JP2016515214A - 高速オンデマンド型マイクロ流体液滴生成及び操作 - Google Patents
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Abstract
マイクロ流体システム内の液滴を形成及び／または合一する方法及び装置が提供される。特定の実施形態では、マイクロ流体の液滴合一部品は、キャリア流体に含まれる第１流体の液滴を含む流体流れからキャリア流体を排出する複数の側部流路を設けるために離間配置された複数の素子を含む中央チャネル；及びこの中央チャネルの幅を制御するために配置された変形可能な横膜バルブを含むように提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第６１／７９８，５１６号に対する利点及び優先権を主張するものであり、ここに本明細書の一部を構成するものとして、あらゆる目的のために本出願の全てを援用する。
米国政府支援の記載
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第６１／７９８，５１６号に対する利点及び優先権を主張するものであり、ここに本明細書の一部を構成するものとして、あらゆる目的のために本出願の全てを援用する。
米国政府支援の記載
本発明は、米国国立科学財団によって付与された助成金第ＥＣＣＳ０９０１１５４号の下、政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明に対して特定の権利を有する。
過去１０年間、マイクロ流体システムは、高スループット化学及び高スループット生物学を実現するための有用な機器プラットフォーム（ｄｅＭｅｌｌｏ（２００６）Ｎａｔｕｒｅ，４４２：３９４−４０２）へと発展してきた。細分化された流れシステム内で液滴を制御可能に合一できることは、複合的で化学的または生物学的解析（Ｓｈｅｓｔｏｐａｌｏｖ等（２００４）Ｌａｂ Ｃｈｉｐ，４：３１６−３２１）を行う際に非常に重要となる。残念なことに、逐次的に多数の液滴を合一することは、容易に制御することができない。マイクロ流体システムで生成されたエマルジョンは熱力学的に不安定であるが、界面張力、マイクロ流路の表面トポグラフィ、並びに流体特性（液滴サイズ、粘度及び速度など）が微妙に変化するため（例えば、Ｆｕｅｒｓｔｍａｎ等（２００７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１５：８２８−８３２を参照）、その合一プロセスは、予測できるようには判明されていない。
液滴を合一することは、逐次反応（Ｋｉｍ等（２００６）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７８（２３）：８０１１−８０１９）、細胞のマルチステップ操作（Ｈｅ等（２００５）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７７（６）：１５３９−１５４４）、高スループット生物検定（Ｓｒｉｓａ−Ａｒｔ等（２００７）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７９：６６８２−６６８９）などを含む多くの用途において重要または不可欠である。さらに、高スループットの方法で液滴または気泡を合一及び分割できることは、化学的及び電子的な情報をやりとりするバブル論理システム（ｂｕｂｂｌｅ ｌｏｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｐｒａｋａｓｈ ａｎｄ Ｇｅｒｓｈｅｎｆｅｌｄ（２００７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１５（５８１３）：８３２−８３５）の利用に影響を与えることができる。
典型的な液滴合一プロセスでは、比較的長い時間がかかり、かつ空間規模が比較的大きくなる。例えば、時間スケールは、一部の化学反応のサブマイクロ秒期間から、細胞系アッセイ法の数時間、さらには数日までの範囲にわたる場合がある。同様に、例えば、合一すべき液滴間や、合一プロセスを推進するように相互作用する液滴と要素界面の間でも、大きな空間規模が存在する。
液滴を合一するため、いくつかの技法が開発されてきた。これらの技法には、電界などの要素を伴う能動的なもの（Ｐｒｉｅｓｔ等（２００６）Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．，８９：１３４１０１：１−１３４１０１：３；Ａｈｎ等（２００６）Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．，８８：２６４１０５）、あるいは流体導管の表面特性（Ｆｉｄａｌｇｏ等（２００７）Ｌａｂ Ｃｈｉｐ，７（８）：９８４−９８６）または構造（Ｔａｎ等（２００４）Ｌａｂ Ｃｈｉｐ，４（４）：２９２−２９８）を利用する受動的なものがある。
ｄｅＭｅｌｌｏ著、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、４４２巻、３９４−４０２頁
Ｓｈｅｓｔｏｐａｌｏｖ著、Ｌａｂ Ｃｈｉｐ、２００４年、４巻、３１６−３２１頁
Ｆｕｅｒｓｔｍａｎ著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、３１５巻、８２８−８３２頁
Ｋｉｍ著、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、２００６年、７８巻、２３号、８０１１−８０１９頁
Ｈｅ著、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、７７巻、６号、１５３９−１５４４頁
Ｓｒｉｓａ−Ａｒｔ著、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、７９巻、６６８２−６６８９頁
Ｐｒａｋａｓｈ、Ｇｅｒｓｈｅｎｆｅｌｄ著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、３１５巻、５８１３号、８３２−８３５頁
Ｐｒｉｅｓｔ著、Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．、２００６年、８９巻、１３４１０１：１−１３４１０１：３頁
Ａｈｎ著、Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．、２００６年、８８巻、２６４１０５頁
Ｆｉｄａｌｇｏ著、Ｌａｂ Ｃｈｉｐ、２００７年、７巻、８号、９８４−９８６頁
Ｔａｎ著、Ｌａｂ Ｃｈｉｐ、２００４年、４巻、４号、２９２−２９８頁
様々な実施形態における様々な実施形態では、（例えば、ラボオンチップシステムなどのマイクロ流体システム及び同種のものへと一体化される）マイクロ流体の液滴合一部品が提供される。例示的な、ただし限定的ではない液滴合一構造物は、キャリア流体に含まれる第１流体の液滴を含む流体流れから上記キャリア流体を排出する複数の側部流路を設けるために離間配置された複数の素子（例えば、マイクロピラーアレイ）を含む中央チャネル；及びこの中央チャネルの幅を制御するために配置された変形可能な横膜バルブを含む。種々の数の液滴を捕獲及び合一することは、側部流路及び／またはかかる流路を形成する素子（例えば、マイクロピラーアレイ構造物）の間隔及び配置構成、変形可能な横膜バルブのタイミング、並びにこの横膜バルブの絞りサイズによって制御可能である。変型可能な膜（膜バルブ）は、（例えば、捕獲構造物の下流に）制御可能な可変サイズの構造物を形成する。絞るサイズとタイミングを制御することにより、その装置から出る前に、種々の数の液滴を捕獲及び合一することができる。また、マイクロ流体液滴生成器、並びに１つ以上のマイクロ流体液滴生成器及び／または１つ以上の液滴合一構造物を含む装置も提供される。
様々な態様では、本明細書に企図される本発明（単数または複数）は、以下の実施形態のいずれか１つまたは複数を含み得るが、これらに限定される必要はない。
様々な態様では、本明細書に企図される本発明（単数または複数）は、以下の実施形態のいずれか１つまたは複数を含み得るが、これらに限定される必要はない。
実施形態１：マイクロ流体の液滴合一部品であって、キャリア流体に含まれる第１流体の液滴を含む流体流れから上記キャリア流体を排出する複数の側部流路を設けるために離間配置された複数の素子を含む中央チャネル；及びこの中央チャネルの幅を制御するために配置された変形可能な横膜バルブを含む、液滴合一部品。
実施形態２：上記横膜バルブが空気圧作動の横膜バルブである、実施形態１の液滴合一部品。
実施形態３：上記中央チャネルの幅は、上記複数の側部流路を経て下流に行くに従って減少する、実施形態１または実施形態２に記載の液滴合一部品。
実施形態４：上記側部流路の幅は、同一位置の上記中央チャネルの幅よりも狭く、かつ中央チャネル内の液滴の平均直径よりも小さい、実施形態１から実施形態３のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態５：上記複数の素子がマイクロピラーアレイで構成されている、実施形態１から実施形態４のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態６：上記横膜バルブが、上記複数の素子の最後の箇所、またはその下流に配置されている、実施形態１から実施形態５のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態７：上記マイクロピラーアレイは、下流方向に傾斜された側部流路を形成するピラーの組を含む、実施形態５の液滴合一部品。
実施形態８：上記横膜バルブは、ピラーの最後の（下流の）組の箇所、またはその下流に配置されている、実施形態７の液滴合一部品。
実施形態９：上記ピラーは、約０．１μｍから約１００μｍの範囲のピラー間間隔を提供するように構成されている、実施形態１から実施形態８のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態１０：上記ピラーは、約０．１μｍから約１０μｍの範囲のピラー間間隔を提供するように構成されている、実施形態１から実施形態８のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態１１：上記変型可能な横膜バルブは、上記複数の素子の下流端で、制御可能な可変サイズの構造物を形成するように構成されている、実施形態１から実施形態１０のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態１２：上記変型可能な横膜バルブは、横方向に変形するように構成されている、実施形態１から実施形態１１のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態１３：上記変型可能な横膜バルブは、縦方向に変形するように構成されている、実施形態１から実施形態１１のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態１４：上記マイクロピラーアレイは、ガラス、金属、セラミック、鉱物、プラスチック及びポリマーからなる群から選択される材料から形成されている、実施形態１から実施形態１３のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態１５：上記マイクロピラーアレイは、弾性材料から形成されている、実施形態１から実施形態１３のいずれか１つに記載の液滴合一部品。
実施形態１６：上記弾性材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリオレフィンプラストマー（ＰＯＰ）、ペルフルオロポリエチレン（ａ−ＰＦＰＥ）、ポリウレタン、ポリイミド、及び架橋ＮＯＶＯＬＡＣ（登録商標）（フェノールホルムアルデヒドポリマー）樹脂からなる群から選択される、実施形態１５の液滴合一部品。
