JP2016510011A - β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有する、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体の塩 - Google Patents

β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有する、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体の塩 Download PDF

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Abstract

本発明は、(i) 8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体と(ii) ヒドロキシカルボン酸、スルホン酸またはスルフィミドとの結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物に関する。

Description

本発明は、(i) 2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体と(ii) ヒドロキシカルボン酸、スルホン酸またはスルフィミド誘導体との薬学的に許容される結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物に関する。本発明はまた、該塩を含む医薬組成物、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の二重活性に関連する呼吸器疾患の処置のためのその使用方法、ならびに該塩の製造方法および該塩の製造に有用な中間体に関する。
WO 2011/141180は、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の二重活性を有することが知られている化合物を記載している。しかし、これらの化合物の多くは、乾燥粉末として吸入による有効な送達が行われるように製剤することができない。乾燥粉末としての吸入送達は困難である。そのためには、吸入する粉末の粒子サイズを注意深く制御することならびに粒子サイズの分布を注意深く制御することが必要である。さらに、粒子の凝塊(agglomeration)および凝集(aggregation)を避けることが重要である。加えて、そのようなデバイスで用いるための医薬組成物および製剤の製造時には、吸湿性でも潮解性でもない、比較的高い（すなわち、約150℃より高い）融点を有するために、顕著な分解または結晶性の低下を伴わずに微粒子化することが可能な、治療剤の結晶形態が非常に望ましい。
WO 2011/141180に記載の2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体は、適切な薬理学的挙動を示すが、吸湿性でも潮解性でもなく、微粒子化が可能な程度に比較的高い融点を有する結晶性の塩形態で得ることが困難であることが示されている。
これまでのところ、WO 2011/141180に記載の化合物の、所望の性質を有する結晶性塩は報告されていない。
WO 2011/141180
したがって、これらの化合物の、許容できるレベルの吸湿性および比較的高い融点を有する少なくともいくつかの形態の安定な非潮解性塩形態が必要とされている。
本発明は、(i) 2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体と(ii) ヒドロキシカルボン酸、スルホン酸またはスルフィミド誘導体との薬学的に許容される結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供し、ここで、該2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体は次の式(I):
Figure 2016510011
 [式中:
R1は水素原子またはC1-4アルキル基であり、
R2およびR3は独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはシアノ基であり、
Aは1つ以上のC1-2アルキル基で置換されていてよいC1-4アルキレン基であり、
Lは直接結合、-NH(CO)-、-(CO)NH-または-NH(CO)O-基であり、
-NH(CO)O-である場合、該窒素原子はフェニレン置換基に結合しており、水素原子はA置換基に結合している。]
を有する。
本発明はまた、治療上有効量の本発明の塩と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本発明の塩と1つ以上の他の治療剤とを含む組合せ剤を提供する。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患の処置に用いるための、本発明の塩、本発明の医薬組成物または本発明の組合せ剤を提供する。
本発明はさらに、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患の処置用医薬の製造における、本発明の塩、本発明の医薬組成物または本発明の組合せ剤の使用を提供する。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患に罹患している症状の処置方法であって、本発明の塩、本発明の医薬組成物または本発明の組合せ剤を該対象に有効量投与することを含む、処置方法を提供する。
trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートについてのフーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルを示す。 trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩についてのX線粉末回折(PXRD)パターンを示す。 trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩についての1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)を示す。 trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)解析を示す。 trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩の熱重量(TG)解析を示す。
trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩についてのフーリエ変換赤外分光法(FTIR)スペクトルを示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテートについてのフーリエ変換赤外分光法(FTIR)スペクトルを示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩についてのX線粉末回折(PXRD)パターンを示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩についての1H-NMRスペクトル(500 MHz, d4-メタノール)を示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩についてのDSC解析を示す。
trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩についてのTG解析を示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイル-オキシ)エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩のFTIRスペクトルを示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩についてのX線粉末回折(PXRD)パターンを示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩の1H-NMRスペクトル(500 MHz, d6-DMSO)を示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩についてのDSC解析を示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩についてのTG解析を示す。 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩についてのFTIRスペクトルを示す。
本発明の塩、組成物および方法について記載するとき、以下の語はとくにことわらない限り次の意味を有する。
「治療上有効量」という語は、処置を必要とする患者に投与したときに処置をもたらすのに十分な量を指す。
本明細書中において、「処置」という語は、次のものを含む、ヒト患者における疾患または医学的症状の処置を指す:
(a) 疾患または医学的症状の発症の予防、すなわち患者の予防的処置;
(b) 疾患または医学的症状の改善、すなわち、患者における疾患または医学的症状の退行を引き起こすこと;
(c) 疾患または医学的症状の抑制、すなわち患者における疾患または医学的症状の進行の遅延;または
(d) 患者における疾患または医学的症状の症候の軽減。
「β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連する疾患または症状」という表現は、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連することが現在確認されている、または将来確認される全ての病態および/または症状を含む。該病態としては、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）ならびに神経障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。β2アドレナリン受容体活性はまた、早産 (例えば、WO 98/09632参照)、緑内障およびある種の炎症 (WO 99/30703およびEP 1 078 629参照)にも関連していることが知られている。
一方、M3受容体活性は、胃腸管障害、例えば過敏性腸症候群 (IBS) (例えばUS5397800参照)、胃腸管潰瘍、痙性大腸炎 (例えばUS 4556653参照); 泌尿器系障害、例えば尿失禁(例えばJ.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606参照)、頻尿症; 乗り物酔および迷走神経誘導性洞性徐脈に関連する。
「溶媒和物」という語は1分子以上の溶質、すなわち本発明の塩またはその薬学的に許容される塩と、1分子以上の溶媒から形成される複合体または凝集体を指す。該溶媒和物は典型的には、実質的に溶質と溶媒のモル比が固定された、結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例えば、水、エタノールおよびイソプロパノール等が挙げられる。好ましい溶媒和物は水和物である。
本明細書において、C1-4アルキルという語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を含む。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはt-ブチルが挙げられる。
本明細書において、C1-4アルキレンという語は、典型的に1〜4個の炭素原子を有する二価のアルキル基を含む。C1-4アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレン基が挙げられる。
本明細書において、C1-4アルコキシ (またはアルキルオキシ) は、1〜4個の炭素原子のアルキル部をそれぞれ有する、置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を含む。C1-4アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが挙げられる。
本明細書において、ハロゲン原子という語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を含み、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含む。ハロという語は、接頭辞として用いた場合には同じ意味である。
式(I)の化合物において、R1は典型的には水素原子またはメチル基であり、好ましくはメチル基である。
