JP2016515561A - Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体 - Google Patents

Abstract

本発明は、下記一般式(I)（式中、基R1〜R4及びA1〜A5は、特許請求の範囲及び明細書で与える意味を有する）の化合物を包含する。本発明の化合物は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療、該化合物を含有する医薬製剤及びそれらの薬物としての使用に適している。【選択図】なし

Description

本発明は、下記一般式(I)

（式中、基R¹〜R⁴及びA₁〜A₅は、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味を有する）
の化合物に関する。本発明の化合物は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療、該化合物を含有する医薬製剤及びそれらの薬物としての使用に適している。本発明の化合物はBRD4阻害薬である。

発明の背景
ヒストンアセチル化は、該修飾は静電気を変えることによってDNAとヒストン八量体の相互作用を緩めるので、ほとんど遺伝子転写の活性化を伴うことが多い。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合してエピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、一般的にアセチル化リジン残基に結合するが、ヒストンとの関連では排他的ではないタンパク質内の小さな(約110のアミノ酸)特徴的ドメインである。ブロモドメインを含有することが分かっている約50のタンパク質のファミリーがあり、それらは細胞内で様々な機能を有する。

ブロモドメイン含有タンパク質のBETファミリーは、近接する2つのアセチル化リジン残基に結合し、相互作用の特異性を高めることができるタンデム型ブロモドメインを含有する4種のタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4及びBRD-T)を含む。最近の研究は、がんにおいてBRD4を標的にすることの納得できる理論的根拠を確立した。BRD4は、細胞周期のG1期への移行中に発現される遺伝子の転写開始部位に結合したままであり、ポジティブな転写伸長因子複合体(positive transcription elongation factor complex)(P-TEFb)を補充するように機能し、成長促進遺伝子の発現を増やすことになる(Yang and Zhou, Mol.Cell.Biol.28, 967, 2008)。重要なことに、BRD4は、侵襲形のヒト扁平上皮癌における反復性t(15;19)染色体転座の成分として同定されている(French et al., Cancer Res. 63, 304, 2003)。該転座は、いわゆるNUT正中癌(NUT midline carcinoma)(NMC)を遺伝的に明確化するNUTタンパク質(精巣中の核タンパク質)を有するインフレームキメラとしてタンデム型N末端ブロモドメインを発現する。患者由来NMC細胞株の機能的研究は、これらの悪性細胞の増殖及び分化の遮断を維持する上でのBRD4-NUT腫瘍性タンパク質の本質的な役割を検証した。さらに、BRD4は、遺伝的に明確なAMLマウスモデルにおいて重大な意味を持つ感受性決定因子として同定された(Zuber et al., Nature 2011 478(7370):524-8)。BRD4の抑制は、末端ミエロイド分化を伴う頑強なin vitro及びin vivo抗白血病効果をもたらした。興味深いことに、BRD4は、調査した多岐にわたるマウス及びヒト白血病細胞株においてMYCの下方制御を誘発した。これは、小分子BRD4阻害薬が様々なAML亜型のMYC経路を抑制する手段を提供し得ることを示している。
最後に、BETファミリーの他のファミリーメンバーも、細胞周期の制御又は遂行局面でいくらかの機能を有することが報告され、細胞分裂中に染色体と複合したままであることが分かっており、エピジェネティックメモリーの維持における役割を示唆している(Leroy et ai, Mol. Cell. 2008 30(1 ):51-60)。
ブロモドメイン阻害薬の例は、WO2011/054553に開示されたベンゾジアゼピン誘導体、及びWO2011/054846に開示されたイミダゾ[4,5]キノリン誘導体である。

従って、がん等の過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に有用なBRD4阻害薬を提供する必要がある。

発明の詳細な説明
本発明は、下記式(I)

（式中、
A₁は、-O-、-NH-、-N(C_1-3アルキル)-から選択され；
A₂は、-O-、-N-C_1-3アルキルから選択され、-C_1-3アルキルは任意にR⁵で置換されていてもよく；
A₃は、-N-又は-C(R³)-であり；
A₄、A₅は、独立に-N-又は-CH-であり；
R¹は、6員ヘテロアリール又はフェニルであり、これらの両基は、任意かつ独立にハロゲンで置換されていてもよく；
R²は、-H、-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルであり；
R³は、-H又は-O-C_1-3アルキルであり；
R⁴は、-H又は-CH₃であり；
R⁵は、6員ヘテロ環又はフェニルであり、これらの各基は、任意に-O-C_1-3アルキル又は-C_1-3アルキルで置換されていてもよい）
の化合物（この式(I)の化合物は任意に塩の形で存在してもよい）に関する。

好ましい実施形態では、本発明は、A₁が-NH-又は-N(CH₃)-である、式(I)の化合物に関する。好ましくは、A₁は-NH-である。
好ましい実施形態では、本発明は、A₂が、-N(CH₃)-、-N(-CH₂(ピペリジニル))-、-N(-CH₂(テトラヒドロフラニル))-、-N(ベンジル)-から選択され、ベンジルは任意に-O-CH₃で置換されていてもよく、ピペリジニルは任意に-CH₃で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R¹がピリジル又はフェニルであり、フェニルは任意にハロゲンで置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、A₃、A₄及びA₅が-CH-である、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R³がである、式(I)の化合物に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療で使用するための式(I)の化合物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、癌の治療及び／又は予防で使用するための、本明細書及び特許請求の範囲に記載の実施形態のいずれかの一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、活性物質として、本明細書及び特許請求の範囲に記載の実施形態のいずれかの一般式(I)の1種以上の化合物を含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を共に含んでよい、医薬製剤に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書及び特許請求の範囲に記載の実施形態のいずれかの一般式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の1つと、式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞障害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
本発明はさらに、一般式(I)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝物、誘導体及びプロドラッグに関する。
本発明はさらに、一般式(I)の化合物と、無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基との医薬的に許容できる塩に関する。

別の態様では、本発明は、薬物としての、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の体の治療方法で使用するための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト及び動物の体のがん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法で使用するための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防で使用するための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防における一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の体の治療及び／又は予防方法で使用するための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、造血器腫瘍、好ましくはAML、MMの治療及び／又は予防で使用するための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍、好ましくは肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳、卵巣及び前立腺がんの治療及び／又は予防で使用するための、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の1つをヒトに投与することを含む、がんの治療及び／又は予防プロセスに関する。
別の態様では、本発明は、活性物質として一般式(I)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を共に含んでよい、医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞障害活性物質とを含む医薬製剤に関する。

定義
ここで具体的に定義しない用語は、総じて開示全体及び文脈を踏まえて当業者に明白な意味を有する。
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、下記定義が適用される。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、-C_1-5アルキルは、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最初に命名したサブ基が、基の付着点であり、例えば置換基-C_1-5アルキル-C_3-10シクロアルキルは、C_1-5アルキルに結合しているC_3-10シクロアルキル基を意味し、C_1-5アルキルが、該置換基が付着しているコア構造又は基に結合している。
1個以上のヘテロ原子を含有する基(ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル)中の員数の表示は、全ての環員若しくは鎖員の総原子数又は全ての環員及び鎖員の総数に関するものである。
当業者は、窒素原子を含有する置換基群はアミン又はアミノと示すこともできること理解するであろう。同様に、酸素原子を含有する基は、例えばアルコキシのように-オキシを伴って示すこともできる。-C(O)-を含有する基は、カルボキシと示すこともでき；-NC(O)-を含有する基は、アミドと示すこともでき；-NC(O)N-を含有する基は、尿素と示すこともでき；-NS(O)₂-を含有する基は、スルホンアミドと示すこともできる。

アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖であり、直鎖形でも分岐形でも存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、いずれの場合も単置換又は多置換によって、互いに独立に起こり得る。
用語「C_1-5-アルキル」としては、例えばメチル(Me；-CH₃)、エチル(Et；-CH₂CH₃)、1-プロピル(n-プロピル；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-プロピル(i-Pr；イソプロピル；-CH(CH₃)₂)、1-ブチル(n-ブチル；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル；i-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチル(sec-ブチル；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-ペンチル(n-ペンチル；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル；-CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)が挙げられる。
用語プロピル、ブチル、ペンチル等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形が含まれる。
アルキルについての上記定義は、アルキルが、例えばC_x-y-アルキルアミノ又はC_x-y-アルキルオキシ又はC_x-y-アルコキシ等の別の基の一部である場合にも適用される。ここで、C_x-y-アルキルオキシとC_x-y-アルコキシは同一の基を意味する。

アルキルから用語アルキレンを導くこともできる。アルキレンは、アルキルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的には、アルキルの水素原子を除去することによって、第2の原子価が生成される。対応する基は、例えば-CH₃と-CH₂、-CH₂CH₃と-CH₂CH₂又は>CHCH₃等である。
用語「C_1-4-アルキレン」として、例えば-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が挙げられる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン等である。
一般名称プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応する炭素原子数を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピレンには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-y-アルキレンアミノ又はH₂N-C_x-y-アルキレンオキシにおけるようにアルキレンが別の基の一部である場合にも適用される。

アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合によって連結している、少なくとも2個の炭素原子を含む。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、そのフリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
一般名称プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応する炭素原子数を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロペニルにはプロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニルが含まれ、ブテニルには、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意に、二重結合に関してcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向性で存在し得る。
アルケニルについての上記定義は、例えばC_x-y-アルケニルアミノ又はC_x-y-アルケニルオキシにおけるようにアルケニルが別の基の一部であるときにも適用される。

アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合によって共に連結している、少なくとも2個の炭素原子を含む。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、そのフリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
一般名称プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応する炭素原子数を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロペニレンには1-メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意に、二重結合に関してcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向性で存在し得る。
アルケニレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-y-アルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-y-アルケニレンオキシにおけるようにアルケニレンが別の基の一部であるときにも適用される。

アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって共に連結している、少なくとも2個の炭素原子を含む。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子にていずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、それらのフリーの原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すると、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニルである、
一般名称プロピニル、ブチニル、ペンチニル等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応する炭素原子数を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピニルにはプロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニルが含まれ、ブチニルにはブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニルが含まれる。
炭化水素鎖が、少なくとも1つの二重結合と、少なくとも1つの三重結合とを両方有する場合、定義では、それはアルキニル亜群に属する。
アルキニルについての上記定義は、例えばC_x-y-アルキニルアミノ又はC_x-y-アルキニルオキシにおけるように、アルキニルが別の基の一部であるときにも適用される。

アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって共に連結している、少なくとも2個の炭素原子を含む。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素原子にていずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、それらのフリーの原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すると、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
一般名称プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応する炭素原子数を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピニレンには1-メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-y-アルキニレンアミノ又はH₂N-C_x-y-アルキニレンオキシにおけるように、アルキニレンが別の基の一部であるときにも適用される。

ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、先に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1個以上の水素原子を互いに独立に、同一又は異なってよいハロゲン原子と置き換えることによって導かれる。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、その置換は、全ての水素保有炭素原子について、いずれの場合も単置換又は多置換の形で、互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-CI=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等である。
先に定義したハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から、用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も導かれる。ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)は、ハロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的には、ハロアルキルから水素を除去することによって第2の原子価が形成される。
対応する基は、例えば-CH₂Fと-CHF-、-CHFCH₂Fと-CHFCHF-又は>CFCH₂F等である。
上記定義は、対応するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。

シクロアルキルは、亜群単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成される。これらの系は飽和されている。二環式炭化水素環では、2つの環が、一緒に少なくとも2個の炭素原子を有するように結合している。スピロ炭化水素環では、炭素原子(スピロ原子)が2つの環に同時に属している。シクロアルキルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、いずれの場合も単置換又は多置換の形で、互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置にて置換基として分子に連結し得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルについての上記定義は、例えばC_x-y-シクロアルキルアミノ又はC_x-y-シクロアルキルオキシにおけるようにシクロアルキルが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルのフリーの原子価が飽和されると、脂環式基が得られる。
従って、用語シクロアルキレンは、先に定義したシクロアルキルから誘導され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的には、シクロアルキルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
シクロアルキレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-y-シクロアルキレンアミノ又はH₂N-C_x-y-シクロアルキレンオキシにおけるようにシクロアルキレンが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルも、亜群単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ-炭化水素環で構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、すなわち少なくとも1つのC-C二重結合があるが、芳香族系ではない。前記定義どおりのシクロアルキルにおいて隣接する環炭素原子の2個の水素原子が形式的に除去され、そのフリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、いずれの場合も単置換又は多置換の形で、互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置にて置換基として分子に連結し得る。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4.5]デカ-2-エン等である。
シクロアルケニルについての上記定義は、例えばC_x-y-シクロアルケニルアミノ又はC_x-y-シクロアルケニルオキシにおけるようにシクロアルケニルが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルのフリーの原子価が飽和されると、不飽和脂環式基が得られる。
従って、用語シクロアルケニレンは、先に定義したシクロアルケニルから誘導し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的には、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって、第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
シクロアルケニレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-y-シクロアルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-y-シクロアルケニレンオキシにおけるようにシクロアルケニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アリールは、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式基を表す。好ましくはアリールは、6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9若しくは10個の炭素原子を有する二環式基(2つの6員環又は1つの6員環と5員環)（第2の環も芳香族であってもよいが、飽和又は一部飽和されていてもよい）を表す。アリールが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、いずれの場合も単置換又は多置換の形で、互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置にて置換基として分子に連結し得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。
アリールの上記定義は、例えばアリールアミノ又はアリールオキシにおけるようにアリールが別の基の一部である場合にも適用される。
アリールのフリーの原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
さきに定義したアリールから用語アリーレンも誘導され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的には、アリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が形成される。対応する基は、例えば

である。
アリーレンについての上記定義は、例えばHO-アリーレンアミノ又はH₂N-アリーレンオキシにおけるように、アリーレンが別の基の一部であるときにも適用される。
ヘテロシクリル又はヘテロ環は、先に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、炭化水素環中の1つ以上の基-CH₂-を互いに独立に基-O-、-S-若しくは-NH-と置き換えることによって又は1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換えることによって導かれ、このとき、全部で5個以下のヘテロ原子が存在してよく、2個の酸素原子間及び2個の硫黄原子間又は1個の酸素原子と1個の硫黄原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在してよく、環は全体として化学的に安定でなければならない。ヘテロ原子は、任意に全ての可能な酸化段階で存在してよい(硫黄→スルホキシド-SO、スルホン-SO₂-；窒素→N-オキシド)。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導の必然的結果は、ヘテロシクリルが、飽和又は不飽和形で存在し得る亜群単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロ-ヘテロ環で構成されるということである。飽和及び不飽和の非芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルとしても定義される。不飽和とは、問題になっている環系に少なくとも1つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が、少なくとも2個の(ヘテロ)原子を共通に有するように連結している。スピロ-ヘテロ環では、炭素原子(スピロ原子)は2つの環に同時に属している。ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子について、いずれの場合も単置換又は多置換の形で、互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置にて置換基として分子に連結し得る。ヘテロシクリルが窒素原子を有するとき、ヘテロシクリル置換基を分子に結合する好ましい位置は窒素原子である。

ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1.4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
さらなる例は、それぞれ水素保有原子によって付着(水素と交換)し得る以下に示す構造である。

ヘテロシクリルの上記定義は、例えばヘテロシクリルアミノ又はヘテロシクリルオキシにおけるように、ヘテロシクリルが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ環式基が得られる。
先に定義したヘテロシクリルから用語ヘテロシクリレンも導かれる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的には、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
ヘテロシクリレンの上記定義は、例えばHO-ヘテロシクリレンアミノ又はH₂N-ヘテロシクリレンオキシにおけるように、ヘテロシクリレンが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)と比べて、1個以上の炭素原子に代えて、窒素、硫黄及び酸素の中から互いに独立に選択される1個以上の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、結果として生じる基は化学的安定でなければならない単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環式環を意味する。ヘテロアリールの存在の必要条件は、ヘテロ原子とヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子について、いずれの場合も単置換又は多置換の形で、互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、炭素でも窒素でも、環系のあらゆる適切な位置にて置換基として分子に連結し得る。
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド等である。
さらなる例は、それぞれ水素保有原子経由によって付着(水素と交換)し得る以下に示す構造である。

ヘテロアリールの上記定義は、例えばヘテロアリールアミノ又はヘテロアリールオキシにおけるように、ヘテロアリールが別の基の一部であるときにも適用される。
ヘテロアリールのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ芳香族基が得られる。
従って、先に定義したヘテロアリールから用語ヘテロアリーレンを導くことができる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的には、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
ヘテロアリーレンの上記定義は、例えばHO-ヘテロアリーレンアミノ又はH₂N-ヘテロアリーレンオキシにおけるように、ヘテロアリーレンが別の基の一部であるときにも適用される。
上記二価基(アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等)は、複合基(例えばH₂N-C_1-4アルキレン-又はHO-C_1-4アルキレン-)の一部であってもよい。この場合、原子価の1つが付着基(ここでは、-NH₂、-OH)によって飽和され、その結果、このように書かれるこの種の複合基は、全体にわたって一価置換基でしかない。
置換されるとは、検討中の原子に直接結合している水素原子が、別の原子又は別の原子群(置換基)と置き換わることを意味する。出発条件(水素原子数)に応じて1つの原子について単置換又は多置換が起こり得る。特定置換基による置換は、置換すべき置換基又は原子の許容される原子価が互いに対応し、かつ該置換が安定化合物(すなわち例えば転位、環化又は脱離によって自発的に変換されない化合物)をもたらす場合にのみ可能である。
=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂等の二価置換基は、炭素原子にてのみ置換可能であり、二価置換基=Oは硫黄にても置換基であり得る。一般的に、置換は、環系でのみ二価置換基によって行なわれ、2個のジェミナル水素原子、すなわち置換前には飽和している同一炭素原子に結合している水素原子との交換を必要とする。従って二価置換基による置換は、環系の基-CH₂-又は硫黄原子でのみ可能である。

