JP2016521708A5 - - Google Patents
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Description
本明細書において引用される、刊行物、特許、特許出願は全て、これによりあらゆる目的について明白に参照により組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（１）心疾患または心不全を有するまたはそれを有するリスクがある被験体を処置すること、
（２）心疾患、
心不全、
心機能または心拍出量の低下、
心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下
に対して個体または患者を処置する、好転させる、その影響を逆転させる、保護する、または予防すること、
（３）インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強すること、
（４）心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害すること、
（５）心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護すること、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させること、または
（６）心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させること；または心不全のための入院の頻度を低下させること
のためのもしくはそれに関する方法またはｉｎ ｖｉｖｏにおけるそのためのもしくはそれに関する方法であって、
（ａ）
（ｉ）環状アデノシン一リン酸−インコンピテント（ｃＡＭＰ−インコンピテント）６型アデニリルシクラーゼ（ＡＣ６）タンパク質またはポリペプチド（「ＡＣ６ｍｕｔ」とも称される）であって、場合によって、組換え、合成、ペプチド模倣または単離されたＡＣ６ｍｕｔポリペプチドまたはペプチドである該ＡＣ６ｍｕｔ；または
（ｉｉ）ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子であって、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が転写調節配列に作動可能に連結しており、場合によって、該転写調節配列がプロモーターおよび／もしくはエンハンサー、または心臓細胞に特異的なプロモーターもしくは筋細胞に特異的なプロモーターである；または、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が転写調節配列に作動可能に連結しており、場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物に含有され、該送達ビヒクル、発現ビヒクル、ベクター、組換えウイルス、または等価物が細胞内でまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を発現することができ、
場合によって、該細胞が心臓細胞または筋細胞である、ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子
を提供するステップであって、
該ＡＣ６ｍｕｔがＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒しない、またはＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒する能力が損なわれており、場合によって、ＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒する該能力が損なわれていることが、該ＡＣ６ｍｕｔが、野生型ＡＣ６による該ＡＴＰからｃＡＭＰへの触媒活性の約１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％しか有さないと定義され、
前記ＡＣ６ｍｕｔを心筋細胞において発現させた場合に、ｉｎ ｖｉｖｏにおける左心室（ＬＶ）機能が影響を受けずもしくは低下せずまたはＬＶ機能が実質的に影響を受けず、低下もせず、
場合によって、心筋細胞におけるＡＣ６ｍｕｔ発現により、筋小胞体によるＣａ ２＋ の取り込みが増加し、
場合によって、心筋細胞におけるＡＣ６ｍｕｔ発現により、ＳＥＲＣＡ２ａ活性化についてのＥＣ５０が低下し、
場合によって、心筋細胞におけるＡＣ６ｍｕｔ発現により、ホスホランバンタンパク質の発現が減少し、
場合によって、置換により、Ｍｇ ２＋ の結合が阻害され、触媒コアのＧｓα−媒介性活性化の効率が変更される、
ステップと、
（ｂ）該ＡＣ６ｍｕｔ、または該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を心臓細胞または心筋細胞に送達または投与する、または該ＡＣ６ｍｕｔを心臓細胞または心筋細胞において発現させる、または該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を心臓細胞または心筋細胞において発現させるステップであって、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸が転写調節配列に作動可能に連結しており、または場合によって、該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物を心筋細胞、または、それを必要とする個体もしくは患者に送達または投与し、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を該心臓細胞または心筋細胞にｉｎ ｖｉｖｏで送達または投与することが、心筋もしくは心筋細胞への標的化送達である、または、心臓への直接送達もしくは投与を含む、または、心臓内注射もしくは注入を含むステップ
とを含み、
それにより、
心疾患または心不全を有するまたはそれを有するリスクがある該被験体を処置すること、
心疾患、心不全、心機能または心拍出量の低下、心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下に対して個体または患者を処置する、好転させるまたは保護する（予防する）こと、
インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強すること、
心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの該生成を阻害すること、
心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護すること、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させること、または
心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させること
のためのもしくはそれに関する方法またはｉｎ ｖｉｖｏにおけるそのためのもしくはそれに関する方法。
（項目２）
前記ＡＣ６ｍｕｔがアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドの前記触媒コア内に荷電または酸性アミノ酸の非荷電または非極性アミノ酸による置換を有するＡＣポリペプチドを含み、
場合によって該非荷電または非極性アミノ酸がアラニン（Ａｌａ）であり、場合によって該酸性アミノ酸がアスパラギン酸（Ａｓｐ）である、または場合によって該非荷電または非極性アミノ酸がＡｌａであり、該酸性アミノ酸がＡｓｐである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＡＣ６ｍｕｔが、
配列番号１６に基づいてマウスアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドの前記触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有し、配列番号１７が該Ｄ→Ａ置換後の該ポリペプチドのアミノ酸配列である（配列番号１６は該Ｄ→Ａ置換前のアミノ酸配列である）該ＡＣポリペプチド；または
配列番号１１に基づいてマウスＡＣ６ｍｕｔポリペプチドの前記触媒コアの４３６位におけるＡｓｐのアラニンまたはＡｌａによる置換を有し、配列番号１２が該Ｄ→Ａ置換後の該ポリペプチドのアミノ酸配列である（配列番号１１は該Ｄ→Ａ置換前のアミノ酸配列である）該ＡＣポリペプチド
