IT202100014972A1 - Sistema microfluidico a liquidi espansi per la produzione di drug carrier - Google Patents
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Description
Descrizione dell?invenzione Industriale avente per titolo:
?SISTEMA MICROFLUIDICO A LIQUIDI ESPANSI PER LA PRODUZIONE DI DRUG CARRIER?
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un metodo e ad un dispositivo finalizzato alla produzione di nano-vescicole, aventi la funzione di drug carrier (trasportatori di farmaci).
Il principale settore tecnico di riferimento ? il drug delivery, ovvero la scienza che regola i meccanismi di incapsulamento e somministrazione di farmaci e/o biomolecole ad alto potenziale terapeutico.
Poich? le tecnologie del settore sono state sviluppate per il funzionamento sia a basse che ad alte pressioni, la tecnologia secondo l?invenzione afferisce anche al campo dell?ingegneria chimica e della chimica farmaceutica; per via delle applicazioni potenziali del processo, sono considerabili settori di appartenenza anche il biotecnologico, biomedico e, pi? in generale, il settore farmaceutico.
La maggior parte delle tecnologie di produzione di nano-vescicole ? supportata essenzialmente da metodi convenzionali che lavorano a pressione atmosferica. Nel settore della microfluidica, in particolare, il metodo prevede l?utilizzo di canali di diametro micrometrico. La maggiore problematica ? legata alla variabilit? del regime di flusso all?interno dei microcircuiti, dovuta all?impossibilit? di lavorare a pressioni operative superiori a quella atmosferica.
La domanda di brevetto CN102068409A (Method for preparing mono-disperse microemulsion, liposome and microsphere based on microfluidic technology) descrive le propriet? del prodotto ottenuto, come contenuto molecolare e diametro medio delle particelle.
Il brevetto PL233759B1 (Microfluidic multichamber device for encapsulation of active substances) descrive il dispositivo microfluidico costituito da tubi capillari in vetro. Il dispositivo viene definito come ?lab-on-chip?.
Il brevetto US9381477B2 (Microfluidic synthesis of organic nanoparticles) descrive la produzione di nanoparticelle polimeriche per il drug delivery con elevate caratteristiche di omogeneit?, mediante nanoprecipitazione usando soluzioni polimeriche e solventi organici.
Il brevetto US10864162B2 (Mass production and size control of nanoparticles through controlled microvortices) descrive l?uso di flussi laminari incrociati per la produzione di nanoparticelle polimeriche, lipidiche e ibride con supporti di microfluidica.
Il brevetto KR102168053B1 (High-speed on demand microfluidic droplet generation and manipulation) descrive il controllo dello spessore dei canali, nel chip microfluidico.
La domanda di brevetto CN112283064A (Ultrahigh-pressure multi-component micro-fluidic device) descrive la pressurizzazione dei canali microfluidici.
I metodi noti sono caratterizzati da numerose problematiche, fra cui una scarsa riproducibilit?, dimensioni non applicabili a somministrazioni destinate a tessuti umani e condizioni di sterilit? carenti nell?ambito della produzione.
Gli studi scientifici nel campo della microfluidica riguardano la produzione di nanocarriers lipidici e polimerici, effettuata a pressione atmosferica, senza particolare riferimento al controllo delle portate di alimentazione e al controllo remoto della temperatura. Mancano inoltre riferimenti alla produzione one-shot in condizioni di sterilit?, attuabile ad applicazioni dirette in protocolli in vivo.
I processi attualmente utilizzati sono largamente specializzati nella miscelazione di fluidi per la produzione di nano-vescicole, o nanocarriers, a pressione atmosferica. Questo implica valori dei coefficienti di trasporto di materia caratteristici di sistemi liquidi, diversi per due o tre ordini di grandezza rispetto a quelli tipici dei liquidi espansi. Inoltre, i circuiti di microfluidica attualmente in uso, utilizzano materiali non adatti all?esercizio di alte pressioni; infatti, i circuiti utilizzano materiali polimerici sintetici, spesso anche standardizzati da aziende che producono i chip direttamente in modalit? ?ready-to-use?/?plug and play?.