立体化学／溶媒和物／水和物：特に指定のない限り、本明細書又は特許請求の範囲で与える構造式又は化学名は、対応する化合物自体を表すが、その互変異性体、立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)、ラセミ体、任意の所望の組み合わせの個別エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、前記形態の混合物(該形態が存在する場合)並びに塩、特に医薬的に許容できる塩を包含する。本発明の化合物及び塩は、溶媒和形(例えば医薬的に許容できる溶媒、例えば水、エタノール等との)又は非溶媒和形で存在し得る。一般的に、本発明の目的では、溶媒和形、例えば水和形は、非溶媒和形と等価なものとみなすものとする。
塩：本明細書では、「医薬的に許容できる」という用語を用いて、一般的に認められている医学的所見によれば、ヒト及び／又は動物の組織と関連して使用するのに適し、過剰な毒性、刺激又は免疫反応を持たないか又は引き起こさないか或いは他の問題又は合併症をもたらさず、すなわち全体的に許容できる危険／利益比に対応する化合物、物質、組成物及び／又は製剤を表す。
用語「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が酸又は塩基の添加によって修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては(これらに限定するものではないが)、例えばアミン等の塩基性官能基に関しては鉱酸若しくは有機酸の塩、例えばカルボン酸等の酸性官能基のアルカリ金属塩又は有機塩が挙げられる。これらの塩としては特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Caエデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(resorcinate)、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩(hydroxymaleate)、ヒドロキシナフトエ酸塩(hydroxynaphthoate)、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。他の医薬的に許容できる塩は、金属、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のカチオンと形成され得る(Pharmaceutical salts, Birge, S.M.et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性官能基を有する親化合物から出発して、通常の化学的方法で調製可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を水中又は有機溶媒、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等(又はその混合物)中で十分な量の対応塩基又は酸と反応させることによって合成可能である。
上述したもの以外の酸、例えば反応混合物から化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部とみなされる。
例えば下記のような表示中、

文字Aは、例えば、問題になっている環の他の環への付着を示すことを容易にするための環の記号表示の機能を有する。
それらがどの隣接基とどの原子価で結合するかを決定することが重大である二価基では、明確化のために必要な場合、下記表示のように、対応する結合相手を括弧内に示す。

基又は置換基は、対応する基の記号表示(例えばR^a、R^b等)を有するいくつかの二者択一的な基／置換基の中から選択されることが多い。異なる分子部分で該基を繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、種々の使用は全体的に互いに独立とみなすべきであることを常に覚えておかなければならい。
本発明の目的で治療的に有効な量は、病気の症状を取り除くことができるか又はこれらの症状を予防又は軽減できるか、或いは治療患者の生存を延長する物質の量を意味する。

略語のリスト

本発明の他の特徴及び利点は、本発明の範囲を限定することなく本発明の原理を例として示す以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。
総側
特に指定のない限り、全ての反応は、化学研究所で一般的に用いられる方法を利用して商業的に入手可能な装置で行なう。空気及び／又は水分に敏感な出発物質は、保護ガス下で貯蔵され、対応する反応及びそれらを用いる操作は、保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行なわれる。
化合物は、Autonomソフトウェア(Beilstein)を用いてBeilstein規則により命名する。化合物を構造式によっても名称によっても表示すべき場合、矛盾が生じるときは構造式が決する。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Merck製の既製のガラス上シリカゲル60のTLCプレート(蛍光指示薬F-254を含む)上で行なう。
本発明の実施例化合物の分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製のカラムを用いて行なう(名称：Sunfire C18、5μm、30×100mm 品番186002572；X-Bridge C18、5μm、30×100mm 品番186002982)。0.1%HCOOHを水に添加する(酸性条件)H₂O/ACN又はH₂O/MeOHの種々の勾配を用いて化合物を溶出する。塩基性条件下のクロマトグラフィーでは、H₂O/ACN勾配をも利用し、下記レシピに従って水を塩基性にする：5mLの炭酸水素アンモニウム溶液(158gを1LのH₂Oへ)及び2mLのアンモニア(MeOH中7M)をH₂Oで1Lにする。
本発明の実施例化合物の順相分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Macherey & Nagel製のカラム(名称：Nucleosil、50-7、40×250mm)及びVDSoptilab(名称：Kromasil 100NH₂、10μM、50×250mm)を用いて行なう。DCM/MeOH（0.1%NH₃をMeOHに添加）の種々の勾配を用いて化合物を溶出する。
中間化合物の分析HPLC(反応モニタリング)は、Agilent、Waters及びPhenomenex製カラムのカラムを用いて行なう。分析機器は、いずれの場合も質量検出器をも備えている。

HPLC質量分析／UV分光測定
本発明の実施例化合物を特徴づけるための保持時間/MS-ESI⁺は、Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器付き高速液体クロマトグラフィー)を用いて生成する。注入ピークで溶出化合物に保持時間t_Ret=0を与える。
HPLC法
分取
分取HPLC1
HPLC：333及び334ポンプ
カラム：Waters X-Bridge C18、5μm、30×100mm、品番186002982
溶出剤：A：H₂O中10mMのNH₄HCO₃；B：アセトニトリル(HPLCグレード)
検出：UV/Vis-155
流速：50mL/分
勾配：0.00分： 5%B
3.00〜15.00分： 可変
15.00〜17.00分： 100%B
分取HPLC2
HPLC：333及び334ポンプ
カラム：Waters Sunfire C18、5μm、30×100mm、品番186002572
溶出剤：A：H₂O+0.2%HCOOH；
B：アセトニトリル(HPLCグレード)+0.2%HCOOH
検出：UV/Vis-155
流速：50mL/分
勾配：0.00分： 5%B
3.00〜15.00分： 可変
15.00〜17.00分：100%B

分析方法
AM1
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters、XBridge^TM C18、2.5μm、2.1×20mm
品番186003201
溶出剤A：0.1% NH₃(=pH 9〜10)；B：ACN HPLCグレード
検出：MS：ポジティブ及びネガティブ
質量範囲：120〜800m/z
流速：1.00mL/分
カラム温度：60℃
注入量：5μL
勾配：0.00分 5%B
0.00〜2.50分 5%→95%B
2.50〜2.80分 95%B
2.81〜3.10分 95%→5%B

AM2
HPLC：Agilent 1200
カラム：Venusil XBP-C18 2.1×50mm、5um+
溶出剤：A：4LのH₂O(1.5mlのTFAを含む)；
B：4Lのアセトニトリル(0.75mlのTFAを含む)
流速：1.0ml/分
波長：220nm
カラム温度：50℃
勾配：
時間(分) B%
0.00 10
4.00 80
6.00 80
6.01 10

AM3
HPLC：Agilent 1200
カラム：Venusil XBP-C18 2.1×50mm、5um
移動相：A：4LのH₂O(1.5mlのTFAを含む)；
B：4Lのアセトニトリル(0.75mlのTFAを含む)
流速：1.0ml/分
波長：220nm
カラム温度：50℃
勾配：
時間(分) B%
0.00 30
2.00 90
2.48 90
2.50 30

AM4
HPLC:Agilent1200HPLC、6110MSD
カラム：Xbridge C18 2.1×50mm、5um
移動相：A：H₂O(10mmol/LのNH₄HCO₃)；B：アセトニトリル
流速：1.0ml/分
波長：220nm
カラム温度：50℃
勾配：
時間(分) B%
0.00 10
2.00 80
2.48 80
2.50 10
3.00 10

AM5
HPLC：Agilent 1200、6110MS
カラム：Venusil XBP-C18 2.1×50mm、5um
移動相：A：4LのH₂O(1.5mlのTFAを含む)；
B：4Lのアセトニトリル(0.75mlのTFAを含む)
勾配：
時間(分) B%
0.00 10
0.40 10
3.40 100
3.85 100
3.86 10
流速：0.8ml/分
波長：220nm
カラム温度：50℃

AM6
HPLC：Agilent 1200，6120MSD
カラム：Venusil XBP-C18 2.1×50mm、5um
移動相：A：4LのH₂O(1.5mlのTFAを含む)；
B：4Lのアセトニトリル(0.75mlのTFAを含む)
流速：0.8ml/分
波長：220nm
カラム温度：50℃
勾配：
時間(分) B%
0.00 1
0.40 1
3.40 90
3.85 100
3.86 1

AM7
HPLC：Agilent 1200
カラム：Venusil XBP-C18 2.1×50mm、5um
移動相：A：4LのH₂O(1.5mlのTFAを含む)；
B：4Lのアセトニトリル(0.75mlのTFAを含む)
流速：0.8ml/分
波長：220nm
カラム温度：50℃
勾配：
時間(分) B%
0.00 25
0.40 25
3.40 100
3.85 100
3.86 25
4.50 25

AM8
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Waters Sunfire、5.0μm、2.1×50mm
溶出剤：A：H₂O+0.2%HCOOH；B：CH₃CN
検出：ESI
質量範囲：100〜1200m/z
流速：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分： 5%B
0.01〜1.50分： 5%→95%B
1.50〜2.00分： 100%B

