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Description
別の態様では、本発明は、非ネイティブＴＴＲおよび本発明の抗体を含む免疫複合体を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体であって、生理的に適切な条件下で、前記抗体の結合に関して非ネイティブＴＴＲに対する、四量体ＴＴＲと比較して選択的な結合を示す、抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体。
（項目２）
前記抗体が、四量体ＴＴＲと比較してより接近しやすい非ネイティブＴＴＲ上のエピトープに結合し、エピトープへの接近しやすさが、結合アッセイにおけるエピトープ／抗体複合体の形成によって証明される、項目１に記載の抗体。
（項目３）
抗トランスサイレチン抗体であって、生理的に適切な条件下で、アミロイド疾患キャリアに存在する変異トランスサイレチン（ＴＴＲ）の非ネイティブ形態に対する、前記変異ＴＴＲの四量体形態と比較して選択的な結合を示す、抗トランスサイレチン抗体。
（項目４）
前記アミロイド疾患が、家族性アミロイドニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、手根管症候群、髄膜アミロイドーシス、家族性眼髄膜アミロイドーシス、または老人性全身性アミロイドーシスである、項目３に記載の抗体。
（項目５）
前記抗体がモノクローナル抗体である、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目６）
前記抗体がポリクローナル抗体である、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目７）
前記抗体が野生型単量体ＴＴＲおよび／または野生型オリゴマーＴＴＲに結合する、項目１に記載の抗体。
（項目８）
前記抗体が変異単量体ＴＴＲおよび／または変異オリゴマーＴＴＲに結合する、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目９）
前記変異トランスサイレチンが、Ｃｙｓ１０Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ１２Ｐｒｏ変異、Ａｓｐ１８Ｇｌｕ変異、Ａｓｐ１８Ｇｌｙ変異、Ａｓｐ１８Ａｓｎ変異、Ｖａｌ２０Ｉｌｅ変異、Ｓｅｒ２３Ａｓｎ変異、Ｐｒｏ２４Ｓｅｒ変異、Ａｌａ２５Ｔｈｒ変異、Ａｌａ２５Ｓｅｒ変異、Ｖａｌ２８Ｍｅｔ変異、Ｖａｌ３０Ｍｅｔ変異、Ｖａｌ３０Ａｌａ変異、Ｖａｌ３０Ｌｅｕ変異、Ｖａｌ３０Ｇｌｙ変異、Ｖａｌ３２Ａｌａ変異、Ｐｈｅ３３Ｉｌｅ変異、Ｐｈｅ３３Ｌｅｕ変異、Ｐｈｅ３３Ｖａｌ変異、Ｐｈｅ３３Ｃｙｓ変異、Ａｒｇ３４Ｔｈｒ変異、Ａｒｇ３４Ｇｌｙ変異、Ｌｙｓ３５Ａｓｎ変異、Ｌｙｓ３５Ｔｈｒ変異、Ａｌａ３６Ｐｒｏ変異、Ａｓｐ３８Ａｌａ変異、Ａｓｐ３８Ｖａｌ変異、Ｔｒｐ４１Ｌｅｕ変異、Ｇｌｕ４２Ｇｌｙ変異、Ｇｌｕ４２Ａｓｐ変異、Ｐｈｅ４４Ｓｅｒ変異、Ａｌａ４５Ａｓｐ変異、Ａｌａ４５Ｓｅｒ変異、Ａｌａ４５Ｔｈｒ変異、Ｇｌｙ４７Ａｒｇ変異、Ｇｌｙ４７Ａｌａ変異、Ｇｌｙ４７Ｖａｌ変異、Ｇｌｙ４７Ｇｌｕ変異、Ｔｈｒ４９Ａｌａ変異、Ｔｈｒ４９Ｉｌｅ変異、Ｔｈｒ４９Ｐｒｏ変異、Ｓｅｒ５０Ａｒｇ変異、Ｓｅｒ５０Ｉｌｅ変異、Ｇｌｕ５１Ｇｌｙ変異、Ｓｅｒ５２Ｐｒｏ変異、Ｇｌｙ５３Ｇｌｕ変異、Ｇｌｙ５３Ａｌａ変異、Ｇｌｕ５４Ｇｌｙ変異、Ｇｌｕ５４Ｌｙｓ変異、Ｇｌｕ５４Ｌｅｕ変異、Ｌｅｕ５５Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ５５Ｐｒｏ変異、Ｌｅｕ５５Ｇｌｎ変異、Ｌｅｕ５５Ｇｌｕ変異、Ｈｉｓ５６Ａｒｇ変異、Ｇｌｙ５７Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ５８Ｈｉｓ変異、Ｌｅｕ５８Ａｒｇ変異、Ｔｈｒ５９Ｌｙｓ変異、Ｔｈｒ６０Ａｌａ変異、Ｇｌｕ６１Ｌｙｓ変異、Ｇｌｕ６１Ｇｌｙ変異、Ｐｈｅ６４Ｌｅｕ変異、Ｐｈｅ６４Ｓｅｒ変異、Ｇｌｙ６７Ｇｌｕ変異、Ｉｌｅ６８Ｌｅｕ変異、Ｔｙｒ６９Ｈｉｓ変異、Ｔｙｒ６９Ｉｌｅ変異、Ｌｙｓ７０Ａｓｎ変異、Ｖａｌ７１Ａｌａ変異、Ｉｌｅ７３Ｖａｌ変異、Ｓｅｒ７７Ｐｈｅ変異、Ｓｅｒ７７Ｔｙｒ変異、Ｔｙｒ７８Ｐｈｅ変異、Ａｌａ８１Ｖａｌ変異、Ａｌａ８１Ｔｈｒ変異、Ｉｌｅ８４Ｓｅｒ変異、Ｉｌｅ８４Ａｓｎ変異、Ｉｌｅ８４Ｔｈｒ変異、Ｈｉｓ８８Ａｒｇ変異、Ｇｌｕ８９Ｇｌｎ変異、Ｇｌｕ８９Ｌｙｓ変異、Ｈｉｓ９０Ａｓｐ変異、Ａｌａ９１Ｓｅｒ変異、Ｇｌｎ９２Ｌｙｓ変異、Ｖａｌ９４Ａｌａ変異、Ａｌａ９７Ｇｌｙ変異、Ａｌａ９７Ｓｅｒ変異、Ａｒｇ１０３Ｓｅｒ変異、Ｉｌｅ１０７Ｖａｌ変異、Ｉｌｅ１０７Ｍｅｔ変異、Ｉｌｅ１０７Ｐｈｅ変異、Ａｌａ１０９Ｓｅｒ変異、Ｌｅｕ１１１Ｍｅｔ変異、Ｓｅｒ１１２Ｉｌｅ変異、Ｔｙｒ１１４Ｃｙｓ変異、Ｔｙｒ１１４Ｈｉｓ変異、Ｔｙｒ１１６Ｓｅｒ変異、Ａｌａ１２０Ｓｅｒ変異、Ｖａｌ１２２Ｉｌｅ変異、ＤｅｌＶａｌ１２２変異、Ｖａｌ１２２Ａｌａ変異、およびＡｓｎ１２４Ｓｅｒ変異からなる群から選択される変異を含む、項目３に記載の抗体。
（項目１０）
前記非ネイティブＴＴＲに対する、四量体ＴＴＲと比較した前記選択的な結合は、前記抗体と前記非ネイティブＴＴＲとの間で形成される免疫複合体の量が、前記抗体と前記四量体ＴＴＲの間で形成される免疫複合体の量と比較して増加したことにより証明される、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目１１）