実施形態１７：マイクロ流体の液滴生成器であって、第２流体を含む第２マイクロ流体チャネルに隣接する、第１流体を含む第１マイクロ流体チャネルであって、上記第１流体が第２流体に実質的に不混和性である第１マイクロ流体チャネル；及びキャビテーションチャネルまたはキャビテーション室であって、このキャビテーションチャネルまたはキャビテーション室の内容物が変型可能なチャネル壁または室壁によって上記第１マイクロ流体チャネルの内容物から隔離されており、上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡が形成されると上記変形可能なチャネル壁または室壁を変形させるように構成され、上記第１マイクロ流体チャネルの上または下に配置されているキャビテーションチャネルまたはキャビテーション室、を含むマイクロ流体液滴生成器。
実施形態１８：上記第１マイクロ流体チャネルは、ポートまたはチャネルを介して上記第２マイクロ流体チャネルと流体連通している、実施形態１７の液滴生成器。
実施形態１９：上記第１マイクロ流体チャネルの第１部分は、上記第２マイクロ流体チャネルから離れて第１距離で配置され、上記第１マイクロ流体チャネルの第２部分は、上記第２マイクロ流体チャネルから離れて第２距離で配置されており、上記第２距離は上記第１距離よりも小さい、実施形態１７または実施形態１８に記載の液滴生成器。
実施形態２０：上記第１マイクロ流体チャネルが第３部分を含み、この第３部分は、上記第２部分が上記第１部分と上記第３部分の間に配置され、上記第１マイクロ流体チャネルの上記第３部分が上記第２マイクロ流体チャネルから離れて第３距離で配置され、上記第３距離が上記第２距離よりも大きくなるように配置されている、実施形態１９の液滴生成器。
実施形態２１：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大幅が約０．１μｍから約５００μｍの範囲である、実施形態１７から実施形態２０のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２２：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大幅が約５０μｍから約１００μｍの範囲である、実施形態１７から実施形態２０のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２３：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の幅が約１００μｍである、実施形態１７から実施形態２０のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２４：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大深さが約０．１μｍから約５００μｍの範囲である、実施形態１７から実施形態２３のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２５：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大深さが約４０μｍから約８０μｍの範囲である、実施形態１７から実施形態２３のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２６：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の典型的な深さが約５０μｍである、実施形態１７から実施形態２３のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２７：上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室の典型的な深さが約１００μｍから約１５０μｍの範囲である、実施形態１７から実施形態２６のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２８：上記液滴生成器は、約１ａＬから約１μＬの範囲の体積の液滴を生成するように構成されている、実施形態１７から実施形態２７のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態２９：上記液滴生成器は、約１ｐＬから約１５０ｐＬの範囲の体積の液滴を生成するように構成されている、実施形態２８の液滴生成器。
実施形態３０：上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室がキャビテーションチャネルである、実施形態１７から実施形態２８のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３１：上記キャビテーションチャネルは、上記キャビテーションチャネルの内容物を流れさせ、それによって内部に形成されている気泡の消失を促進する、実施形態３０の液滴生成器。
実施形態３２：上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が上記第１マイクロ流体チャネルの上に配置されている、実施形態１７から実施形態３１のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３３：上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が上記第１マイクロ流体チャネルの下に配置されている、実施形態１７から実施形態３１のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３４：上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が染料を含む、実施形態１７から実施形態３３のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３５：上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が光吸収ナノ粒子または光吸収マイクロ粒子あるいはその両方を含む、実施形態１７から実施形態３３のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３６：上記第１マイクロ流体チャネルは、実質的な静圧下で上記第１流体を供給することにより、上記第１流体と上記第２流体の間に安定な界面を生成するように構成されている、実施形態１７から実施形態３５のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３７：上記第１流体が水性流体を含む、実施形態１７から実施形態３６のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３８：上記第２流体が油または有機溶媒を含む、実施形態１７から実施形態３７のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態３９：上記第２流体は、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ペンタン、トルエン及び２，２，４−トリメチルペンタンからなる群から選択される溶媒を含む、実施形態３８の液滴生成器。
実施形態４０：上記第２流体が油を含む、実施形態３８の液滴生成器。
実施形態４１：上記ポートまたはチャネルがノズルを含む、実施形態１７から実施形態４０のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態４２：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方は、ガラス、金属、セラミック、鉱物、プラスチック及びポリマーからなる群から選択される材料から形成されている、実施形態１７から実施形態４１のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態４３：上記第１マイクロ流体チャネルまたは上記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方が弾性材料から形成されている、実施形態１７から実施形態４２のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態４４：上記弾性材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリオレフィンプラストマー（ＰＯＰ）、ペルフルオロポリエチレン（ａ−ＰＦＰＥ）、ポリウレタン、ポリイミド、及び架橋ＮＯＶＯＬＡＣ（登録商標）（フェノールホルムアルデヒドポリマー）樹脂からなる群から選択される、実施形態４３の液滴生成器。
実施形態４５：上記液滴生成器は、約１，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約２，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約４，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約６，０００液滴／秒より速い速度で、またはより好ましくは約８，０００液滴／秒より速い速度でオンデマンドに液滴を生成することができる、実施形態１７から実施形態４４のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態４６：上記装置は、０液滴／秒、１液滴／秒、２液滴／秒、約５液滴／秒、約１０液滴／秒、約２０液滴／秒、約５０液滴／秒、約１００液滴／秒、約５００液滴／秒または約１０００液滴／秒から、約１，５００液滴／秒、約２，０００液滴／秒、約４，０００液滴／秒、約６，０００液滴／秒、約８，０００液滴／秒、約１０，０００液滴／秒、約２０，０００液滴／秒、約５０，０００液滴／秒または約１００，０００液滴／秒までの範囲の速度でオンデマンドに液滴を生成することができる、実施形態１７から実施形態４４のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態４７：上記装置は、約１，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約１０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約２０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約４０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約５０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約８０，０００液滴／秒より速い速度で、またはより好ましくは約１００，０００液滴／秒より速い速度でオンデマンドに液滴を生成することができる、実施形態１７から実施形態４４のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態４８：上記液滴生成器は、上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡を形成するように構成されたエネルギー源を含むシステム内に存在する、実施形態１７から実施形態４７のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態４９：上記エネルギー源が光エネルギー源またはマイクロ波放出器を含む、実施形態４８の液滴生成器。
実施形態５０：上記エネルギー源がレーザーを含む、実施形態４８の液滴生成器。