AM9
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：WatersXBridge C18 2.1×50mm、5,0μ
勾配：1.24分で5:95から95:5の水(5mM NH₄HCO₃、19mM NH₃):CH₃CN、0.75分均一濃度で5:95へ
流速：1.2mL/分

AM10
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD G6140 A
カラム：Agilent Poroshell SB C18、2,7μm、2,1×30mm
溶出剤：A：H₂O中0.11%のギ酸；B：CH₃CN中0.1%のギ酸
検出：MS：ポジティブモード
質量範囲：150〜700m/z
流速：1.40mL/分
カラム温度：45℃
勾配： 0.00分： 15%B
0.00〜1.00分： 15%→95%B
1.00〜1.13分： 95%B
停止時間：1.23分

AM11
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters X-Bridge C18 OBD、5μm、2.1×50mm
溶出剤：A：H₂O中5mMのNH₄HCO₃/19mMのNH₃；B：CH₃CN
検出：MS：Multimode ESI ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：105〜1200m/z
流速：1.20ml/分
カラム温度：35℃
勾配：0.00〜1.25分： 5%→100%B
1.25〜2.00分： 100%B
2.00〜2.01分： 100%→5%B

AM12
HPLC：Agilent 1200
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Venusil XBP-C18 2.1×50mm、5μm
溶出剤：A：4LのH₂O(1.5mlのTFAを含む)；B：4LのCH₃CN(0.75mlのTFAを含む)
流速：1.0ml/分
カラム温度：50℃
勾配： 0.00分 10%B
2.00分 80%B
2.48分 80%B
2.50分 10%B
3.00分 10%B

実施例1
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

反応スキーム：

(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メタノン

DCM(100mL)中の(2-アミノ-フェニル)-フェニル-メタノン(5g,25mmol)の溶液を-10℃に冷却してからNBS(4.512g,25mmol)を30分で加える。添加後、混合物を-10℃で2時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO₃(2×100mL)、飽和NaCl(100mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して生成物(6.3g)を得、さらに精製せずに次工程に使用する。
TLC(10:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.6

2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メチレンアミド

THF(800mL)中の(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メタノン(67g,244mmol)、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(35.38g,292mmol)及びTi(OEt)₄(111.15g,487mmol)の溶液を一晩加熱して還流させる。次にH₂Oを加えてろ過かつ濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望生成物を得る。
収量：70g(76%)
TLC(10:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.3

2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メチル]-アミド

2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メチレン-アミド(70g,184mol)を98:2のTHF/H₂O(800mL)に溶かして-50℃に冷却する。次にNaBH₄(17.5g,462mol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。次にH₂Oを加え、濃縮し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮して生成物を得る。
収量：60g(86%)
TLC(1:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.5

2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メチル]-メチル-アミド

DMF(700mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メチル]-アミド(60g,157mmol)の溶液を-20℃に冷却してからLiHMDS(163mL,173mmol)を滴加する。添加後、混合物を-20℃で1時間撹拌する。次にCH₃I(22.3g,157mmol)を滴加する。添加後、混合物を室温に2時間温める。次にH₂Oを加えてMeO(CH₃)₃で抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮して生成物を得る。
収量：60g(96%)
TLC(1:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.5

4-ブロモ-2-(メチルアミノ-フェニル-メチル)-フェニルアミン

EtOAc/HCl(600mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メチル]-メチル-アミド(60g,152mmol)の溶液を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、NaHCO₃を加えてPH>7にし、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮して生成物を得る。これをさらに精製せずに次工程で使用する。
収量：40g(90.5%)
TLC(1:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.3

6-ブロモ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

THF(150mL)中の反応物4-ブロモ-2-(メチルアミノ-フェニル-メチル)-フェニルアミン(3.4g,12mmol)の溶液にトリホスゲン(3.81g,13mmol)を加える。添加後、混合物を室温で3時間撹拌する。次にH₂Oを加えてEtOAcで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得る。
収量：1.85g(50%)
TLC(1:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.3
HPLC-MS：M+H=317/319；t_Ret=2.87分；AM5

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

ジオキサン(200mL)中の6-ブロモ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(15g,50.44mmol)の溶液にNaCO₃(5.03g,474mmol)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(7.8g,55.498mmol)及びPd(dppf)Cl₂(4.268g,5.044mmol)を加えてから混合物をジオキサン(200mL)中で100℃にて一晩還流させる。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
収量：1.5g(9%)
HPLC-MS：M+H=334；t_Ret=2.70分；AM5

実施例2
(S) 6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

調製的分離法
HPLC：Thar 350分取SFC
カラム：ChiralPak AY-20um、300×50mmI.D.
移動相：CO₂用のA及びEtOH用のB
勾配：B40%
流速：220mL/分
背圧：100バール
カラム温度：38℃
波長：220nm
サイクル時間：約4.8分
サンプル調製：実施例1の化合物をメタノールに溶かして約30mg/mlにする。
注入量：16ml/注入
分離後、留分を真空中40℃で濃縮して所望の異性体を得る。

実施例3
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

6-ブロモ-1,3-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DMF(10mL)中の6-ブロモ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(0.2g,0.6mmol)の混合物を0℃に冷却してからNaH(16.7mg,0.7mmol)を加える。添加後、混合物を0℃で0.5時間撹拌する。次にCH₃I(107mg,0.76mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。次にH₂Oを加え、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮して生成物を得る。これをさらに精製せずに次工程で使用する。
収量：100mg(47.9%)
TLC(1:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.5

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-1,3-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

ジオキサン(3mL)中の6-ブロモ-1,3-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(100mg,0.3mmol)の溶液にNaCO₃(50mg,0.45mmol)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(56mg,0.39mmol)及びPd(dppf)Cl₂を加えてから混合物を一晩100℃で還流させる。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得る。
収量：5mg(5%)
HPLC-MS：M+H=348；t_Ret=3.26分；AM6

実施例4
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

反応スキーム：

4-ブロモ-2-[[(1-メチル-4-ピペリジル)メチルアミノ]-フェニル-メチル]アニリン

THF(30ml)中の(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メタノン(1g,3.6mmol)、1-メチル-4-メチルアミノピペリジン(0.46g,3.6mmol)及びTi(OEt)₄(1.65g,7.2mmol)の混合物を66℃一晩撹拌する。混合物を室温に冷まし、氷水混合物上に注ぎ、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮する。EtOH(10ml)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.57g,15.1mmol)を加えて混合物を室温で72時間撹拌する。水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をさらに精製せずに使用する。
収量：1.05g(75%)
HPLC-MS：M+H=388/390；t_Ret=1.79分；AM11

6-ブロモ-3-[(1-メチル-4-ピペリジル)メチル]-4-フェニル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン

4-ブロモ-2-[[(1-メチル-4-ピペリジル)メチルアミノ]-フェニル-メチル]アニリン(0.96g,2.5mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(0.4g,2.5mmol)及びTHF(20ml)の混合物を一晩60℃で撹拌する。水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をRP-HPLCで精製する。
収量：0.4g(42%)
HPLC-MS：M+H=414/416；t_Ret=1.69分；AM11

6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-[(1-メチル-4-ピペリジル)メチル]-4-フェニル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン

ジオキサン(1.6ml)とMeOH(0.4ml)及び水(0.2ml)中の6-ブロモ-3-[(1-メチル-4-ピペリジル)メチル]-4-フェニル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン(100mg,0.24mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(51mg,0.36mmol)、Na₂CO₃(77mg,0.73mmol)の混合物に1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(17mg,0.02mmol)を加える。混合物を80℃で5時間撹拌し、真空中で濃縮し、生成物をRP-HPLCで精製する。
収量：0.09g(85%)
HPLC-MS：M+H=431；t_Ret=1.08分；AM1

類似して下記実施例を調製する。
実施例5
6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン

HPLC-MS：M+H=418；t_Ret=1.13分；AM1

実施例6
3-ベンジル-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロキナゾリン-2-オン

HPLC-MS：M+H=410；t_Ret=1.29分；AM1

実施例7
4-(4-クロロ-フェニル)-6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

反応スキーム

2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸

1:1のTHF/H₂O(290ml)中の2-アミノ-安息香酸(20g,0.15mol)の溶液に2MのNaOHを添加してpH10に調整する。次にBoc₂O(35.0g,0.16mol)を加える。混合物をRTで撹拌する。THFを真空中で除去してから15%のクエン酸を加えて混合物をpH4に調整する。混合物をろ過して所望生成物を得る。収量：22.0g(63.6%)。

[2-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルテステル

アセトニトリル(20ml)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸の撹拌溶液にN,O-ヒドロキシルアミン塩酸塩、EDC.HCl(1.520g,7.929mmol)、HOBT(1.300g,8.497mmol)及びトリエチルアミン(2.500g,24.752mmol)を加えて室温で40分間撹拌する。TLC(30%EtOAc/ヘキサン)で反応の進行をモニターする。
反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×20ml)で抽出し、混ぜ合わせた有機留分をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して液体を得る。これをさらに精製せずに次反応で使用する。
収量：1.20g(56.4%)