I processi cos? descritti mostrano una limitata versatilit? nella produzione di nanocarriers, potendo lavorare in un range limitato di parametri operativi (pressione atmosferica, range limitato di temperatura operativa e resistenza al trasporto di materia caratteristica dei liquidi).
Dal punto di vista dei parametri di processo, presentano difficolt? nel controllo del regime di flusso all?interno dei canali, con difficile controllo nel mantenimento dei regimi turbolenti o laminari durante il processo di produzione. Inoltre, i circuiti di microfluidica descritti, di solito non possiedono un accurato sistema dedicato di controllo dei parametri operativi, quali la temperatura e la pressione.
Inoltre, il rapporto di alimentazione fra le portate di soluzione acquosa e di solvente organico non sono quasi mai controllate, e la sterilit? del prodotto non ? quasi mai descritta. Non si ? valutata la possibilit?, infine, di lavorare in modalit? contro-corrente, confrontando i risultati in termini di efficienza con la modalit? cocorrente.
Infine, la maggior parte dei brevetti prevede l?uso della microfluidica per una specifica applicazione farmaceutica, quindi l?invenzione viene generalmente incentrata sul prodotto ottenuto mediante tecnologia microfluidica, e non su un approccio ripensato e rielaborato della tecnica in s?.
Scopo della presente invenzione ? quello di superare almeno in parte gli inconvenienti lamentati, fornendo un metodo e un dispositivo idonei alla preparazione di drug carriers utilizzabili per una vasta gamma di impieghi.
Quello descritto e altri scopi, come verr? esplicitato nel seguito, vengono raggiunti attraverso un metodo e un dispositivo rispettivamente conformi alle rivendicazioni 1 e 2.
Il metodo per la produzione di ?drug carriers?, in particolare nano-carriers, (trasportatori di farmaci) di natura lipidica, polimerica e ibrida, ? del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei farmaci incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, ed ? caratterizzato dal fatto di:
- generare un primo flusso costituito da una fase comprendente un liquido espanso in cui sono sciolti lipidi;
- generare un secondo flusso comprendente una fase idrofila nella quale ? eventualmente presente un farmaco idrofilo;
- mescolare detti primo e secondo flusso facendoli passare in un microcircuito;
- prelievo del drug carrier contenente il farmaco all?uscita di detto microcircuito;
detto processo di miscelazione avvenendo a temperatura e pressione controllata, dette temperatura e pressione essendo scelte in funzione della natura dei componenti di detti primo e secondo flusso.
Il dispositivo microfluidico per la produzione di ?drug carriers?, in particolare nanocarriers, (trasportatori di farmaci) di natura lipidica, polimerica e ibrida, ? del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei farmaci incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, ed ? caratterizzato dal fatto di prevedere almeno un microcircuito in cui convergono:
- una prima linea di alimentazione, percorsa da un primo flusso comprendente un liquido espanso nel quale sono sciolti i fosfolipidi e un eventuale farmaco lipofilo;
- una seconda linea di alimentazione, percorsa da un secondo flusso comprendente una fase idrofila nella quale ? stato disciolto un eventuale farmaco idrofilo;
- una linea di uscita da detto microcircuito predisposta per il prelievo dei drug carrier nei quali ? stato incapsulato il farmaco.
Forme di realizzazione preferite e varianti non banali della presente invenzione formano l?oggetto delle rivendicazioni dipendenti.
Resta inteso che tutte le rivendicazioni allegate formano parte integrante della presente descrizione.
Secondo una forma preferita di attuazione, una pluralit? di dispositivi microfluidici vengono disposti in modo da lavorare in parallelo e/o in serie, allo scopo di aumentare la produttivit? e la versatilit? del sistema.