実施形態５１：上記エネルギー源がパルスレーザーを含む、実施形態５０の液滴生成器。
実施形態５２：上記液滴生成器は、ポリマー、プラスチック、ガラス、水晶、誘電材料、半導体、ケイ素、ゲルマニウム、セラミック、及び金属または合金からなる群から選択される材料を含む基板上に配置されている、実施形態１７から実施形態５１のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態５３：上記液滴生成器が他のマイクロ流体部品と一体化されている、実施形態１７から実施形態５２のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態５４：上記他のマイクロ流体部品は、ＰＤＭＳチャネル、ウェル、バルブからなる群から選択される、実施形態５３の液滴生成器。
実施形態５５：上記液滴生成器がラボオンチップの部品である、実施形態５３の液滴生成器。
実施形態５６：上記第１流体は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）用の１種以上の試薬を含む、実施形態１７から実施形態５５のいずれか１つに記載の液滴生成器。
実施形態５７：上記第１流体は、ＰＣＲプライマー、ＰＣＲテンプレート、ポリメラーゼ及びＰＣＲ反応緩衝液からなる群から選択される１種以上の試薬を含む、実施形態５６の液滴生成器。
実施形態５８：マイクロ流体の液滴を操作する装置であって、実施形態１から実施形態１６のいずれか１つに記載の１つ以上の液滴合一部品；及び実施形態１７から実施形態５７のいずれか１つに記載の任意に１つ以上の液滴生成器を載置し、または含む基板を備える装置。
実施形態５９：上記装置は、上記横膜バルブを絞る量とタイミングを制御する制御部をさらに備える、実施形態５８の装置。
実施形態６０：上記装置は、実施形態１７から実施形態５７のいずれか１つに記載の１つ以上の液滴生成器を備える、実施形態５８または実施形態５９に記載の装置。
実施形態６１：上記装置が少なくとも２つの液滴生成器を備える、実施形態５８から実施形態６０のいずれか１つに記載の装置。
実施形態６２：上記装置が少なくとも４つの液滴生成器を備える、実施形態６１の装置。
実施形態６３：複数の液滴生成器は、第２マイクロ流体チャネルを共有し、この共有された第２マイクロ流体チャネルに液滴を注入するように構成されている、実施形態６１または実施形態６２に記載の装置。
実施形態６４：液滴合一部品は、上記共有された第２マイクロ流体チャネルから液滴を受けて合一するように配置されている、実施形態６３の装置。
実施形態６５：液滴を生成し、または粒子もしくは細胞を封入し、あるいはその両方を行うシステムであって、実施形態１７から実施形態５７のいずれか１つに記載の液滴生成器と、流体内にガス気泡を形成するための励起源と、を含むシステム。
実施形態６６：上記励起源が光エネルギー源を含む、実施形態６５のシステム。
実施形態６７：上記励起源が非コヒーレントな光エネルギー源を含む、実施形態６６のシステム。
実施形態６８：上記励起源がレーザーを含む、実施形態６６のシステム。
実施形態６９：上記システムは、上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室に光エネルギーを集束させるように構成された対物レンズを含む、実施形態６６から実施形態６８のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態７０：上記システムが１／２波長板を含む、実施形態６９のシステム。
実施形態７１：上記システムが偏光子を含む、実施形態６９または実施形態７０に記載のシステム。
実施形態７２：上記偏光子が偏光ビームスプリッターキューブを含む、実施形態７１のシステム。
実施形態７３：上記システムは、光エネルギー源によって放出される光パルスの発生タイミング、光エネルギー源によって放出されるパルスの発生周波数、光エネルギー源によって放出されるパルスの波長、光エネルギー源によって放出されるパルスのエネルギー、及び光エネルギー源によって放出されるパルスの標的または位置のうちの少なくとも１つを調整する制御部を含む、実施形態６６から実施形態７２のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態７４：上記システムは、上記システム内の粒子、液滴または細胞を検出するための部品をさらに含む、実施形態６５から実施形態７３のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態７５：上記部品は、光検出システム、電気検出システム、磁気検出システムまたは音波検出システムで構成されている、実施形態７４のシステム。
実施形態７６：上記部品は、散乱、蛍光発光またはラマン分光信号を検出する光検出システムで構成されている、実施形態７４のシステム。
実施形態７７：マイクロ流体システム内の液滴の一体化方法であって、マイクロ流体チャネルを通り、実施形態１から実施形態１６のいずれか１つに記載の複数の液滴を合一させる１つ以上の液滴合一部品の１つ以上の中央チャネルに流れ込む複数の液滴を供給すること、を含む一体化方法。
実施形態７８：液滴合一のタイミングまたは合一される液滴の数あるいはその両方を制御するために、上記横膜バルブによって与えられる絞りを変化させることをさらに含む、実施形態７７の一体化方法。
実施形態７９：絞りを上記変化させることは、１つ以上の上記横膜バルブを空気圧で作動させる制御部を操作することを含む、実施形態７８の一体化方法。
実施形態８０：液滴の生成方法であって、実施形態１７から実施形態５７のいずれか１つに記載の液滴生成器に対し、上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡を形成することにより上記変型可能なチャネル壁または室壁を変形させて上記第２マイクロ流体チャネル内の上記第２流体に上記第１流体の液滴を注入するように構成されたエネルギー源を供給すること、を含む生成方法。
実施形態８１：エネルギー源を上記利用することは、レーザーを利用して上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内にキャビテーション気泡を発生させることを含む、実施形態８０の生成方法。
実施形態８２：上記一体化方法は、パルスレーザーによって放出されるパルスの発生タイミング、パルスレーザーによって放出されるパルスの発生周波数、パルスレーザーによって放出されるパルスの波長、パルスレーザーによって放出されるパルスのエネルギー、及びパルスレーザーによって放出されるパルスの標的または位置のうちの少なくとも１つを調整する制御部を用いることを含む、実施形態８１の生成方法。
実施形態８３：複数のキャビテーション気泡を少なくとも１０００Ｈｚの周波数で個別かつ追加的に生成することをさらに含む、実施形態８０から実施形態８２のいずれか１つに記載の生成方法。
実施形態８４：上記一体化方法が１ｋＨｚ以上の周波数で繰り返される、実施形態８３の生成方法。
実施形態８５：上記第１流体は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）用の１種以上の試薬を含む、実施形態８０から実施形態８４のいずれか１つに記載の生成方法。
実施形態８６：上記第１流体は、ＰＣＲプライマー、ＰＣＲテンプレート、ポリメラーゼ及びＰＣＲ反応緩衝液からなる群から選択される１種以上の試薬を含む、実施形態８５の液滴生成器。
実施形態８７：液滴の生成・一体化方法であって、実施形態１７から実施形態５７のいずれか１つに記載の１つ以上の液滴生成器、及び実施形態１から実施形態１６のいずれか１つに記載の１つ以上の液滴合一部品であって、この１つ以上の液滴生成器の少なくとも１つによって生成される液滴を受けるように上記１つ以上の液滴合一部品の少なくとも１つが配置されている１つ以上の液滴合一部品を備える装置を提供すること；上記１つ以上の液滴生成器の１つ以上におけるキャビテーションチャネルまたはキャビテーション室に対し、このキャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡を形成することにより上記変型可能なチャネル壁または室壁を変形させて上記第２マイクロ流体チャネル内の上記第２流体に上記第１流体の液滴を注入するように構成されたエネルギー源を供給すること；及び上記１つ以上の液滴生成器によって生成される複数の液滴を、一体化した液滴流体を形成するように構成された上記１つ以上の液滴合一部品の少なくとも１つにおいて受けること、を含む生成・一体化方法。
実施形態８８：上記装置が複数の液滴生成器を備える、実施形態８７の生成・一体化方法。
実施形態８９：上記装置が少なくとも３つの液滴生成器を備える、実施形態８７の生成・一体化方法。
実施形態９０：上記装置が複数の液滴合一部品を備える、実施形態８７から実施形態８９のいずれか１つに記載の生成・一体化方法。
実施形態９１：上記装置が少なくとも３つの液滴合一部品を備える、実施形態９０の生成・一体化方法。
実施形態９２：エネルギー源を上記利用することは、レーザーを利用して上記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内にキャビテーション気泡を発生させることを含む、実施形態８７から実施形態９１のいずれか１つに記載の生成・一体化方法。
実施形態９３：上記生成・一体化方法は、パルスレーザーによって放出されるパルスの発生タイミング、パルスレーザーによって放出されるパルスの発生周波数、パルスレーザーによって放出されるパルスの波長、パルスレーザーによって放出されるパルスのエネルギー、及びパルスレーザーによって放出されるパルスの標的または位置のうちの少なくとも１つを調整する制御部を用いることを含む、実施形態９２の生成・一体化方法。
実施形態９４：複数のキャビテーション気泡を少なくとも１０００Ｈｚの周波数で個別かつ追加的に生成することをさらに含む、実施形態８７から実施形態９３のいずれか１つに記載の生成・一体化方法。
実施形態９５：上記生成・一体化方法が１．２ｋＨｚ以上の周波数で繰り返される、実施形態９４の生成・一体化方法。
実施形態９６：上記第１流体は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）用の１種以上の試薬を含む、実施形態８７から実施形態９５のいずれか１つに記載の生成・一体化方法。
実施形態９７：上記第１流体は、ＰＣＲプライマー、ＰＣＲテンプレート、ポリメラーゼ及びＰＣＲ反応緩衝液からなる群から選択される１種以上の試薬を含む、実施形態９６の生成・一体化方法。
実施形態９８：上記装置は、他のマイクロ流体部品を備え、または他のマイクロ流体部品と一体化されている、実施形態８７から実施形態９７のいずれか１つに記載の生成・一体化方法。
実施形態９９：上記他のマイクロ流体部品は、ＰＤＭＳチャネル、ウェル、バルブからなる群から選択される、実施形態９８の生成・一体化方法。
実施形態１００：上記装置は、ラボオンチップを備え、またはラボオンチップと一体化されている、実施形態９８の生成・一体化方法。
閉チャネルにおいてピコリットル（ｐｉｃｏｌｉｔｅｒ：ｐＬ）体積の液滴を操作可能な二相（または多相）流れシステムは、広範なラボオンチップ用途を有する。液滴が小さいため、試薬の消費を少なくし、高感度で検出を行い、大規模な解析を行うことが可能となる。単純な二相の流れチャネル内で何千もの液滴を容易に生成することができ、さらに、数十または数百のチャネルを並列に構成してスループットを向上させることができる。また、液滴を自動的に動かすことにより、高速スクリーニング向けに合一、分割及び混合を高速に行うこともできる。市販のシステムでは、１時間毎に１千万の液滴の反応またはスクリーニングを達成できる場合がある。用途としては、様々なＰＣＲ技術（デジタルＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲなど）、単一細胞解析、コンビナトリアル化学合成などが挙げられる。