[2-(4-クロロ-ベンゾイル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルテステル

THF(200mL)に溶かした[2-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルテステル(15.0g,1.54mmol)の溶液にp-クロロフェニルマグネシウムブロミド(1.0M,150mL)を-30℃で加える。次に混合物をRTで一晩撹拌する。混合物をNH₄Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、NaSO₄上で乾燥させ、濃縮してからシリカゲルで精製する。これにより所望生成物を得る。
収量：11.60g(65%)

(2-アミノ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン

200mLのHCl/酢酸エチルに溶かした[2-(4-クロロ-ベンゾイル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルテステル(11.6g,0.035mol)の溶液をRTで撹拌する。酢酸エチルを真空中で除去する。NaOH水溶液を添加して混合物をpH10に調整する。混合物を酢酸エチルで抽出し、NaSO₄上で乾燥させ、濃縮する。これにより所望化合物を得る。これをさらに精製せずに使用する。
収量：8.10g(100%)

(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン

150mLのDCMに溶かした(2-アミノ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン(9.41g,0.04mmol)の溶液にNBS(7.25g,0.04mol)を0℃で加える。混合物をRTで一晩撹拌する。混合物をDCMで抽出し、NaHCO₃で洗浄し、NaSO₄上で乾燥させ、濃縮する。これにより所望化合物を得る。これをさらに精製せずに使用する。
収量：11.60g(92%)
HPLC-MS：M+H=310/312；t_Ret=1.72分；AM3

2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メチレンアミド

THF(200mL)中の(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン(13.87g,0.05mol)の溶液に2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(6.5g,0.05mol)とTi(OEt)₄(20.5g,0.09mol)を加える。撹拌混合物を80℃で還流させる。混合物をH₂Oでクエンチし、ろ過する。THFを除去し、酢酸エチルで抽出し、NaSO₄上で乾燥させ、濃縮してからシリカゲルで精製する。これが所望化合物を生成する。
収量：11.0g(59.5%)
HPLC-MS：M+H=413/415；t_Ret=2.36分；AM12

2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メチル]-アミド

THF(196mL)とH₂O(4mL)に溶かした2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メチレンアミド(6.82g,0.02mmol)の溶液にNaBH₄(1.57g,0.04mol)を0℃で添加する。混合物をRTで撹拌する。混合物をMeOHでクエンチし、H₂O、MeOH及びTHFを除去する。混合物を酢酸エチルで抽出し、NaSO₄上で乾燥させ、濃縮する。これにより所望化合物を得、さらに精製せずに使用する。
収量：6.76g(98.6%)

2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メチル]-メチル-アミド

150mLのDMFに溶解した2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メチル]-アミド(9.73g,0.024mmol)の溶液にLiHNDS(1.06M,24.5mL)を-30℃で加える。1時間後、ヨウ化メチル(3.4g,0.024mol)とトリエチルアミン(33.5mL,0.24mol)を加える。混合物をRTで2時間撹拌する。次に混合物をH₂Oでクエンチし、CH₃O(CH₃)₃で抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮する。これが所望化合物を生成する。
収量：9.00g(89.5%)

4-ブロモ-2-[(4-クロロ-フェニル)-メチルアミノ-メチル]-フェニルアミン

200mLのHCl/酢酸エチルに溶かした2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-フェニル)-メチル]-メチル-アミド(10g,0.023mol)の溶液をRTで撹拌する。酢酸エチルを除去する。NaOH水溶液を加えて混合物をpH10に調整する。混合物を酢酸エチルで抽出し、NaSO₄上で乾燥させ、濃縮する。生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。
収量：8.20g

6-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

THF(100mL)に溶かした4-ブロモ-2-[(4-クロロ-フェニル)-メチルアミノ-メチル]-フェニルアミン(4.0g,0.012mol)の溶液にトリホスゲン(4.4g,0.015mol)を加える。混合物をRTで1時間撹拌する。反応をH₂Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、NaSO₄上で乾燥させ、濃縮する。これが所望化合物を生成する。
収量：3.10g(71.8%)
HPLC-MS：M+H=351/353；t_Ret=3.03分；AM5

4-(4-クロロ-フェニル)-6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

ジオキサン(50mL)に溶かした6-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(0.2g,0.57mmol)の溶液に3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(0.1g,0.74mmol)、PdCl₂(0.048g,0.057mmol)及びNa₂CO₃水溶液を加える。混合物を120℃で撹拌して5時間還流させる。次にRTに冷まし、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望化合物を得る。
収量：70mg(33.3%)
HPLC-MS：M+H=368；t_Ret=2.83分；AM5

実施例8
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オンの調製

反応スキーム

4-ブロモ-2-(メチルアミノ-フェニル-メチル)-フェノール

(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フェニル-メタノン(1.00g,3.536mmol)、4Åモレキュラーシーブ(1g)、及びDCMを混合してからTHF中のメチルアミン(8.84mL,2M,17.682mmol)を添加した後、酢酸中のp-トルエンスルホン酸(0.474mL,12%,0.354mmol)を加える。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.20g,19.80mmol)を3回に分けて加える。混合物を飽和Na₂CO₃溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。これにより所望化合物を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
収量：1.10g(107%)
HPLC-MS：M+H=292；t_Ret=1.32分；AM1

6-ブロモ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン

4-ブロモ-2-(メチルアミノ-フェニル-メチル)-フェノール(100mg,0.342mmol)をDCM(2mL)に室温で溶かしてN,N’-カルボニルジイミダゾール(166.5mg,1.027mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(4.18mg,0.034mmol)を加える。混合物を1時間撹拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノール、ジクロロメタン勾配を用いて精製する。生成物留分を混ぜ合わせ、溶媒を除去して所望生成物を得る。収量：93mg(85.4%)
HPLC-MS：M+H=318；t_Ret=1.24分；AM1

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン

6-ブロモ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン(93mg,0.292mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(53.55mg,0.380mmol)、K₂CO₃(80.79mg,0.585mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(67.55mg,0.058mmol)、ジメトキシエタン(1.5mL)及び水(0.5mL)をマイクロ波バイアルに添加する。これをアルゴンガスでパージし、120℃で30分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン(20mL)及び飽和NaHCO₃溶液(3×5mL)で希釈する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、エバポレートして仕上げる。残渣をSCXクロマトグラフィーを用いて精製し、ろ液を濃縮する。残渣をACNに溶かし、分取HPLCで精製する。これにより所望生成物を得る。
収量：57mg(58.3%)
HPLC-MS：M+H=335；t_Ret =1.17分；AM1

実施例9
(S) 6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オンの調製

カラム：Daicel ChiralPak AD、4.6×250mm
溶出剤：MeOH+0.1%DEA
流速：1ml/分
温度：40℃

実施例10
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンの調製

(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メタノール

(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メタノン(4.00g,14.49mmol)をメタノール(50mL)に溶かす。水素化ホウ素ナトリウム(0.55g,14.49mmol)を45分かけて少しずつ加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水(10mL)を加えて混合物を室温で15分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル/酢酸エチルの勾配を用いて精製する。これにより白色固体として所望化合物を得る。
収量：3.50g(87%)

6-ブロモ-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン

(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-フェニル-メタノール(0.50g,1.798mmol)を無水THF(25mL)に溶かす。トリエチルアミン(0.55g,5.393mmol)、次にトリホスゲン(0.16g,0.539mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。水(50mL)を加え、反応を15分間撹拌してから酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。有機相を1N HCl(2×50mL)及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して所望生成物を白色固体として得る。
収量：0.46g(84%)。

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン

6-ブロモ-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(150mg,0.493mmol)、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリルボロン酸(208.5mg,1.480mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(80.5mg,0.099mmol)をマイクロ波容器に添加する。炭酸ナトリウム飽和水溶液(1mL)とジメトキシエタン(2mL)を加える。容器をアルゴンで10分間パージする。反応混合物をマイクロ波反応器内で90分間加熱する。混合物をろ過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄する。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を逆相HPLCで精製する。
収量：75mg(47.5%)
HPLC-MS：M+H=321；t_Ret=1.09分；AM1

実施例11
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オンの調製

4-ブロモ-2-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-フェニル-メチル]-フェノール

(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フェニル-メタノン(5.0g,17.68mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かす。4-メトキシベンジルアミン(3.00mL,22.02mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。4-ブロモ-2-[(4-メトキシ-ベンジルイミノ)-フェニル-メチル]-フェノール(700mg,1.766mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶かしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g,8.96mmol)で処理する。混合物を室温で週末にかけて撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぐ。水相をジクロロメタンで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤をろ別する。ろ液を真空中で濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてジクロロメタンを用いて精製する。生成物留分を真空中で蒸発乾固させる。これにより所望化合物を無色油として得る。
収量：560mg(75.6%)
HPLC-MS：277/279 t_Ret=0.82分；AM1

6-ブロモ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン

4-ブロモ-2-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-フェニル-メチル]-フェノール(500mg,1.255mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かす。N,N’-カルボニルジイミダゾール(250mg,1.496mmol)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル/シクロヘキサン勾配を利用して精製する。生成物留分を真空中で蒸発乾固させて所望生成物を得る。
収量：465mg(85.6%)
HPLC-MS：424/426 t_Ret=1.15分；AM1