Inoltre i dispositivi possono essere posti in immersione in un liquido a temperatura controllata, in modo da controllare pi? efficacemente la temperatura di processo.
Il trovato secondo l?invenzione presenta i seguenti vantaggi rispetto alla tecnica attuale. Un primo vantaggio ? dovuto all?impiego di liquidi espansi che consente un mix migliorato delle specie trattate nel dispositivo e la possibilit? di migliorare il mescolamento delle fasi e controllare le dimensioni medie e la distribuzione delle dimensioni dei nano-carriers, grazie al regime di turbolenza generato dalla presenza di un liquido espanso ad elevate pressioni, operanti in determinati range, e grazie alla ridotta resistenza al trasporto di materia.
Un altro vantaggio consiste nella possibilit? di sostituzione di un singolo dispositivo, quindi con eventuale modifica del circuito microfluidico, all?interno di un insieme di dispositivi microfluidici, in base alle esigenze di produzione.
Un altro vantaggio consiste nel miglior controllo di temperatura, grazie all?immersione in un fluido a temperatura controllata. Detto controllo di temperatura permette inoltre di ridurre fortemente l?effetto Joule-Thomson dovuto alla depressurizzazione in fase di raccolta del prodotto.
Un altro vantaggio consiste nell?ingombro ridotto del sistema di dispositivi in parallelo; ci? aumenta soprattutto la facilit? di posizionamento in cappa chimica da laboratorio.
La presente invenzione verr? meglio descritta da alcune forme preferite di realizzazione, fornite a titolo esemplificativo e non limitativo, con riferimento ai disegni allegati, nei quali:
- le FIGG. 1 (a, b) mostrano secondo una vista prospettica e due viste ortogonali un dispositivo secondo l?invenzione;
- la FIG. 2 mostra un insieme di ?n? dispositivi microfluidici alimentati in parallelo, aventi due sistemi di pompaggio in ingresso in comune, e un collettore dei prodotti in comune;
- la FIG. 3 mostra una pluralit? di dispositivi microfluidici inseriti in una vasca piana percorsa da un fluido termoregolante;
- le FIGG. 4 (a, b, c) mostrano tre varianti del dispositivo secondo l?invenzione.
Con riferimento alle FIGG. 1 (a, b), con (10) ? indicato un dispositivo microfluidico, secondo l?invenzione, comprendente un circuito microfluidico (1), che ? caratterizzato da canali di diametro micrometrico e di lunghezza e tortuosit? variabili.
Secondo una forma preferita di attuazione, la struttura del dispositivo microfluidico (10) ha la forma di un parallelepipedo, con una prima linea di alimentazione (2), una seconda linea di alimentazione (3) ed una linea di uscita (4). Le linee di alimentazione (2) e (3) sono preferibilmente saldate a una delle facce laterali del dispositivo, per evitare perdite di carico dovute al passaggio del liquido espanso e, quindi, alle elevate pressioni.
Quella del liquido espanso e dell?acqua sono le due linee di alimentazione distinte e separate (2, 3), che sono saldate sulla faccia esterna del circuito, e che confluiscono quindi nei due canali microfluidici di ingresso nel dispositivo (10).
Sulla superficie superiore del dispositivo (10) ? preferibilmente alloggiato un sensore di temperatura (5).
Il dispositivo (10) ? preferibilmente realizzato con tecniche di additive manufacturing in acciaio inox, ed ? quindi facilmente sterilizzabile.
Detta prima linea di alimentazione (2) comprende un primo condotto (21) ed una prima pompa di precisione per alta pressione (22) per l?introduzione del liquido espanso nel circuito microfluidico (1).
Detta seconda linea di alimentazione (3) comprende un secondo condotto (31) ed una seconda pompa di precisione per alta pressione (32) per l?introduzione della fase idrofila nel circuito microfluidico (1).
