロピラニル-(CH₂)_r-、N-[R¹¹-(O-CH₂-CH₂)_s-CH₂-C(O)]-ピペリジン-4-イル-(CH₂)_r- 又はR⁹R¹⁰N-C(O)-(2-オキソ-2H-ピリド-1-イル)-C_3-5-アルキレン- を表し、
R²はC_1-3-アルキル- を表し、
R³及びR⁴は独立にＨ、ハロゲン、HO- 、(HO-C_2-3-アルキレン)₂N-、(R⁷O-)(R⁸O-)P(O)-(CH₂)_n-O- 、R⁵R⁶N-C(O)-CH₂-O- 、HO-(CH₂)₂-O- 、(CH₃)₂P(O)-CH₂O- 又は式(bg)の置換基を表し、

かつ、R³がＨ又はハロゲンを表す場合には、R⁴がＨ又はハロゲンを表さず、
また、R⁴がＨ又はハロゲンを表す場合には、R³がＨ又はハロゲンを表さず、
R⁵及びR⁶は独立にＨ、又はC_1-2-アルキル- を表し、又は
R⁵及びR⁶はそれらが結合されている窒素原子と一緒にチオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-ジオキシドからなる群から選ばれた６員複素環を形成し、
R⁷及びR⁸は独立にＨ又はC_1-3-アルキル- を表し、
R⁹及びR¹⁰ は独立にＨ又はC_1-3-アルキル- を表し、
R¹¹ はＨ又はC_1-3-アルキル- を表し、
ｍは２、３又は４を表し、
ｎは２又は３を表し、
ｑは３又は４を表し、
ｒは０、１、２又は３を表し、
ｓは０、１又は２を表し、
Z^-は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた生理学上許される陰イオンを表し、
ｚは負に荷電された置換基R¹-R⁴ について０を表し、非荷電置換基R¹-R⁴ について１を表し、又は正に荷電された置換基R¹-R⁴ について２を表すことを特徴とする前記化合物、又は並びにその互変異性体、又は薬理学上許される酸付加塩。
R¹がアリル- 、NC-C_3-4-アルキレン- 、H-(O-CH₂-CH₂)_q- 、テトラヒドロピラニル-(CH₂)_0-1-、N-アセチル-ピペリジニル- 、又はR⁹R¹⁰N-C(O)-(2-オキソ-2H-ピリド-1-イル)-C_3-5-アルキレン- を表し、
R⁹及びR¹⁰ が独立にＨ又はメチル- を表し、
ｑが３又は４を表すことを特徴とする、請求項１記載の式 (I)の化合物。
R³がＨ、HO- 、(HO-C_2-3-アルキレン)₂N-、(R⁷O-)(R⁸O-)P(O)-(CH₂)_n-O- 、R⁵R⁶N-C(O)-CH₂-O-又はHO-(CH₂)₂-O- を表し、かつ
R³がＨを表す場合には、R⁴がＨ又はハロゲンを表さず、
R⁵及びR⁶が独立にＨ又はC_1-2-アルキル-を表し、
R⁷及びR⁸が独立にＨ又はC_1-3-アルキル-を表し、
ｎが２又は３を表すことを特徴とする、請求項１又は２記載の式 (I)の化合物。
R⁴がＨ、ハロゲン又はR⁵R⁶N-C(O)-CH₂-O- を表し、かつ
R⁴がＨ又はハロゲンを表す場合には、R³がＨを表さず、
R⁵、R⁶が独立にＨ又はC_1-2-アルキル-を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の式 (I)の化合物。
R¹が式(aa)- (ag)

からなる群から選ばれた置換基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の式 (I)の化合物。
R²がエチル- を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の式 (I)の化合物。
R³がＨ、HO- を表し、又は
R³が式(ba)- (bf)

からなる群から選ばれた置換基を表し、かつ
R³がＨを表す場合には、R⁴がＨ又はClを表さないことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の式 (I)の化合物。
R⁴がＨ、Cl又は式(ca)

の置換基を表し、かつ
R⁴がＨ又はClを表す場合には、R³がＨを表さないことを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の式 (I)の化合物。
ＸがCl又はBrを表し、
R¹が式(aa)- (ag)

からなる群から選ばれた置換基を表し、
R²がエチル- を表し、
R³がＨ、HO- を表し、又は
R³が式(ba)- (bf)

からなる群から選ばれた置換基を表し、かつ
R³がＨを表す場合には、R⁴がＨ又はClを表さず、
R⁴がＨ、Cl又は式(ca)

の基を表し、かつ
R⁴がＨ又はClを表す場合には、R³がＨを表さず、
Z^-が塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた生理学上許される陰イオンを表し、
ｚが負に荷電された置換基R¹-R⁴ について０を表し、非荷電置換基R¹-R⁴ について１を表し、又は正に荷電された置換基R¹-R⁴ について２を表すことを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその互変異性体又は薬理学上許される酸付加塩。
請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩及び任意に医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
呼吸器の疾患又は病気及び気道のアレルギー性疾患の中から選ばれた疾患の治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌感染もしくはウイルス感染又は真菌類もしくはぜん虫により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、膵のう胞性線維症又は膵線維症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺水腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進性気道、鼻内ポリープ、肺水腫及び異なる起源の肺炎の中から選ばれた疾患の治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
請求項１から９のいずれかに記載の一種以上の化合物の他に、更なる活性物質として、更なるENaC阻害薬、ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害薬、ドーパミンアゴニスト、H1- 坑ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト、MAP-キナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK-阻害薬、膵のう胞性線維症膜貫通レギュレーター(CFTR)及びCFTR強化薬のコレクションのカテゴリーの中から選ばれた一種以上の化合物を含むこと
を特徴とする薬物組み合わせ。