JP2016521755A5

JP2016521755A5 -

Info

Publication number: JP2016521755A5
Application number: JP2016519696A
Authority: JP
Filing date: 2014-06-13
Publication date: 2017-07-27

Description

本明細書で開示される方法における使用に適した追加のＡＭＰＡ受容体修飾薬としては、米国特許第６，５２１，６０５号、およびＰＣＴ国際公開第０００６１７６号で開示されているアミドホスフェート誘導体；ＰＣＴ国際公開第００６６５４６号で開示されているモノフルオラルキル（monofluoralkyl）誘導体；並びにＰＣＴ国際公開第９９４４６１２号で開示されている置換キナゾリンおよびその類似体、並びにＰＣＴ国際公開第０７０６０１４４号で開示されているクアイノキサリン（quainoxaline）化合物および誘導体が挙げられる。実施形態の実施の中で、ＡＭＰＡ受容体修飾薬としての使用に適した追加の化合物としては、米国特許出願公開第２００６０２７６５３２号で開示されている２−エトキシ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸およびその誘導体；米国特許出願公開第２００７００６６５７３号で開示されているピロールおよびピラゾール化合物並びにその誘導体；並びに米国特許出願公開第２００７０００４７０９号で開示されているチアジアジン化合物および誘導体；並びに米国特許出願公開第２００４０１７１６０５号で開示されているベンゾキサゼピン（benzoxazepine）化合物および誘導体が挙げられる。ＡＭＰＡ受容体修飾薬とし
ての使用に適した他の化合物は、ＰＣＴ国際公開第９９４２４５６号、同第０００６１５６号、同第０１５７０４５号、および米国特許第６，６１７，３５１号に開示されている。

ＧＡＢＡ受容体作動薬
ＧＡＢＡ受容体シグナル伝達阻害剤（例えば、拮抗薬および逆作動薬）の非限定例とし
ては、メトラゾール；フルマゼニル；（−）−α−ツヨン、（１Ｓ，４Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（「ツヨン」）（シグマ・アルドリッチ社）；ガバジン；ＲＵ５１３５；４−（３−ビフェニル−５−（４−ピペリジル）−３−イソキサゾール、およびビロバライド（Johnston, G. BJP Volume 169, Issue 2, pages 328-336, May 2013を参照）；ＳＲ９５５３１（Wall, M.J. Neuropharmacology Volume 44, Issue 1, January 2003, Pages 56-69を参照）が挙げられる。本明細
書で開示される方法で使用され得る市販のＧＡＢＡ受容体拮抗薬としては、例えば、［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−５−（６，８−ジヒドロ−８−オキソフル−ｏ［３，４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−−６，６−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリニウムヨージド「（（−）−ビククリンメチオダイド」）；［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−５−（６，８−ジヒドロ−８−オキソフル−ｏ［３，４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−−６，６−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリニウムブロミド（「（−）−ビククリンメトブロミド」）；［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−５−（６，８−ジヒドロ−８−オキソフル−ｏ［３，４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−−６，６−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリニウムクロリド（「（−）−ビククリンメトクロリド」）；［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−−メチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−５−イル）フロ［３，−４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−８（６Ｈ）−オン（「（＋）−ビククリン」）；５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−（［２−フラニルメチル］アミノ）安息香酸（「フロセミド」）；４−（５−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−１−ヒドロキシ−−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジントリフルオロアセタート（「ＰＨＰ５０１トリフルオロアセタート」）；ピクロトキシニン；サリチリデンサリチルヒドラジド（「ＳＣＳ」）；６，７−ジヒドロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）チオ−］−６，６−ジメチル−１−（２−チアゾリル）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−４（−５Ｈ）−オン（「ＴＢ２１００７」）；および４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−イミダゾ［１，−５−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（「Ｕ９３６３１」）（トクリス・バイオサイエンス社（英国、ブリストル））が挙げられる。

本発明の併用薬は、比較的低用量において非常に効果的であるだけでなく、毒性が低く生み出す副作用も少ない。投与される活性薬剤の量は、典型的には、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．２〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。１日に投与される活性薬剤の総量は、典型的には、約０．７５〜約３７５０ｍｇ、好ましくは約７．５〜約１８７５ｍｇ、より好ましくは約１５〜約９００ｍｇの範囲であり得る。本発明の医薬製剤が、障害を治療するのに有効な作用剤の全量を必ずしも含有していなくてもよく、それは、そのような有効量がそのような医薬製剤の複数の用量の投与によって達成することが可能であるためであることは、理解されるべきである。

雌スプラーグドーリーラットに高脂肪食を適宜与えた。高脂肪食抵抗性（ＨＦ−Ｒ）動物（２４匹）に、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＣＮＱＸ（０．１５ｍＭ）、およびＧＡＢＡ_A
受容体作動薬の混合物を含有する溶液、ムシモール（０．１ｍＭ）、またはビヒクルを、０．５ｌ／時間の割合で、１０日間の長期にわたって、長期注入した。体重および摂食量を毎日測定した。処置の最後に、ラットを断頭により屠殺した。体幹血をグルコース解析およびインスリン解析用に採取した。後腹膜脂肪を量った。