Detta linea di uscita (4) comprende un terzo condotto(41), che funge da collettore, attraverso il quale viene raccolto il drug carrier contenente il farmaco incapsulato.
Dette pompe di precisione (22, 32) comprimono i flussi che percorrono dette prima e seconda linea di alimentazione (2, 3) al circuito microfluidico (1), ad una pressione compresa tra 1 e 300 bar, in funzione della natura di detti flussi.
Il diametro dei condotti (1) ? compreso tra 50 e 300 ?m. Secondo una forma preferita di attuazione, detto diametro ? 80 ?m.
Attraverso la prima linea di alimentazione (2) viene introdotta nel microcircuito (1) il liquido espanso, mentre attraverso la seconda linea di alimentazione (3) viene introdotta nel circuito microfluidico (1) la fase idrofila.
I due liquidi percorrono il microcircuito (1) in cui si mescolano e vengono prodotte le vescicole nano-carriers lipidici o polimerici, che sono raccolte attraverso la linea di uscita (4) ed il collettore (41).
In FIG. 2 ? mostrato un insieme di ?n? dispositivi microfluidici (10) alimentati in parallelo, al fine di aumentare la produttivit? del sistema.
Ciascun dispositivo (10) occupa uno spazio superficiale limitato (non pi? di 10 cm<2>), quindi in poco spazio possono essere riuniti parecchi dispositivi microfluidici (10), a tutto vantaggio della produttivit? e della compattezza del sistema.
Nell?esempio di FIG. 2, la prima linea di alimentazione (2) parte dal primo condotto (21), attraversa la prima pompa di alta pressione (22) e quindi si suddivide in ?n? rami per poter alimentare gli ?n? dispositivi (10).
Analogamente, la seconda linea di alimentazione (3) parte dal secondo condotto (31), attraversa la seconda pompa di alta pressione (32) e quindi si suddivide in ?n? rami per poter alimentare gli ?n? dispositivi (10).
Infine le ?n? linea di uscita (4) si riuniscono in un solo condotto che conduce al collettore di uscita (41), ove si raccoglie il prodotto, ovvero il farmaco incapsulato in vescicole nano-carrier.
Secondo una forma preferita di attuazione, mostrata in FIG. 3, ? prevista l?aggiunta al sistema di una vasca piana (6) percorsa da un fluido termoregolante, a temperatura fissata in funzione dei flussi trattati, per evitare fenomeni di oscillazione della temperatura nei dispositivi microfluidici (10). Il fluido termoregolante trasferisce calore ai sistemi microfluidici (10) per contatto e per conducibilit? termica. Questo eviter? del tutto o ridurr? considerevolmente fenomeni quali l?effetto Joule-Thomson di repentino raffreddamento all?uscita dai circuiti, dovuto alla depressurizzazione del liquido espanso. La temperatura del fluido termo-regolante, che verr? immesso nella vasca piana (6) attraverso un ingresso (7), sar? controllata con un sistema di scambio termico esterno. Il fluido potr? essere poi scaricato attraverso un?uscita (8).
Nella FIG. 3 non sono state rappresentate le linee di alimentazione (2, 3) e di uscita (4) per non complicare eccessivamente il disegno.
Le FIGG. 4 (a, b, c) mostrano delle varianti del circuito microfluidico (1) che differiscono tra loro e dalla prima forma di realizzazione (10), per la forma del circuito microfluidico (1a, 1b, 1c).
Le FIGG. 4a e 4b mostrano rispettivamente una prima variante (10a) e una seconda variante (10b) del dispositivo (10) in cui il mescolamento tra i due fluidi avviene co-corrente, come nel dispositivo (10). La FIG. 4c mostra una terza variante (10c) del dispositivo (10) in cui le due alimentazioni sono in contro corrente.
