JP2022506528A

JP2022506528A - 目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス

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Publication number: JP2022506528A
Application number: JP2021523932A
Authority: JP
Inventors: フアン、ペレス－メルカデル; ユアンドゥ、フー
Original assignee: Harvard College
Current assignee: Harvard College
Priority date: 2018-11-06
Filing date: 2019-11-05
Publication date: 2022-01-17
Also published as: KR20210089675A; US20200140628A1; CN112955259A; US10731012B2; WO2020097073A1; EP3877087A1

Abstract

第１および第２の端部を備える第１の混合チャンバを備える目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイスであって、第１の端部は、第１の混合チャンバと流体連通して接続された少なくとも１つの入口と、第１および第２の端部を備える少なくとも１つの第１の毛細管素子とを備え、少なくとも１つの第１の毛細管素子の第１の端部は、第１の混合チャンバの第２の端部と流体連通して接続され、少なくとも１つの第１の毛細管素子内に配置された少なくとも１つの隔壁は、少なくとも１つの第１の毛細管素子の断面を複数のチャネルに分割し、少なくとも１つの第１の毛細管素子は、少なくとも１つの第１の毛細管素子の断面と少なくとも１つの第１の毛細管素子の第２の端部との間の長手方向軸に沿った断面の縮小を備える。マイクロ流体システムおよび前記マイクロ流体システムを使用したエマルジョンの製造方法も記載されている。

Description

本発明は、マイクロ流体デバイスの分野に属し、より詳細には、マルチチャネルを有するマイクロ流体デバイスの分野に属する。

マイクロ流体は、科学技術の多くの分野における多数の用途のための汎用的で強力なツールを提供することが示されている［ＵｔａｄａＡ．Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３８（５７２１）：５３４－５４１］。これらの用途のほとんどは、それが生成する製品の大規模生産において遭遇する困難に関連するこの技術の重要な制限のために、実験室ベースのままである。特に、マイクロ流体デバイス内のマイクロチャネルは、埃、残留物、および他の汚染物質、例えば、製造されているデバイス内で起こり得る化学反応から生じるものなどの外部因子によって容易に詰まることが周知である。

これらの２つの特定の態様は、マイクロ流体のさらなる発展を制限し、マイクロ流体を使用して生成された生成物の大規模用途のためのマイクロ流体技術の潜在的な発展に特に影響を与える。これらの制限は、多くの用途において、より正確には、形成時間が速い大規模なポリマーソームの生成などの、マイクロ流体によるポリマーソームの生成において遭遇する。

特に、標準的なガラスマイクロ流体デバイスは容易に詰まり、１つのチャネルガラスマイクロ流体のスループットが非常に低いため、それらの大規模生産は効率的ではない。ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）マイクロ流体デバイスなどの異なる材料で作られた他のデバイスが提案されている。例えば、Ａｒｒｉａｇａ，Ｌ．Ｒ．ｅｔａｌ．（ＬａｂＣｈｉｐ，２０１５，１５，３３３５－３３４０）は、ソフトリソグラフィを使用して構築されたスケーラブルなＰＤＭＳベースのマイクロ流体デバイスを報告し、二重エマルジョンの連続製造を可能にした。Ｖｉａｎｅｔａｌ．（ＬａｂＣｈｉｐ，２０１８，１８，１９３６－１９４２）は、二重エマルジョンシェルの厚さを減少させるための吸引デバイスを備えるＰＤＭＳマイクロ流体デバイスを報告した。しかしながら、ＰＤＭＳデバイスは、通常、流れおよび濡れ性の両方の繊細な制御に依存し、堅牢な動作を困難にする。ガラスチップと、チップの入口孔に流体を供給するための支持ホルダと、を備えるマイクロ流体デバイスが、モノマー液滴およびポリマーマイクロスフェアの大規模生産のためにＮｉｓｉｓａｋｏＴ．およびＴｏｒｉｉＴ．によって報告された（ＬａｂＣｈｉｐ．２００８，８，２８７－２９３）。米国特許第９，４８６，７５７号明細書は、エマルジョンのサイズおよび分散性ならびにスケーラビリティの制御を改善するためのマイクロ流体システムの並列使用を提案している。国際公開第２０１５／１６０９１９号パンフレットは、エマルジョンの寸法および組成を制御するために、接合部で交差する複数のマイクロ流体チャネルに基づくシステムを記載している。

米国特許第９，４８６，７５７号明細書国際公開第２０１５／１６０９１９号パンフレット

ＵｔａｄａＡ．Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３８（５７２１）：５３４－５４１Ａｒｒｉａｇａ，Ｌ．Ｒ．ｅｔａｌ．（ＬａｂＣｈｉｐ，２０１５，１５，３３３５－３３４０）Ｖｉａｎｅｔａｌ．（ＬａｂＣｈｉｐ，２０１８，１８，１９３６－１９４２）ＮｉｓｉｓａｋｏＴ．およびＴｏｒｉｉＴ．（ＬａｂＣｈｉｐ．２００８，８，２８７－２９３）

上記の努力にもかかわらず、特に、石油およびガス、エネルギーおよび環境、化粧品産業、薬物および薬理学的産業用途、活性なポリマーソームの大規模製造および関連する産業用途などの分野における産業用途のためのポリマーソームの大量生産に関するので、目詰まりの問題を解決するマイクロ流体デバイスが依然として必要とされている。

本発明は、目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス、マイクロ流体システム、および多重エマルジョンの製造方法によって、上述の問題の代替的な解決策を提供する。

したがって、第１の発明の態様では、本発明は目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイスを提供し、本デバイスは、
ｉ．第１および第２の端部を備える第１の混合チャンバであって、第１の端部は、第１の混合チャンバと流体連通して接続された少なくとも１つの入口を備え、
－少なくとも１つの入口を通して第１の溶液を受け取り、
－前記第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合する、
ように構成された第１の混合チャンバと、
ｉｉ．少なくとも１つの第１の毛細管素子であって、
ａ）第１および第２の端部であって、
少なくとも１つの第１の毛細管素子の第１の端部は、第１の混合チャンバの第２の端部と流体連通して接続され、第１の混合チャンバから第１の溶液と少なくとも第２の溶液とを混合した結果として生じる混合物を受け取るように構成された、第１および第２の端部と、
ｂ）少なくとも１つの第１の毛細管素子内に位置し、少なくとも１つの第１の毛細管素子の断面を複数の毛細管チャネルに分割する少なくとも１つの隔壁と、
を備え、
少なくとも１つの第１の毛細管素子は、少なくとも１つの第１の毛細管素子の第１の端部と少なくとも１つの第１の毛細管素子の第２の端部との間のその長手方向軸に沿った断面の縮小を備える、少なくとも１つの第１の毛細管素子と、を備える。

複数の毛細管チャネルを有する少なくとも１つの第１の毛細管素子を備える目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイスは、閉塞する可能性を大幅に低減する。したがって、マイクロ流体デバイスが完全に閉塞する可能性も大幅に低減される。