を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＡＣ６が哺乳動物ＡＣ６ポリペプチドである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＡＣ６がヒトＡＣ６ポリペプチドである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ヒトＡＣ６ポリペプチドが、配列番号１０に基づいてヒトＡＣ６ポリペプチドの前記触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有し、配列番号１３が該Ｄ→Ａ置換後の該ポリペプチドのアミノ酸配列である（配列番号１０は該Ｄ→Ａ置換前のアミノ酸配列である）該ＡＣポリペプチドを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
（ａ）前記ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が細胞の染色体に安定に挿入されている、
（ｂ）前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）；組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター；ＡＡＶビリオン、またはアデノウイルスベクター、または任意のそのシュードタイプ、ハイブリッドもしくは誘導体であるまたはそれを含む、
（ｃ）（ｂ）の方法で、該アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター、ＡＡＶビリオン、またはアデノウイルスベクターが、ＡＡＶ血清型ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８もしくはＡＡＶ９；アカゲザルＡＡＶ（ＡＡＶｒｈ）、もしくはＡＡＶｒｈ１０；または任意のそのハイブリッドもしくは誘導体であるまたはそれを含む、
（ｄ）該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が調節性または誘導性転写調節配列に作動可能に連結している、
（ｅ）（ｄ）の方法で、該調節性または誘導性転写調節配列が調節性または誘導性プロモーターである、
（ｆ）（ａ）から（ｅ）までのいずれかの方法で、転写調節配列に作動可能に連結している該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物を、それを必要とする個体または患者に投与すると、心筋細胞における前記ＡＣ６ｍｕｔの標的化送達および発現をもたらし、またはＡＣ６ｍｕｔが血流または全身循環中に放出される；または
（ｇ）（ａ）から（ｆ）までのいずれかの方法で、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＡＣ６ｍｕｔレベルの上昇に応答する疾患、感染症または状態が、心収縮機能障害；うっ血性心不全（ＣＨＦ）；心臓線維症；心筋細胞疾患；心筋細胞機能障害または心筋細胞アポトーシスである、
項目１に記載の方法。
（項目８）
（ａ）前記転写調節配列に作動可能に連結した前記ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子；または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物を、それを必要とする前記個体または患者に、経口投与によって、筋肉内（ＩＭ）注射によって、静脈内（ＩＶ）注射によって、皮下（ＳＣ）注射によって、皮内注射によって、くも膜下腔内注射によって、動脈内（ＩＡ）注射によって、冠内もしくは心臓内注射によって、眼内注射もしくは塗布によって、吸入によって、または微粒子銃粒子送達系によって、または「遺伝子銃」、空気銃もしくはＨＥＬＩＯＳ（商標）ｇｅｎｅ ｇｕｎ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用することによって投与または送達し、
場合によって、前記ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子をＡＡＶベクターまたはＡＡＶ−９ベクターの静脈内（ＩＶ）注射によって送達する、または
（ｂ）該転写調節配列に作動可能に連結した該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子；または該発現ビヒクル、ベクター、組換えウイルス、または等価物を、それを必要とする該個体または患者に、前記血流に面するまたは該血流による流出を受ける身体内の任意の細胞、器官、組織または液腔に導入することによって投与または送達し、その結果、コードされる該ＡＣ６ｍｕｔタンパク質を該組織内の細胞から分泌させ、該血流中に放出させることができる、
項目１に記載の方法。
（項目９）
（ａ）前記個体、患者または被験体に、前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導するもしくはその発現を上方制御するプロモーター（例えば、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結したプロモーター）を誘導もしくは活性化する刺激物またはシグナルを投与する、
（ｂ）該個体、患者または被験体にプロモーターの活性化因子の合成を誘導する刺激物またはシグナルを投与し、場合によって、該プロモーターがＡＣ遺伝子プロモーター、または筋細胞に特異的なプロモーターである、
（ｃ）該個体、患者または被験体に、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子または該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に特異的なプロモーターの天然または合成活性化因子の合成を誘導する刺激物またはシグナルを投与し、
場合によって、該天然活性化因子が内因性転写因子である、
（ｄ）（ｃ）の方法で、該合成活性化因子が内因性または外因性の標的遺伝子を特異的かつ選択的にオンにするように設計されたジンクフィンガーＤＮＡ結合性タンパク質であり、場合によって、該内因性標的が、ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子またはＡＣ６ｍｕｔの活性化因子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結したプロモーターの活性化因子である、
（ｅ）（ａ）から（ｃ）までのいずれかの方法で、該刺激物またはシグナルが、生物学的刺激物またはシグナル、光刺激物またはシグナル、化学的刺激物またはシグナルまたは医薬的刺激物またはシグナルを含む、
（ｆ）該個体、患者または被験体に、ＡＣ６ｍｕｔの転写後活性化因子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結したプロモーターの活性化因子の発現を刺激または誘導する刺激物またはシグナルを投与する、または
（ｇ）該個体、患者または被験体に、ＡＣ６を発現する核酸もしくは遺伝子の転写抑制因子または転写後抑制因子を阻害するまたは阻害を誘導する刺激物またはシグナルを投与する、
項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結した前記調節性もしくは誘導性プロモーターの発現を誘導する前記化学物質または医薬品が、経口用抗生物質、ドキシサイクリンもしくはラパマイシンであるもしくはそれを含む、または、ドキシサイクリンを使用するｔｅｔ調節系を使用して該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子またはその等価物の発現を誘導する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤中にまたは凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤として製剤化される、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、小胞、ヒドロゲル、ゲル、リポソーム、ナノリポソーム、ナノ粒子またはナノ脂質粒子（ＮＬＰ）を含む、またはその中に製剤化される、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が単離された細胞または培養細胞について製剤化され、場合によって該細胞が哺乳動物細胞、心臓細胞、またはヒト細胞、非ヒト霊長類細胞、サル細胞、マウス細胞、ラット細胞、モルモット細胞、ウサギ細胞、ハムスター細胞、ヤギ細胞、ウシ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、イヌ細胞またはネコ細胞である、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が医薬品または滅菌物として製剤化される、項目１から１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、製造製品、人工臓器または埋没物と一緒に、それの上に、またはそれと共に製剤化または送達される、項目１から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏにおいてＡＣ６ｍｕｔポリペプチドを発現する、項目１から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