式(I)の化合物において、R2およびR3は独立してハロゲン原子またはC1-4アルコキシ基であり、好ましくはC1-2アルコキシ基である。より好ましくは、R2およびR3は独立して塩素原子またはメトキシ基であり、最も好ましくは、R2がメトキシ基であり、R3が塩素原子である。
式(I)の化合物において、典型的に、Aは1つまたは2つのメチル基で置換されていてよいC1-2アルキレン基であり、好ましくは、Aは、1つのメチル基で置換されていてよいエチレン基であり、最も好ましくは非置換エチレン基である。
式 (I)の化合物において、典型的に、Lは-NH(CO)-、-(CO)NH-または-NH(CO)O-基であり、より好ましくは、Lは-NH(CO)-または-NH(CO)O-基である。
式(I)の化合物において、好ましくは、R1はメチル基であり、R2はメトキシ基であり、R3は塩素原子であり、Aはエチレン基であり、Lは-NH(CO)-または-NH(CO)O-基である。
典型的には、該ヒドロキシカルボン酸は、クエン酸、乳酸、ムチン酸、酒石酸、パントテン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マンデル酸およびリンゴ酸からなる群から選択される。
典型的には、該スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸および(1S)-カンファー-10-スルホン酸からなる群から選択される。
典型的には、該スルフィミド誘導体は、安息香酸スルフィミド (サッカリンとも知られる)、チエノ [2,3-d]イソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシドおよびイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシドからなる群から選択される。
本発明の具体的な個々の塩としては次が挙げられる:
trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩
trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)-シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩および
trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩。
一般的な合成手法
本発明の塩は、本明細書に記載の方法および手法、または同様の方法および手法を用いて製造し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力等）が提示されている場合、とくにことわらない限り、他のプロセス条件もまた使用してよいことは理解されることである。最適な反応条件は、用いる具体的な反応剤または溶媒によって変わり得るが、該条件は、通常の最適化手法により当業者が決定し得るものである。
本発明の塩の製造方法は、本発明のさらなる態様として提示され、下記の手法に示される。
本発明の塩は式(I)の化合物、および、例えばAldrichから、一般的に市販されている適当なヒドロキシカルボン酸、スルホン酸またはスルフィミド誘導体から合成し得る。
該反応を行うのに適当な溶媒は、化学分野の当業者が選択できるものであり、形成される特定の塩に依存し得る。適当な溶媒の混合物を用いてもよく、水を含んでいてもよい。例えば、適当な溶媒は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水またはその混合物から選択してよい。
上述の反応のいずれかが完了すると、該塩は、任意の慣用的な方法、例えば沈殿化、濃縮および遠心分離等により反応混合物から単離してよい。
特定のプロセス条件（例えば反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力等）が記載されている場合、特にことわらなければ、他のプロセス条件を使用してもよいことは、理解されることである。
本発明の塩を製造するためには、典型的に、遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、いくつかの場合にはこれを約60〜80℃に加熱する。その後、典型的には、適当なヒドロキシカルボン酸またはスルホン酸またはスルフィミドの適当な溶媒、好ましくは遊離塩基が溶解しているのと同じ溶媒中の溶液を該加熱溶液に添加する。その後、該混合物を場合によっては15〜300分間、60〜80℃または室温で撹拌する。その後、典型的には該混合物を、例えば20〜25℃または0〜5℃に冷却する。形成した沈殿物を濾過により単離し、適当な溶媒で洗浄し、例えば真空で乾燥させる。
医薬組成物
本発明はまた、治療上有効量の本発明の塩またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。典型的には、該医薬組成物は、吸入投与用に、好ましくは乾燥粉末として製剤される。
典型的には、該医薬組成物は、治療上有効量の1つ以上の他の治療剤をさらに含む。
該医薬製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてよく、薬学分野でよく知られた任意の方法により製造されてよい。全ての方法は、有効成分を担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体またはその両方と均一かつ緻密に混合し、その後、必要であれば該生成物を所望の製剤に成型することにより製造される。
吸入による肺への局所投与用乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはガス注入器で用いるための、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジであっても、または、例えばラミネートしたアルミホイルのブリスターの形態であってよい。製剤は、一般的に、本発明の塩と適当な粉末ベース(担体物質)、例えばラクトースまたはデンプンの、吸入用の粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。粉末ベースは、保存料、安定剤、溶解促進剤または空気力学モディファイヤーのようなさらなる成分を含んでいてもよい。
各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、治療上有効な成分をそれぞれ、0.1μg〜9000μg含んでいてよい。あるいは、該有効成分は賦形剤を用いない形態であってもよい。