前記非ネイティブＴＴＲが、４つより多くのトランスサイレチンサブユニットを含む、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目１２）
前記非ネイティブＴＴＲが約５６ｋＤを超える分子量を示すオリゴマーＴＴＲである、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目１３）
配列番号１の３０位〜６６位の間に存在するエピトープに結合する抗トランスサイレチン抗体。
（項目１４）
前記抗体は、ＴＴＲがネイティブ四量体コンフォメーションにある場合に、ＴＴＲが非ネイティブコンフォメーションにある場合と比較して弱い前記エピトープに対する結合を示す、項目１３に記載の抗体。
（項目１５）
前記弱い結合が間接ＥＬＩＳＡによって確認される、項目１４に記載の抗体。
（項目１６）
前記エピトープが少なくとも３アミノ酸長である、項目１３に記載の抗体。
（項目１７）
前記エピトープがアミノ酸配列ＡＤＤＴＷＥＰＦＡＳＧＫＴまたはＴＳＥＳＧＥＬＨＧＬＴＴＥ内に含有される、項目１３に記載の抗体。
（項目１８）
配列番号１の１０９位〜１２１位の間に存在するエピトープに結合する抗トランスサイレチン抗体。
（項目１９）
前記抗体は、ＴＴＲがネイティブ四量体コンフォメーションにある場合に、ＴＴＲが非ネイティブコンフォメーションにある場合と比較して弱い前記エピトープに対する結合を示す、項目１８に記載の抗体。
（項目２０）
前記エピトープがアミノ酸配列ＡＬＬＳＰＹＳＹＳＴＴＡＶ内に含有される、項目１８に記載の抗体。
（項目２１）
前記エピトープが少なくとも３アミノ酸長である、項目１８に記載の抗体。
（項目２２）
前記項目のいずれかに記載の抗体を産生する宿主細胞。
（項目２３）
前記宿主細胞が哺乳動物細胞である、項目２２に記載の宿主細胞。
（項目２４）
前記宿主細胞が骨髄腫細胞である、項目２２に記載の宿主細胞。
（項目２５）
前記宿主細胞がハイブリドーマである、項目２２に記載の宿主細胞。
（項目２６）
アミロイド疾患の処置を必要とする対象におけるアミロイド疾患を処置するための方法であって、
前記対象において非ネイティブＴＴＲが検出されたら前記対象に抗凝集剤を投与すること
を含む方法。
（項目２７）
前記非ネイティブＴＴＲが項目１から２１までのいずれかに記載の抗体によって検出される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
抗凝集剤の投与を必要とする対象に抗凝集剤を投与する方法であって、
ａ）複数の時点で前記対象に前記抗凝集剤を投与することと、
ｂ）前記投与の少なくとも第１の時点および第２の時点で前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルを測定することと、
ｃ）非ネイティブＴＴＲの前記検出されたレベルに基づいて、前記抗凝集剤の投薬量を調整し、かつ／または投与のための異なる抗凝集剤を選択することと
を含む方法。
（項目２９）
前記第１の時点が前記抗凝集剤の第１の投薬量を投与する前に起こる、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記第２の時点が前記抗凝集剤の第１の投薬量を投与した後に起こる、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記非ネイティブＴＴＲが、項目１から２１までのいずれかに記載の抗体を利用するアッセイによって測定される、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記検出されたレベルが前記第２の時点において前記第１の時点と比較して２０％またはそれより高く上昇した場合に、前記抗凝集剤の投薬量を増加させることを含む、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
アミロイド疾患の症状が発生していない対象において前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性の増大を検出する方法であって、
ａ）項目１から２１までに記載の抗体を使用して前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルを測定することと、
ｂ）前記レベルが対照の対象において測定された非ネイティブＴＴＲのレベルと比較して上昇している場合に、前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性が増大していると前記対象を指定することと
を含む方法。
（項目３４）
アミロイド関連疾患の症状に罹患している対象を指定する方法であって、
ａ）項目１から２１までに記載の抗体を使用して前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルを測定することと、
ｂ）非ネイティブＴＴＲの前記測定されたレベルに基づいて、前記アミロイド関連疾患を有すると前記対象を指定することと
を含む方法。
（項目３５）
前記対象またはその介護者に前記指定を通知することをさらに含む、項目３３または３４に記載の方法。
（項目３６）
前記アミロイド疾患が、アミロイドーシス、心筋症、多発ニューロパチー、糖尿病、眼疾患および疾患加齢黄斑変性症、特発性心筋症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、手根管症候群、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、髄膜アミロイドーシス、および家族性眼髄膜アミロイドーシスからなる群から選択される、項目２６、３３または３４のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