ＡＣ６ｍｕｔ応答性の病態、感染症、疾患、疾病、または状態に対して、個体または患者を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防するための方法であって、項目１から１６のいずれかに記載の方法を実施することを含む方法。
（項目１８）
心臓障害または心血管疾患を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防することを必要とする個体または患者における心臓障害または心血管疾患を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防するための方法であって、項目１から１６のいずれかに記載の方法を実施することを含む方法。
（項目１９）
前記心臓障害または心血管疾患が、冠動脈疾患（ＣＡＤ）；アテローム性動脈硬化症；血栓症；再狭窄；血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎；結節性多発性動脈炎；チャーグ・ストラウス症候群；高安動脈炎；川崎病；リケッチア性血管炎；アテローム硬化性動脈瘤；心筋肥大；先天性心疾患（ＣＨＤ）；虚血性心疾患；アンギナ；後天性弁膜症もしくは心内膜疾患；原発性心筋疾患；心筋炎；不整脈；移植片拒絶；代謝性心筋疾患；心筋ミオパチー；うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症；および／または、心臓移植を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
（１）心疾患または心不全を有するまたはそれを有するリスクがある被験体を処置するための、
（２）心疾患、
心不全、
心機能または心拍出量の低下、
心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下
に対して個体または患者を処置する、好転させる、その影響を逆転させる、保護する、または予防するための、
（３）インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強するための、
（４）心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害するための、
（５）心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護する、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させるための、
（６）心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させる；または心不全のための入院の頻度を低下させるための、
（７）心臓障害または心血管疾患のための、または
（８）冠動脈疾患（ＣＡＤ）；アテローム性動脈硬化症；血栓症；再狭窄；血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎；結節性多発性動脈炎；チャーグ・ストラウス症候群；高安動脈炎；川崎病；リケッチア性血管炎；アテローム硬化性動脈瘤；心筋肥大；先天性心疾患（ＣＨＤ）；虚血性心疾患；アンギナ；後天性弁膜症もしくは心内膜疾患；原発性心筋疾患；心筋炎；不整脈；移植片拒絶；代謝性心筋疾患；心筋ミオパチー；うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症；および／または、心臓移植のための
医薬の調製における、
項目１から１６のいずれかに記載のＡＣ６ｍｕｔ；ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子；送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物；アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）；組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター；またはアデノウイルスベクター、または任意のそのシュードタイプ、ハイブリッドもしくは誘導体の使用であって、
場合によって、該ＡＡＶまたは組換えＡＡＶウイルスもしくはベクターが、ＡＡＶ血清型ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８もしくはＡＡＶ９；アカゲザルＡＡＶ（ＡＡＶｒｈ）、もしくはＡＡＶｒｈ１０；または任意のそのハイブリッドもしくは誘導体、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する細胞または心筋細胞を含む、使用。
（項目２１）
（１）心疾患、心不全、心機能または心拍出量の低下、心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下の処置において使用するための、またはそれのための、
（２）インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強する処置において使用するための、またはそれのための、
（３）心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害する処置において使用するための、またはそれのための、
（４）心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護する、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させる処置において使用するための、またはそれのための、
（５）心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させる；または心不全のための入院の頻度を低下させる処置において使用するための、またはそれのための、
（６）心臓障害または心血管疾患の処置において使用するための、またはそれのための、または、
（７）冠動脈疾患（ＣＡＤ）；アテローム性動脈硬化症；血栓症；再狭窄；血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎；結節性多発性動脈炎；チャーグ・ストラウス症候群；高安動脈炎；川崎病；リケッチア性血管炎；アテローム硬化性動脈瘤；心筋肥大；先天性心疾患（ＣＨＤ）；虚血性心疾患；アンギナ；後天性弁膜症もしくは心内膜疾患；原発性心筋疾患；心筋炎；不整脈；移植片拒絶；代謝性心筋疾患；心筋ミオパチー；うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症；および／または、心臓移植の処置において使用するための、またはそれのための、
項目１から１６までのいずれかにおいて使用または記載されている治療用製剤。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（１）心疾患または心不全を有するまたはそれを有するリスクがある被験体を処置すること、
（２）心疾患、
心不全、
心機能または心拍出量の低下、
心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下
に対して個体または患者を処置する、好転させる、その影響を逆転させる、保護する、または予防すること、
（３）インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強すること、
（４）心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害すること、
（５）心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護すること、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させること、または
（６）心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させること；または心不全のための入院の頻度を低下させること
のためのもしくはそれに関する方法またはｉｎ ｖｉｖｏにおけるそのためのもしくはそれに関する方法であって、
（ａ）
（ｉ）環状アデノシン一リン酸−インコンピテント（ｃＡＭＰ−インコンピテント）６型アデニリルシクラーゼ（ＡＣ６）タンパク質またはポリペプチド（「ＡＣ６ｍｕｔ」とも称される）であって、場合によって、組換え、合成、ペプチド模倣または単離されたＡＣ６ｍｕｔポリペプチドまたはペプチドである該ＡＣ６ｍｕｔ；または