Ｉ．液滴を受動的に捕獲及び合一するためのオンデマンド型横膜バルブ
様々な実施形態では、調整可能な液滴捕獲・合一モジュールが提供される。かかる部品／モジュール１００の一実施形態を図１に示す。本図に例示されるように、液滴合一部品は、キャリア流体に含まれる第１流体の液滴１０８を含む流体流れからキャリア流体を排出する複数の側部流路１１４を設けるために離間配置された複数の素子１０４（例えば、一連のピラー構造物）を含む中央チャネル１０２；及び中央チャネルの幅を制御するために配置された変形可能な横膜バルブ１０６を備える。
様々な実施形態では、調整可能な液滴捕獲・合一モジュールが提供される。かかる部品／モジュール１００の一実施形態を図１に示す。本図に例示されるように、液滴合一部品は、キャリア流体に含まれる第１流体の液滴１０８を含む流体流れからキャリア流体を排出する複数の側部流路１１４を設けるために離間配置された複数の素子１０４（例えば、一連のピラー構造物）を含む中央チャネル１０２；及び中央チャネルの幅を制御するために配置された変形可能な横膜バルブ１０６を備える。
例えば、マイクロ流路１１８内の液滴は下流方向１１２に移動する。下流に流れる液滴は、液滴合一モジュール内に捕獲される。複数の素子１０４は、液滴間の流体油を排出して液滴を合一するのに用いられる側部流路１１４を提供する。この複数の素子の下流端に位置する空気圧作動の横膜バルブ１０６の組を使用して、流れ流路の幅を変えることができる。様々な実施形態では、中央チャネルの幅は、複数の側部流路を経て下流側距離に行くに従って減少する。特定の実施形態では、この幅は、上記部品の上流端では１０μｍから約１ｍｍの範囲であり、下流の幅が上流の幅より狭いところでは約１μｍから約９００μｍの範囲の幅になる。特定の実施形態では、側部流路の幅は、同一位置の中央チャネルの幅よりも狭く、かつ中央チャネル内の液滴の平均直径よりも小さい。
特定の実施形態では、複数の素子はマイクロピラーアレイで構成されている。特定の実施形態では、このマイクロピラーアレイは、中央チャネルを画定するピラーの各組を含む。特定の実施形態では、これら複数の素子の最後の箇所、またはその下流（例えば、各ピラーの最後の（下流の）組の下流）にバルブが配置されている。特定の実施形態では、これらのピラーは、約０．１μｍから約１００μｍの範囲のピラー間間隔を提供するように構成されている。特定の実施形態では、これらのピラーは、約０．１μｍから約１０μｍの範囲のピラー間間隔を提供するように構成されている。特定の実施形態では、変形可能な横膜バルブは、上記複数の素子の下流端で、制御可能な可変サイズの構造物を形成するように構成されている。特定の実施形態では、変形可能な横膜バルブは、縦方向に変形するように構成されている。
様々な実施形態では、変形室下の管を通じて空気圧を変化させることにより、横膜の変形を調整することができる。なお、特定の実施形態では、機械式アクチュエータによって横膜の変形を調節可能である。例えば、特定の実施形態では、圧電リニアアクチュエータ、静電アクチュエータなどを用いて横膜の変形を制御することができる。
合一モジュール内に捕獲される液滴の数は、横膜バルブの変形の度合いによって調整することができる。捕獲される液滴の数が捕獲閾値に達すると、膜バルブを機械的に変形させずとも、融合液滴が自動的に放出される。こうした受動型の液滴合一は、機械式膜を変形させる必要がないため高速に行うことができる。図５に示すように、６個の液滴を受動的に捕獲し、合一し、放出することができる。より多くの液滴を合一する必要がある一定の場合には（例えば、大規模なコンビナトリアルライブラリを作成する場合）、この例示では縦方向に変形される膜バルブを完全に閉じて、より多くの液滴を保持することができる。図８に示すように、このモードを利用して１５個までの液滴を捕獲し、合一した。しかしながら、この方法及び装置は６個または１５個の液滴を捕獲することに限定されるものではないことに気が付くであろう。従って、特定の実施形態では、少なくとも２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個、または１０個、または１１個、または１２個、または１３個、または１４個、または１５個、または１６個、または１７個、または１８個、または１９個、または２０個、または２１個、または２２個、または２３個、または２４個、または２５個、または２６個、または２７個、または２８個、または２９個、または３０個以上の液滴を捕獲し、合一する。
特定の実施形態では、膜を閉じるプロセスが遅い場合、合一化のスループットは約１０液滴／秒よりも小さくなり得る。
複合液滴を高速に作製するための一体型液滴生成・合一モジュールの概略を図３に示す。この概略は一例であるが、これに限定されることはない。
特定の実施形態では、本明細書で説明された装置を薄層ソフトリソグラフィプロセスに利用して、一定の構造物（例えば、バルブ膜）を作製する。薄層（例えば、ＰＤＭＳ）の製造は、２０１２年３月２７日に出願された同時係属仮出願第６１／６１６，３８５号、及び２０１３年３月１５日に出願された“ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＷＨＯＬＥ−ＣＨＩＰ ３−ＤＩＭＥＮＳＩＯＮＡＬ ＤＥＰ ＣＥＬＬ ＳＯＲＴＥＲ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＦＡＢＲＩＣＡＴＩＯＮ ＭＥＴＨＯＤ”と題する同時係属仮出願に記載された新規のＰｔ−ＰＤＭＳ薄膜プロセスによって行うことが可能であり、これらに記載されたＰｔＰＤＭＳ薄膜製造プロセスのために、本明細書の一部を構成するものとしてこれらの出願を共に援用する。
特に、このＰｔＰＤＭＳ製造プロセスの一実施態様は、図９Ａから９ＺＢの簡略化した各断面図によって記述される。図９Ａから９ＺＢにおいて構築されている構造物は、３次元ＤＥＰセルソーターの一部であり、例えば、かかるセルソーターのＤＥＰ分離領域内の形状体である。しかしながら、本明細書で説明された装置（例えば、オンデマンド型横膜バルブ）の製造に対し、同じ製造方法が容易に適用される。なお、図９Ａから９ＺＢは、縮尺に合わせて描かれたものではない。図９Ａから９Ｐにおいてこれらの図は、２つの異なる製造の流れを示している。これらの流れにおける各ステップは大部分が同じとなり得るが、使用される型は種々の形状サイズを有し得る。例えば、各図の左側の断面は、例えば、セルソーター、液滴噴射器などの第１流路または第２流路を提供するのに使用可能なＰＤＭＳ層の形成を示しており、各図の右側の断面は、セルソーターのソーティング流路、液滴形成器の噴射流路などを提供するのに使用可能なＰＤＭＳ層の形成を示し得る。図９Ｑから９ＺＢは、（例えば、２０１２年３月２７日に出願された同時係属仮出願第６１／６１６，３８５号に記載されているように）各層を組み合わせてセルソーターを組み立てる様子を示している。
図９Ａに示すように、硬質基板に対し、その基板上に光パターン化可能材料または光抵抗性材料を堆積あるいは塗設することにより、エッチングを行うための加工を施すことができる。このような材料は、例えば、ネガ型フォトレジストＳＵ８またはポジ型フォトレジストＡＺ４６２０であってよく、上記基板は、例えば、シリコンまたはガラスであってよい。ただし、他の基板材料と共に、他のフォトレジスト材料または光パターン化可能材料も同様に用いてよい。図９Ｂに示すように、エッチング操作により硬質基板から材料を除去して、種型を形成することができる。あるいは、エッチングの代わりに、堆積によって種型の突起した形状を形成することができる。特定の実施形態では、エッチング及び堆積の双方を用いて、種型の形状を形成することができる。図９Ｃに示すように、この種型をシラン表面処理剤で共形的にコーティングして、硬化ＰＤＭＳを後に型から容易に除去できるようにする。図９Ｄでは、未硬化ＰＤＭＳ（または他のソフトリソグラフィ材料）を種型上に流し込み、その後硬化させて、相補的なＰＤＭＳ型を形成することができる。図９Ｅでは、次いで、このＰＤＭＳ型を種型から分離することができる。図９Ｆでは、このＰＤＭＳ型をシラン表面処理剤で共形的にコーティングすることができる。
図９Ｇに示すように、ＰＤＭＳ型を一時的に取り置くことができ、その後、別の硬質基板（例えば、ケイ素またはガラス）の上に未硬化ＰＤＭＳを流し込むことにより、その基板を加工することができる。図９ＨではＰＤＭＳ型を再び戻すことができ、図９Ｉでは、そのＰＤＭＳ型を上記基板上の未硬化ＰＤＭＳに押し込み、次いで、この未硬化ＰＤＭＳを硬化することができる。図９Ｊでは、基板上の硬化ＰＤＭＳからＰＤＭＳ型を除去することができる。こうして基板上に得られたＰＤＭＳ構造物は、種型を正確またはほぼ正確に複製したものになり得るが、本明細書ではこれをＰＤＭＳ種型と呼ぶことがある。なお、堅い種型も「柔らかな」（例えばＰＤＭＳ）種型も使用可能であることが認められるであろう。堅い種型を用いると、成形プロセス中の薄膜の歪みが低減する。標準的なソフトリソグラフィでは、ＳＵ−８型（堅い種型）を用いてＰＤＭＳ構造物を作製することが多い。
図９Ｋでは、鋳造したＰＤＭＳ部分を後に除去しやすくするために、ＣＹＴＯＰ（商標）表面処理剤でＰＤＭＳ種型をコーティングすることができる。
ＰＤＭＳ種型には未硬化ＰＤＭＳを塗布することができる（図９Ｌを参照）。図９Ａから９Ｌに関して上述したこれらのステップは、既存のＰＤＭＳ層製造プロセスと大部分において同様である。
しかしながら、図９Ｍは、既存の製造技術から逸脱するステップを示している。既存の製造技術では、ＰＤＭＳスタンプ（例えば、大きい平坦な凹凸無しの下地）を用いて、未硬化ＰＤＭＳをＰＤＭＳ種型に入れて圧縮することができる。しかしながら、本製造技術の一実施形態では、ＰＤＭＳスタンプを改良して、ＰＤＭＳよりもずっと高い係数を有する（例えば、ＰＤＭＳよりも剛性の高い）材料の板をＰＤＭＳ内に含めるようにした。この板は、当該板と未硬化ＰＤＭＳ及びＰＤＭＳ種型との間にＰＤＭＳの非常に薄い層が存在するように配置されている。この薄層の厚さは、例えば、５００ミクロン以下のオーダーとなり得る。実際には、１０から３０ミクロンの厚さが効果を発揮することが見出された。この板は、ＰＤＭＳの係数よりも実質的に高い係数を有するプラスチック、ガラスまたは他の材料であってよい。実際には、プラスチック板は、ガラス板よりも堅固であることが分かっている。特定の理論に束縛されずとも、この板は、ＰＤＭＳスタンプ内に介在する負荷分散器として機能して、ＰＤＭＳ種型と未硬化ＰＤＭＳにかかる圧縮荷重を分散することができる。ＰＤＭＳの上記薄層は、非常に小さく局所的に撓むことができる。従って、従来のスタンプを用いる際には大きな隆起が端部に見られることがあるが、そのような隆起の発生を回避しつつ、ＰＤＭＳ型とスタンプとを完全に接触しやすくすることができる。
一例では、図示したように板を埋め込んだスタンプは、この板をＰＤＭＳでスピンコーティングすることによって提供され得るが、これに限定されることはない。しかしながら、あまりに薄く層を塗布すると、ＰＤＭＳは相反する硬化挙動を呈することが明らかになった。実際には、多数の薄膜状態においてＰＤＭＳが全く硬化せず、液体状態のままであることが認められた。従って、上述したもののような厚さではＰＤＭＳが確実に固化せず、製造技術の信頼性が低下することが明らかになった。意外なことに、スタンプ上に薄層を形成するＰＤＭＳに触媒（例えば、白金触媒）が添加されている場合、上記に反して、厚さに関わらずＰＤＭＳが確実に固化することが明らかになった。触媒は硬化速度を加速させるために用いられてきたが、未硬化状態または不均一な硬化状態を変えるため、あるいはＰＤＭＳの高温処理に備えるためにこうした触媒がこれまで用いられてきたことはなかったと考えられる。従って、特定の実施形態では、本明細書に企図される製造技術は、ほぼ硬質な板を白金添加ＰＤＭＳの薄層でコーティングすることによりスタンプを加工すること（このステップは図示していない）を含み得る。白金イオンを未硬化ＰＤＭＳに与えることにより、安定して比較的均一な硬化が保証されることが明らかになった。意外なことに、十分な白金イオンを付加することにより、室温でも短時間のうちにＰＤＭＳが硬化することも明らかになった。特定の実施形態では、この触媒は、白金−ジビニルテトラメチルジシロキサン（Ｃ８Ｈ１８ＯＰｔＳｉ２）である。