対象に適用された抗凝集療法の有効性を評価する方法であって、前記療法中の前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルの変化を測定することを含み、前記測定は、項目１から２１までのいずれかに記載の抗体を使用して実施され、前記療法中の非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下は、前記療法が効果的であることを示す、方法。
（項目３８）
前記変化が非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下である場合、前記対象またはその介護者に前記療法が効果的であることを通知することをさらに含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記変化が非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下ではない場合、前記対象またはその介護者に前記療法が効果的ではないことを通知することをさらに含む、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
非ネイティブＴＴＲのレベルの前記検出または測定が、前記対象から得た生物試料における検出または測定を含む、項目２６、２８、３３、３４、または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記生物試料が液体試料である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記対象がヒトである、項目２６、２８、３３、または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記抗凝集剤または療法が、ＴＴＲ動力学的安定剤を含み、前記ＴＴＲ動力学的安定剤により、前記ＴＴＲ四量体形態が解離に対して安定化される、項目２６、２８または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
前記動力学的安定剤がベンゾオキサゾールである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ベンゾオキサゾールがタファミディスである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記動力学的安定剤がジフルニサルである、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記抗凝集剤または療法が、総ＴＴＲタンパク質レベルを低下させる抗ＴＴＲを含む、項目２６、２８または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４８）
試料中の非ネイティブＴＴＲを検出するためのキットであって、
ａ）項目１から２１までのいずれかに記載の抗体と、
ｂ）前記抗体を利用して結合アッセイを行うための説明書と
を含むキット。
（項目４９）
前記抗体と複合体を形成することができる検出可能な標識をさらに含む、項目４８に記載のキット。
（項目５０）
アミロイド疾患の症状が発生していない対象における前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性の増大を検出するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲの濃度に関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記レベルが対照の対象において測定された非ネイティブＴＴＲのレベルと比較して上昇している場合に、前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性が増大していると前記対象が指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体と
を含むコンピュータシステム。
（項目５１）
アミロイド疾患の症状が発生していない対象における前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性の増大を検出するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲのレベルに関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記レベルが以前の時点で同じ対照の対象において測定された前記ＴＴＲレベルのレベルと比較して２０％超変化（上昇または低下）している場合に、前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性が増大していると前記対象が指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体と
を含むコンピュータシステム。
（項目５２）
複数の疾患に伴う症状に罹患している対象を、アミロイド疾患を有すると指定するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲのレベルに関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記レベルが対照の対象において測定された非ネイティブＴＴＲのレベルと比較して上昇している場合に、アミロイド疾患を有すると前記対象が指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体