Le linee di alimentazione per la fase liquido espanso contenente i lipidi vengono indicate rispettivamente con i riferimenti (2a, 2b, 2c) e comprendono un condotto (21a, 21b, 21c) e una pompa di precisione per alte pressioni (22a, 22b, 22c).
Le linee di alimentazione per la fase idrofila vengono indicate rispettivamente con i riferimenti (3a, 3b, 3c) e comprendono un condotto (31a, 31b, 31c) e una pompa di precisione per alte pressioni (32a, 32b, 32c).
Infine le linee di uscita vengono indicate rispettivamente con i riferimenti (4a, 4b, 4c) e comprendono un collettore (41a, 41b, 41c).
Sia nel caso delle varianti (10a, 10b, 10c), sia nel caso della prima forma di realizzazione descritta (10), le linee di uscita (4, 4a, 4b, 4c) sono collegate ad una valvola di spurgo (non rappresentata), che viene aperta a intervalli regolari di tempo per la fuoriuscita dei fluidi, raccolti direttamente nei collettori (41, 41a, 41b, 41c). Inoltre, da questi stessi collettori (41, 41a, 41b, 41c) fuoriesce la fase gassosa, che si separa dal liquido espanso, durante la fase di depressurizzazione.
Grazie alle condizioni di esercizio ad alta pressione, a differenza del processo tradizionale, ? garantito il regime fluidodinamico voluto, nonostante la tortuosit? del passaggio del fluido nel circuito interno.
Il dispositivo microfluidico secondo l?invenzione, nelle sue varianti (10, 10a, 10b, 10c), ? in grado di trattare vari tipi di farmaci, agendo sulle caratteristiche del circuito microfluidico (1, 1a, 1b, 1c).
Ad esempio ? possibile inserire dispositivi microfluidici (10, 10a, 10b, 10c) di lunghezza variabile, volti alla realizzazione di nanocarriers di natura diversa a seconda del tempo di permanenza nel microcircuito (1, 1a, 1b, 1c). Infatti, il prolungamento del tempo di contatto fra le specie alimentate al sistema consente un miglior mescolamento e la produzione di nano-carriers con elevata riproducibilit?.
Inoltre pi? dispositivi microfluidici (10, 10a, 10b, 10c) possono essere posti in serie; in questo modo il liquido espanso varierebbe la sua pressione di esercizio in modo graduale, lavorando per intervalli di pressione progressivamente crescenti in fase di generazione del flusso, e progressivamente decrescenti, in fase di raccolta del prodotto.
L?inserimento di pi? dispositivi microfluidici in serie garantirebbe un corretto funzionamento della fase di pressurizzazione del sistema, evitando variazioni repentine di temperatura e problemi di resistenza meccanica del dispositivo stesso. L?esercizio in serie di dispositivi microfluidici consente inoltre di inserire alimentazioni secondarie per la produzione di nanocarriers misti per il trasporto simultaneo di pi? di un farmaco.
? poi possibile introdurre il controllo automatico della pressione, sia in fase di pressurizzazione che depressurizzazione, attraverso tecnologia di machine learning e controllo in remoto.
Si sono descritte alcune forme preferite di attuazione dell?invenzione, ma naturalmente esse sono suscettibili di ulteriori modifiche e varianti nell?ambito della medesima idea inventiva. In particolare, agli esperti nel ramo risulteranno immediatamente evidenti numerose varianti e modifiche, funzionalmente equivalenti alle precedenti, che ricadono nel campo di protezione dell'invenzione, come evidenziato nelle rivendicazioni allegate nelle quali i segni di riferimento posti tra parentesi non possono essere interpretati nel senso di limitare le rivendicazioni stesse. Inoltre, la parola ?comprendente? non esclude la presenza di elementi e/o fasi diversi da quelli elencati nelle rivendicazioni. L?articolo ?un?, ?uno? o ?una? precedente un elemento non esclude la presenza di una pluralit? di tali elementi. Il semplice fatto che alcune caratteristiche siano citate in rivendicazioni dipendenti diverse tra loro non indica che una combinazione di queste caratteristiche non possa essere vantaggiosamente utilizzata.