製剤の包装は、単位用量または多回用量送達に適当なものであってよい。多回用量送達の場合、該製剤は、事前に計量しても、または使用時に計量してもよい。乾燥粉末吸入器は、３つの群に分類される: (a) 単回用量デバイス (b) 複数単位用量デバイスおよび(c) 多回用量デバイス。
第一の種類(a)の吸入器について、単回用量は、製造者によって計量され、ほとんどがカートリッジまたは硬ゼラチンカプセルである小さい容器に入れられている。したがって、カートリッジの場合、単回用量吸入器は、吸入粉末を含み、個々の用量を計量するカートリッジで構成される。底部に計量用スライドを有し、一番上に蓋を有するリザーバー内では、吸入用粉末は、持続的にカートリッジの底に位置する。カプセルを容器として用いるときは、該カプセルは、別の箱または容器から取られ、吸入器の受容域に挿入されなければならない。次に、吸気の流れの一部がカプセルを通って、粉末を浮遊させるかまたは吸入時の遠心力を用いて穿孔を通って粉末がカプセルから放出されるように、該カプセルをピンまたは切刃で開けるかまたは穿孔処理しなければならない。吸入後、空のカプセルを再び吸入器から除かなければならない。殆どの場合、カプセルの挿入および除去のためには、吸入器を分解することが必要であり、これは患者によっては困難で厄介な操作となり得る。
吸入粉末のための硬ゼラチンカプセルの使用に関連する他の欠点は、(a) 外気からの湿気の取りこみに対する保護が弱いこと、(b) 該カプセルが先に、分解するか、またはひび割れを起こす、極度の相対湿度に暴露された後の、カプセルの開放または穿孔処理に問題があること、および(c) カプセルの断片を肺に吸入する可能性があること、である。さらに、多数のカプセル吸入器について、排出が不完全であることが報告されている (例えばNielsen et al, 1997)。
カプセル吸入器には、WO 92/03175に記載されているように、個々のカプセルがそこから受容チャンバーに移動しうるマガジンを有しており、該チャンバー中で穿孔処理および空にする処理が行われるものがある。また、カプセル吸入器には、用量を排出するために、空気路に沿って運ばれ得るカプセルチャンバーを有する回転式マガジンを有するものもある(例えばWO 91/02558およびGB 2242134)。それらには、ディスクまたはストリップ上で供給される、限られた数の単位用量の、ブリスター吸入器とともに複数単位用量の型の吸入器が含まれる。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも、医薬の湿気防止において優れている。カバーならびにブリスターホイルに対して穿孔処理をするか、カバーホイルを剥がすことにより、粉末に接触できる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量数を増加させてもよいが、空のストリップを置きかえるのは、患者にとって不便なことである。したがって、該デバイスは、ストリップを移動させ、ブリスターポケットを開けるのに用いる技術を含む、投与システムを備え、該システムとともに使い捨てであることがしばしばである。
多回用量吸入器は、予め計量した量の、粉末製剤を含まない。それらは、比較的大きい容器と、患者が操作しなければならない、用量を計量する仕組みからなる。該容器は、容積測定置換により、大量の粉末から個々に分離される複数の用量を有する。回転可能な膜(例えばEP 0069715) またはディスク(例えばGB 2041763; EP 0424790; DE 4239402およびEP 0674533)、回転可能なシリンダー (例えばEP 0166294; GB 2165159およびWO 92/09322) および回転可能な円錐台形構造 (例えばWO 92/00771)を含む、種々の用量計量用の仕組みが存在し、これらは全て、容器からの粉末で満たさなければならない空洞を有する。他の多回用量デバイスとしては、容器から特定の体積の粉末を、送達チャンバーまたは空気路に移すための、局所的なまたは周囲に凹部を持つ測定プランジャーを持つ (例えばEP 0505321、WO 92/04068およびWO 92/04928)か、または測定スライドを持つもの、例えば、Genuair(登録商標)デバイス （以前はNovolizer SD2FLとして知られており、以下特許出願明細書：WO 97/000703、WO 03/000325およびWO 2006/008027に記載）がある。
付加的な治療剤
本発明の塩は、上述の疾患または障害の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。例えば本発明の塩は、(a)コルチコステロイドまたはグルココルチコイド(b)抗ヒスタミン薬(c)ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはエンフビルチド、(e) CRth2アンタゴニスト、(f)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、(g) JAK阻害剤、例えばトファシチニブまたはINCB018424、(h) Syk阻害剤、(i)ホスホジエステラーゼIV阻害剤、(j) p38阻害剤、例えばARRY−797、(k) PKC阻害剤、例えばNVP−AEB071、(l) FLAP（5−lipoxygenase activating protein）阻害剤、例えばベリフラポン、(m) 5−リポキシゲナーゼ阻害剤、(n) CYSLTR1アンタゴニスト、(o) CYSLTR2アンタゴニスト、(p) BLT1アンタゴニスト、(q) BLT2アンタゴニスト、(r) トロンボキサン A2アンタゴニスト、例えばラマトロバン、(s) DP1受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント、(t) DP1受容体アゴニスト、例えばBW−245C、(u) IP 受容体アゴニスト、例えばRO−1138452、(v) 抗IgE、例えばオマリズマブ、(w) IL5抗体、例えばメポリズマブ、(x) ロイコトリエン形成阻害剤、(y) 鬱血除去薬、例えばエフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンまたはテトラヒドロゾリン; (z) 粘液溶解薬、例えばアセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニンまたはチオプロニン; (aa) 鎮咳薬例えばデキストロメトルファン、(bb) 鎮痛薬、例えばアスピリン、パラセタモール、ロフェコキシド (rofecoxid)、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネまたはフルピルチン; および(cc) 去痰薬、例えば五硫化アンチモン、グアヤコールスルホネート、グアイフェネシン、ヨウ化カリウムまたはチロキサポールと組み合わせてよい。