を含むコンピュータシステム。
（項目５３）
対象に適用された抗凝集療法の有効性を評価するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記療法中の前記対象における非ネイティブＴＴＲの前記レベルの変化に関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記変化が前記療法中の非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下である場合に、前記療法が効果的であると指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体と
を含むコンピュータシステム。
（項目５４）
対象におけるアミロイド疾患に対する処置を調整するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲの濃度に関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）非ネイティブＴＴＲの前記濃度が、年齢を合わせた対照の対象における非ネイティブＴＴＲの測定された濃度と比較して上昇している場合に、前記対象に抗凝集剤を投与するよう介護者に通知がもたらされるように構成されたユーザーインターフェースと
を含むコンピュータシステム。
（項目５５）
前記抗凝集剤がＴＴＲ動力学的安定剤であり、前記ＴＴＲ動力学的安定剤により、ＴＴＲ四量体形態が解離に対して安定化される、項目５４に記載のコンピュータシステム。
（項目５６）
前記動力学的安定剤がベンゾオキサゾールである、項目５５に記載のコンピュータシステム。
（項目５７）
前記ベンゾオキサゾールがタファミディスである、項目５６に記載のコンピュータシステム。
（項目５８）
前記動力学的安定剤がジフルニサルである、項目５５に記載のコンピュータシステム。
（項目５９）
前記抗凝集剤が、総ＴＴＲタンパク質レベルを低下させる抗ＴＴＲ剤を含む、項目５４に記載のコンピュータシステム。
（項目６０）
前記非ネイティブＴＴＲが単量体ＴＴＲおよび／またはオリゴマーＴＴＲである、項目５０から５４までのいずれかに記載のコンピュータシステム。
（項目６１）
非ネイティブＴＴＲおよび項目１から２１までのいずれかに記載の抗体を含む免疫複合体。
（項目６２）
前記項目のいずれかに記載の抗体をコードする核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
（項目６３）
前記項目のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体であって、生理的に適切な条件下で、前記抗体の結合に関して非ネイティブＴＴＲに対する、四量体ＴＴＲと比較して選択的な結合を示す、抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体。
（項目２）
前記抗体が、四量体ＴＴＲと比較してより接近しやすい非ネイティブＴＴＲ上のエピトープに結合し、エピトープへの接近しやすさが、結合アッセイにおけるエピトープ／抗体複合体の形成によって証明される、項目１に記載の抗体。
（項目３）
抗トランスサイレチン抗体であって、生理的に適切な条件下で、アミロイド疾患キャリアに存在する変異トランスサイレチン（ＴＴＲ）の非ネイティブ形態に対する、前記変異ＴＴＲの四量体形態と比較して選択的な結合を示す、抗トランスサイレチン抗体。
（項目４）
前記アミロイド疾患が、家族性アミロイドニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、手根管症候群、髄膜アミロイドーシス、家族性眼髄膜アミロイドーシス、または老人性全身性アミロイドーシスである、項目３に記載の抗体。
（項目５）
前記抗体がモノクローナル抗体である、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目６）
前記抗体がポリクローナル抗体である、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目７）
前記抗体が野生型単量体ＴＴＲおよび／または野生型オリゴマーＴＴＲに結合する、項目１に記載の抗体。
（項目８）
前記抗体が変異単量体ＴＴＲおよび／または変異オリゴマーＴＴＲに結合する、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目９）
前記変異トランスサイレチンが、Ｃｙｓ１０Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ１２Ｐｒｏ変異、Ａｓｐ１８Ｇｌｕ変異、Ａｓｐ１８Ｇｌｙ変異、Ａｓｐ１８Ａｓｎ変異、Ｖａｌ２０Ｉｌｅ変異、Ｓｅｒ２３Ａｓｎ変異、Ｐｒｏ２４Ｓｅｒ変異、Ａｌａ２５Ｔｈｒ変異、Ａｌａ２５Ｓｅｒ変異、Ｖａｌ２８Ｍｅｔ変異、Ｖａｌ３０Ｍｅｔ変異、Ｖａｌ３０Ａｌａ変異、Ｖａｌ３０Ｌｅｕ変異、Ｖａｌ３０Ｇｌｙ変異、Ｖａｌ３２Ａｌａ変異、Ｐｈｅ３３Ｉｌｅ変異、Ｐｈｅ３３Ｌｅｕ変異、Ｐｈｅ３３Ｖａｌ変異、Ｐｈｅ３３Ｃｙｓ変異、Ａｒｇ３４Ｔｈｒ変異、Ａｒｇ３４Ｇｌｙ変異、Ｌｙｓ３５Ａｓｎ変異、Ｌｙｓ３５Ｔｈｒ変異、Ａｌａ３６Ｐｒｏ変異、Ａｓｐ３８Ａｌａ変異、Ａｓｐ３８Ｖａｌ変異、Ｔｒｐ４１Ｌｅｕ変異、Ｇｌｕ４２Ｇｌｙ変異、Ｇｌｕ４２