第２の発明の態様では、本発明はマイクロ流体システムを提供し、本システムは、
ｉ．第１の実施形態による目詰まり防止マルチチャネルデバイスと、
ｉｉ．混合デバイスであって、
ａ）第１および第２の端部を備える第２の混合チャンバと、
ｂ）第１および第２の端部を有する少なくとも１つの第２の毛細管素子であって、少なくとも１つの第２の毛細管素子は、少なくとも１つの第２の毛細管素子の第１の端部と少なくとも１つの第２の毛細管素子の第２の端部との間のその長手方向軸に沿った断面の増加を備える少なくとも１つの第２の毛細管素子と、
を備える混合デバイスと、
を備え、
少なくとも１つの第１の毛細管素子の第２の端部は、第２の混合チャンバを介して少なくとも１つの第２の毛細管素子の第１の端部と流体連通して接続され、
第２の混合チャンバは、
－少なくとも第３の溶液を収容し、
－少なくとも１つの第１の毛細管素子の第２の端部および少なくとも１つの第２の毛細管素子の第１の端部を収容し、
－少なくとも１つの第１の毛細管素子の第２の端部を通して、第１の溶液と少なくとも第２の溶液とを混合した結果生じる混合物を受け取る、
ように構成される。

本発明の著者らは、上記で定義された目詰まり防止マルチチャネルデバイスを備える本発明のマイクロ流体システムが、完全に閉塞するリスクを低減するので、耐用年数の延長を示すことを観察した。さらに、ポリマーソームなどの複雑な軟構造の生成速度も、標準的なデバイスの生成速度に対して増加する。

第３の発明的態様では、本発明は多重エマルジョンの製造方法を提供し、本方法は、
ａ）第２の発明の態様によるマイクロ流体システムを提供するステップと、
ｂ）少なくとも１つの入口から第１の溶液を注入するステップと、
ｃ）第１の混合チャンバ内で第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）から生じる混合物を、第１の混合チャンバから少なくとも１つの第１の毛細管素子を通って第２の混合チャンバへ流すステップと、
ｅ）ステップ（ｄ）から生じる混合物を第２の混合チャンバ内で少なくとも第３の溶液と混合して、多重エマルジョンを生成するステップと、
ｆ）ステップ（ｅ）から生じる多重エマルジョンを少なくとも１つの第２の毛細管素子の第２の端部により出力するステップと、
を含む。

本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、図面を参照して、単なる例として与えられ、それに限定されない、本発明の好ましい実施形態から明らかになる本発明の詳細な説明を考慮して明確に理解されるであろう。

マイクロ流体システム（１）の一実施形態の等角投影図である。マイクロ流体システム（１）の一実施形態のプロファイル図である。（ａ）～（ｃ）はマイクロ流体システム（１）の合成写真を示す図であり、（ｄ）は毛細管素子（１３０）の断面図である。（ａ）～（ｄ）は、実施例１～３のマイクロ流体システム（１）内でのポリマーソームの高スループット製造を示す図であり、（ｅ）は、実施例３における調製されたポリマーソームの明視野光学顕微鏡画像を示す図であり、（ｆ）は、ローダミンＢを内部に充填した前記ポリマーソームの蛍光顕微鏡画像を示す図である。２つの異なる状況下でのマイクロ流体デバイス（１）の目詰まりを示す顕微鏡画像の図であり、（ａ）は単一チャネルの目詰まり、および（ｂ）は二重チャネルの目詰まりを示す。上部の概略図は、対応するチャネルが目詰まりしているときの状況を示す。２つの毛細管素子（１３０、１３０’）が並列化され、２つの中間チャネル（１５０、１５０’）を有するマイクロ流体システム（１）の一実施形態の等角投影図である。（ａ）～（ｆ）は、並列化されたマイクロ流体システム（１）の合成写真を示す図である。２つの並列化された毛細管素子（１３０、１３０’）を有する図６のマイクロ流体システム内の流れプロセスの合成写真を示す図であり、最終注入チャネルの数は８である。（ａ）は、巨大なｗ／ｏエマルジョン液滴が、２つの別個の毛細管素子（１３０、１３０’）に入ると、２つのｗ／ｏエマルジョン液滴に分割されたことを示す図であり、（ｂ）は、ｗ／ｏ液滴が、２つの毛細管素子（１３０、１３０’）の内部で輸送されたことを示す図であり、（ｃ）は、液滴が２つの毛細管素子（１３０、１３０’）に入り始め、各々が４つのチャネルを有し、液滴がより小さな液滴に分離されたことを示す図であり、（ｄ）は、分離されたより小さな液滴が、４チャネル毛細管素子（１３０、１３０’）の内部で輸送されたことを示す図であり、（ｅ）は、超薄シェルｗ／ｏ／ｗエマルジョン液滴が生成されたことを示す図であり、（ｆ）は、超薄シェル液滴が、収集する第２の毛細管素子（２２０、２２０’）の内部に収集されたことを示す図である。

本明細書（特許請求の範囲、明細書、および図面を含む）に記載されたすべての特徴および／または記載された方法のすべてのステップは、そのような相互に排他的な特徴および／またはステップの組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。

「マイクロ流体」という用語は、通常はナノリットルまたはマイクロリットル程度の体積の流体に対処するデバイスおよびプロセスを設計、製造、および定式化することを指す。「目詰まり」という用語は、マイクロ流体デバイスにおける流体の輸送を遮る機構を指す。

したがって、第１の発明の態様では、本発明は、目詰まり現象を回避し、したがって、マイクロ流体システムの寿命および効率を高めるための目詰まり防止マイクロ流体デバイスに関する。この目的のために、本発明の著者は、目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）を開発し、本デバイスは、
ｉ．第１（１１１）および第２の端部（１１２）を備える第１の混合チャンバ（１１０）であって、第１の端部（１１１）は、第１の混合チャンバ（１１０）と流体連通して接続された少なくとも１つの入口（１２０）を備え、
－少なくとも１つの入口（１２０）を通して第１の溶液を受け取り、
－前記第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合する、
ように構成された第１の混合チャンバ（１１０）と、
ｉｉ．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）であって、
ａ）第１（１３１）および第２の端部（１３２）であって、
少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）は、第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）と流体連通して接続され、第１の混合チャンバ（１１０）から第１の溶液と少なくとも第２の溶液とを混合した結果として生じる混合物を受け取るように構成された、第１（１３１）および第２の端部（１３２）と、
ｂ）少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）内に位置し、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の断面を複数の毛細管チャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）に分割する少なくとも１つの隔壁（１３７）と、
を備え、
少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）は、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）との間のその長手方向軸に沿った断面の縮小を備える、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）と、を備える。

上で定義したように、本発明の目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）は、第１（１１１）および第２の端部（１１２）を備える第１の混合チャンバ（１１０）を備え、第１の端部（１１１）は、第１の混合チャンバ（１１０）と流体連通して接続された少なくとも１つの入口（１２０）を備える。

「混合チャンバ」という用語は、少なくとも２つの流体を混合することができる容積を有する受容器を指す。本発明の文脈において、「混合」という用語は、濃度に関して両方の流体の均一な分布に到達するために一方の流体から他方の流体への分子拡散を指し、両方の流体は互いに不混和性であり、共流動層流を呈する。