したがって、本発明の他の態様は、(i) 少なくとも1つの上述の塩化合物および(ii) 上述の有効成分の1つ以上を含む、ヒトまたは動物の体の処置に同時、別または連続的に用いるための組合せ剤である。
本発明の好ましい態様は、β2アドレナリン受容体およびM3抗ムスカリン活性の両方に関連する病理学的症状、疾患および障害の処置または予防に用いるための上述の組合せ剤であり、該病理学的症状または疾患は特に、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、好ましくは喘息およびCOPDから選択される、組合せ剤ならびに、β2アドレナリン受容体およびM3抗ムスカリン活性の両方に関連する病理学的症状または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、特に、該病理学的症状または疾患が上述の通りであり、該対象に有効量の、上述の組合せ剤を投与することを含む方法である。
上述のように、本発明の塩は、上述の他の治療上有効な剤と組み合わせて用いてよい。
治療効果を達成するのに必要な各有効成分の量は当然のことながら、具体的な有効成分、投与経路、処置する対象および処置する具体的な障害または疾患によって変化する。
有効成分は、所望の活性を示すのに十分なように、1日あたり1〜6回投与してよい。該有効成分は1日に1回または2回投与するのが好ましい。
本発明の塩化合物と組み合わせてよい適当なPDE4阻害剤の例としては以下が挙げられる：
ジマレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン(cipamfylline)、ザルダベリン(zardaverine)、アロフィリン、フィラミナスト(filaminast)、ティペルカスト、トフィミラスト(tofimilast)、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム(mesopram)、塩酸ドロタベリン、リリミラスト(lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]ピリジン (CDP-840)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3--イル]-2-オキソアセトアミド (GSK-842470)、9-(2-フルオロベンジル)-N6-メチル-2-(トリフルオロメチル)アデニン (NCS-613)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミド (D-4418)、3-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル]-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリン ヒドロクロリド (V-11294A)、6-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド ヒドロクロリド (GSK-256066)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン (T-440)、(-)-trans-2-[3’-[3-(N-シクロプロピルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-イル]-3-フルオロビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸 (MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン1-オン、cis [4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール、CDC-801および5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン (IPL-455903)。
本発明の塩化合物と組み合わせてよい適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例としては、以下が挙げられる： プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、21-クロロ-11β-ヒドロキシ-17α-[2-(メチルスルファニル)アセトキシ]-4-プレグネン-3,20-ジオン、デスイソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、NS-126、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン (hydrocortisone probutate)、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾール。
本発明の塩と組み合わせてよい適当な抗ヒスタミン薬の例としては、メタピリレン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、アクリバスチン、ジフマル酸エメダスチン、フマル酸エメダスチン、ロラタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ドキセピン、塩酸プロメタジン、塩酸レボカバスチン、デスロラタジン、シンナリジン、塩酸セタスチン、ミゾラスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸トリプロリジン、フマル酸ルパタジン、塩酸フェキソフェナジン、二塩酸レボセチリジン、ケトチフェン、マレイン酸アザタジン、マレイン酸ジメチンデン、フマル酸クレマスチン、アルカフタジン(alcaftadine)、ビラスチン(bilastine)、塩酸バピタジン、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726またはSUN-1334Hがある。