Ａｓｐ変異、Ｐｈｅ４４Ｓｅｒ変異、Ａｌａ４５Ａｓｐ変異、Ａｌａ４５Ｓｅｒ変異、Ａｌａ４５Ｔｈｒ変異、Ｇｌｙ４７Ａｒｇ変異、Ｇｌｙ４７Ａｌａ変異、Ｇｌｙ４７Ｖａｌ変異、Ｇｌｙ４７Ｇｌｕ変異、Ｔｈｒ４９Ａｌａ変異、Ｔｈｒ４９Ｉｌｅ変異、Ｔｈｒ４９Ｐｒｏ変異、Ｓｅｒ５０Ａｒｇ変異、Ｓｅｒ５０Ｉｌｅ変異、Ｇｌｕ５１Ｇｌｙ変異、Ｓｅｒ５２Ｐｒｏ変異、Ｇｌｙ５３Ｇｌｕ変異、Ｇｌｙ５３Ａｌａ変異、Ｇｌｕ５４Ｇｌｙ変異、Ｇｌｕ５４Ｌｙｓ変異、Ｇｌｕ５４Ｌｅｕ変異、Ｌｅｕ５５Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ５５Ｐｒｏ変異、Ｌｅｕ５５Ｇｌｎ変異、Ｌｅｕ５５Ｇｌｕ変異、Ｈｉｓ５６Ａｒｇ変異、Ｇｌｙ５７Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ５８Ｈｉｓ変異、Ｌｅｕ５８Ａｒｇ変異、Ｔｈｒ５９Ｌｙｓ変異、Ｔｈｒ６０Ａｌａ変異、Ｇｌｕ６１Ｌｙｓ変異、Ｇｌｕ６１Ｇｌｙ変異、Ｐｈｅ６４Ｌｅｕ変異、Ｐｈｅ６４Ｓｅｒ変異、Ｇｌｙ６７Ｇｌｕ変異、Ｉｌｅ６８Ｌｅｕ変異、Ｔｙｒ６９Ｈｉｓ変異、Ｔｙｒ６９Ｉｌｅ変異、Ｌｙｓ７０Ａｓｎ変異、Ｖａｌ７１Ａｌａ変異、Ｉｌｅ７３Ｖａｌ変異、Ｓｅｒ７７Ｐｈｅ変異、Ｓｅｒ７７Ｔｙｒ変異、Ｔｙｒ７８Ｐｈｅ変異、Ａｌａ８１Ｖａｌ変異、Ａｌａ８１Ｔｈｒ変異、Ｉｌｅ８４Ｓｅｒ変異、Ｉｌｅ８４Ａｓｎ変異、Ｉｌｅ８４Ｔｈｒ変異、Ｈｉｓ８８Ａｒｇ変異、Ｇｌｕ８９Ｇｌｎ変異、Ｇｌｕ８９Ｌｙｓ変異、Ｈｉｓ９０Ａｓｐ変異、Ａｌａ９１Ｓｅｒ変異、Ｇｌｎ９２Ｌｙｓ変異、Ｖａｌ９４Ａｌａ変異、Ａｌａ９７Ｇｌｙ変異、Ａｌａ９７Ｓｅｒ変異、Ａｒｇ１０３Ｓｅｒ変異、Ｉｌｅ１０７Ｖａｌ変異、Ｉｌｅ１０７Ｍｅｔ変異、Ｉｌｅ１０７Ｐｈｅ変異、Ａｌａ１０９Ｓｅｒ変異、Ｌｅｕ１１１Ｍｅｔ変異、Ｓｅｒ１１２Ｉｌｅ変異、Ｔｙｒ１１４Ｃｙｓ変異、Ｔｙｒ１１４Ｈｉｓ変異、Ｔｙｒ１１６Ｓｅｒ変異、Ａｌａ１２０Ｓｅｒ変異、Ｖａｌ１２２Ｉｌｅ変異、ＤｅｌＶａｌ１２２変異、Ｖａｌ１２２Ａｌａ変異、およびＡｓｎ１２４Ｓｅｒ変異からなる群から選択される変異を含む、項目３に記載の抗体。
（項目１０）
前記非ネイティブＴＴＲに対する、四量体ＴＴＲと比較した前記選択的な結合は、前記抗体と前記非ネイティブＴＴＲとの間で形成される免疫複合体の量が、前記抗体と前記四量体ＴＴＲの間で形成される免疫複合体の量と比較して増加したことにより証明される、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目１１）
前記非ネイティブＴＴＲが、４つより多くのトランスサイレチンサブユニットを含む、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目１２）
前記非ネイティブＴＴＲが約５６ｋＤを超える分子量を示すオリゴマーＴＴＲである、前記項目のいずれかに記載の抗体。
（項目１３）
配列番号１の３０位〜６６位の間に存在するエピトープに結合する抗トランスサイレチン抗体。
（項目１４）
前記抗体は、ＴＴＲがネイティブ四量体コンフォメーションにある場合に、ＴＴＲが非ネイティブコンフォメーションにある場合と比較して弱い前記エピトープに対する結合を示す、項目１３に記載の抗体。
（項目１５）
前記弱い結合が間接ＥＬＩＳＡによって確認される、項目１４に記載の抗体。
（項目１６）
前記エピトープが少なくとも３アミノ酸長である、項目１３に記載の抗体。
（項目１７）
前記エピトープがアミノ酸配列ＡＤＤＴＷＥＰＦＡＳＧＫＴまたはＴＳＥＳＧＥＬＨＧＬＴＴＥ内に含有される、項目１３に記載の抗体。
（項目１８）
配列番号１の１０９位〜１２１位の間に存在するエピトープに結合する抗トランスサイレチン抗体。
（項目１９）
前記抗体は、ＴＴＲがネイティブ四量体コンフォメーションにある場合に、ＴＴＲが非ネイティブコンフォメーションにある場合と比較して弱い前記エピトープに対する結合を示す、項目１８に記載の抗体。
（項目２０）
前記エピトープがアミノ酸配列ＡＬＬＳＰＹＳＹＳＴＴＡＶ内に含有される、項目１８に記載の抗体。
（項目２１）
前記エピトープが少なくとも３アミノ酸長である、項目１８に記載の抗体。
（項目２２）
前記項目のいずれかに記載の抗体を産生する宿主細胞。
（項目２３）
前記宿主細胞が哺乳動物細胞である、項目２２に記載の宿主細胞。
（項目２４）
前記宿主細胞が骨髄腫細胞である、項目２２に記載の宿主細胞。
（項目２５）
前記宿主細胞がハイブリドーマである、項目２２に記載の宿主細胞。
（項目２６）
アミロイド疾患の処置を必要とする対象におけるアミロイド疾患を処置するための方法であって、
前記対象において非ネイティブＴＴＲが検出されたら前記対象に抗凝集剤を投与すること
を含む方法。
（項目２７）
前記非ネイティブＴＴＲが項目１から２１までのいずれかに記載の抗体によって検出される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
抗凝集剤の投与を必要とする対象に抗凝集剤を投与する方法であって、
ａ）複数の時点で前記対象に前記抗凝集剤を投与することと、
ｂ）前記投与の少なくとも第１の時点および第２の時点で前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルを測定することと、
ｃ）非ネイティブＴＴＲの前記検出されたレベルに基づいて、前記抗凝集剤の投薬量を調整し、かつ／または投与のための異なる抗凝集剤を選択することと
を含む方法。
（項目２９）