Claims (10)
1. Metodo per la produzione di ?drug carriers? (trasportatori di farmaci), di dimensioni micro e nanometrica, di natura lipidica, polimerica e ibrida, del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei farmaci incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, caratterizzato dal fatto di: - generare un primo flusso comprendente una fase lipidica costituita da un liquido espanso ed un eventuale farmaco lipofilo;
- generare un secondo flusso comprendente una fase idrofila ed un eventuale farmaco idrofilo;
- mescolare detti primo e secondo flusso facendoli passare in un microcircuito (1, 1a, 1b, 1c);
- prelievo del drug carrier contenente il farmaco incapsulato all?uscita di detto microcircuito (1, 1a, 1b, 1c);
detto processo di miscelazione avvenendo a temperatura e pressione controllata, dette temperatura e pressione essendo scelte in funzione della natura dei componenti di detti primo e secondo flusso.
2. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, (trasportatori di farmaci), di dimensioni micro e nanometrica, di natura lipidica, polimerica e ibrida, del tipo che prevede l?incapsulamento di farmaci in modo da migliorare la biodisponibilit? e l?efficacia terapeutica dei farmaci incapsulati, controllando il rilascio di detti farmaci nella circolazione sistemica, caratterizzato dal fatto di prevedere almeno un microcircuito (1, 1a, 1b, 1c) in cui convergono:
- una prima linea di alimentazione (2), percorsa da un primo flusso comprendente un liquido espanso ed un eventuale farmaco lipofilo;
- una seconda linea di alimentazione (3), percorsa da un secondo flusso comprendente una fase idrofila ed un eventuale farmaco idrofilo;
- una linea di uscita (4, 4a, 4b, 4c) da detto microcircuito (1, 1a, 1b, 1c) predisposta per il prelievo del farmaco incapsulato.
3. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta prima linea di alimentazione (2, 2a, 2b, 2c) comprende un primo condotto (21, 21a, 21b, 21c) ed una prima pompa di precisione per alte pressioni (22, 22a, 22b, 22c).
4. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detta pompa di precisione per alte pressioni (22, 22a, 22b, 22c) ? atta a generare pressioni fino a 300 bar.
5. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta seconda linea di alimentazione (3) comprende un secondo condotto (31, 31a, 31b, 31c) ed una seconda pompa di precisione (32, 32a, 32b, 32c).
6. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta linea di uscita (4, 4a, 4b, 4c) comprende un terzo condotto (41, 41a, 41b, 41c), che funge da collettore per la raccolta del drug carrier contenente il farmaco.
7. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che i canali di detto microcircuito (1, 1a, 1b, 1c) hanno un diametro compreso tra 50 e 300 ?m.
8. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto di prevedere un sensore di temperatura (5) posizionato su una superficie di detto dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c).
9. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo almeno una delle rivendicazioni da 2 a 8, caratterizzato dal fatto di prevedere una valvola di spurgo, collegata a dette le linee di uscita (4, 4a, 4b, 4c), detta valvola di spurgo venendo aperta a intervalli regolari di tempo per la fuoriuscita dei gas contenuti nei fluidi raccolti nel collettore di uscita (41, 41a, 41b, 41c).
10. Dispositivo microfluidico (10, 10a, 10b, 10c) per la produzione di ?drug carriers?, secondo almeno una delle rivendicazioni da 2 a 9, caratterizzato dal fatto di prevedere una vasca piana (6), in cui sono presenti uno o pi? dispositivi microfluidici (10, 10a, 10b, 10c), detta vasca (6) essendo percorsa da un fluido termoregolante, atto ad evitare fenomeni di oscillazione della temperatura in detti dispositivi microfluidici (10, 10a, 10b, 10c).
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ID=77627290
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