本発明の塩と組み合わせてよい適当なロイコトリエンアンタゴニストの例は、CYSLTR1アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカストもしくはザフィルルカスト; またはCYSLTR2アンタゴニスト、例えばプランルカスト、ザフィルルカストまたはチピルカスト(tipilukast)である。
本発明の塩と組み合わせてよい適当なCRTH2アンタゴニストの例は、ラマトロバン、AMG-009、OC-000459である。
本発明の塩と組み合わせてよい適当なSykキナーゼ阻害剤は、フォスファマチニブ(fosfamatinib) (Rigel)、R-348 (Rigel)、R-343 (Rigel)、R-112 (Rigel)、ピセタノール、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ] ピリミジン-5-カルボキサミド、R-091 (Rigel)、6-[5-フルオロ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ]-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン ベンゼンスルホネート(R-406、Rigel)、1-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタン-1-オン、N-[4-[6-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ]フェニル]-N-メチルアセトアミド(QAB-205、Novartis)、CI-1002 (Pfizer)、VRT-750018 (Vertex)、PRT-062607、2-[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イルアミノ]ピリジン-3-カルボキサミド ジヒドロクロリド (BAY-61-3606、Bayer) およびAVE-0950 (Sanofi-Aventis)である。
β2アドレナリン受容体および抗M3ムスカリン活性の両方と関連する病理学的症状または疾患の処置
本発明の塩、医薬組成物および組合せ剤は、β2アドレナリン受容体活性およびM3抗ムスカリン活性の両方に関連する病理学的症状または疾患、典型的には呼吸器疾患の処置に用いてよい。該呼吸器疾患は、適切には、気管支拡張薬が有益であることが期待される疾患、例えば、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。喘息または慢性閉塞性肺疾患がより適切である。
該組合せ剤中の有効化合物および上述の第二治療剤は、同じ医薬組成物中で共投与しても、同じまたは異なる経路で別、同時、併用または連続して投与することを意図した異なる組成物中で投与してもよい。
全ての有効薬を、同時に、または非常に近いタイミングで投与することが期待される。あるいは、１種または２種の有効物質を午前中に、残りをその日の午後に投与してもよい。あるいは、他の状況では、１種または２種の有効物質を、１日に２回投与し、それ以外を１日に１回投与してもよく、この１回の投与は、１日に２回投与するうちの１回と同じタイミングであっても、別のタイミングであってもよい。少なくとも２種以上の、好ましくは全ての有効物質を同時にともに投与するのが好ましい。少なくとも２種以上、好ましくは全ての有効物質を混合物として投与するのが好ましい。
本発明の有効物質組成物は、吸入器、特に乾燥粉末吸入器を用いて吸入送達される組成物の形態で投与するのが好ましいが、他の任意の形態または非経腸または経口適用も可能である。本明細書中において、吸入用組成物の適用は、特に、閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置における好ましい提供態様である。
有効化合物の製剤は、一般的には、適当な担体を含んでいてよく、該担体はMDI投与用の噴射剤またはネブライザーを介した投与用の水であってよい。該製剤は、さらなる成分、例えば保存料 (例えば、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール); pH安定剤(例えば、酸性剤、アルカリ性剤、緩衝系); 等張性安定剤 (例えば、塩化ナトリウム); 界面活性剤および湿潤剤 (例えばポリソルベート、ソルビタンエステル); および/または吸収促進剤 (例えばキトサン、ヒアルロン酸、界面活性剤)を含んでいてよい。該製剤はまた、本発明の塩と混合したときに、他の有効成分の溶解度を改善する添加剤を含んでいてよい。該溶解促進剤は、シクロデキストリン、リポソームまたは共溶媒、例えばエタノール、グリセロールおよびプロピレングリコールのような成分を含んでいてよい。
本発明の有効な塩の製剤用のさらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000に記載されている。
乾燥粉末の形態の医薬組成物用の担体は、典型的には、デンプンまたは薬学的に許容される糖、例えばラクトースまたはグルコースから選択される。有効成分の担体に対する量は、一般的には、0.001%〜99%で変化する。
本発明はさらに、哺乳類におけるβ2アドレナリン受容体およびM3抗ムスカリン活性の両方に関連する疾患または症状、典型的には呼吸器疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、治療上有効量の本発明の塩、医薬組成物または組合せ剤を該哺乳類に投与することを含む方法を含む。該哺乳類は、ヒトであるのが好ましい。
反応剤、出発物質および溶媒を、市販の供給源から購入し、そのまま用いた。
式(I)の化合物の塩の結晶化試験を、広範の薬学的に許容される酸(とりわけ、フマル酸、コハク酸、硫酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、L-酒石酸、臭化水素酸、4-アセトアミド安息香酸、ソルビン酸、塩酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、サッカリン、L-マンデル酸、マレイン酸、1S-カンファー-10-スルホン酸、L-リンゴ酸、L-ピログルタミン酸およびナフタレン-1,5-ジスルホン酸)を用いて、種々の薬学的に許容される溶媒(特にアセトン、酢酸エチル、イソプロパノール、2-ブタノール、エタノール、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフランおよび水またはその混合物)中で行った。