前記第１の時点が前記抗凝集剤の第１の投薬量を投与する前に起こる、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記第２の時点が前記抗凝集剤の第１の投薬量を投与した後に起こる、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記非ネイティブＴＴＲが、項目１から２１までのいずれかに記載の抗体を利用するアッセイによって測定される、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記検出されたレベルが前記第２の時点において前記第１の時点と比較して２０％またはそれより高く上昇した場合に、前記抗凝集剤の投薬量を増加させることを含む、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
アミロイド疾患の症状が発生していない対象において前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性の増大を検出する方法であって、
ａ）項目１から２１までに記載の抗体を使用して前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルを測定することと、
ｂ）前記レベルが対照の対象において測定された非ネイティブＴＴＲのレベルと比較して上昇している場合に、前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性が増大していると前記対象を指定することと
を含む方法。
（項目３４）
アミロイド関連疾患の症状に罹患している対象を指定する方法であって、
ａ）項目１から２１までに記載の抗体を使用して前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルを測定することと、
ｂ）非ネイティブＴＴＲの前記測定されたレベルに基づいて、前記アミロイド関連疾患を有すると前記対象を指定することと
を含む方法。
（項目３５）
前記対象またはその介護者に前記指定を通知することをさらに含む、項目３３または３４に記載の方法。
（項目３６）
前記アミロイド疾患が、アミロイドーシス、心筋症、多発ニューロパチー、糖尿病、眼疾患および疾患加齢黄斑変性症、特発性心筋症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、手根管症候群、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、髄膜アミロイドーシス、および家族性眼髄膜アミロイドーシスからなる群から選択される、項目２６、３３または３４のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
対象に適用された抗凝集療法の有効性を評価する方法であって、前記療法中の前記対象における非ネイティブＴＴＲのレベルの変化を測定することを含み、前記測定は、項目１から２１までのいずれかに記載の抗体を使用して実施され、前記療法中の非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下は、前記療法が効果的であることを示す、方法。
（項目３８）
前記変化が非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下である場合、前記対象またはその介護者に前記療法が効果的であることを通知することをさらに含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記変化が非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下ではない場合、前記対象またはその介護者に前記療法が効果的ではないことを通知することをさらに含む、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
非ネイティブＴＴＲのレベルの前記検出または測定が、前記対象から得た生物試料における検出または測定を含む、項目２６、２８、３３、３４、または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記生物試料が液体試料である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記対象がヒトである、項目２６、２８、３３、または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記抗凝集剤または療法が、ＴＴＲ動力学的安定剤を含み、前記ＴＴＲ動力学的安定剤により、前記ＴＴＲ四量体形態が解離に対して安定化される、項目２６、２８または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
前記動力学的安定剤がベンゾオキサゾールである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ベンゾオキサゾールがタファミディスである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記動力学的安定剤がジフルニサルである、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記抗凝集剤または療法が、総ＴＴＲタンパク質レベルを低下させる抗ＴＴＲを含む、項目２６、２８または３７のいずれかに記載の方法。
（項目４８）
試料中の非ネイティブＴＴＲを検出するためのキットであって、
ａ）項目１から２１までのいずれかに記載の抗体と、
ｂ）前記抗体を利用して結合アッセイを行うための説明書と