また、このスタンプにおいて板の反対側にＰＤＭＳの層を厚めに設けることにより、既存の設備を用いて容易に取り扱い、または一体化することができるようにしてもよいが、このような厚めの層は必ず必要となるわけではない。ＰＤＭＳの薄層（またはＰＤＭＳスタンプ全体）は、シラン表面処理剤、例えば、トリクロロ（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）シラン（「ＰＦＯＣＴＳ」とも呼ぶ）で処理され得る。
図９Ｎでは、このスタンプを未硬化ＰＤＭＳとＰＤＭＳ種型に押し付け、次いで硬化させた。図９Ｏでは、ＰＤＭＳ種型からスタンプを引き離すことにより、ＰＤＭＳ種型から硬化ＰＤＭＳ層を除去する。シラン処理後の表面はＣＹＴＯＰ処理後の表面と比べて結合強度が高いため、このＰＤＭＳ層はスタンプに結合したままとなって、他の構造物に容易に転写させることができる。
図９Ｐは、取り除かれたＰＤＭＳ層がスタンプに結合している状態を示している。なお、このＰＤＭＳ層を酸素プラズマで処理して、後にガラス構造物またはＰＤＭＳ構造物に容易に結合できるようにしてもよい。図９Ｑでは、加工されたガラス基板の上部にＰＤＭＳ層の一方を位置付ける。なお、例えば、ＩＴＯなどの導電性コーティングでコーティングすることによってこのガラス基板を加工し、ＤＥＰセルソーターの電極層として当該基板を機能させるようにしてもよい。図９Ｒでは、ＰＤＭＳ層に酸素プラズマ処理を施すことにより、ガラス基板に直接ＰＤＭＳ層を結合することができる。図９Ｓでは、シラン処理後の表面結合と比べて酸素プラズマ処理による直接結合の結合強度の方が強いため、スタンプを除去することができる。このＰＤＭＳ層は、スタンプから分離され、ガラス基板にきれいに付着した状態を保つことができる。この場合、基板上に配置されたＰＤＭＳ層は、第１流路または第２流路を内部に有するＤＥＰセルソーター内の電気絶縁層の下層に該当する。
図９Ｔでは、別のＰＤＭＳ層（一実施形態では、ソーティング流路を内部に有するＤＥＰセルソーター内の電気絶縁層の下層に該当する場合）を、このＰＤＭＳ層が付着されているスタンプを用いて、先に配置したＰＤＭＳ層の上部に位置付けることができる。この第２のＰＤＭＳ層も酸素プラズマで処理して、先に配置したＰＤＭＳ層に直接結合しやすくしてもよい。図９Ｕでは、上記スタンプを用いて第２のＰＤＭＳ層を第１のＰＤＭＳ層に押し付けることにより、第２のＰＤＭＳ層を第１のＰＤＭＳ層に直接結合することができる。図９Ｖでは、図９Ｓの場合とほぼ同じようにしてスタンプを除去することができる。
図９Ｗでは、第３のＰＤＭＳ層（この場合には、第１のＰＤＭＳ層と同様のもの）を第１のＰＤＭＳ層及び第２のＰＤＭＳ層の上部に位置付けることができる。この第３のＰＤＭＳ層は、他のＰＤＭＳ層と同様に酸素プラズマで処理され得る。図９Ｘでは、第３のＰＤＭＳ層を第２のＰＤＭＳ層に直接結合することによってＰＤＭＳ層の３層積層体を形成することができるが、この積層体は、事実上連続する１つの構造物として融合されている。図９Ｙでは、スタンプを除去して、３層のＰＤＭＳ構造物を後に残すことができる。図９Ｚでは、このＰＤＭＳ構造物の露出した上部を加工して、別の硬質基板（例えば、ガラス）に結合することができる。図９ＺＡでは、組み立てられたＰＤＭＳ積層の上部にこの硬質基板を位置付けることができ、図９ＺＢでは、当該硬質基板を上記積層体に結合することができる。
様々な実施形態では、得られた構造物は、形状を通じて層間が非常にきれいなものとなり、具体的には、マイクロ流体装置によく適したものとなる。なお、上記の技術を修正し、必要に応じて特定のステップを省略し、他のステップを加えてもよく、さもなければ、特定の設計要件に合うように上記技術を特化してもよい。例えば、型内に階段状断面を有する形状を形成することができ得るが、それによって共に作製・結合する必要のある個別層の数が少なくなる。図示した技術はＰＤＭＳ層の３層積層体用に示したものであるが、上記のようにしてＰＤＭＳ層を多かれ少なかれ製造して、ＰＤＭＳ層の積層体として組み立てることができる。
ＩＩ．パルスレーザー誘起のオンデマンド型膜バルブを用いた液滴生成
図２は、パルスレーザー駆動の膜バルブを用いた液滴生成器の実施形態を概略的に図示したものである。薄膜（例えば、ＰＤＭＳ膜）を用いてレーザー励起用の染料チャネルを試料チャネルから隔離することにより、パルスレーザーによって生じる反応化学種による潜在的な汚染を防止する。
図２は、パルスレーザー駆動の膜バルブを用いた液滴生成器の実施形態を概略的に図示したものである。薄膜（例えば、ＰＤＭＳ膜）を用いてレーザー励起用の染料チャネルを試料チャネルから隔離することにより、パルスレーザーによって生じる反応化学種による潜在的な汚染を防止する。
各レーザーパルスにより、キャビテーション気泡を発生させて膜を変形させることにより、ノズルを通じて油相中に液滴を絞り出すことができる。大量の試薬を消費する連続相の流れを用いる代わりに、静圧源を用いて、（例えば、水−油）界面を安定に維持することができる。この手法により、高価かつ貴重な試薬の消費が非常に効果的に減少する。１個の液滴が油相中に排出された後、膜が部分的かつ局所的にしか変形しないため、界面は、非常に短い時間で自動的に元の位置に戻ることができる。液滴生成速度は、数百Ｈｚにまで達することができる。このプラットフォームの特定の実施形態において生成される液滴の体積は、図４に示すように８０ｐＬ前後である。
本明細書で説明された装置の様々な実施形態は、マイクロチャネル（マイクロ流体チャネル）を搭載する。「マイクロ流体チャネル」または「マイクロチャネル」という用語は同義的に用いられ、１，０００μｍ未満、より好ましくは約９００μｍ未満、または約８００μｍ未満、または約７００μｍ未満、または約６００μｍ未満、または約５００μｍ未満、または約４００μｍ未満、または約３００μｍ未満、または約２５０μｍ未満、または約２００μｍ未満、または約１５０μｍ未満、または約１００μｍ未満、または約７５μｍ未満、または約５０μｍ未満、または約４０μｍ未満、または約３０μｍ未満、または約２０μｍ未満である少なくとも１つの特性寸法（例えば、幅または径）を有するチャネルを指す。
特定の実施形態では、本明細書で説明された方法及び装置は、不混和性流体を利用してもよい。この文脈において「不混和性」という用語は、２種類の流体に対して用いる場合、これらの流体を特定の比率で混合したときにそれらが溶液を形成しないことを示す。代表的な２種類の不混和性材料は、水と油である。本明細書で用いられる不混和性流体は、特定の比率で混ぜ合わせたときに実質的に溶液を形成しない流体も含む。通常、これらの材料は、比率を等しくして混ぜ合わせた場合にこれらが溶液を形成しないときには、実質的に不混和性である。特定の実施形態では、不混和性流体は、互いにほとんど溶解しない流体、濃度または粘度などの物理的特性のために一定期間が経過しても混合しない流体、及び層流のために一定期間が経過しても混合しない流体を含む。
加えて、このような流体は、液体に制限されることはなく、液体及びガスを含み得る。従って、例えば、液滴を形成する場合、水性溶媒（水など）、任意の数の有機化合物（四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルペンタン、トルエン、２，２，４−トリメチルペンタンなど）などを含むことが企図される。当業者にとっては、相互に不溶な各種溶媒系がよく知られている（例えば、表１を参照）。別の例では、生理学的に正常な量の溶質を含む水性緩衝液の液滴を、高濃度スクロースを含む高濃度の水性緩衝液中に生成してもよい。さらに別の例では、生理学的に正常な量の溶質を含む水性緩衝液の液滴を、生理学的に正常な量の溶質を含む第２の水性緩衝液中に生成してもよい。この場合、２種類の緩衝液は層流によって分離されている。なお別の例では、窒素または空気などのガス中に流体の液滴を生成してもよい。
表１に、互いに混和性または不混和性のいずれかである各種溶媒を示す。別段の記載がない限り、左側の列の溶媒は、右側の列の溶媒とは混合しない。
特定の実施形態では、第１流体及び第２流体は、互いに不混和性である必要はない。このような実施形態では、単にマイクロチャネル内の流速及び個別の気泡を形成するための気泡形成速度を調整するのみで、注入した液滴は互いに分離した状態を保つことができる。
様々な実施形態では、本明細書で説明された装置及び方法によって生成された液滴は、多様な材料を含有または封入することができる。ある実施形態では、液滴は検査試料、細胞、細胞小器官、タンパク質、核酸、酵素、ＰＣＲもしくは他の検査用試薬、生化学物質、染料、または微粒子（例えば、ポリマー微粒子、金属微粒子もしくは顔料）を含有してもよい。なお他の実施形態では、液滴は、先に生成された１つ以上の液滴を封入してもよい。加えて、本発明は水性の液滴システムに限定される必要はない。例えば、このように液滴を生成する方法及び装置をナノ粒子コーティングに使用してもよく、その場合、有機溶媒中の材料を用いて、ナノ粒子の上に各層を堆積し、あるいはナノ粒子を封入することができる。
上記のように、ある実施形態では、流体チャネル内の開口をノズルとして構成することができる。かかるノズルの深さ、内径及び外径を最適化することにより、液滴サイズ、液滴の均一性、流体界面での混合、またはこれらの組み合わせを制御することができる。
特定の実施形態では、流体チャネルを含む材料とは異なる基板上に、本明細書で説明された液滴生成部品及び／または液滴合一部品を設けてもよい。例えば、流体チャネルは、硬質表面上に配置されている弾性材料を用いて製造され得る。好適な流体チャネル材料としては、ＰＤＭＳ、プラスチック及び類似の材料などの可撓性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されることはない。また、流体チャネルは、硬質プラスチック、ガラス、ケイ素、水晶、金属及び類似の材料などの非可撓性材料で構成されてもよい。好適な基板としては、ポリマー、プラスチック、ガラス、水晶または他の絶縁材料などの透明基板が挙げられるが、これらに限定されることはない。他の好適な基板材料としては、不透明プラスチックまたは半透明プラスチック、ケイ素、金属、セラミック及び類似の材料などの非透過材料が挙げられるが、これらに限定されることはない。
上述のパラメータ及び実施例のパラメータ（例えば、１つ以上の流速、レーザー強度、レーザー周波数／波長、チャネル寸法、ポート／ノズル寸法、チャネル壁の剛性、キャビテーション気泡の形成位置など）を変えることにより、特定の望ましい用途に合わせて、液滴の形成、及び／または液滴／粒子／細胞の封入を最適化することができる。