6-ブロモ-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン

4-ブロモ-2-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-フェニル-メチル]-フェノール(0.30g,0.693mmol)をアセトニトリル(3mL)中でスラリーにする。硝酸セリウムアンモニウム水溶液(1.15g,2.10mmol)を室温でゆっくり滴加する。反応混合物室温で2時間振とうさせる。混合物をピロ亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、半時間放置する。水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中でエバポレートした後、残渣をアセトニトリルと摩砕する。不溶生成物をろ過で収集し、乾燥させる。これが所望生成物をもたらす。
収量：116mg(55%)
HPLC-MS：t_Ret=1.15分；AM1

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン

1,2-ジメトキシエタン(3mL)中の6-ブロモ-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン(90mg,0.296mmol)の溶液にNa₂CO₃飽和水溶液(3mL)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(90mg,0.607mmol)及びPd(dppf)Cl₂(13.5mg,0.016mml)を加える。混合物を100℃で一晩還流させる。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望生成物を得る。
収量：65mg(69%)
HPLC-MS：M+H=343；t_Ret=1.07分；AM1

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン(20mg,0.06mmol)を0.5mLのDMFに溶かす。水素化ナトリウム(60%w/w,2.6mg,0.065mmol)を加える。混合物を氷浴で冷却する。4-ブロモメチルテトラヒドロピラン(14mg,0.074mmol)を加えて混合物を撹拌し、一晩で室温に戻す。水素化ナトリウム(0.5mg,0.013mmol)を加えて混合物を室温でさらに3時間撹拌する。水(1mL)を加えて混合物をクエンチする。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取HPLCで精製する。生成物留分を凍結乾燥させ所望生成物を黄色固体として得る。
収量：1.2mg(4.6%)
HPLC-MS：M+H=419；t_Ret=1.33分；AM1

実施例12
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン

上記と類似の方法を用いて6-ブロモ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オンから調製する。
収量：42mg(67.4%)
HPLC-MS: M+H=441；t_Ret=1.59分；AM1

実施例13
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-ピリジン-2-イル-メタノン

THF(300mL)中2.5Mのn-BuLi(18mL)の-40℃溶液に2-ブロモピリジン(5.0g,32mmol)を15分かけて加える。反応を-40℃で1時間撹拌してからTHF(300mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸(6.9g,32mmol)で処理する。反応を0℃に温め、2時間撹拌してからTMSCl(3.4g,32mmol)でクエンチする。反応を室温で30分間撹拌してから0℃に冷まして3M HCl(20mL)でクエンチする。水層を分離し、有機層を3M HClで抽出する。有機層を固体NaOHで塩基性にし、結果として生じる混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物を黄色油として得る。
収量：5.50g(62.7%)
HPLC-MS：M+H=277/279；t_Ret=3.16分；AM6

4-ブロモ-2-(メチルアミノ-ピリジン-2-イル-メチル)-フェニルアミン

MeOH(20mL)中の(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-ピリジン-2-イル-メタノン(500mg,1.8mmol)の溶液にTi(i-OPr)₄(1.0g,3.6mmol)及びメチルアミン(THF中2M,4.5mL)を加える。次に混合物を室温で6時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(137mg,3.6mmol)を一度に加える。混合物を室温で2時間撹拌する。水(10mL)を加えて混合物をろ過し、EtOAcで洗浄する。ろ液をブラインで洗浄し、有機層を真空中で濃縮して所望生成物を粗製混合物として得る。これをさらに精製せずに次工程で使用する。
収量：500mg
HPLC-MS：M+H=292/294；t_Ret=0.96分；AM12

6-ブロモ-3-メチル-4-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

THF(20mL)中の粗製4-ブロモ-2-(メチルアミノ-ピリジン-2-イル-メチル)-フェニルアミン(500mg)の溶液にトリホスゲン(493mg,1.87mmol)を添加してから混合物を室温で2時間撹拌する。TLCは反応の完了を示した。水(20mL)を加えて混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮して所望化合物を粗製混合物として得る。これをさらに精製せずに次工程で使用する。
収量：600mg
HPLC-MS：M+H=441；t_Ret=1.59分；AM1

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DME/H₂O(12mL/4mL)中の粗製6-ブロモ-3-メチル-4-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(600mg,0.002mol)の溶液に3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(265mg,0.002mol)、Pd(PPh₃)₄(77mg,0.08mmol)及びNa₂CO₃(332mg,3.14mmol)を加える。添加後、混合物を3時間還流させる。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して所望生成物を黄色固体として得る。
収量：100mg(19%,3工程)
HPLC-MS：M+H=335；t_Ret=2.30分；AM1

実施例14
(R) 6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オンの調製

カラム：Daicel ChiralPak AD、4.6×250mm
溶出剤：MeOH+0.1%DEA
流速：1ml/分
温度：40℃

実施例15
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-オンの調製

反応スキーム：

5-アミノ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-イソニコチンアミド

5-アミノ-2-クロロ-イソニコチン酸(109mg,0.600mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(62mg,0.617mmol)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(131mg,0.800mmol)及びジイソプロピルエタミン(0.38mL,2.200mmol)をDMSO(1mL)中で室温にて一晩撹拌する。混合物を水で希釈してから水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールの勾配)を用いて精製する。これが所望化合物をもたらす。
収量：103.5mg(80%)
HPLC-MS：M+H=216/218；t_Ret=0.43分；AM1

(5-アミノ-2-クロロ-ピリジン-4-イル)-フェニル-メタノン

アルゴン下でTHF(25mL)中の5-アミノ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-イソニコチンアミド(1.50g,6.608mmol)に0℃でジエチルエーテル中のフェニルマグネシウムブロミド(6.00mL,2M,18mmol)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌する。反応にクエン酸水溶液(1M,25mL)を加えて混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を濃縮乾固させる。これにより所望化合物を得、さらに精製せずに使用する。
収量：1.44g(93.7%)
HPLC-MS：M+H=233/235；t_Ret=0.57分；AM1

6-クロロ-4-(メチルアミノ-フェニル-メチル)-ピリジン-3-イルアミン

(5-アミノ-2-クロロ-ピリジン-4-イル)-フェニル-メタノン(360mg,1.547mmol)、THF中のメチルアミン(4.5mL,2M,9.00mmol)、酢酸中のp-トルエンスルホン酸(225mg,12%,0.157mmol)をジクロロメタン(15mL)中で室温にて撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.92g,9.06mmol)を3回に分けて24時間にわたって加える。反応混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過で除去する。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでジクロロメタンとメタノールの勾配を用いて精製する。これが黄色固体として所望化合物をもたらす。
収量：310mg(64.7%)
HPLC-MS：M+H=248/250；t_Ret=0.15分；AM10

6-クロロ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-オン

6-クロロ-4-(メチルアミノ-フェニル-メチル)-ピリジン-3-イルアミン(100mg,0.323mmol)及び1,1’-カルボニル-ジイミダゾール(100mg,0.586mmol)をTHF(5mL)中で室温にて1.5時間撹拌する。反応混合物を水に加え、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノールの勾配を用いて精製する。生成物留分を蒸発乾固させて所望化合物を得る。
収量：64mg(57.9%)
HPLC-MS：M+H=274/276；t_Ret=0.49分；AM10

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-オン

アルゴンを流したマイクロ波容器に3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(140mg,0.993mmol)、炭酸セシウム(500mg,1.519mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体を添加する。ジメチルスルホキシド(5mL)を加えて混合物をアルゴンでパージする。最後に、6-クロロ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-オン(140mg,0.511mmol)を加えて混合物を再びアルゴンでパージし、マイクロ波オーブン内で90℃にて120分間加熱する。混合物を水上に注ぎ、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過で除去する。ろ液を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール勾配を用いて精製する。生成物留分を蒸発乾固させ、逆相HPLCで精製する。これにより所望生成物を白色固体として得る。
収量：31mg(18.1%)
HPLC-MS：M+H=335；t_Ret=0.98分；AM1

実施例16
(S) 6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-オンの調製

カラム：Daicel ChiralPak AD、4.6×250mm
溶出剤：MeOH+0.1%DEA
流速：1ml/分
温度：40℃

実施例17
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-オンの調製

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-オンの調製に用いた類似の方法。
収量：15mg(36%)
HPLC-MS：M+H=335；t_Ret=1.03分；AM1

実施例18
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-]ピリミジン-2-オンの調製

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-オンの調製に用いた類似の方法。
収量：11mg(7.5%)
HPLC-MS：M+H=335；t_Ret=1.00分；AM1

実施例19
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

反応スキーム

4-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

THF(50ml)中の4-フェニル-1H-キナゾリン-2-オン(5.0g,4.5mmol)の溶液にメチルマグネシウムブロミド(15.0ml)を窒素下で-78℃にて滴加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をNH₄Cl水溶液中に注いでからEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上で精製して生成物を白色固体として得る。
収量：4.0g(75%)
TLC(1:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.4
HPLC-MS：M+H=239；t_Ret=2.24分；AM2