本発明の混合チャンバに適した受容器は、例えば毛細管などの顕微鏡観察および表面改質に実現可能である限り、成形ガラス、石英、プラスチックであり、あるいは金属容器であってもよい。

特定の実施形態では、第１の混合チャンバ（１１０）は毛細管である。

「毛細管」という用語は、プラスチックまたはガラスなどの剛性材料で作られた非常に薄い体積、通常は管を指し、流体は「毛細管作用」（「毛細管現象」）と呼ばれるプロセスで管の中に流れ込む。毛細管現象または毛細管作用では、流体は重力に逆らって上方向に移動する。

したがって、別の特定の実施形態では、第１の混合チャンバ（１１０）は、好ましくは０．８～１．９ｍｍの外径を有し、さらにより好ましくは０．５～１．５ｍｍの内径を有する毛細管チューブである。

第１の混合チャンバ（１１０）の構造を明確に画定するために、第１の混合チャンバの両端部である、第１（１１１）および第２の端部（１１２）が特定されている。

第１の端部（１１１）は開放端部であり、第１の混合チャンバ（１１０）の内部と流体連通する少なくとも１つの入口（１２０）を収容するように構成される。

したがって、上で定義した目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）はまた、第１の混合チャンバ（１１０）と流体連通して接続された少なくとも１つの入口（１２０）を備える。

少なくとも１つの入口（１２０）は、第１の混合チャンバ（１１０）の内部に第１の溶液を注入するために、第１の混合チャンバ（１１０）の内部と流体連通するように構成される。

したがって、第１の混合チャンバ（１１０）は、
－少なくとも１つの入口（１２０）を通して第１の溶液を受け取り、
－前記第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合する
ように構成される。

マイクロ流体デバイスにおける混合は、前記マイクロ流体デバイスが低いレイノルズ数を有する層状領域を呈するという事実のために困難である。「レイノルズ数」または「Ｒｅ」という用語は、異なる流体速度による相対的な内部運動を受ける流体内の慣性力と粘性力との比として定義される無次元量を指す。マイクロ流体デバイスに一般的に見られるチャネルの水力直径（Ｌ）は、典型的には１００μｍのオーダーと低く、非常に高い背圧および１０^－６ｍ^２／ｓのオーダーの典型的な動粘度（ν）に起因する典型的には小さい（～１ｍｍ／ｓ）流速（または流量）（Ｖ）と相まって、マイクロチャネル内の流れのレイノルズ数（ＶＬ／ν）が低くなる（０．１程度）。低いレイノルズ数は、粘性力が流れの慣性力より優勢であり、流体混合を助ける可能性がある流れの乱流を減衰させることを意味する。結果として、マイクロ流体デバイス内の流れは、本質的にほぼ常に層状である。マイクロ流体デバイス内では流れのレイノルズ数が非常に小さいため、マクロスケールのシステムで見られる乱流混合の利点を利用することができない。結果として、マイクロ流体デバイスは、本質的に遅いプロセスであり、十分な混合を達成するために長いチャネルを必要とする拡散混合のみに依存しなければならない［Ｗａｒｄ．Ｋ．ａｎｄＦａｎＺ．Ｈ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｍｅｃｈ．Ｍｉｃｒｏｅｎｇ．２０１５；２５（９），ｐｉｉ：０９４００１］。

したがって、本発明のマイクロ流体デバイスは、調製される液滴のサイズを制御するために層状領域（したがって、レイノルズ数が低い）で動作されるべきであるため、マイクロ流体デバイスのチャネルの動作時間および寸法は、制御された流量を課すことによって最適化される。特に、流量は、少なくとも１つのポンプを少なくとも１つの入口（１２０）に接続することによって制御することができる。

本発明の文脈において、「ポンプ」という用語は、機械的作用によって流体を移動させる任意の装置を指す。本発明のマイクロ流体デバイスに適したポンプの非限定的な例は、シリンジポンプである。

１つを超えるポンプが存在する場合、それらは同じものまたは異なるものの組み合わせのいずれかであり得る。

好ましい実施形態では、デバイス（１００）は、２つの入口を備える。有利には、この実施形態は、第１の混合チャンバ（１１０）に複数の溶液を同時に供給することを可能にする。

したがって、好ましい実施形態では、第１の混合チャンバ（１１０）は、
－第１の入口（１２０）を介して第１の溶液を受け取り、
－第２の入口を介して第２の溶液を受け取り、
－前記第１の溶液を少なくとも前記第２の溶液と混合する
ように構成される。

上記で定義された目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）はまた、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）を備える。

少なくとも１つの毛細管素子（１３０）は、第１（１３１）および第２の端部（１３２）を備える。

特定の実施形態では、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）は、第１の混合チャンバ（１１０）内に収容される。

したがって、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）は、第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）と流体連通して接続された少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）を介して、第１の混合チャンバ（１１０）と流体連通して接続される。

特定の実施形態では、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）は、毛細管、好ましくは毛細管チューブ、より好ましくは０．９～１．９ｍｍの外径を有する毛細管チューブ、さらにより好ましくは０．５～１．６ｍｍの内径を有する毛細管チューブ、さらにより好ましくは３ｃｍ～６ｃｍの長さを有する毛細管チューブである。

好ましい実施形態では、第１の端部（１３１）は、０．８～１．８ｍｍの外径を有し、より好ましくは０．４～１．５ｍｍの内径を有する。

第１の混合チャンバ（１１０）から得られた混合物は、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）に移送される。したがって、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）は、第１の混合チャンバ（１１０）から、第１の溶液と少なくとも第２の溶液との混合から生じる混合物を受け取るように構成されている。

ポンプがシステムに接続されている特定の場合には、ポンプによって加えられる圧力により、第１の混合チャンバ（１１０）から生じる混合物が少なくとも１つの毛細管素子（１３０）に移送される。したがって、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）は、第１の混合チャンバ（１１０）から、第１の溶液と少なくとも第２の溶液との混合から生じる混合物を受け取るように構成されている。

少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）との間の接続は、水密でなければならない。

したがって、好ましい実施形態では、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）との間の接続は、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）との間に水密接続を提供するように構成された第１のシール（１４０）を備える。有利には、この実施形態は、流体連通におけるいかなる漏れも回避し、結果として、デバイス（１００）の効率を向上させる。

第１のシール（１４０）は、第１の混合チャンバ（１１０）と少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）との間に水密性を提供する任意の要素であってもよく、両方の要素を収容するより広い断面を有する。本発明によれば、第１のシール（１４０）は、ガラス、石英、プラスチック、金属、またはそれらの任意の組み合わせで作製することができる。第１のシール（１４０）として適した要素の非限定的な例は、ゴムシールおよびガラス毛細管である。