（ｉｉ）ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子であって、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が転写調節配列に作動可能に連結しており、場合によって、該転写調節配列がプロモーターおよび／もしくはエンハンサー、または心臓細胞に特異的なプロモーターもしくは筋細胞に特異的なプロモーターである；または、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が転写調節配列に作動可能に連結しており、場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物に含有され、該送達ビヒクル、発現ビヒクル、ベクター、組換えウイルス、または等価物が細胞内でまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を発現することができ、
場合によって、該細胞が心臓細胞または筋細胞である、ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子
を提供するステップであって、
該ＡＣ６ｍｕｔがＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒しない、またはＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒する能力が損なわれており、場合によって、ＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒する該能力が損なわれていることが、該ＡＣ６ｍｕｔが、野生型ＡＣ６による該ＡＴＰからｃＡＭＰへの触媒活性の約１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％しか有さないと定義され、
前記ＡＣ６ｍｕｔを心筋細胞において発現させた場合に、ｉｎ ｖｉｖｏにおける左心室（ＬＶ）機能が影響を受けずもしくは低下せずまたはＬＶ機能が実質的に影響を受けず、低下もせず、
場合によって、心筋細胞におけるＡＣ６ｍｕｔ発現により、筋小胞体によるＣａ ２＋ の取り込みが増加し、
場合によって、心筋細胞におけるＡＣ６ｍｕｔ発現により、ＳＥＲＣＡ２ａ活性化についてのＥＣ５０が低下し、
場合によって、心筋細胞におけるＡＣ６ｍｕｔ発現により、ホスホランバンタンパク質の発現が減少し、
場合によって、置換により、Ｍｇ ２＋ の結合が阻害され、触媒コアのＧｓα−媒介性活性化の効率が変更される、
ステップと、
（ｂ）該ＡＣ６ｍｕｔ、または該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を心臓細胞または心筋細胞に送達または投与する、または該ＡＣ６ｍｕｔを心臓細胞または心筋細胞において発現させる、または該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を心臓細胞または心筋細胞において発現させるステップであって、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸が転写調節配列に作動可能に連結しており、または場合によって、該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物を心筋細胞、または、それを必要とする個体もしくは患者に送達または投与し、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を該心臓細胞または心筋細胞にｉｎ ｖｉｖｏで送達または投与することが、心筋もしくは心筋細胞への標的化送達である、または、心臓への直接送達もしくは投与を含む、または、心臓内注射もしくは注入を含むステップ
とを含み、
それにより、
心疾患または心不全を有するまたはそれを有するリスクがある該被験体を処置すること、
心疾患、心不全、心機能または心拍出量の低下、心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下に対して個体または患者を処置する、好転させるまたは保護する（予防する）こと、
インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強すること、
心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの該生成を阻害すること、
心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護すること、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させること、または
心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させること
のためのもしくはそれに関する方法またはｉｎ ｖｉｖｏにおけるそのためのもしくはそれに関する方法。
（項目２）
前記ＡＣ６ｍｕｔがアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドの前記触媒コア内に荷電または酸性アミノ酸の非荷電または非極性アミノ酸による置換を有するＡＣポリペプチドを含み、
場合によって該非荷電または非極性アミノ酸がアラニン（Ａｌａ）であり、場合によって該酸性アミノ酸がアスパラギン酸（Ａｓｐ）である、または場合によって該非荷電または非極性アミノ酸がＡｌａであり、該酸性アミノ酸がＡｓｐである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＡＣ６ｍｕｔが、
配列番号１６に基づいてマウスアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドの前記触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有し、配列番号１７が該Ｄ→Ａ置換後の該ポリペプチドのアミノ酸配列である（配列番号１６は該Ｄ→Ａ置換前のアミノ酸配列である）該ＡＣポリペプチド；または
配列番号１１に基づいてマウスＡＣ６ｍｕｔポリペプチドの前記触媒コアの４３６位におけるＡｓｐのアラニンまたはＡｌａによる置換を有し、配列番号１２が該Ｄ→Ａ置換後の該ポリペプチドのアミノ酸配列である（配列番号１１は該Ｄ→Ａ置換前のアミノ酸配列である）該ＡＣポリペプチド
を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＡＣ６が哺乳動物ＡＣ６ポリペプチドである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＡＣ６がヒトＡＣ６ポリペプチドである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ヒトＡＣ６ポリペプチドが、配列番号１０に基づいてヒトＡＣ６ポリペプチドの前記触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有し、配列番号１３が該Ｄ→Ａ置換後の該ポリペプチドのアミノ酸配列である（配列番号１０は該Ｄ→Ａ置換前のアミノ酸配列である）該ＡＣポリペプチドを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
（ａ）前記ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が細胞の染色体に安定に挿入されている、
（ｂ）前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）；組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター；ＡＡＶビリオン、またはアデノウイルスベクター、または任意のそのシュードタイプ、ハイブリッドもしくは誘導体であるまたはそれを含む、
（ｃ）（ｂ）の方法で、該アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター、ＡＡＶビリオン、またはアデノウイルスベクターが、ＡＡＶ血清型ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８もしくはＡＡＶ９；アカゲザルＡＡＶ（ＡＡＶｒｈ）、もしくはＡＡＶｒｈ１０；または任意のそのハイブリッドもしくは誘導体であるまたはそれを含む、
（ｄ）該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子が調節性または誘導性転写調節配列に作動可能に連結している、
（ｅ）（ｄ）の方法で、該調節性または誘導性転写調節配列が調節性または誘導性プロモーターである、
（ｆ）（ａ）から（ｅ）までのいずれかの方法で、転写調節配列に作動可能に連結している該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物を、それを必要とする個体または患者に投与すると、心筋細胞における前記ＡＣ６ｍｕｔの標的化送達および発現をもたらし、またはＡＣ６ｍｕｔが血流または全身循環中に放出される；または