本明細書で説明された液滴生成装置の構造物において、及びこれらの装置を組み込み可能なマイクロ流体装置において利用可能ないくつかの方式、材料及びサイズスケールが存在する。ある実施形態では、液滴生成装置及び接続流体チャネルは、ＰＤＭＳ（または他のポリマー）で構成されており、ソフトリソグラフィを用いて製造される。ＰＤＭＳは、様々な理由（低コスト、光透過性、成形のしやすさ及び弾性特性を含むが、これらに限定されることはない）により、魅力的な材料である。ＰＤＭＳは、従来のシロキサン化学反応及び細胞培養の諸要件（例えば、低毒性、通気性）の双方に適合するといった望ましい化学的特性も有する。例示的なソフトリソグラフィ法では、種型を用意して流体チャネルシステムを形成する。この種型は、マイクロマシニングプロセス、フォトリソグラフィプロセスによって、または当業者に知られた任意の数の方法によって製造され得る。このような方法としては、ウェットエッチング、電子ビーム真空堆積、フォトリソグラフィ、プラズマ促進化学気相成長、分子線エピタキシー、反応性イオンエッチング、及び／または化学的に促進されたイオンビームミリング（Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ著、「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ，Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ，ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」，Ｓｏｃ．Ｐｈｏｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒ．１９９７年；Ｂａｒｄ＆Ｆａｕｌｋｎｅｒ著、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
一旦加工したらプロポリマーに種型を曝すと、次いで、これが硬化されて、パターン付きの複製がＰＤＭＳによって形成される。この複製を種型から除去し、トリミングしてから、必要な箇所に流体入口を設ける。このポリマー複製は、必要に応じてプラズマ（例えば、Ｏ２プラズマ）で処理され、好適な基板（ガラスなど）に結合され得る。Ｏ２プラズマでＰＤＭＳを処理することにより、好適な基板と共形的に接触させるときに緊密かつ不可逆的に密封される表面が生成され、水溶液と合わせて使用するときに負に帯電される流体チャネル壁が利点的に生成される。このように固定電荷が生じることにより、装置を通じて流体を移送させるのに利用可能な界面動電ポンピングが促進される。上記ではＰＤＭＳを用いて液滴生成装置を製造しているが、多くの他の材料をこのポリマーの代わりに使用でき、あるいはこのポリマーと共に使用できることを認めるべきである。例としては、ポリオレフィンプラストマー、ペルフルオロポリエチレン、ポリウレタン、ポリイミド及び架橋フェノール／ホルムアルデヒドポリマー樹脂が挙げられるが、これらに限定されることはない。
ある実施形態では、単一層の装置が企図される。他の実施形態では、複数層の装置が企図される。例えば、市販のＣＡＤプログラムを用いて流体チャネルの複数層ネットワークを設計してもよい。この図案は、種型を作製するためのフォトリソグラフィマスクとして次に用いられる一連の透明フィルムに変換され得る。この種型に突き合わせてＰＤＭＳを鋳造することにより、流体チャネルの複数層ネットワークを含むポリマー複製が得られる。上述したように、このＰＤＭＳ鋳造物をプラズマで処理して、基板に付着させることができる。
上述したように、本明細書で説明された方法及び装置は、具体的にはマイクロ流体装置での使用に適したものである。ある実施形態では、それ故、流体チャネルはマイクロチャネルである。このマイクロチャネルは、約１００ｎｍないし約１μｍから約５００μｍまでの範囲の特性寸法を有する。様々な実施形態では、この特性寸法は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３５、５０または１００μｍから約１５０、２００、２５０、３００または４００μｍまでの範囲である。ある実施形態では、この特性寸法は、約２０、４０または約５０μｍから約１００、１２５、１５０、１７５または２００μｍまでの範囲である。様々な実施形態では、隣接する流体チャネル間の壁の厚さは、約０．１μｍから約５０μｍ、または約１μｍから約５０μｍ、より典型的には約５μｍから約４０μｍの範囲である。特定の実施形態では、隣接する流体チャネル間の壁の厚さは、約５μｍから約１０、１５、２０または２５μｍの範囲である。
様々な実施形態では、流体チャネルの深さは、５、１０、１５、２０μｍから約１ｍｍ、８００μｍ、６００μｍ、５００μｍ、４００μｍ、３００μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、５０μｍ、４０μｍまたは約３０μｍの範囲である。特定の実施形態では、流体チャネルの深さは、約１０μｍから約６０μｍ、より好ましくは約２０μｍから約４０または５０μｍの範囲である。ある実施形態では流体チャネルを開放することができるが、他の実施形態では流体チャネルを覆ってもよい。
上述したように、ある実施形態にはノズルが存在する。特定の実施形態では、ノズルが存在する場合、そのノズルの直径は、約０．１μｍまたは約１μｍから約３００μｍ、２００μｍまたは約１００μｍまでの範囲とすることができる。特定の実施形態では、ノズルの直径は、約５、１０、１５または２０μｍから約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または約８０μｍまでの範囲とすることができる。ある実施形態では、ノズルの直径は、約１、５、１０、１５または２０μｍから約２５、３５または４０μｍの範囲である。
ある実施形態では、本明細書で説明された方法及び装置は、０液滴／秒、約２液滴／秒、約５液滴／秒、約１０液滴／秒、約２０液滴／秒、約５０液滴／秒、約１００液滴／秒、約５００液滴／秒または約１０００液滴／秒から、約１，５００液滴／秒、約２，０００液滴／秒、約４，０００液滴／秒、約６，０００液滴／秒、約８，０００液滴／秒、約１０，０００液滴／秒、約２０，０００液滴／秒、約５０，０００液滴／秒及び約１００，０００液滴／秒までの範囲の速度で液滴を生成することができる。
様々な実施形態では、本明細書で説明された装置及び方法は、実質的な連続体積の液滴を生成することができる。液滴の体積は、約０．１ｆＬ、約１ｆＬ、約１０ｆＬ及び約１００ｆＬから、約１μＬ、約５００ｎＬ、約１００ｎＬ、約１ｎＬ、約５００ｐＬまたは約２００ｐＬの範囲の体積を提供するように制御することができる。特定の実施形態では、液滴の体積制御は、約１ｐＬから約１５０ｐＬ、約２００ｐＬ、約２５０ｐＬまたは約３００ｐＬの範囲である。
上記に示したように、本明細書で説明されたマイクロチャネルに液滴を形成／合一する注入装置は、マイクロ流体「チップ」上に、または微粒子のコーティング、微粒子薬物担体の形成などを行う製造システムの流れの中に、他の処理モジュールと一体化したシステムを提供することができる。しかしながら、これらの利用は単なる例示であり、限定的なものではない。
マイクロ流体装置は、数ナノリットルほどの小さな体積を操作することができる。マイクロ流体の反応体積が単一の哺乳動物細胞のサイズに近いため、これらの装置を用いた単一細胞ｍＲＮＡ解析において材料の損失が最小化される。細胞の死と共にｍＲＮＡが急激に劣化するため、マイクロ流体装置内部で生細胞を処理できることは、単一細胞トランスクリプトームの研究にとって大いに有利となる。単一のヒト胚性幹細胞（ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ：ｈＥＳＣ）における遺伝子発現の研究用に１０ｎＬの反応器を２６個並列にした高集積マイクロ流体装置が報告されている（Ｚｈｏｎｇ等著、Ｌａｂ ｏｎ ａ Ｃｈｉｐ、２００８年、８巻、６８−７４頁；Ｚｈｏｎｇ等著、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８年、１５巻、２８９７−２９００頁）。各種マイクロ流体装置では、細胞捕獲、ｍＲＮＡ捕獲／精製、ｃＤＮＡ合成／精製を含む、単一細胞ｃＤＮＡを得るための全てのシステムが本装置内で実現される。本装置及び本方法は、例えば、さらに処理を施すことができるように各細胞を封入し、かつ／または分離する効果的な手段を提供する。
任意の数の手法を用いることにより、本明細書で説明された装置のチャネルに沿って流体、または液滴、粒子、細胞などの混合物を輸送することができる。こうした手法としては、重力流、シリンジポンプ、蠕動ポンプ、界面動電ポンプ、気泡駆動ポンプ及び気圧駆動ポンプが挙げられるが、これらに限定されることはない。
特定の例示的な、ただし限定的ではない実施形態では、本明細書で説明されたプラットフォームの２つの主用途が企図される。このような用途としては、以下のものが挙げられる。
１．大規模なコンビナトリアル混合薬物ライブラリの迅速な生成：高反復率のパルスレーザーに結合された２Ｄ走査ミラーを用いて、同一のマイクロ流体チップ上に設けられた並列型液滴生成器（例えば、図６を参照）を支援することができる。本明細書で説明された３Ｄマイクロ流体製造技術により、２Ｄマイクロ流体に見られる相互接続の交差問題を解決することができ、さらに、３Ｄマイクロチャネルの経路を選択して、同一チップ上において数百の試料チャネルまで対応できることにより、大規模に複合化したコンビナトリアルライブラリを生成することができる。１００万の異なった化学的組み合わせを有する大規模ライブラリの生成に要するのは、３時間未満となり得る（１００組み合わせ／秒）。
２．本明細書で説明された液滴生成・合一プラットフォームは、米国特許公開第２０１２／０２３６２９９号に記載された筆者らのＰＬＡＣＳシステムと容易に一体化することができ、それにより、単一細胞の封入を高速に行い、それと共に、細胞が捕獲された液滴であって、細胞溶解緩衝液、プライマー及び他のＰＣＲ緩衝液といった単一細胞ＰＣＲ解析用の他の生化学試薬を含む液滴を下流で合一することができる（図７）。このように一体化されたシステムにより、単一細胞の光学的サインのみならず、ｍＲＮＡ発現レベルなどの分子レベルの解析データをも同時に提供することができる初めての高スループットＦＡＣＳシステムが可能となる。
本明細書において様々な実施態様を説明してきたが、それらは単なる例示として提示されたものであり、限定的なものではないことを理解すべきである。従って、本開示の範囲は、本明細書で説明された任意の実施態様によって限定されるべきではなく、以下において後に提示される特許請求の範囲及びその均等物に従ってのみ定められるべきである。本明細書で説明された実施例及び実施形態は単に例示のためのものであり、その範囲内での種々の改良または変更は、当業者に対して示唆され、本出願の趣旨及び範囲内、かつ添付された特許請求の範囲の適用範囲内に含まれるべきものであることが理解される。本明細書で言及される全ての公報、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、参照によってその内容全体が本明細書に援用される。しかしながら、参照により本明細書に援用された参照における用語の定義または使用が、本明細書で提供されるその用語の定義に矛盾または反する場合、本明細書で提供されるその用語の定義を適用するものとし、参照におけるその用語の定義は適用しないものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非排他的に要素、部品、またはステップに言及するものとして解釈すべきであり、言及される要素、部品またはステップが存在しても、利用されても、明示的に参照されない別の要素、部品またはステップと組み合わされてもよいことを示している。
Claims (100)
- マイクロ流体の液滴合一部品であって、
キャリア流体に含まれる第１流体の液滴を含む流体流れから前記キャリア流体を排出する複数の側部流路を設けるために離間配置された複数の素子を含む中央チャネルと、
前記中央チャネルの幅を制御するために配置された変形可能な横膜バルブと、を含む液滴合一部品。 - 前記横膜バルブが空気圧作動の横膜バルブである、請求項１の液滴合一部品。
- 前記中央チャネルの幅が前記複数の側部流路を経て下流に行くに従って減少する、請求項１または請求項２に記載の液滴合一部品。