特定の実施形態では、第１のシール（１４０）はガラス毛細管、好ましくは正方形ガラス毛細管または長方形ガラス毛細管である。

少なくとも１つの毛細管素子（１３０）は、上で定義したように、内部に少なくとも１つの隔壁（１３７）をさらに備える。「隔壁」という用語は、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の断面を複数のチャネルに分割する壁として理解されるべきである。したがって、少なくとも１つの「隔壁」または「壁」は、第１の毛細管素子（１３０）を通過する流体の流束を分割する。

本発明の著者らは、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）内に配置された少なくとも１つの隔壁（１３７）が、標準的な１チャネルのマイクロ流体デバイスでは、目詰まりの可能性を５０％減少させる、すなわち、閉塞されるかまたは閉塞されないことを観察した。したがって、有利には、複数のチャネルは目詰まりの可能性を低減し、大規模に製造することができる目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイスを提供する。例えば、隔壁（１３７）によって４つのチャネルに分割されたその断面を有する少なくとも１つの毛細管素子（１３０）を備えるマイクロ流体デバイスの場合、マイクロ流体デバイスが完全に詰まる可能性は２５％に減少する。

したがって、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）は、上で定義したように、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）内に位置し、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の断面を複数の毛細管チャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）に分割する少なくとも１つの隔壁（１３７）をさらに備える。

特定の実施形態では、毛細管チャネルの数は少なくとも３である。好ましくは、毛細管チャネルの数は４である。

さらに、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）は開放端部であり、その断面は、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）の断面よりも小さい。有利には、断面の縮小は、第１の溶液と少なくとも第２の溶液との混合から生じる混合物の液滴の生成を促進する。

特定の実施形態では、少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と第２の端部（１３２）との断面の比は５～２０である。有利には、これらの実施形態は、液滴の輸送を容易にする。

特定の実施形態では、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）は、好ましくは７０～１３０μｍの内径を有する、より好ましくは５００～１１００μｍの長さを有する、さらにより好ましくは１０～３０°の角度を有する、開いた円錐台の端部である。

また、本発明のデバイス（１００）によれば、複数の第１の毛細管素子（１３０）を並列化することができる。この実施形態は、単一の第１の毛細管素子（１３０）を有する本発明のデバイス（１００）に対して目詰まりの可能性がさらに低減されるため、マイクロ流体システムの生産速度を増加させる。

したがって、別の特定の実施形態では、目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）は、第１の混合チャンバ（１１０）と少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）との間で流体連通して接続された少なくとも１つの中間チャネル（１５０）をさらに備える。

より特定の実施形態では、目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）は、２つの第１の毛細管素子（１３０、１３０’）と２つの中間チャネル（１５０、１５０’）とを備え、各第１の毛細管素子（１３０、１３０’）の第１の端部（１３１、１３１’）は各中間チャネル（１５０、１５０’）と流体連通して接続され、各第１の毛細管素子（１３０、１３０’）の毛細管チャネルの数は４である。

特定の実施形態では、目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイスはガラス製である。

本発明者らは、上記で定義された目詰まり防止マルチチャネルデバイス（１００）を備えるマイクロ流体システムが、完全に閉塞するリスクを低減することにより、耐用年数および生産速度の増加を示すことを観察した。

したがって、第２の発明の態様では、本発明はマイクロ流体システム（１）を提供し、本システムは、
ｉ．上記で定義された目詰まり防止マルチチャネルデバイス（１００）と、
ｉｉ．混合デバイス（２００）であって、
ａ）第１（２１１）および第２の端部（２１２）を備える第２の混合チャンバ（２１０）と、
ｂ）第１（２２１）および第２の端部（２２２）を有する少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）であって、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）は、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）と少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第２の端部（２２２）との間のその長手方向軸に沿った断面の増加を備える少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）と、
を備える混合デバイス（２００）と、を備え、
少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）は、第２の混合チャンバ（２１０）を介して少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）と流体連通して接続され、
第２の混合チャンバ（２１０）は、
－少なくとも第３の溶液を収容し、
－少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）および少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）を収容し、
－少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）を通して、第１の溶液と少なくとも第２の溶液とを混合した結果生じる混合物を受け取る、
ように構成される。

したがって、上で定義したマイクロ流体システム（１）は、本発明の目詰まり防止マルチチャネルデバイス（１００）および混合デバイス（２００）を備える。

混合デバイス（２００）は、第１（２１１）および第２の端部（２１２）を備える第２の混合チャンバ（２１０）と、第１（２２１）および第２の端部（２２２）を有する少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）と、を備える。

第２の混合チャンバ（２１０）は、第１の混合チャンバ（１１０）について説明したものと同様の技術的特徴を有する。第２の混合チャンバ（２１０）は、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）と少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）との間に流体連通を提供し、これらは両方とも第２の混合チャンバ（２１０）内に収容され、第２の端部（１３２）と第１の端部（２２１）との両方が互いに近接しているが、直接物理的に接触していないようにする。

特定の実施形態では、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）は、好ましくは０．９ｍｍ～１．９ｍｍの外径を有する、より好ましくは０．４ｍｍ～１．５ｍｍの内径を有する、さらにより好ましくは２．０ｃｍ～５．０ｃｍの長さを有する毛細管チューブである。

特定の実施形態では、第２の端部（１３２）と第１の端部（２２１）との間の間隔は、３０～１００μｍである。

特定の実施形態では、第２の混合チャンバ（２１０）は毛細管、より具体的には正方形の毛細管または長方形の毛細管であり、好ましくは０．８ｍｍ～１．５ｍｍの内側断面の辺の長さを有する。

好ましい実施形態では、第２の混合チャンバ（２１０）はガラス製である。

先に定義されたように、混合デバイス（２００）の少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）は、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）と第２の端部（２２２）との間の長手方向軸に沿った断面の増加を備える。

特定の実施形態では、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）は、好ましくは０．１８ｍｍ～０．４１ｍｍの内径を有し、より好ましくは０．８ｍｍ～２．０ｍｍの長さを有し、さらにより好ましくは１８～３８°の角度を有する開いた円錐台の端部である。

本発明の文脈において、「マイクロ流体システム」という用語は、多重エマルジョンを調製するための前駆体として液滴を生成するように構成された装置を指す。

「エマルジョン」という用語は、通常は不混和性である２つ以上の液体の混合物を指す。エマルジョンは、コロイドと呼ばれる物質の二相系のより一般的なクラスの一部である。エマルジョンは、単一または二重（多重とも呼ばれる）エマルジョンとして分類することができる。単一エマルジョンは、ミクロンサイズ範囲（１～５０μｍ）の分散相を有する。二重または多重エマルジョンは、１つの液体の液滴が最初に第２の液体のより大きな液滴に分散され、次いで最終連続相に分散される複雑な系である。多重エマルジョンは、「油水油」（Ｏ／Ｗ／Ｏ）型または逆型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）であってもよい。二重および多重エマルジョン構造は、直径５０～３００μｍの範囲である。

本発明のマイクロ流体システムに適した多重エマルジョンの非限定的な例は、ポリマーソーム、リポソーム、マイクロカプセル（コロイドソームまたはヒドロゲルなど）、マイクロゲルおよびセラミックマイクロスフェアである。