（ｇ）（ａ）から（ｆ）までのいずれかの方法で、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＡＣ６ｍｕｔレベルの上昇に応答する疾患、感染症または状態が、心収縮機能障害；うっ血性心不全（ＣＨＦ）；心臓線維症；心筋細胞疾患；心筋細胞機能障害または心筋細胞アポトーシスである、
項目１に記載の方法。
（項目８）
（ａ）前記転写調節配列に作動可能に連結した前記ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子；または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物を、それを必要とする前記個体または患者に、経口投与によって、筋肉内（ＩＭ）注射によって、静脈内（ＩＶ）注射によって、皮下（ＳＣ）注射によって、皮内注射によって、くも膜下腔内注射によって、動脈内（ＩＡ）注射によって、冠内もしくは心臓内注射によって、眼内注射もしくは塗布によって、吸入によって、または微粒子銃粒子送達系によって、または「遺伝子銃」、空気銃もしくはＨＥＬＩＯＳ（商標）ｇｅｎｅ ｇｕｎ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用することによって投与または送達し、
場合によって、前記ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子をＡＡＶベクターまたはＡＡＶ−９ベクターの静脈内（ＩＶ）注射によって送達する、または
（ｂ）該転写調節配列に作動可能に連結した該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子；または該発現ビヒクル、ベクター、組換えウイルス、または等価物を、それを必要とする該個体または患者に、前記血流に面するまたは該血流による流出を受ける身体内の任意の細胞、器官、組織または液腔に導入することによって投与または送達し、その結果、コードされる該ＡＣ６ｍｕｔタンパク質を該組織内の細胞から分泌させ、該血流中に放出させることができる、
項目１に記載の方法。
（項目９）
（ａ）前記個体、患者または被験体に、前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導するもしくはその発現を上方制御するプロモーター（例えば、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結したプロモーター）を誘導もしくは活性化する刺激物またはシグナルを投与する、
（ｂ）該個体、患者または被験体にプロモーターの活性化因子の合成を誘導する刺激物またはシグナルを投与し、場合によって、該プロモーターがＡＣ遺伝子プロモーター、または筋細胞に特異的なプロモーターである、
（ｃ）該個体、患者または被験体に、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子または該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に特異的なプロモーターの天然または合成活性化因子の合成を誘導する刺激物またはシグナルを投与し、
場合によって、該天然活性化因子が内因性転写因子である、
（ｄ）（ｃ）の方法で、該合成活性化因子が内因性または外因性の標的遺伝子を特異的かつ選択的にオンにするように設計されたジンクフィンガーＤＮＡ結合性タンパク質であり、場合によって、該内因性標的が、ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子またはＡＣ６ｍｕｔの活性化因子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結したプロモーターの活性化因子である、
（ｅ）（ａ）から（ｃ）までのいずれかの方法で、該刺激物またはシグナルが、生物学的刺激物またはシグナル、光刺激物またはシグナル、化学的刺激物またはシグナルまたは医薬的刺激物またはシグナルを含む、
（ｆ）該個体、患者または被験体に、ＡＣ６ｍｕｔの転写後活性化因子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結したプロモーターの活性化因子の発現を刺激または誘導する刺激物またはシグナルを投与する、または
（ｇ）該個体、患者または被験体に、ＡＣ６を発現する核酸もしくは遺伝子の転写抑制因子または転写後抑制因子を阻害するまたは阻害を誘導する刺激物またはシグナルを投与する、
項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結した前記調節性もしくは誘導性プロモーターの発現を誘導する前記化学物質または医薬品が、経口用抗生物質、ドキシサイクリンもしくはラパマイシンであるもしくはそれを含む、または、ドキシサイクリンを使用するｔｅｔ調節系を使用して該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子またはその等価物の発現を誘導する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤中にまたは凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤として製剤化される、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、小胞、ヒドロゲル、ゲル、リポソーム、ナノリポソーム、ナノ粒子またはナノ脂質粒子（ＮＬＰ）を含む、またはその中に製剤化される、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が単離された細胞または培養細胞について製剤化され、場合によって該細胞が哺乳動物細胞、心臓細胞、またはヒト細胞、非ヒト霊長類細胞、サル細胞、マウス細胞、ラット細胞、モルモット細胞、ウサギ細胞、ハムスター細胞、ヤギ細胞、ウシ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、イヌ細胞またはネコ細胞である、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が医薬品または滅菌物として製剤化される、項目１から１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、製造製品、人工臓器または埋没物と一緒に、それの上に、またはそれと共に製剤化または送達される、項目１から１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏにおいてＡＣ６ｍｕｔポリペプチドを発現する、項目１から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
ＡＣ６ｍｕｔ応答性の病態、感染症、疾患、疾病、または状態に対して、個体または患者を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防するための方法であって、項目１から１６のいずれかに記載の方法を実施することを含む方法。
（項目１８）
心臓障害または心血管疾患を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防することを必要とする個体または患者における心臓障害または心血管疾患を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防するための方法であって、項目１から１６のいずれかに記載の方法を実施することを含む方法。
（項目１９）
前記心臓障害または心血管疾患が、冠動脈疾患（ＣＡＤ）；アテローム性動脈硬化症；血栓症；再狭窄；血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎；結節性多発性動脈炎；チャーグ・ストラウス症候群；高安動脈炎；川崎病；リケッチア性血管炎；アテローム硬化性動脈瘤；心筋肥大；先天性心疾患（ＣＨＤ）；虚血性心疾患；アンギナ；後天性弁膜症もしくは心内膜疾患；原発性心筋疾患；心筋炎；不整脈；移植片拒絶；代謝性心筋疾患；心筋ミオパチー；うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症；および／または、心臓移植を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
（１）心疾患または心不全を有するまたはそれを有するリスクがある被験体を処置するための、
（２）心疾患、
心不全、
心機能または心拍出量の低下、
心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下
に対して個体または患者を処置する、好転させる、その影響を逆転させる、保護する、または予防するための、
（３）インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強するための、
（４）心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害するための、