を含むキット。
（項目４９）
前記抗体と複合体を形成することができる検出可能な標識をさらに含む、項目４８に記載のキット。
（項目５０）
アミロイド疾患の症状が発生していない対象における前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性の増大を検出するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲの濃度に関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記レベルが対照の対象において測定された非ネイティブＴＴＲのレベルと比較して上昇している場合に、前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性が増大していると前記対象が指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体と
を含むコンピュータシステム。
（項目５１）
アミロイド疾患の症状が発生していない対象における前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性の増大を検出するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲのレベルに関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記レベルが以前の時点で同じ対照の対象において測定された前記ＴＴＲレベルのレベルと比較して２０％超変化（上昇または低下）している場合に、前記アミロイド疾患の症状を発生させる可能性が増大していると前記対象が指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体と
を含むコンピュータシステム。
（項目５２）
複数の疾患に伴う症状に罹患している対象を、アミロイド疾患を有すると指定するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲのレベルに関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記レベルが対照の対象において測定された非ネイティブＴＴＲのレベルと比較して上昇している場合に、アミロイド疾患を有すると前記対象が指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体
を含むコンピュータシステム。
（項目５３）
対象に適用された抗凝集療法の有効性を評価するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記療法中の前記対象における非ネイティブＴＴＲの前記レベルの変化に関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）前記変化が前記療法中の非ネイティブＴＴＲの前記レベルの低下である場合に、前記療法が効果的であると指定されるように構成されたコンピュータ可読媒体と
を含むコンピュータシステム。
（項目５４）
対象におけるアミロイド疾患に対する処置を調整するためのコンピュータシステムであって、
ａ）前記対象由来の生物試料中の非ネイティブＴＴＲの濃度に関連するデータが記憶されるように構成されたメモリユニットと、
ｂ）非ネイティブＴＴＲの前記濃度が、年齢を合わせた対照の対象における非ネイティブＴＴＲの測定された濃度と比較して上昇している場合に、前記対象に抗凝集剤を投与するよう介護者に通知がもたらされるように構成されたユーザーインターフェースと
を含むコンピュータシステム。
（項目５５）
前記抗凝集剤がＴＴＲ動力学的安定剤であり、前記ＴＴＲ動力学的安定剤により、ＴＴＲ四量体形態が解離に対して安定化される、項目５４に記載のコンピュータシステム。
（項目５６）
前記動力学的安定剤がベンゾオキサゾールである、項目５５に記載のコンピュータシステム。
（項目５７）
前記ベンゾオキサゾールがタファミディスである、項目５６に記載のコンピュータシステム。
（項目５８）
前記動力学的安定剤がジフルニサルである、項目５５に記載のコンピュータシステム。
（項目５９）
前記抗凝集剤が、総ＴＴＲタンパク質レベルを低下させる抗ＴＴＲ剤を含む、項目５４に記載のコンピュータシステム。
（項目６０）
前記非ネイティブＴＴＲが単量体ＴＴＲおよび／またはオリゴマーＴＴＲである、項目５０から５４までのいずれかに記載のコンピュータシステム。
（項目６１）
非ネイティブＴＴＲおよび項目１から２１までのいずれかに記載の抗体を含む免疫複合体。
（項目６２）
前記項目のいずれかに記載の抗体をコードする核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
（項目６３）
前記項目のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
Claims (15)
- 抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体であって、生理的に適切な条件下で、前記抗体の結合に関して非ネイティブＴＴＲに対する、四量体ＴＴＲと比較して選択的な結合を示し、ここで、前記抗体が、配列番号１におけるアミノ酸残基３７〜４９、４９〜６１または１０９〜１２１を含むエピトープに結合する、抗トランスサイレチン（ＴＴＲ）抗体。