- 前記側部流路の幅は、同一位置の前記中央チャネルの幅よりも狭く、かつ前記中央チャネル内の液滴の平均直径よりも小さい、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記複数の素子がマイクロピラーアレイを備える、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記横膜バルブが、前記複数の素子の最後の箇所、またはその下流に配置されている、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記マイクロピラーアレイは、下流方向に傾斜された側部流路を形成するピラーの組を含む、請求項５に記載の液滴合一部品。
- 前記横膜バルブは、ピラーの最後の（下流の）組の箇所、またはその下流に配置されている、請求項７の液滴合一部品。
- 前記ピラーは、約０．１μｍから約１００μｍの範囲のピラー間間隔を提供するように構成されている、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記ピラーは、約０．１μｍから約１０μｍの範囲のピラー間間隔を提供するように構成されている、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記変形可能な横膜バルブは、前記複数の素子の下流端で、制御可能な可変サイズの構造物を形成するように構成されている、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記変形可能な横膜バルブは、横方向に変形するように構成されている、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記変形可能な横膜バルブは、縦方向に変形するように構成されている、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記マイクロピラーアレイは、ガラス、金属、セラミック、鉱物、プラスチック及びポリマーからなる群から選択された材料から形成されている、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記マイクロピラーアレイは、弾性材料から形成されている、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の液滴合一部品。
- 前記弾性材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリオレフィンプラストマー（ＰＯＰ）、ペルフルオロポリエチレン（ａ−ＰＦＰＥ）、ポリウレタン、ポリイミド、及び架橋ＮＯＶＯＬＡＣ（登録商標）（フェノールホルムアルデヒドポリマー）樹脂からなる群から選択された、請求項１５に記載の液滴合一部品。
- マイクロ流体の液滴生成器であって、
第２流体を含む第２マイクロ流体チャネルに隣接する、第１流体を含む第１マイクロ流体チャネルであって、前記第１流体が第２流体に実質的に不混和性である第１マイクロ流体チャネルと、
キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室であって、前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室の内容物が変形可能なチャネル壁または室壁によって前記第１マイクロ流体チャネルの内容物から隔離されており、前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡が形成されると前記変形可能なチャネル壁または室壁を変形させられるように構成され、前記第１マイクロ流体チャネルの上または下に配置されているキャビテーションチャネルまたはキャビテーション室と、を含む液滴生成器。 - 前記第１マイクロ流体チャネルは、ポートまたはチャネルを介して前記第２マイクロ流体チャネルと流体連通している、請求項１７の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルの第１部分は、前記第２マイクロ流体チャネルから離れて第１距離で配置され、前記第１マイクロ流体チャネルの第２部分は、前記第２マイクロ流体チャネルから離れて第２距離で配置されており、前記第２距離は前記第１距離よりも小さい、請求項１７または請求項１８に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルが第３部分を含み、前記第３部分は、前記第２部分が前記第１部分と前記第３部分の間に配置され、前記第１マイクロ流体チャネルの前記第３部分が前記第２マイクロ流体チャネルから離れて第３距離で配置され、前記第３距離が前記第２距離よりも大きくなるように配置されている、請求項１９に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大幅が約０．１μｍから約５００μｍの範囲である、請求項１７から請求項２０のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大幅が約５０μｍから約１００μｍの範囲である、請求項１７から請求項２０のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の幅が約１００μｍである、請求項１７から請求項２０のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大深さが約０．１μｍから約５００μｍの範囲である、請求項１７から請求項２３のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の最大深さが約４０μｍから約８０μｍの範囲である、請求項１７から請求項２３のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方の典型的な深さが約５０μｍである、請求項１７から請求項２３のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室の典型的な深さが約１００μｍから約１５０μｍの範囲である、請求項１７から請求項２６のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記液滴生成器は、約１ａＬから約１μＬの範囲の体積の液滴を生成するように構成されている、請求項１７から請求項２７のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記液滴生成器は、約１ｐＬから約１５０ｐＬの範囲の体積の液滴を生成するように構成されている、請求項２８に記載の液滴生成器。
- 前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室がキャビテーションチャネルである、請求項１７から請求項２８のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記キャビテーションチャネルは、前記キャビテーションチャネルの内容物を流れさせ、それによって内部に形成されている気泡の消失を促進する、請求項３０に記載の液滴生成器。
- 前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が前記第１マイクロ流体チャネルの上に配置されている、請求項１７から請求項３１のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が前記第１マイクロ流体チャネルの下に配置されている、請求項１７から請求項３１のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が染料を含む、請求項１７から請求項３３のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室が光吸収ナノ粒子または光吸収マイクロ粒子あるいはその両方を含む、請求項１７から請求項３３のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルは、実質的な静圧下で前記第１流体を供給することにより、前記第１流体と前記第２流体の間に安定な界面を生成するように構成されている、請求項１７から請求項３５のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１流体が水性流体を含む、請求項１７から請求項３６のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第２流体が油または有機溶媒を含む、請求項１７から請求項３７のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第２流体は、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ペンタン、トルエン及び２，２，４−トリメチルペンタンからなる群から選択された溶媒を含む、請求項３８の液滴生成器。
- 前記第２流体が油を含む、請求項３８に記載の液滴生成器。
- 前記ポートまたはチャネルがノズルを含む、請求項１７から請求項４０のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方は、ガラス、金属、セラミック、鉱物、プラスチック及びポリマーからなる群から選択された材料から形成されている、請求項１７から請求項４１のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１マイクロ流体チャネルまたは前記第２マイクロ流体チャネルあるいはその両方が弾性材料から形成されている、請求項１７から請求項４２のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記弾性材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリオレフィンプラストマー（ＰＯＰ）、ペルフルオロポリエチレン（ａ−ＰＦＰＥ）、ポリウレタン、ポリイミド、及び架橋ＮＯＶＯＬＡＣ（登録商標）（フェノールホルムアルデヒドポリマー）樹脂からなる群から選択された、請求項４３に記載の液滴生成器。
- 前記液滴生成器は、約１，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約２，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約４，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約６，０００液滴／秒より速い速度で、またはより好ましくは約８，０００液滴／秒より速い速度でオンデマンドに液滴を生成することができる、請求項１７から請求項４４のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記装置は、０液滴／秒、１液滴／秒、２液滴／秒、約５液滴／秒、約１０液滴／秒、約２０液滴／秒、約５０液滴／秒、約１００液滴／秒、約５００液滴／秒または約１０００液滴／秒から、約１，５００液滴／秒、約２，０００液滴／秒、約４，０００液滴／秒、約６，０００液滴／秒、約８，０００液滴／秒、約１０，０００液滴／秒、約２０，０００液滴／秒、約５０，０００液滴／秒または約１００，０００液滴／秒までの範囲の速度でオンデマンドに液滴を生成することができる、請求項１７から請求項４４のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記装置は、約１，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約１０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約２０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約４０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約５０，０００液滴／秒より速い速度で、より好ましくは約８０，０００液滴／秒より速い速度で、またはより好ましくは約１００，０００液滴／秒より速い速度でオンデマンドに液滴を生成することができる、請求項１７から請求項４４のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記液滴生成器は、前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡を形成するように構成されたエネルギー源を含むシステム内に存在する、請求項１７から請求項４７のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記エネルギー源が光エネルギー源またはマイクロ波放出器を含む、請求項４８に記載の液滴生成器。