特定の実施形態では、本発明のマイクロ流体システム（１）は、ポリマーソームを生成するように構成される。

「ポリマーソーム」（「ポリマー小胞」としても知られる）という用語は、通常ジブロックコポリマー両親媒性物質で構成される二重層膜によって囲まれた水性コアを有する集合球状構造を指す。ポリマーソームは、疎水性化合物を二重層にカプセル化する能力と、親水性活性物質を水性内部に同時にカプセル化する能力と、を組み合わせる。ポリマーソームの形成について提案された機構は、液滴から小胞への進化プロセスに基づく。前記プロセスは、少なくとも１つの第２の溶液（通常はポリマー溶液）によって形成されたシェルに封入された第１の溶液（通常は水溶液）によって形成されたコア／シェル液滴の形成から始まる。その後に、コア／シェル液滴は、浸透圧によるシェル中の溶媒の蒸発によってポリマー小胞（またはポリマーソーム）に進化する。本発明のマイクロ流体システムは、第１の溶液の流量を変化させることによって得ることができる、好ましくは１～４の異なるコア数を有する二重および多重エマルジョンを得ることを可能にする。

この目的のために、デバイス（１）の内面の湿潤特性の制御が必要である。

したがって、特定の実施形態では、第１の混合チャンバ（１１０）の内面の少なくとも一部は、疎水性にするために化学的に処理される。

別の特定の実施形態では、複数の毛細管チャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）の内面の少なくとも一部も疎水性処理を備える。好ましくは、複数の毛細管チャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）の内面全体が疎水性処理される。

疎水性処理の非限定的な例は、ｎ－オクタデシルトリメトキシシラン、トリクロロ（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ－パーフルオロオクチル）シラン、トリメトキシ（オクタデシル）シラン、ジエチルジクロロシラン、ヘプタデカフルオロデシルトリメトキシシラン、オクタデシルトリクロロシランおよびトリス（トリメチルシロキシ）シリルエチルジメチルクロロシランなどのシランによる処理である。

好ましい実施形態では、第１の混合チャンバ（１１０）の内面の少なくとも一部および／または複数のチャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）の内面の少なくとも一部は、ｎ－オクタデシルトリメトキシシランで処理される。

別の特定の実施形態では、１つの第２の毛細管素子（２２０）の内面の少なくとも一部は、親水性処理を備える。

親水性処理の非限定的な例は、２－［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシシラン、アセトキシメチルトリメトキシシラン、アセトキシメチルジメチルアセトキシシラン、２－（カルボメトキシ）エチルトリクロロシラン、メトキシトリエチレンオキシプロピルトリクロロシラン、３－メトキシプロピルトリメトキシシランおよびメトキシエトキシウンデシルトリクロロシランなどのシランによる処理である。

好ましい実施形態では、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の内面の少なくとも一部は、２－［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシシランで処理される。

特定の実施形態では、マイクロ流体システム（１）のすべての要素が一緒に組み立てられると、例えばエポキシシールなどのシールが実行される。

本発明の最後の態様は、多重エマルジョンの製造方法に関し、本方法は、
ａ）上で定義したマイクロ流体システムを提供するステップと、
ｂ）少なくとも１つの入口（１２０）から第１の溶液を注入するステップと、
ｃ）第１の混合チャンバ（１１０）内で第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）から生じる混合物を、第１の混合チャンバ（１１０）から少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）を通って第２の混合チャンバ（２１０）へ流すステップと、
ｅ）ステップ（ｄ）から生じる混合物を第２の混合チャンバ（２１０）内で少なくとも第３の溶液と混合して、多重エマルジョンを生成するステップと、
ｆ）ステップ（ｅ）から生じる多重エマルジョンを少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第２の端部（２２２）を通して出力するステップと、
を含む。

上で定義したようなマイクロ流体システムは、調製される液滴のサイズを制御するために、層状領域で作動されるべきである。この目的のために、流量は、例えば、ステップ（ａ）のマイクロ流体デバイスの少なくとも１つの入口（１２０）に少なくとも１つのポンプを接続することによって制御される。

したがって、第１の溶液は、ステップ（ｃ）において、層状領域の下で第１の混合チャンバ（１１０）内で少なくとも第２の溶液と混合される。

したがって、ステップ（ｄ）から得られた混合物は、ステップ（ｅ）において、層状領域の下で第２の混合チャンバ（２１０）内で少なくとも第３の溶液と混合される。

さらに、本発明の文脈において、第１の溶液は少なくとも１つの第２の溶液と不混和性であり、少なくとも１つの第２の溶液は少なくとも１つの第３の溶液と不混和性である。第１の溶液および少なくとも１つの第３の溶液は、互いに混和性または不混和性であってもよい。

本発明のデバイス（１００）に適した第１の溶液は、デカン溶液などの有機溶媒溶液、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）水溶液などの水溶液である。

好ましい実施形態では、第１の溶液は水溶液である。

本発明のデバイス（１００）に適した少なくとも１つの第２の溶液の非限定的な例は、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート（ＴＭＰＥＯＴＡ）樹脂溶液またはＨＦＥ－７５００エンジニアリング流体溶液などのポリマー溶液、両親媒性ブロックコポリマー／ホモポリマー／脂質溶液などの揮発性有機溶液および水溶液である。

好ましい実施形態では、少なくとも１つの第２の溶液はポリマー溶液である。

上で定義したシステム（１）に適した少なくとも第３の溶液の非限定的な例は、水溶液、例えばポリ（ビニルアルコール）水溶液、シリコーン油溶液、例えばＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ７４９Ｆｌｕｉｄ、１－デカノール溶液、例えばスパン８０およびヘキサデカン溶液、例えばＡｂｉｌＥＭ９０である。

好ましい実施形態では、少なくとも第３の溶液は水溶液である。

特定の態様では、本発明は、マイクロ流体システムの構成要素として上記で定義された目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）の使用に関する。

別の特定の態様では、本発明は、多重エマルジョン、好ましくはポリマーソームの製造における上記で定義されたマイクロ流体システム（１）の使用に関する。

本発明は、以下の条項を提供し、その番号付けは重要度を指定するものと解釈されるべきではない。
条項１．目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）であって、
ｉ．第１（１１１）および第２の端部（１１２）を備える第１の混合チャンバ（１１０）であって、第１の端部（１１１）は、第１の混合チャンバ（１１０）と流体連通して接続された少なくとも１つの入口（１２０）を備え、
－少なくとも１つの入口（１２０）を通して第１の溶液を受け取り、
－前記第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合する、
ように構成された第１の混合チャンバ（１１０）と、
ｉｉ．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）であって、
ａ）第１（１３１）および第２の端部（１３２）であって、
少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）は、第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）と流体連通して接続され、第１の混合チャンバ（１１０）から第１の溶液と少なくとも第２の溶液とを混合した結果として生じる混合物を受け取るように構成された、第１（１３１）および第２の端部（１３２）と、
ｂ）少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）内に位置し、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の断面を複数の毛細管チャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）に分割する少なくとも１つの隔壁（１３７）と、
を備え、
少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）は、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）との間のその長手方向軸に沿った断面の縮小を備える、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）と、を備える目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）。