- 前記抗体が、四量体ＴＴＲと比較してより接近しやすい非ネイティブＴＴＲ上のエピトープに結合し、エピトープへの接近しやすさが、結合アッセイにおけるエピトープ／抗体複合体の形成によって証明される、請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体が野生型単量体ＴＴＲおよび／または野生型オリゴマーＴＴＲに結合する、請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体が変異単量体ＴＴＲおよび／または変異オリゴマーＴＴＲに結合する、請求項１に記載の抗体。
- 請求項１に記載の抗体を産生する宿主細胞。
- 前記抗体が、生理的に適切な条件下で、アミロイド疾患キャリアに存在する変異トランスサイレチン（ＴＴＲ）の非ネイティブ形態に対する、前記変異ＴＴＲの四量体形態と比較して選択的な結合を示す、請求項１に記載の抗体。
- 前記アミロイド疾患が、家族性アミロイドニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、手根管症候群、髄膜アミロイドーシス、家族性眼髄膜アミロイドーシス、または老人性全身性アミロイドーシスである、請求項６に記載の抗体。
- 前記変異トランスサイレチンが、Ｃｙｓ１０Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ１２Ｐｒｏ変異、Ａｓｐ１８Ｇｌｕ変異、Ａｓｐ１８Ｇｌｙ変異、Ａｓｐ１８Ａｓｎ変異、Ｖａｌ２０Ｉｌｅ変異、Ｓｅｒ２３Ａｓｎ変異、Ｐｒｏ２４Ｓｅｒ変異、Ａｌａ２５Ｔｈｒ変異、Ａｌａ２５Ｓｅｒ変異、Ｖａｌ２８Ｍｅｔ変異、Ｖａｌ３０Ｍｅｔ変異、Ｖａｌ３０Ａｌａ変異、Ｖａｌ３０Ｌｅｕ変異、Ｖａｌ３０Ｇｌｙ変異、Ｖａｌ３２Ａｌａ変異、Ｐｈｅ３３Ｉｌｅ変異、Ｐｈｅ３３Ｌｅｕ変異、Ｐｈｅ３３Ｖａｌ変異、Ｐｈｅ３３Ｃｙｓ変異、Ａｒｇ３４Ｔｈｒ変異、Ａｒｇ３４Ｇｌｙ変異、Ｌｙｓ３５Ａｓｎ変異、Ｌｙｓ３５Ｔｈｒ変異、Ａｌａ３６Ｐｒｏ変異、Ａｓｐ３８Ａｌａ変異、Ａｓｐ３８Ｖａｌ変異、Ｔｒｐ４１Ｌｅｕ変異、Ｇｌｕ４２Ｇｌｙ変異、Ｇｌｕ４２Ａｓｐ変異、Ｐｈｅ４４Ｓｅｒ変異、Ａｌａ４５Ａｓｐ変異、Ａｌａ４５Ｓｅｒ変異、Ａｌａ４５Ｔｈｒ変異、Ｇｌｙ４７Ａｒｇ変異、Ｇｌｙ４７Ａｌａ変異、Ｇｌｙ４７Ｖａｌ変異、Ｇｌｙ４７Ｇｌｕ変異、Ｔｈｒ４９Ａｌａ変異、Ｔｈｒ４９Ｉｌｅ変異、Ｔｈｒ４９Ｐｒｏ変異、Ｓｅｒ５０Ａｒｇ変異、Ｓｅｒ５０Ｉｌｅ変異、Ｇｌｕ５１Ｇｌｙ変異、Ｓｅｒ５２Ｐｒｏ変異、Ｇｌｙ５３Ｇｌｕ変異、Ｇｌｙ５３Ａｌａ変異、Ｇｌｕ５４Ｇｌｙ変異、Ｇｌｕ５４Ｌｙｓ変異、Ｇｌｕ５４Ｌｅｕ変異、Ｌｅｕ５５Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ５５Ｐｒｏ変異、Ｌｅｕ５５Ｇｌｎ変異、Ｌｅｕ５５Ｇｌｕ変異、Ｈｉｓ５６Ａｒｇ変異、Ｇｌｙ５７Ａｒｇ変異、Ｌｅｕ５８Ｈｉｓ変異、Ｌｅｕ５８Ａｒｇ変異、Ｔｈｒ５９Ｌｙｓ変異、Ｔｈｒ６０Ａｌａ変異、Ｇｌｕ６１Ｌｙｓ変異、Ｇｌｕ６１Ｇｌｙ変異、Ｐｈｅ６４Ｌｅｕ変異、Ｐｈｅ６４Ｓｅｒ変異、Ｇｌｙ６７Ｇｌｕ変異、Ｉｌｅ６８Ｌｅｕ変異、Ｔｙｒ６９Ｈｉｓ変異、Ｔｙｒ６９Ｉｌｅ変異、Ｌｙｓ７０Ａｓｎ変異、Ｖａｌ７１Ａｌａ変異、Ｉｌｅ７３Ｖａｌ変異、Ｓｅｒ７７Ｐｈｅ変異、Ｓｅｒ７７Ｔｙｒ変異、Ｔｙｒ７８Ｐｈｅ変異、Ａｌａ８１Ｖａｌ変異、Ａｌａ８１Ｔｈｒ変異、Ｉｌｅ８４Ｓｅｒ変異、Ｉｌｅ８４Ａｓｎ変異、Ｉｌｅ８４Ｔｈｒ変異、Ｈｉｓ８８Ａｒｇ変異、Ｇｌｕ８９Ｇｌｎ変異、Ｇｌｕ８９Ｌｙｓ変異、Ｈｉｓ９０Ａｓｐ変異、Ａｌａ９１Ｓｅｒ変異、Ｇｌｎ９２Ｌｙｓ変異、Ｖａｌ９４Ａｌａ変異、Ａｌａ９７Ｇｌｙ変異、Ａｌａ９７Ｓｅｒ変異、Ａｒｇ１０３Ｓｅｒ変異、Ｉｌｅ１０７Ｖａｌ変異、Ｉｌｅ１０７Ｍｅｔ変異、Ｉｌｅ１０７Ｐｈｅ変異、Ａｌａ１０９Ｓｅｒ変異、Ｌｅｕ１１１Ｍｅｔ変異、Ｓｅｒ１１２Ｉｌｅ変異、Ｔｙｒ１１４Ｃｙｓ変異、Ｔｙｒ１１４Ｈｉｓ変異、Ｔｙｒ１１６Ｓｅｒ変異、Ａｌａ１２０Ｓｅｒ変異、Ｖａｌ１２２Ｉｌｅ変異、ＤｅｌＶａｌ１２２変異、Ｖａｌ１２２Ａｌａ変異、およびＡｓｎ１２４Ｓｅｒ変異からなる群から選択される変異を含む、請求項６に記載の抗体。
- 前記非ネイティブＴＴＲに対する、四量体ＴＴＲと比較した前記選択的な結合は、前記抗体と前記非ネイティブＴＴＲとの間で形成される免疫複合体の量が、前記抗体と前記四量体ＴＴＲの間で形成される免疫複合体の量と比較して増加したことにより証明される、請求項６に記載の抗体。
- 試料中の非ネイティブＴＴＲを検出するためのキットであって、
ａ）請求項１に記載の抗体と、
ｂ）前記抗体を利用して結合アッセイを行うための説明書と
を含むキット。 - 前記抗体と複合体を形成することができる検出可能な標識をさらに含む、請求項１０に記載のキット。
- 前記抗体が配列番号１のアミノ酸残基３７〜４９を含むエピトープに、１ｎＭ以下のＫｄで結合する、請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号１のアミノ酸残基４９〜６１を含むエピトープに、１ｎＭ以下のＫｄで結合する、請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号１のアミノ酸残基１０９〜１２１を含むエピトープに、１ｎＭ以下のＫｄで結合する、請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体が、四量体ＴＴＲと比較して少なくとも１００倍大きな非ネイティブＴＴＲ親和性を示す、請求項１に記載の抗体。
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2017
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