Claims

代謝障害またはその主要要素を治療するために用いられる、乳頭体上核（ＳｕＭＮ）におけるニューロン活性を増加させる作用剤。
ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の作用剤。
乳頭体上核（ＳｕＭＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を増加させる、請求項１又は２に記載の作用剤。
前記ドーパミン作動性ニューロンが、代謝障害またはその主要要素を患う対象の視交叉上核（ＳＣＮ）の領域に投射する投射を含む、請求項３に記載の作用剤。
前記投射により前記対象のＳＣＮにドーパミンが放出される、請求項４に記載の作用剤。
前記代謝障害またはその主要要素が、２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項１〜５の何れか一項に記載の作用剤。
前記作用剤がＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬である、請求項６に記載の作用剤。
対象のおよその覚醒の時間にＳｕＭＮにおける前記ドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を増加させるように、所与の時間に投与される、請求項１〜７の何れか一項に記載の作用剤。
覚醒の２時間以内に代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与される、請求項８に記載の作用剤。
代謝障害またはその主要要素を治療するために用いられる、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬を含む医薬組成物。
前記代謝障害またはその主要要素が、２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項１０に記載の組成物。
前記作動薬が代謝障害またはその主要要素を患う患者のおよその覚醒の時間に前記患者のＳｕＭＮにおけるＡＭＰ受容体において活性となるように、所与の時間に投与される、請求項１０又は１１に記載の組成物。
覚醒の２時間以内に前記患者に投与される、請求項１２に記載の組成物。
代謝障害またはその主要要素を治療するために用いられる、ＧＡＢＡ _Ａ拮抗薬を含む医薬組成物。
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項１４に記載の組成物。
前記拮抗薬が代謝障害またはその主要要素を患う対象のおよその覚醒の時間に前記対象のＳｕＭＮにおける前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体において活性となるように、所与の時間に投与される、請求項１４又は１５に記載の組成物。
覚醒の２時間以内に代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与される前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬であって、請求項１６に記載の組成物。
ＡＭＰＡ受容体活性および／またはＮＭＤＡ受容体活性のベースライン活性を増加させることで、代謝障害またはその主要要素を治療するために、前記代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている患者におけるＳｕＭＮ内のニューロンを接触させる、前記ニューロンのＡＭＰＡ受容体活性および／またはＮＭＤＡ受容体活性を増加させる作用剤。
ｇａｂａ作動性受容体活性のベースライン活性を減少させることで、代謝障害またはその主要要素を治療するために、前記代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている患者におけるＳｕＭＮ内のニューロンを接触させる、前記ニューロンのｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体活性を減少させる作用剤。
代謝障害またはその主要要素を治療するために、前記代謝障害またはその主要要素を患う個体のＳｕＭＮにおいて、ｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体活性に対するＡＭＰＡ受容体活性および／またはＮＭＤＡ受容体活性の比を増加させる作用剤。
代謝障害またはその主要要素を治療するための作用剤であって、第一含量のＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬、並びに第二含量のＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬から構成され、前記第一含量および第二含量が一緒になって作用剤の活性のある組合せの治療有効量を構成する作用剤。
ＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の日周リズムを正常化するために用いられる、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬を含む医薬組成物。
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬であって、前記日周リズムの異常を患う対象の自発運動活性のおよその開始時に前記作動薬またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬が前記対象のＳｕＭＮの受容体において活性となるように、所与の時間に投与される、請求項２２に記載の組成物。
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬であって、前記作動薬またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬が前記対象のおよその覚醒時に前記対象のＳｕＭＮの受容体において活性となるように、所与の時間に投与される、請求項２２または２３に記載の組成物。
覚醒の２時間以内に前記日周リズムの異常を患う患者に投与される前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬であって、請求項２４に記載の組成物。
代謝障害またはその主要要素を患う対象のＳｕＭＮにおけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を刺激するために用いられる、ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、および／またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬を含む医薬組成物。
ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、および／またはＧＡＢＡ_Ａ拮抗薬、並びに薬剤的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている対象のＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の異常な日周リズムを調整することで、前記代謝障害またはその主要要素を患っていない、前記対象と同じ種および性別の正常な個体のＳｕＭＮにおけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出の正常な日周リズムに近づけることで、代謝障害またはその主要要素を治療するために用いられる、医薬組成物。
ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体拮抗薬から構成される組成物であって、同じ種および性別の正常個体のＣＮＳにおいてドーパミン活性が最大になるおよその時刻にＣＮＳドーパミン活性を増加させることで、前記代謝障害またはその主要要素を治療するために用いられる、医薬組成物。
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症または肥満症である、請求項２９に記載の組成物。
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、および／またはｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体拮抗薬であって、代謝障害またはその主要要素を患う対象の自発運動活性のおよその開始時に前記対象のＳｕＭＮの受容体において前記作動薬または拮抗薬が活性となるように、所与の時間に投与される、請求項２９または３０に記載の組成物。
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、および／またはｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体拮抗薬であって、前記対象のおよその覚醒の時間に前記対象のＳｕＭＮの受容体において前記作動薬または拮抗薬が活性となるように、所与の時間に投与される、請求項２９〜３１の何れか一項に記載の組成物。
前記所与の時間が覚醒の２時間以内である、請求項３２に記載の組成物。
代謝障害またはその主要要素を治療するために用いられる、ＮＭＤＡ受容体作動薬を含む医薬組成物。
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項３４に記載の組成物。
代謝障害またはその主要要素を治療するために用いられる、血液脳関門透過性ドーパミン類似体を含む医薬組成物。
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項３６に記載の組成物。
午前４時〜正午の間に血液脳関門透過性ドーパミン類似体が投与される、請求項３６又は３７に記載の組成物。
覚醒の２時間以内に血液脳関門透過性ドーパミン類似体が投与される、請求項３６〜３８の何れか一項に記載の組成物。
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項３６〜３９の何れか一項に記載の組成物。
代謝障害またはその主要要素を患う患者のおよその覚醒の時間に前記患者に血液脳関門透過性ドーパミン類似体が投与される、請求項３６〜４０の何れか一項に記載の組成物。