条項２．第２の入口をさらに備える、条項１に記載のデバイス（１００）。

条項３．第１の混合チャンバ（１１０）の第１の端部（１１１）は、第１の混合チャンバと流体連通して接続された前記第２の入口を備える、条項２に記載のデバイス（１００）。

条項４．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）は、第１の混合チャンバ（１１０）内に収容される、条項１から３のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項５．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）は毛細管チューブである、条項１から４のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項６．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）との間の接続は、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）と第１の混合チャンバ（１１０）の第２の端部（１１２）との間に水密接続を提供するように構成された第１のシール（１４０）を備える、条項１から５のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項７．第１の混合チャンバ（１１０）の内面の少なくとも一部は疎水性処理を備える、条項１から６のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項８．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の毛細管チャネルの数は少なくとも３である、条項１から７のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項９．複数の毛細管チャネル（１３３，１３４，１３５，１３６）の内面の少なくとも一部は疎水性処理を備える、条項１から８のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項１０．第１の混合チャンバ（１１０）は、第１の混合チャンバ（１１０）と少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）との間で流体連通して接続された少なくとも１つの中間チャネル（１５０）をさらに備える、条項１から９のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項１１．２つの第１の毛細管素子（１３０、１３０’）と２つの中間チャネル（１５０、１５０’）とを備え、各第１の毛細管素子（１３０、１３０’）の第１の端部（１３１、１３１’）は各中間チャネル（１５０、１５０’）と流体連通して接続され、各第１の毛細管素子（１３０、１３０’）の毛細管チャネルの数は４である、条項１０に記載のデバイス（１００）。

条項１２．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）は、開いた円錐台の端部である、条項１から１１のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項１３．少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の第１の端部（１３１）の断面と少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）の断面との比は、５～２０である、条項１から１２のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。

条項１４．マイクロ流体システム（１）であって、
ｉ．条項１から１３のいずれか一項に記載の目詰まり防止マルチチャネルデバイス（１００）と、
ｉｉ．混合デバイス（２００）であって、
ａ）第１（２１１）および第２の端部（２１２）を備える第２の混合チャンバ（２１０）と、
ｂ）第１（２２１）および第２の端部（２２２）を有する少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）であって、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）は、少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）と少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第２の端部（２２２）との間のその長手方向軸に沿った断面の増加を備える少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）と、
を備える混合デバイス（２００）と、
を備え、
少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）は、第２の混合チャンバ（２１０）を介して少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）と流体連通して接続され、
第２の混合チャンバ（２１０）は、
－少なくとも第３の溶液を収容し、
－少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）および少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）を収容し、
－少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の第２の端部（１３２）を通して、第１の溶液と少なくとも第２の溶液とを混合した結果生じる混合物を受け取る、
ように構成される、マイクロ流体システム（１）。

条項１５．少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第１の端部（２２１）は、開いた円錐台の端部である、条項１４に記載のシステム。

条項１６．少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の内面の少なくとも一部は親水性処理を備える、条項１４または１５に記載のシステム（１）。

条項１７．多重エマルジョンの製造方法であって、
ａ）条項１４から１６のいずれか一項に記載のマイクロ流体システムを提供するステップと、
ｂ）少なくとも１つの入口（１２０）から第１の溶液を注入するステップと、
ｃ）第１の混合チャンバ（１１０）内で第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）から生じる混合物を、第１の混合チャンバ（１１０）から少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）を通って第２の混合チャンバ（２１０）へ流すステップと、
ｅ）ステップ（ｄ）から生じる混合物を第２の混合チャンバ（２１０）内で少なくとも第３の溶液と混合して、多重エマルジョンを生成するステップと、
ｆ）ステップ（ｅ）から生じる多重エマルジョンを少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の第２の端部（２２２）を通して出力するステップと、
を含む方法。

条項１８．第１の溶液は水溶液である、条項１６に記載の方法。

条項１９．少なくとも第２の溶液はポリマー溶液である、条項１７または１８に記載の方法。

条項２０．少なくとも第３の溶液は水溶液である、条項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。

条項２１．マイクロ流体システムの構成要素としての、条項１から１３のいずれか一項に記載の目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイスの使用。

条項２２．多重エマルジョンの製造における条項１４から１６のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム（１）の使用。
［実施例］

－ガラス毛細管ベースのマイクロ流体デバイスの構築
図１～３は、以下のように構成されたガラス毛細管ベースのマイクロ流体デバイスを示す。

シータ断面毛細管（ＯＤ（外径）＝１．００ｍｍ、Ｈｉｌｇｅｎｂｅｒｇ社）および標準円形毛細管（ＯＤ＝１．００ｍｍ、Ｖｉｔｒｏｃｏｍ）を、それぞれマイクロプラー（ＰＣ－１０プラー、Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ）によって引っ張り、それぞれ～９５μｍおよび２２０μｍの内径を有するマイクロフォージュ（ＭＦ－８３０Ｍｉｃｒｏｆｏｒｇｅ，Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ）によって先細にした。この例では、シータ断面毛細管が第１の毛細管素子（１３０）であり、標準円形毛細管が第２の毛細管素子（２２０）である。したがって、引っ張り後に、シータ断面毛細管（１３０）の第２の端部（１３２）の断面の内径（ＩＤ）は９５μｍであり、標準円形毛細管（２２０）の第１の端部（２２１）の断面のＩＤは２２０μｍであった。第２の端部（１３２）の長さは８６６μｍであり、第１の端部（２２１）の長さは１．７５１ｍｍであった。第２の端部（１３２）の角度は約１２°であり、第１の端部（２２１）の角度は２２°であった。

標準的な円形毛細管（２２０）の断面の内径２２０μｍを２－［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシルシラン（Ｇｅｌｅｓｔ社）で処理して親水性にし、シータ断面毛細管（１３０）の断面の内径９５μｍをトリクロロ（オクタデシル）シラン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して疎水性にした。続いて、内側断面の長さが１．０５ｍｍの正方形の毛細管チューブ（２１０）（Ｖｉｔｒｏｃｏｍ）に、２つの改変された円形の毛細管（２２０、１３０）を反対側から挿入した。２つの先端部（１３２、２２１）の分離は約６０μｍであった。

一方、シータ毛細管（１３１）の左側を、同じ疎水性処理を施し、外径１．００ｍｍ、内径１．００ｍｍの別の短い正方形のガラス毛細管（１４０）に挿入した。短い正方形のガラス毛細管（１４０）の左側に、外径１．００ｍｍ、内径１．００ｍｍの疎水処理された第２の円形ガラス毛細管（１１０）を設置した。この短い正方形の毛細管（１４０）の内側で、シータ毛細管（１３１）の左側を円形の毛細管（１１２）の右側に慎重にしっかりと接触させた。

最後に、断面の内径が２００μｍの第３の円形毛細管（１２０）を外径が１．００ｍｍの円形（円筒形）毛細管から第２の円形毛細管（１１１）に挿入し、この第３の毛細管（１２０）の先端部はシータ毛細管（１３１）の左側に近接していた。先端部の内径および外径は、～１８０μｍおよび２８０μｍである。