1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DMF(10mL)中の4-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(0.70g,2.9mmol)の溶液に1-クロロメチル-4-メトキシ-ベンゼン及びCs₂CO₃(1.92g,5.9mmol)を加える。添加後、混合物を-20℃で1時間撹拌する。次にCH₃I(2.6g,18mmol)を滴加する。添加後、混合物を加熱して一晩還流させる。次にH₂Oを加えて混合物をEtOAcで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得る。
収量：1.0g(95%)
TLC(3:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.4
HPLC-MS：M+H=359；t_Ret=3.30分；AM2

1-ベンジル-3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DMF(800mL)中の1-ベンジル-4-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(1.0g,2.8mmol)の混合物を0℃に冷却してからNaH(0.134g,3.35mmol)を加える。添加後、混合物を0℃で0.5時間撹拌する。次にCH₃I(0.79g,5.6mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。次に混合物をNH₄Cl(30mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮して生成物を得る。これをさらに精製せずに次工程で使用する。
収量：1.0g(96%)
TLC(3:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.6
HPLC-MS：M+H=373；t_Ret=3.76分；AM2

3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

トリフルオロ酢酸(8mL)とDCM(8mL)中の1-(4-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(1.00g,2.6mmol)の溶液を室温で1時間撹拌する。次にH₂Oを加えてDCM/H₂Oで抽出する。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得る。
収量：0.4g(59%)
TLC(3:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.5
HPLC-MS：M+H=253；t_Ret=2.67分；AM2

6-ブロモ-3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DCM(5mL)中の3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(0.4g,1.59mmol)の溶液にNBS(0.28g,1.59mmol)を加える。添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をDCMで希釈し、H₂Oで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得る。
収量：0.2g(38%)
TLC(3:1,石油エーテル/酢酸エチル) Rf=0.3
HPLC-MS：M+H=331/333；t_Ret=2.94分；AM2

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

ジオキサン(10mL)中の6-ブロモ-3,4-ジメチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(140mg,0.42mmol)の溶液にNa₂CO₃(67mg,0.64mmol)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(78mg,0.55mmol)及びPd(dppf)Cl₂を加えてから混合物を100℃で一晩還流させる。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望生成物を得る。
収量：51.6mg(34%)
HPLC-MS：M+H=348；t_Ret=2.75分；AM5

実施例20
6-(3-メトキシ-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

3-メトキシ-5-メチル-イソオキサゾール

DMF(15mL)中の化合物5-メチル-イソオキサゾール-3-オン(0.5g,5.0mmol)とAg₂O(1.1g,10.0mmol)の溶液にヨードメタン(0.7g,5.0mmol)を室温で加える。次に反応混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮して生成物を油として得、さらに精製しない。
収量：0.60g(粗製)

4-ヨード-3-メトキシ-5-メチル-イソオキサゾール

AcOH(15mL)中の3-メトキシ-5-メチル-イソオキサゾール(0.60g,5.0mmol)の溶液にN-ヨードスクシンイミド(1.10g,5.00mmol)を窒素下60℃で加える。次に反応混合物を60℃で2時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮して油を得る。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望化合物を得る。
収量：240mg(20%)

3-メチル-4-フェニル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

6-ブロモ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(1000mg,3.13mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(899mg,3.00mmol)、酢酸カリウム(938mg,9.00mmol)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(115mg,0.157mmol)をマイクロ波バイアルに添加する。ジオキサン(5mL)を加えて容器にアルゴンを流してから70℃で一晩反応させる。混合物を水からDCMで抽出し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてジクロロメタン/メタノール勾配を利用して精製する。
収量：1530mg(粗製)。
HPLC-MS：M+H=356；t_Ret=1.29分；AM1

6-(3-メトキシ-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

3-メチル-4-フェニル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(457mg,1.255mmol)、4-ヨード-3-メトキシ-5-メチル-イソオキサゾール(150mg,0.628mmol)、炭酸カリウム(173mg,1.255mmol)及びPd(dppf)Cl₂(102.5mg,0.126mmol)をマイクロ波容器に添加する。ジメトキシエタン(0.1mL)と水(0.1mL)を加えて容器にアルゴンを流す。混合物をマイクロ波反応器内で120℃にて3.5時間加熱する。反応混合物を水から酢酸エチルで抽出する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を逆相HPLCで精製する。
収量：20mg(9%)
HPLC-MS：M+H=350；t_Ret=1.10分；AM1

実施例21
6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-5-メトキシ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オンの調製

(2-アミノ-6-メトキシ-フェニル)-メタノール

LiAlH₄(6.826g,0.018mol)とTHF(300mL)の混合物を0℃で撹拌する。THF(150mL)中の2-アミノ-6-メトキシ-安息香酸(15g,0.09mol)を反応混合物に加える。混合物を室温で3時間撹拌する。水を添加して反応をクエンチする。次に250mLの10%NaOH溶液を加えて水から酢酸エチルで抽出して所望生成物を得る。
収量：12.6g,(92%)

2-アミノ-6-メトキシ-ベンズアルデヒド

DCM(500mL)中の(2-アミノ-6-メトキシ-フェニル)-メタノール(5.00g,0.033mol)と二酸化マグネシウム(13.7g)の混合物を25℃で24時間撹拌する。結果として生じる固体をろ別し、DCMで洗浄して所望生成物を得る。
収量：4.0g,(82%)

2,2,2-トリクロロ-N-(2-ホルミル-3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド

2-アミノ-6-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.00g,0.04mol)とトリエチルアミン(4.4g,0.044mol)の混合物をTHF(20mL)に溶かし、0℃に冷却してからCCl₃COCl(7.95g,0.044mol)を加えて25℃で24時間撹拌する。混合物を水から酢酸エチルで抽出して所望生成物を得る。
収量：5.0g,(60%)

5-メトキシ-1H-キナゾリン-2-オン

t-BuOH(100mL)中の2,2,2-トリクロロ-N-(2-ホルミル-3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド(6.6g,0.022mol)とNH₄OAc(17.2g,0.22mol)の混合物を窒素下で撹拌して24時間還流させる。反応の最後に、混合物をエバポレートし、水からDCM中に抽出して生成物を得る。
収量：3.5g,(92%)

5-メトキシ-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

フェニルマグネシウムブロミド(35.17g,0.19mol)を試薬1(5.7g,0.032mol)とTHF(200mL)の溶液に-60℃で少しずつ50分間で添加する。反応混合物を25℃で18時間撹拌する。この溶液をNH₄Cl水溶液に加える。残渣をEAで分配し、MeOHで洗浄して生成物を得る。
収量：3.20g,(40%)

5-メトキシ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DMF(150mL)中の試薬1(3.1g,0.012mol)、PMB-Cl(2.29g,0.015mol)及びCs₂CO₃(7.95g,0.024mol)の混合物を24時間撹拌して還流させる。混合物をEAで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル/酢酸エチルの勾配を用いて精製する。これが所望生成物を与える。
収量：3.70g,(80%)

5-メトキシ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DMF(150mL)中の5-メトキシ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(3.50g,9.36mmol)の溶液に窒素下0℃で水素化ナトリウム(0.27g,11.23mmol)を加え、3分間撹拌してからヨウ化メチル(1.33g,9.35mmol)を加える。結果として生じる溶液を3時間撹拌する。反応混合物を水から酢酸エチル中に抽出して所望生成物を得る。
収量：3.10g(85%)

5-メトキシ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

TFA(200mL)とメトキシベンゼン(18mL)中の試薬1(2.00g,0.005mol)の溶液を撹拌して18時間還流させる。反応の最後に、混合物をエバポレートし、水からDCM中に抽出して所望生成物を得る。
収量：1.27g(92%)

6-ブロモ-5-メトキシ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

DCM(150mL)中の5-メトキシ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(1.38g,0.005mol)とNBS(0.82g,0.0046mol)の混合物を室温で4時間撹拌する。混合物を水からDCMで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルと石油エーテルの勾配を用いて精製して所望生成物を得る。
収量：1.20g(71%)
HPLC-MS：M+H=347/349；t_Ret=2.82分；AM5

6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-5-メトキシ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン

6-ブロモ-5-メトキシ-3-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン(200mg,0.576mmol)、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリルボロン酸(105.5mg,0.749mmol)、カリウムtert-ブトキシド(129mg,1.152mmol)、1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(75mg,0.115mmol)をマイクロ波バイアルに添加する。ジメトキシエタン(0.5mL)を加え、容器にアルゴンを流し、マイクロ波反応器内で90℃にて90分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル/ギ酸に溶かしてから分取HPLCで精製する。
収量：23mg(11%)
HPLC-MS：M+H=364；t_Ret=1.12分；AM1