- 前記エネルギー源がレーザーを含む、請求項４８に記載の液滴生成器。
- 前記エネルギー源がパルスレーザーを含む、請求項５０に記載の液滴生成器。
- 前記液滴生成器は、ポリマー、プラスチック、ガラス、水晶、誘電材料、半導体、ケイ素、ゲルマニウム、セラミック、及び金属または合金からなる群から選択された材料を含む基板上に配置されている、請求項１７から請求項５１のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記液滴生成器が他のマイクロ流体部品と一体化されている、請求項１７から請求項５２のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記他のマイクロ流体部品は、ＰＤＭＳチャネル、ウェル、バルブからなる群から選択された、請求項５３に記載の液滴生成器。
- 前記液滴生成器がラボオンチップの部品である、請求項５３に記載の液滴生成器。
- 前記第１流体は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）用の１種以上の試薬を含む、請求項１７から請求項５５のいずれか一項に記載の液滴生成器。
- 前記第１流体は、ＰＣＲプライマー、ＰＣＲテンプレート、ポリメラーゼ及びＰＣＲ反応緩衝液からなる群から選択される１種以上の試薬を含む、請求項５６に記載の液滴生成器。
- マイクロ流体の液滴を操作する装置であって、
請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の１つ以上の液滴合一部品、及び
請求項１７から請求項５７のいずれか一項に記載の任意に１つ以上の液滴生成器、を載置し、または含む基板を備える装置。 - 前記装置は、前記横膜バルブを絞る量とタイミングを制御する制御部をさらに備える、請求項５８の装置。
- 前記装置は、請求項１７から請求項５７のいずれか一項に記載の１つ以上の液滴生成器を備える、請求項５８または請求項５９に記載の装置。
- 前記装置が少なくとも２つの液滴生成器を備える、請求項５８から請求項６０のいずれか一項に記載の装置。
- 前記装置が少なくとも４つの液滴生成器を備える、請求項６１に記載の装置。
- 複数の液滴生成器は、第２マイクロ流体チャネルを共有し、前記共有された第２マイクロ流体チャネルに液滴を注入するように構成されている、請求項６１または請求項６２に記載の装置。
- 液滴合一部品は、前記共有された第２マイクロ流体チャネルから液滴を受けて合一するように配置されている、請求項６３に記載の装置。
- 液滴を生成し、または粒子もしくは細胞を封入し、あるいはその両方を行うシステムであって、請求項１７から請求項５７のいずれか一項に記載の液滴生成器と、流体内にガス気泡を形成するための励起源と、を含むシステム。
- 前記励起源が光エネルギー源を含む、請求項６５に記載のシステム。
- 前記励起源が非コヒーレントな光エネルギー源を含む、請求項６６に記載のシステム。
- 前記励起源がレーザーを含む、請求項６６に記載のシステム。
- 前記システムは、前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室に光エネルギーを集束させるように構成された対物レンズを含む、請求項６６から請求項６８のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記システムが１／２波長板を含む、請求項６９に記載のシステム。
- 前記システムが偏光子を含む、請求項６９または請求項７０に記載のシステム。
- 前記偏光子が偏光ビームスプリッターキューブを含む、請求項７１に記載のシステム。
- 前記システムは、前記光エネルギー源によって放出される光パルスの発生タイミング、前記光エネルギー源によって放出されるパルスの発生周波数、前記光エネルギー源によって放出されるパルスの波長、前記光エネルギー源によって放出されるパルスのエネルギー、及び前記光エネルギー源によって放出されるパルスの標的または位置のうちの少なくとも１つを調整する制御部を含む、請求項６６から請求項７２のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記システムは、前記システム内の粒子、液滴または細胞を検出するための部品をさらに含む、請求項６５から請求項７３のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記部品は、光検出システム、電気検出システム、磁気検出システムまたは音波検出システムを備える、請求項７４に記載のシステム。
- 前記部品は、散乱、蛍光発光またはラマン分光信号を検出する光検出システムを備える、請求項７４に記載のシステム。
- マイクロ流体システム内の液滴の一体化方法であって、マイクロ流体チャネルを通り、請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の複数の液滴を合一させる１つ以上の液滴合一部品の１つ以上の前記中央チャネルに流れ込む複数の液滴を供給すること、を含む一体化方法。
- 液滴合一のタイミングまたは合一される液滴の数あるいはその両方を制御するために、前記横膜バルブによって与えられる絞りを変化させることをさらに含む、請求項７７に記載の一体化方法。
- 前記絞りを前記変化させることは、１つ以上の前記横膜バルブを空気圧で作動させる制御部を操作することを含む、請求項７８に記載の一体化方法。
- 液滴の生成方法であって、
請求項１７から請求項５７のいずれか一項に記載の液滴生成器に対し、前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡を形成することにより前記変形可能なチャネル壁または室壁を変形させて前記第２マイクロ流体チャネル内の前記第２流体に前記第１流体の液滴を注入するように構成されたエネルギー源を適用すること、を含む生成方法。 - エネルギー源を前記利用することは、レーザーを利用して前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内にキャビテーション気泡を発生させることを含む、請求項８０に記載の生成方法。
- 前記生成方法は、パルスレーザーによって放出されるパルスの発生タイミング、前記パルスレーザーによって放出されるパルスの発生周波数、前記パルスレーザーによって放出されるパルスの波長、前記パルスレーザーによって放出されるパルスのエネルギー、及び前記パルスレーザーによって放出されるパルスの標的または位置のうちの少なくとも１つを調整する制御部を用いることを含む、請求項８１に記載の生成方法。
- 複数のキャビテーション気泡を少なくとも１０００Ｈｚの周波数で個別かつ追加的に生成することをさらに含む、請求項８０から請求項８２のいずれか一項に記載の生成方法。
- 前記生成方法が１ｋＨｚ以上の周波数で繰り返される、請求項８３に記載の生成方法。
- 前記第１流体は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）用の１種以上の試薬を含む、請求項８０から請求項８４のいずれか一項に記載の生成方法。
- 前記第１流体は、ＰＣＲプライマー、ＰＣＲテンプレート、ポリメラーゼ及びＰＣＲ反応緩衝液からなる群から選択された１種以上の試薬を含む、請求項８５に記載の液滴生成器。
- 液滴の生成及び一体化方法であって、
請求項１７から請求項５７のいずれか一項に記載の１つ以上の液滴生成器、及び請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の１つ以上の液滴合一部品であって、前記１つ以上の液滴生成器の少なくとも１つによって生成される液滴を受けるように前記１つ以上の液滴合一部品の少なくとも１つが配置されている１つ以上の液滴合一部品を備える装置を提供すること、
前記１つ以上の液滴生成器の１つ以上におけるキャビテーションチャネルまたはキャビテーション室に対し、前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内に気泡を形成することにより前記変形可能なチャネル壁または室壁を変形させて前記第２マイクロ流体チャネル内の前記第２流体に前記第１流体の液滴を注入するように構成されたエネルギー源を適用すること、及び
前記１つ以上の液滴生成器によって生成された複数の液滴を、一体化した液滴流体を形成するように構成された前記１つ以上の液滴合一部品の少なくとも１つにおいて受けること、を含む生成及び一体化方法。 - 前記装置が複数の液滴生成器を備える、請求項８７に記載の生成及び一体化方法。
- 前記装置が少なくとも３つの液滴生成器を備える、請求項８７に記載の生成及び一体化方法。
- 前記装置が複数の液滴合一部品を備える、請求項８７から請求項８９のいずれか一項に記載の生成及び一体化方法。
- 前記装置が少なくとも３つの液滴合一部品を備える、請求項９０に記載の生成及び一体化方法。
- エネルギー源を前記利用することは、レーザーを利用して前記キャビテーションチャネルまたはキャビテーション室内にキャビテーション気泡を発生させることを含む、請求項８７から請求項９１のいずれか一項に記載の生成及び一体化方法。
- 前記生成及び一体化方法は、パルスレーザーによって放出されるパルスの発生タイミング、前記パルスレーザーによって放出されるパルスの発生周波数、前記パルスレーザーによって放出されるパルスの波長、前記パルスレーザーによって放出されるパルスのエネルギー、及び前記パルスレーザーによって放出されるパルスの標的または位置のうちの少なくとも１つを調整する制御部を用いることを含む、請求項９２に記載の生成及び一体化方法。
- 複数のキャビテーション気泡を少なくとも１０００Ｈｚの周波数で個別かつ追加的に生成することをさらに含む、請求項８７から請求項９３のいずれか一項に記載の生成及び一体化方法。
- 前記生成及び一体化方法が１．２ｋＨｚ以上の周波数で繰り返される、請求項９４に記載の生成及び一体化方法。
- 前記第１流体は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）用の１種以上の試薬を含む、請求項８７から請求項９５のいずれか一項に記載の生成及び一体化方法。
- 前記第１流体は、ＰＣＲプライマー、ＰＣＲテンプレート、ポリメラーゼ及びＰＣＲ反応緩衝液からなる群から選択された１種以上の試薬を含む、請求項９６に記載の生成及び一体化方法。
- 前記装置は、他のマイクロ流体部品を備え、または前記他のマイクロ流体部品と一体化されている、請求項８７から請求項９７のいずれか一項に記載の生成及び一体化方法。
- 前記他のマイクロ流体部品は、ＰＤＭＳチャネル、ウェル、バルブからなる群から選択される、請求項９８に記載の生成及び一体化方法。
- 前記装置は、ラボオンチップを備え、または前記ラボオンチップと一体化されている、請求項９８に記載の生成及び一体化方法。
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