その後に、すべての毛細管を一緒に組み立てて、システムにシリンジ針の入口および出口を設けた。最後に、毛細管および針のエポキシシールを行った。

－超薄コア／シェル液滴の製造
図４（ａ）～４（ｄ）は、前のセクションの実施例１のガラス毛細管ベースのマイクロ流体デバイスを用いた液滴の製造の一例を示す。

特に、液滴の製造には３つの相を使用した。シクロヘキサン／クロロホルム（ｗ／ｗ＝６／４）の混合溶液中の１０重量％ＰＶＡ、５ｍｇ／ｍＬのＰＢ６５－ｂ－ＰＥＯ３５の水溶液をそれぞれ外相および中間相として使用した。内相は、微量のローダミンｂを含む１０重量％のＰＥＧ６０００の水溶液であった。ポリマーシェル層をラベル付けするためのいくつかの実験では、少量のＮｉｌｅ赤を中間有機相に添加した。

次いで、３つの相を、以下のように、層状領域で動作し、単分散二重エマルジョン液滴を生成するように正確に流量を調整した３つのプログラマブルシリンジポンプ（ＮＥ－１０００、ＮｅｗＥｒａ）によって上記マイクロ流体デバイスに注入した。１シータ毛細管デバイスでは、外相、中間相、および内相の流量をそれぞれ９．０、２．０、および１．０ｍＬ／ｈに設定すると、安定した単分散超薄シェル液滴を生成することができる。これらの特定の条件下で、得られたポリマーソームは、約９７±８μｍの平均直径を有する（図４（ｅ））。

－実施例２の液滴の収集およびポリマー小胞の形成
図４（ａ）～（ｅ）は、収集された液滴およびポリマー小胞の形成を示す。

特に、二重エマルジョンをプラスチック管（ポリエチレン、断面の内径８２０μｍ）を通して送達し、２ｍＬの収集溶液（５０ｍＭのＮａＣｌ水溶液）を含む５ｍＬガラスバイアルに収集して、ポリマー小胞を迅速に形成した。ガラスサンプルバイアルを、特性評価のために接続されたデジタルカメラを備えた光学顕微鏡（３０３２倒立顕微鏡、ＡＣＣＵ－Ｓｃｏｐｅ）の下に直接置いた。カメラは、Ｐｉｘｅｌｉｎｋソフトウェアによって制御され、画像を記録した。蛍光顕微鏡検査のために、試料を蛍光モードで動作する倒立Ｚｅｉｓｓ顕微鏡下に置いた。すべての画像は、パブリックドメインで入手可能なソフトウェアＩｍａｇｅＪを使用して処理した。

図５は、チャネル目詰まりの２つの事例を示し、（左）は単一チャネル目詰まりを示し、（右）は２つのチャネルの目詰まりを示す。顕微鏡画像は、１つまたは２つのチャネルが望ましくない顆粒によって閉塞されても、デバイスが依然として能動的に作動していることを示した。

－並列化されたガラス毛細管ベースのマイクロ流体デバイスの構築
図６は、以下のように構成された並列化されたガラス毛細管ベースのマイクロ流体デバイスの一例を示す。断面の内径が９５μｍである２つのシータ断面毛細管（（１３０、１３０’）、ＯＤ＝１．００ｍｍ、Ｈｉｌｇｅｎｂｅｒｇ社）および断面の内径が２２０μｍである２つの標準的な円形毛細管（（２２０、２２０’）、ＯＤ＝１．００ｍｍ、Ｖｉｔｒｏｃｏｍ）を、マイクロプラー（ＰＣ－１０プラー、Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ）によって引っ張り、マイクロフォージ（ＭＦ－８３０Ｍｉｃｒｏｆｏｒｇｅ，Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ製）によって先細にした。

標準円形毛細管（２２０、２２０’）の断面の内径２２０μｍ、すなわち毛細管（２２０、２２０’）の内面を、２－（Ｇｅｌｅｓｔ社）トリメトキシルシランで処理して親水性にした。さらに、シータ断面毛細管（１３０、１３０’）の断面の内径９５μｍ、すなわち各毛細管（１３０、１３０’）の内面をトリクロロ（オクタデシル）シラン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して疎水性にした。続いて、シータ断面毛細管（１３０、１３０’、２２０、２２０’）を、断面の辺の長さが２．００ｍｍ×１．００ｍｍ（Ｖｉｔｒｏｃｏｍ）の矩形断面の毛細管チューブ（２１０）に逆向きに挿入した。標準円形毛細管（２２０、２２０’）の断面の内径２２０μｍとシータ断面毛細管（１３０、１３０’）の断面の内径９５μｍのペアの各要素は、同じ長手方向軸に位置する。各ペアの２つの先端部（１３２、２２１）の間隔は約６０μｍであった。

一方、シータ断面毛細管（１３１）の左側を、同じ疎水性処理をした別の短い矩形のガラス毛細管（１４０）（２．００ｍｍ×１．００ｍｍ内部サイズ）に挿入した。短い正方形のガラス毛細管（１４０）の左側に、２－［メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル］トリメトキシルで疎水的に処理された２つのシラン円形ガラス毛細管（１５０、１５０’）を中間チャネルとして配置した。

次いで、さらなる疎水性処理した円形ガラス毛細管（１１０）を配置した。この短い正方形の毛細管（１４０）の内側で、シータ毛細管（１３１）の左側を円形の毛細管（１１２）の右側に慎重にしっかりと接触させた。

この例では、各シータ断面毛細管（１３０、１３０’）の第１の端部（１３１、１３１’）は、各中間チャネル（１５０、１５０’）とそれぞれ流体連通して接続され、中間チャネル（１５０、１５０’）は、断面の内径が２２０μｍの標準円形毛細管（１１０）と流体連通している。

最後に、断面の内径が２００μｍの円形毛細管（１２０）を円形毛細管（１１０）に挿入し、円形毛細管（１１０）の内部と流体連通させた。

その後に、すべての毛細管を一緒に組み立てて、システムにシリンジ針の入口および出口を設け、最後に毛細管および針のエポキシシールを行った。

－並列化されたデバイスを用いた超薄コア／シェル液滴の製造
図７（ａ）～（ｆ）および図８（ａ）～（ｆ）は、実施例４に記載の並列化されたガラス毛細管ベースのマイクロ流体デバイスを用いた液滴の製造の一例を示す。

特に、並列化されたガラス毛細管ベースのマイクロ流体デバイスの例で上述したように、３つの相が生成される。

次いで、３つの相を、以下のように、層状領域で動作し、単分散二重エマルジョン液滴を生成するように正確に流量を調整した３つのプログラマブルシリンジポンプ（ＮＥ－１０００、ＮｅｗＥｒａ）によって上記マイクロ流体デバイスに注入した。２シータ毛細管デバイスでは、外相、中間相、および内相の流量をそれぞれ２２、３．５、および３ｍＬ／ｈに設定すると、安定した単分散超薄シェル液滴を生成することができる。これらの特定の条件下で、得られたポリマーソームは、約１３０±１５μｍの平均直径を有する。