生物学的方法
BRD4-H4テトラアセチル化ペプチド阻害AlphaScreen
このアッセイを用いて、BRD4の第1ブロモドメイン(BRD4-BD1)又は第2ブロモドメイン(BRD4-BD2)と、テトラアセチル化ヒストンH4ペプチドとの間の相互作用を化合物が阻害するかどうかを決定する。
化合物を、DMSO中10mMの原液からアッセイ緩衝液に段階希釈1:5(100μMの開始濃度)で白色OptiPlate-384(PerkinElmer)内で希釈する。15nMのGST-BRD4-BD1タンパク質(aa 44-168)又は150nMのGST-BRD4-BD2(aa 333-460)及び15nMのビオチン標識したアセチル-ヒストンH4(Lys5、8、12、16)ペプチドから成る混合物をアッセイ緩衝液(50mM HEPES pH=7.4；25mM NaCl；0,05%Tween20；0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)；10mMジチオスレイトール(DTT))中で調製する。6μlの混合物を化合物希釈物に加える。引き続き、PerkinElmerからの6μlの予混合したAlphaLISAグルタチオンアクセプタービーズ及びAlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ(アッセイ緩衝液中、それぞれ10μg/mlの濃度で)を加え、サンプルを暗所でRTにて30分間インキュベートする(振盪300rpm)。その後、PerkinElmer Envision HTS Multilabel ReaderでPerkinElmerからのAlphaScreenプロトコルを用いてシグナルを測定する。
各プレートは、ビオチン標識したアセチル-ヒストンH4ペプチド及びGST-BRD4-BD1又はGST-BRD4-BD2が省略され、アッセイ緩衝液に置き換えられているネガティブコントロールを含有する。計算用のソフトウェアGraphPad Prismを使用するときに低基礎値としてネガティブコントロール値を入力する。さらに、ポジティブコントロール(プローブ分子JQ1+タンパク質/ペプチド混合物)をピペットで取る。GraphPad Prism 3.03ソフトウェア(又はそのアップデート版)を用いてIC₅₀値の決定を行なう。

上で例示した本発明の化合物のIC₅₀を要約する表

本発明の一般式(1)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物並びに全ての上記形態の塩は、それらの生物学的特性に基づいて、ウイルス感染、炎症性疾患及びがん等の異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
例えば、本発明の化合物を用いて下記がん：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、肥胖細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫及び神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍及びACTH(副腎皮質刺激ホルモン)産生腫瘍等、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫(meningeoma)及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経性神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系に関する腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍及び骨髄腫瘍；腸がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸及び十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓がん又は膵臓癌；膀胱がん又は膀胱癌；肺がん(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌(NSCLC)、例えば扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、小葉浸潤性癌、管状癌、腺様嚢胞癌(adenocystic carcinoma)及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫(mucosis fungoides)；子宮がん又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明がん)；卵巣がん又は卵巣癌、例えば粘液性、子宮内膜又は漿液性がん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッツキン腫瘍；精巣がん、例えばセミノーマ及び非セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症(leukaemic reticuloendotheliosis)、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫(MM))、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉症、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞及び動脈瘤骨嚢胞；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓がん、例えば肝臓細胞癌又は肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃がん又は胃癌、例えば乳頭状、管状及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；黒色腫、例えば表層拡大型、結節型、悪性黒子型及び末端黒子型黒色腫；腎臓がん、例えば腎細胞癌又は副腎腫又はグラヴィッツ腫瘍；食道がん又は食道癌；陰茎がん；前立腺がん;咽頭がん又は咽頭癌、例え上咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば腟がん又は腟癌；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄様甲状腺癌、並びに未分化癌；棘細胞腫(spinalioma)、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がん及び外陰がんを治療し得るが、これらに限定されない。

本発明の化合物で治療し得る好ましいがんは、造血器腫瘍(例えば、限定するものではないが、AML、MM等)、並びに固形腫瘍、例えば、限定するものではないが、肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣及び前立腺がん等である。
新規化合物は、上記疾患の予防、短期又は長期治療のため、必要に応じて放射線療法又は他の「最先端の」化合物、例えば細胞分裂停止又は細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、抗血管新生物質、ステロイド薬又は抗体と併用してもよい。
一般式(I)の化合物は、それら単独で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用してよく、必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
本発明の化合物と併用投与し得る化学療法薬としては、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子の阻害薬(例えば「血小板由来成長因子」及び「肝細胞増殖因子」等の成長因子の阻害薬、阻害薬は、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ等である)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン系薬剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー等が挙げられる。

他の可能な併用相手は、2-クロロデスオキシアデノシン、2-フルオロデスオキシシチジン、2-メトキシオエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A105972、A204197、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクォン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、二クエン酸ビリコダル(biricodar dicitrate)、BCX-1777、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992(アファチニブ)、BIBF 1120(Vargatef^TM)、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、CA-4プロドラッグ、CA-4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1、セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3 クリプトフィシン52、CTP-37、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメタゾン、デクスラゾキサン(dexrazoxanet)、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス(didox)、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、E7010、E-6201、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、EKB-569、EKB-509、エルサミトルシン、エポチロンB、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロキスリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI、ホルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート(gallium maltolate)、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスファミド、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、グラニセトロン、ヘキサメチルメラニン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN-5109、IMC-1C11、インムノール、インジスラム、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターロイキン-2、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、抱合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651、ルルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン(mechloroethamine)、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PEG-パクリタキセル、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリク(pentrix)、ペリホシン、ペリリルアルコール、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピキサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸(polyprenic acid)、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、レベッカマイシン類似体、レブリミド(revimid)、RG-7167、リゾキシン、rhu-MAb、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)、スーテント、T900607、T138067、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タリキタル、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス(thetalux)、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID-107、トランスレチノイン酸(transretinic acid)、トラスズツマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、ベクティビックス、ボラセルチブ(又は他のポロ様キナーゼ阻害薬)、ゼローダ、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ゾレドロネート及びゾスキダルである。

適切な製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び点滴用液剤、エリキシル剤、乳剤又は散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲内、ですなわち、以下に規定する用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要ならば、規定用量を1日に数回与えてよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプン若しくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤と混合することによって得ることができる。錠剤が数層を含んでもよい。
従って、コーティング錠剤は、錠剤に類似して作製したコアを、錠剤コーティングに一般的に用いられる物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製可能である。遅延放出を達成するため又は配合禁忌を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、同様に錠剤コーティングがいくつかの層から成って遅延放出を達成することができる。

本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香料をさらに含有し得る。それらは、懸濁補助剤又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪酸とエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等を含有してもよい。
注射及び点滴用液剤は、通常の方法、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等を用いて、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合は、必要により例えば、有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として用いて調製し、注射バイアル若しくはアンプル又は点滴ボトルに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製可能である。
適切な座剤は、例えば、この目的で提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体等と混合することによって調製可能である。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。

通常の方法、好ましくは経口又は経皮経路で、最も好ましくは経口経路で製剤を投与する。経口投与では、錠剤は、当然に、上記担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を種々の添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含有してよい。さらに、錠剤化プロセスのため、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用してよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、活性物質を種々の風味向上剤又は着色料と混ぜ合わせてよい。
非経口用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用し得る。
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔に応じて、規定量から外れる必要があることもある。従って、場合によっては、上記最小用量未満の使用で十分なこともあり、他の場合には、上限を超えなければならいこともある。大量に投与するときは、1日にわたってそれらを小量に分割して投与するのが賢明である。

以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を実証する。
医薬製剤の例
A)錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物を篩いにかけてからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、こね混ぜ、湿式造粒して乾燥させる。これらの顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状とサイズの錠剤を作製する。

B)錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩いにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させて篩いにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。

C)アンプル液剤
式(I)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は場合により5.5〜6.5のpHで溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融着により密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。

Claims (10)

1. 下記式(I)
   

   

   （式中、
   A₁は、-O-、-NH-、-N(C_1-3アルキル)-から選択され；
   A₂は、-O-、-N-C_1-3アルキルから選択され、-C_1-3アルキルは任意にR⁵で置換されていてもよく；
   A₃は、-N-又は-C(R³)-であり、
   A₄、A₅は、独立に-N-又は-CH-であり；
   R¹は、6員ヘテロアリール又はフェニルであり、これらの両基は、任意かつ独立にハロゲンで置換されていてもよく；
   R²は、-H、-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルであり；
   R³は、-H又は-O-C_1-3アルキルであり；
   R⁴は、-H又は-CH₃であり；
   R⁵は、6員ヘテロ環又はフェニルであり、これらの各基は、任意かつ独立に-O-C_1-3アルキル又は-C_1-3アルキルで置換されていてもよい）
   の化合物（この式(I)の化合物は任意に塩の形で存在してもよい）。
2. A₁が-NH-又は-N(CH₃)-である、請求項1に記載の化合物。
3. A₁が-NH-である、請求項2に記載の化合物。
4. A₂が、-N(CH₃)-、-N(-CH₂(ピペリジニル))-、-N(-CH₂(テトラヒドロフラニル))-、-N(ベンジル)-から選択され、前記ベンジルは任意に-O-CH₃で置換されていてもよく、前記ピペリジニルは任意に-CH₃で置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の化合物。
5. R¹がピリジル又はフェニルであり、前記フェニルは任意にハロゲンで置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
6. A₃、A₄及びA₅が-CH-である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
7. 下記化合物
   

   

   
   

   

   （前記化合物は任意に塩の形で存在してもよい）
   から選択される、請求項1に記載の化合物。
8. がんの治療及び／又は予防で使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
9. 活性物質として請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の1種以上の化合物を含み、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を共に含んでよい、医薬製剤。
10. 請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む、医薬製剤。