（５）心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護する、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させるための、
（６）心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させる；または心不全のための入院の頻度を低下させるための、
（７）心臓障害または心血管疾患のための、または
（８）冠動脈疾患（ＣＡＤ）；アテローム性動脈硬化症；血栓症；再狭窄；血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎；結節性多発性動脈炎；チャーグ・ストラウス症候群；高安動脈炎；川崎病；リケッチア性血管炎；アテローム硬化性動脈瘤；心筋肥大；先天性心疾患（ＣＨＤ）；虚血性心疾患；アンギナ；後天性弁膜症もしくは心内膜疾患；原発性心筋疾患；心筋炎；不整脈；移植片拒絶；代謝性心筋疾患；心筋ミオパチー；うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症；および／または、心臓移植のための
医薬の調製における、
項目１から１６のいずれかに記載のＡＣ６ｍｕｔ；ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子；送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物；アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）；組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター；またはアデノウイルスベクター、または任意のそのシュードタイプ、ハイブリッドもしくは誘導体の使用であって、
場合によって、該ＡＡＶまたは組換えＡＡＶウイルスもしくはベクターが、ＡＡＶ血清型ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８もしくはＡＡＶ９；アカゲザルＡＡＶ（ＡＡＶｒｈ）、もしくはＡＡＶｒｈ１０；または任意のそのハイブリッドもしくは誘導体、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する細胞または心筋細胞を含む、使用。
（項目２１）
（１）心疾患、心不全、心機能または心拍出量の低下、心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下の処置において使用するための、またはそれのための、
（２）インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強する処置において使用するための、またはそれのための、
（３）心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害する処置において使用するための、またはそれのための、
（４）心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護する、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させる処置において使用するための、またはそれのための、
（５）心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させる；または心不全のための入院の頻度を低下させる処置において使用するための、またはそれのための、
（６）心臓障害または心血管疾患の処置において使用するための、またはそれのための、または、
（７）冠動脈疾患（ＣＡＤ）；アテローム性動脈硬化症；血栓症；再狭窄；血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎；結節性多発性動脈炎；チャーグ・ストラウス症候群；高安動脈炎；川崎病；リケッチア性血管炎；アテローム硬化性動脈瘤；心筋肥大；先天性心疾患（ＣＨＤ）；虚血性心疾患；アンギナ；後天性弁膜症もしくは心内膜疾患；原発性心筋疾患；心筋炎；不整脈；移植片拒絶；代謝性心筋疾患；心筋ミオパチー；うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症；および／または、心臓移植の処置において使用するための、またはそれのための、
項目１から１６までのいずれかにおいて使用または記載されている治療用製剤。
Claims (11)
- 環状アデノシン一リン酸−インコンピテント（ｃＡＭＰ−インコンピテント）６型アデニリルシクラーゼ（ＡＣ６）タンパク質もしくはポリペプチドまたはＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を含む製剤であって、
該ＡＣ６ｍｕｔがＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒しない、またはＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒する能力が損なわれており、場合によって、ＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒する該能力が損なわれていることが、該ＡＣ６ｍｕｔが、野生型ＡＣ６による該ＡＴＰからｃＡＭＰへの触媒活性の約１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％しか有さないと定義され、
ＡＣ６ｍｕｔをｉｎ ｖｉｖｏの心筋細胞において発現させた場合に、左心室（ＬＶ）機能が影響を受けずもしくは低下せずまたはＬＶ機能が実質的に影響を受けずもしくは低下もしない、製剤であって、
（１）心疾患または心不全を有するまたはそれを有するリスクがある被験体を処置するため、
（２）心疾患、
心不全、
心機能または心拍出量の低下、
心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下
に対して個体または患者を処置する、好転させる、その影響を逆転させる、保護する、または予防するため、あるいは
（３）インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強することにおいて使用するため、
（４）心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害することにおいて使用するため、
（５）心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護すること、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させることにおいて使用するため、
（６）心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させること；または心不全のための入院の頻度を低下させることにおいて使用するため、または
（７）心臓障害または心血管疾患を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防することを必要とする個体または患者における心臓障害または心血管疾患を処置する、好転させる、逆転させる、保護する、または予防することにおいて使用するため
の製剤。 - 前記ＡＣ６ｍｕｔが、
（ａ）アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドの前記触媒コア内の荷電または酸性アミノ酸の非荷電または非極性アミノ酸による置換を有するＡＣポリペプチドであって、
該非荷電または非極性アミノ酸がアラニン（Ａｌａ）であり、該酸性アミノ酸がアスパラギン酸（Ａｓｐ）である、または該非荷電または非極性アミノ酸がＡｌａであり、かつ該酸性アミノ酸がＡｓｐである、ＡＣポリペプチド、または
（ｂ）配列番号１６に基づいてマウスアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドの前記触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有する該ＡＣポリペプチド；もしくは
配列番号１１に基づいてＡＣポリペプチドの前記触媒コアの４３６位におけるＡｓｐのアラニン（Ａｌａ）による置換を有するマウスＡＣ６ｍｕｔポリペプチド
を含む、請求項１に記載の製剤。 - （ａ）前記ＡＣ６ポリペプチドが、配列番号１０に基づいてＡＣ６ポリペプチドの前記触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有するヒトＡＣポリペプチドを含み；
（ｂ）前記ＡＣ６ｍｕｔポリペプチドが配列番号１７もしくは配列番号１２もしくは配列番号１３を有し；
（ｃ）該ＡＣ６ｍｕｔが、細胞の染色体に安定に挿入されるＡＣ６ｍｕｔコード核酸または遺伝子にコードされるか、または送達ビヒクル、ベクター、発現ベクターもしくは組換えウイルスにコードされ、