図８は、並列化されたマイクロ流体デバイス内の異なる部分で行われるプロセスを示す。顕微鏡画像は、１つまたは２つのチャネルが望ましくない顆粒によって閉塞されても、デバイスが依然として能動的に動作していることを示している。

－実施例５の液滴の収集およびポリマー小胞の形成
図８は、収集された液滴およびポリマー小胞の形成の例を示す。

特に、二重エマルジョンは、以下のように最終注入チャネル数を８とする２つの並列化された注入プラスチック管（ポリエチレン、断面の内径８２０μｍ）を介して送達された。巨大ｗ／ｏエマルジョン液滴は、２つの別個の管に入ると、２つのｗ／ｏエマルジョン液滴に分割された（図８（ａ））。次いで、ｗ／ｏ液滴を２つの管の内部に輸送し（図８（ｂ））、液滴は２つの管に入り始め、それらの各々は４つのチャネルを有し、液滴はより小さな液滴に分離された（図８（ｃ））。その後に、分離されたより小さな液滴を４チャネル管の内部に輸送し（図８（ｄ））、エマルジョン液滴を有する超薄シェルを生成し（図８（ｅ））、（ｆ）超薄シェル液滴を収集管の内側に収集して、ポリマー小胞を迅速に形成した。

Claims

目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）であって、
ｉ．第１（１１１）および第２の端部（１１２）を備える第１の混合チャンバ（１１０）であって、前記第１の端部（１１１）は、前記第１の混合チャンバ（１１０）と流体連通して接続された少なくとも１つの入口（１２０）を備え、
－前記少なくとも１つの入口（１２０）を通して第１の溶液を受け取り、
－前記第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合する、
ように構成された第１の混合チャンバ（１１０）と、
ｉｉ．少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）であって、
ａ）第１（１３１）および第２の端部（１３２）であって、
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第１の端部（１３１）は、前記第１の混合チャンバ（１１０）の前記第２の端部（１１２）と流体連通して接続され、前記第１の混合チャンバ（１１０）から前記第１の溶液と前記少なくとも第２の溶液とを混合した結果として生じる混合物を受け取るように構成された、第１（１３１）および第２の端部（１３２）と、
ｂ）前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）内に位置し、前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の断面を複数の毛細管チャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）に分割する少なくとも１つの隔壁（１３７）と、
を備え、
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）は、前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第１の端部（１３１）と前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第２の端部（１３２）との間のその長手方向軸に沿った断面の縮小を備える、少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）と、
を備える目詰まり防止マイクロ流体マルチチャネルデバイス（１００）。
前記第１の混合チャンバ（１１０）の前記第１の端部（１１１）は、前記第１の混合チャンバ（１１０）と流体連通して接続された第２の入口を備える、請求項１に記載のデバイス（１００）。
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第１の端部（１３１）は、前記第１の混合チャンバ（１１０）内に収容される、請求項１または２に記載のデバイス（１００）。
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）は毛細管チューブである、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第１の端部（１３１）と前記第１の混合チャンバ（１１０）の前記第２の端部（１１２）との間の接続は、前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第１の端部（１３１）と前記第１の混合チャンバ（１１０）の前記第２の端部（１１２）との間に水密接続を提供するように構成された第１のシール（１４０）を備える、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
前記第１の混合チャンバ（１１０）の内面の少なくとも一部は疎水性処理を備える、請求項１から５のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の毛細管チャネルの数は少なくとも３である、請求項１から６のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
前記複数の毛細管チャネル（１３３、１３４、１３５、１３６）の内面の少なくとも一部は疎水性処理を備える、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
前記第１の混合チャンバ（１１０）は、前記第１の混合チャンバ（１１０）と前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）との間で流体連通して接続された少なくとも１つの中間チャネル（１５０）をさらに備える、請求項１から８のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
２つの第１の毛細管素子（１３０、１３０’）と２つの中間チャネル（１５０、１５０’）とを備え、各第１の毛細管素子（１３０、１３０’）の前記第１の端部（１３１、１３１’）は各中間チャネル（１５０、１５０’）と流体連通して接続され、各第１の毛細管素子（１３０、１３０’）の毛細管チャネルの数は４である、請求項９に記載のデバイス（１００）。
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第２の端部（１３２）は、開いた円錐台の端部である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
前記少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の前記第１の端部（１３１）の断面と前記少なくとも１つの毛細管素子（１３０）の前記第２の端部（１３２）の断面との比は、５～２０である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のデバイス（１００）。
マイクロ流体システム（１）であって、
ｉ．請求項１に記載の目詰まり防止マルチチャネルデバイス（１００）と、
ｉｉ．混合デバイス（２００）であって、
ａ）第１（２１１）および第２の端部（２１２）を備える第２の混合チャンバ（２１０）と、
ｂ）第１（２２１）および第２の端部（２２２）を有する少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）であって、前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）は、前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の前記第１の端部（２２１）と前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の前記第２の端部（２２２）との間のその長手方向軸に沿った断面の増加を備える少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）と、
を備える混合デバイス（２００）と、
を備え、
前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第２の端部（１３２）は、前記第２の混合チャンバ（２１０）を介して前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の前記第１の端部（２２１）と流体連通して接続され、
前記第２の混合チャンバ（２１０）は、
－少なくとも第３の溶液を収容し、
－前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第２の端部（１３２）および前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の前記第１の端部（２２１）を収容し、
－前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）の前記第２の端部（１３２）を通して、前記第１の溶液と前記少なくとも第２の溶液とを混合した結果生じる前記混合物を受け取る、
ように構成される、マイクロ流体システム（１）。
前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の前記第１の端部（２２１）は、開いた円錐台の端部である、請求項１３に記載のシステム（１）。
前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の内面の少なくとも一部は親水性処理を備える、請求項１３または１４に記載のシステム（１）。
多重エマルジョンの製造方法であって、
ａ）請求項１３から１５のいずれか一項に記載のマイクロ流体システムを提供するステップと、
ｂ）前記少なくとも１つの入口（１２０）から第１の溶液を注入するステップと、
ｃ）前記第１の混合チャンバ（１１０）内で前記第１の溶液を少なくとも第２の溶液と混合するステップと、
ｄ）前記ステップ（ｃ）から生じる前記混合物を、前記第１の混合チャンバ（１１０）から前記少なくとも１つの第１の毛細管素子（１３０）を通って前記第２の混合チャンバ（２１０）へ流すステップと、
ｅ）ステップ（ｄ）から生じる前記混合物を前記第２の混合チャンバ（２１０）内で少なくとも第３の溶液と混合して、多重エマルジョンを生成するステップと、
ｆ）ステップ（ｅ）から生じる前記多重エマルジョンを前記少なくとも１つの第２の毛細管素子（２２０）の前記第２の端部（２２２）を通して出力するステップと、
を含む方法。
前記第１の溶液は水溶液である、請求項１６に記載の方法。
前記少なくとも第２の溶液はポリマー溶液である、請求項１６または１７に記載の方法。
前記少なくとも第３の溶液は水溶液である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。