ここで、該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸または遺伝子が調節性または誘導性転写調節配列に作動可能に連結し、
前記心疾患が心収縮機能障害、うっ血性心不全、心臓線維症、心筋細胞疾患、心筋細胞機能障害または心筋細胞アポトーシスであり；
（ｄ）該ＡＣ６ｍｕｔは、アデノ随伴ウイルス、組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター、ＡＡＶビリオン、アデノウイルスベクター、またはそのシュードタイプ、ハイブリッドもしくは誘導体によってコードされ、または
（ｅ）該ＡＣ６ｍｕｔは、ＡＡＶ血清型ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８もしくはＡＡＶ９；アカゲザルＡＡＶ（ＡＡＶｒｈ）、もしくはＡＡＶｒｈ１０；またはそのハイブリッドもしくは誘導体によってコードされる、
請求項１または２に記載の製剤。 - （ａ）前記転写調節配列に作動可能に連結した前記ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子、前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、または組換えウイルスを、それを必要とする前記個体または患者に、経口投与によって、筋肉内注射によって、静脈内注射によって、皮下注射によって、皮内注射によって、くも膜下腔内注射によって、動脈内注射によって、冠内もしくは心臓内注射によって、眼内注射もしくは塗布によって、吸入によって、または微粒子銃粒子送達系によって、または「遺伝子銃」、空気銃もしくはＢｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡからのＨＥＬＩＯＳ（商標）ｇｅｎｅ ｇｕｎを使用することによって投与または送達するために製造され、
またはコードされる該ＡＣ６ｍｕｔタンパク質を該組織内の細胞から分泌させ、該血流中に放出させるように、前記血流に面するまたは該血流による流出を受ける身体内の任意の細胞、器官、組織または液腔に導入することによって投与または送達するために製造され：または
（ｂ）前記製剤が、前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導するもしくはその発現を上方制御する、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターを誘導もしくは活性化する刺激物またはシグナル、
該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子または該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に特異的なプロモーターの内因性転写因子または合成活性化因子の合成を誘導する刺激物またはシグナル、または
ＡＣ６を発現する核酸または遺伝子の転写リプレッサーまたは転写後リプレッサーを阻害するか、または阻害を誘導する刺激物またはシグナル
を投与するために製造され、
場合によっては、該プロモーターは、ＡＣ遺伝子プロモーターまたは筋細胞特異的プロモーターであり、
場合によっては、該合成活性化因子は、内因性または外因性のＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、またはＡＣ６ｍｕｔの活性化因子、またはＡＣ６ｍｕｔ発現する核酸もしくは遺伝子またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターの活性化因子を特異的かつ選択的にオンにするように設計されたジンクフィンガーＤＮＡ結合性タンパク質であり、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結した前記調節性もしくは誘導性プロモーターの発現を誘導する化学物質または医薬品が、経口用抗生物質、ドキシサイクリンもしくはラパマイシン、またはドキシサイクリンを使用して該ＡＣ６ｍｕｔの発現を誘導するｔｅｔ調節系であるもしくはそれを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。 - （ａ）前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、または組換えウイルスが凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤中にまたは凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤として製剤化され、
（ｂ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、小胞、ヒドロゲル、ゲル、リポソーム、ナノリポソーム、ナノ粒子またはナノ脂質粒子を含む、またはその中に製剤化され、
（ｃ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が単離された細胞または培養細胞において製剤化され、場合によって該細胞が哺乳動物細胞、心臓細胞、またはヒト細胞、非ヒト霊長類細胞、サル細胞、マウス細胞、ラット細胞、モルモット細胞、ウサギ細胞、ハムスター細胞、ヤギ細胞、ウシ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、イヌ細胞またはネコ細胞であり、
（ｄ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が医薬品または滅菌物として製剤化され、
（ｅ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、製造製品、人工臓器または埋没物と一緒に、それの上に、またはそれと共に製剤化または送達され、
場合によって、該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏにおいてＡＣ６ｍｕｔポリペプチドを発現する、
請求項１から４のいずれかに記載の製剤。 - 前記心臓障害または心血管疾患が、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、高安動脈炎、川崎病、リケッチア性血管炎、アテローム硬化性動脈瘤、心筋肥大、先天性心疾患、虚血性心疾患、アンギナ、後天性弁膜症もしくは心内膜疾患、原発性心筋疾患、心筋炎、不整脈、移植片拒絶、代謝性心筋疾患、心筋ミオパチー、うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症、および／または、心臓移植を含む群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
- 心疾患の処置あるいは心疾患または心不全を有するリスクの処置において使用するため、あるいは
心疾患、
心不全、
心機能または心拍出量の低下、
心臓の感染症または心臓の状態に起因する心機能または心拍出量の低下
に対して個体または患者を処置する、好転させる、その影響を逆転させる、保護する、または予防することにおいて使用するための、あるいは
インタクトな心筋細胞における筋小胞体（ＳＲ）によるＣａ ２＋ の取り込みの増加および／または弛緩時間の短縮を伴うＣａ ２＋ トランジェントの上昇によってインタクトな心筋細胞におけるカルシウムハンドリングを増強することにおいて使用するための、あるいは
心筋細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの生成を阻害することにおいて使用するため、または心筋細胞をプログラム細胞死（アポトーシス）シグナルから保護することにおいて使用するため、またはアポトーシスシグナル後にプログラム細胞死（アポトーシス）のシグナルを受ける心筋細胞の数を減少させることにおいて使用するための、あるいは
心不全患者においてまたは心機能もしくは心拍出量の低下が生じる心臓の感染症もしくは心臓の状態を有する個体において、心機能もしくは心拍出量を増加させ、症状を軽減し、かつ／または死亡率を低下させる、または心不全のための入院の頻度を低下させることにおいて使用するための、
製剤であって、前記製剤が環状アデノシン一リン酸−インコンピテント（ｃＡＭＰ−インコンピテント）６型アデニリルシクラーゼ（ＡＣ６）タンパク質もしくはポリペプチド（ＡＣ６ｍｕｔ）またはＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子を含むことを特徴とし、
該ＡＣ６ｍｕｔがＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒しない、またはＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒する能力が損なわれており、特に、損なわれた能力は野生型ＡＣ６による該ＡＴＰからｃＡＭＰへの触媒活性の約１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％しかＡＴＰのｃＡＭＰへの分解を触媒しない能力である
製剤。 - （ａ）前記ＡＣ６ｍｕｔがアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドの前記触媒コア内の荷電または酸性アミノ酸の非荷電または非極性アミノ酸による置換を有するＡＣポリペプチドを含み、
該非荷電または非極性アミノ酸がアラニン（Ａｌａ）であり、該酸性アミノ酸がアスパラギン酸（Ａｓｐ）であり、または該非荷電または非極性アミノ酸がＡｌａであり、かつ該酸性アミノ酸がＡｓｐであり、好ましくは、マウスアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）ポリペプチドは、配列番号１６に基づいて該ＡＣポリペプチドの該触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有し、または
マウスＡＣ６ｍｕｔポリペプチドは配列番号１１に基づいて該ＡＣポリペプチドの該触媒コアの４３６位におけるＡｓｐのアラニン（Ａｌａ）による置換を有し；
（ｂ）ヒトＡＣ６ポリペプチドが、配列番号１０に基づいて該ＡＣポリペプチドの該触媒コアの４２６位におけるＡｓｐのＡｌａによる置換を有するヒトＡＣ６ポリペプチドを含み、または該ＡＣ６ｍｕｔポリペプチドが配列番号１７もしくは配列番号１２もしくは配列番号１３を有し；
（ｃ）該ＡＣ６ｍｕｔが、細胞の染色体に安定に挿入されるＡＣ６ｍｕｔコード核酸または遺伝子にコードされるか、または送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、好ましくは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、組換えＡＡＶウイルスもしくはベクター、ＡＡＶビリオン、アデノウイルスベクター、またはそのシュードタイプ、ハイブリッドもしくは誘導体、特に、ＡＡＶ血清型ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８もしくはＡＡＶ９；アカゲザルＡＡＶ（ＡＡＶｒｈ）、もしくはＡＡＶｒｈ１０；またはそのハイブリッドもしくは誘導体にコードされ；または
該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸または遺伝子が、調節性または誘導性転写調節配列に作動可能に連結し、前記心疾患が心収縮機能障害、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、心臓線維症、心筋細胞疾患、心筋細胞機能障害または心筋細胞アポトーシスであり、あるいは
（ｄ）該転写調節配列に作動可能に連結した該ＡＣ６ｍｕｔコード核酸もしくは遺伝子、該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、または組換えウイルスは、それを必要とする患者に、
経口投与によって、筋肉内（ＩＭ）注射によって、静脈内（ＩＶ）注射によって、皮下（ＳＣ）注射によって、皮内注射によって、くも膜下腔内注射によって、動脈内（ＩＡ）注射によって、冠内もしくは心臓内注射によって、眼内注射もしくは塗布によって、吸入によって、または微粒子銃粒子送達系によって、または「遺伝子銃」、空気銃もしくはＨＥＬＩＯＳ（商標）ｇｅｎｅ ｇｕｎ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用することによって投与または送達するためのものであり、
または、コードされる該ＡＣ６ｍｕｔタンパク質を該組織内の細胞から分泌させ、該血流中に放出させ得るように前記血流に面するまたは該血流による流出を受ける身体内の任意の細胞、器官、組織または液腔に導入することによって投与または送達するためのものである、
請求項７に記載の製剤。 - 前記使用が、患者または被験体に、前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導するもしくはその発現を上方制御する、該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターを誘導もしくは活性化する刺激物またはシグナルの投与を含み、好ましくは、該プロモーターは、ＡＣ遺伝子プロモーターもしくは筋細胞特異的プロモーターまたは合成活性化因子もしくは内因性転写因子であり、好ましくは、該合成活性化因子は、内因性または外因性のＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子を特異的かつ選択的にオンにするように設計されたジンクフィンガーＤＮＡ結合性タンパク質、またはＡＣ６ｍｕｔもしくはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の活性化因子、またはＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターの活性化因子であり、該刺激物またはシグナルがＡＣ６を発現する核酸または遺伝子の転写リプレッサーまたは転写後リプレッサーを阻害するか、または阻害を誘導する、
請求項７または８に記載の製剤。 - （ａ）前記ＡＣ６ｍｕｔまたは前記ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子の発現を誘導する、または該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子に作動可能に連結した前記調節性もしくは誘導性プロモーターの発現を誘導する化学物質または医薬品が、経口用抗生物質、ドキシサイクリンもしくはラパマイシン、またはドキシサイクリンを使用して該ＡＣ６ｍｕｔｎ発現を誘導するｔｅｔ調節系であるもしくはそれを含み、
（ｂ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または前記送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、または組換えウイルスが、凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤中にまたは凍結乾燥物、液剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、散剤、噴霧剤、軟膏剤、または水性もしくは食塩水製剤として製剤化され、
（ｃ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、小胞、ヒドロゲル、ゲル、リポソーム、ナノリポソーム、ナノ粒子またはナノ脂質粒子（ＮＬＰ）を含む、またはその中に製剤化され、
（ｄ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が単離された細胞または培養細胞において製剤化され、好ましくは、該細胞が哺乳動物細胞、心臓細胞、またはヒト細胞、非ヒト霊長類細胞、サル細胞、マウス細胞、ラット細胞、モルモット細胞、ウサギ細胞、ハムスター細胞、ヤギ細胞、ウシ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、イヌ細胞またはネコ細胞であり、
（ｅ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が医薬品または滅菌物として製剤化され、
（ｆ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物が、製造製品、人工臓器または埋没物と一緒に、それの上に、またはそれと共に製剤化または送達され、あるいは
（ｇ）該ＡＣ６ｍｕｔまたは該ＡＣ６ｍｕｔを発現する核酸もしくは遺伝子、または該送達ビヒクル、ベクター、発現ベクター、組換えウイルス、または等価物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏにおいてＡＣ６ｍｕｔポリペプチドを発現する、
請求項７〜９のいずれかに記載の製剤。 - 前記心臓障害または心血管疾患が、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、血管炎、自己免疫性またはウイルス性血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、高安動脈炎、川崎病、リケッチア性血管炎、アテローム硬化性動脈瘤、心筋肥大、先天性心疾患（ＣＨＤ）、虚血性心疾患、アンギナ、後天性弁膜症もしくは心内膜疾患、原発性心筋疾患、心筋炎、不整脈、移植片拒絶、代謝性心筋疾患、心筋ミオパチー、うっ血性心筋症、肥大性心筋症もしくは拘束型心筋症、および／または、心臓移植を含む群から選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の製剤。
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