4-アセトアミド安息香酸およびソルビン酸由来の塩は、油状またはアモルファスの固体であった。硫酸由来の塩は固体として得られたが結晶性が非常に低かった。また、塩酸および臭化水素酸由来の塩は不安定であった。
本発明の塩のみが高い結晶性を示した。さらに、この結晶性の塩は吸湿性でも潮解性でもなく、微粒子化することが可能であり、長期間の安定性を有することが可能である程度に比較的高い融点を有していた。
本発明の付加塩の製造のための特に優れた方法を、以下の実施例に示す。
FTIRスペクトルは、Bruker Diamond single reflection ATR system、励起源としての中赤外光源およびDTGS detectorを備えたBruker Alpha spectrometerか、またはDiamond single reflection ATR system, 励起源としての中赤外光源およびDTGS detectorを備えたPerking Elmer, Spectrum one spectrometerのいずれかを用いて記録した。該スペクトルは、4000〜400 cm-1の範囲で、4 cm-1の解像度で、32スキャンで得た。
DSC解析は、Mettler Toledo DSC822eか、またはDSC-821 Mettler-Toledo (シリアルナンバー5117423874)を用いて記録した。Mettler Toledo DSC822e設備の場合、（マイクロスケールMX5（Mettler）を用いて）試料1〜3 mgの重量を測定し、ピンホール蓋付きの40μLアルミニウムるつぼに入れ、窒素流(50mL/分)下で、30から300℃へ、加熱速度10℃/分で加熱した。データ収集および評価は、ソフトウェアSTAReを用いて行った。DSC-821 Mettler-Toledo (シリアルナンバー5117423874) 設備の場合は、試料をアルミニウム皿に量り入れ、該試料の上にアルミニウムピンホール蓋を置き、真鍮の棒で圧迫した。試料を25℃で平衡化し、10℃/分で300℃に加熱した。該設備は、インジウムおよび亜鉛標準を用いて較正した。
熱重量分析は、Mettler Toledo SDTA851eに記録した。試料1〜3mgの重量をマイクロスケールMX5 (Mettler)を用いて量り、ピンホール蓋付き40μL アルミニウムるつぼに入れ、窒素流(50 mL/分)下で、10℃/分の速度で、30から300℃に加熱した。データの回収およ評価は、ソフトウェアSTAReを用いて行った。
プロトン核磁気共鳴解析は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)中で、Bruker Avance 500 Ultrashield NMR粉末回折計およびVarian VNMRS 600 MHzで、コールドプローブを用いて記録した。スペクトルは、重水素化溶媒0.5 mL中で、試料8〜10mgを解析して得た。
得られた固体の粉末回折パターンを得るために、未処理の試料約20mgを、ポリアセテートのホイルを用いて標準試料ホルダーで調製した。
粉末回折パターンを、透過幾何学でCuKα1-照射(1.54060 A) を用いた、Bruker D8 Advance Series 2θ/θ粉末回折システムで得た。該システムは、VANTEC-1 single photon counting PSD、ゲルマニウムのモノクロメータ、90位置自動変換サンプルステージ（ninety positions auto changer sample stage）、固定された分散スリットおよび放射状ソラー（soller）を備える。プログラムは、データ収集についてはDIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1を使用し、評価にはEVA V.12.0を使用した。
粉末回折パターンは、Cu X-線源を有する、Brucker X線粉末回折計、D2 Phaserモデルでも行った。該方法は、5〜40°2θで、0.01°2θのステップサイズで、各ステップの回収時間0.4秒で、Lynxeye detectorを用いて行う。
実施例1 trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩の製造
1.1 trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート遊離塩基の、ヒドロフルオリド塩からの製造
trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート ヒドロフルオリド (WO 2011/141180の実施例9) 1.15 gのCHCl3 50 ml中の懸濁液に、過剰量のNaHCO3飽和水溶液を添加した。該混合物を室温で5分間撹拌した。固体が油状物となり、CHCl3/MeOH (10:1)溶液を、溶解するまで添加した。層を分離し、水層をCHCl3/MeOH (10:1)溶液 30 mlで再び抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、有機塩基1.09 gを黄色乾燥フォームとして得た(収量: 97.17%)。
図1は、trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート遊離塩基のFTIRスペクトルを示す。遊離塩基化合物についての顕著なシグナルは、2939、1728、1652、1588、1524、1448、1397、1224、1163、1042、833および700 cm-1に見られる。
1.2 trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-シクロヘキシル ヒドロキシル-(ジ-2-チエニル)アセテート遊離塩基からの結晶性エタンジスルホン酸塩の直接的な製造
1.2.1 溶媒としてのメタノールの使用
遊離塩基105 mg (0.132 mmol) を、磁気スターラーを用いて撹拌し、間欠的に超音波処理をしながら、メタノール14 mlに溶解した。溶液を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過し、淡黄色の濁りを除いた後、緩やかに撹拌を続けながら、エタンジスルホン酸27.6 mg (0.145 mmol) のメタノール(1 ml)溶液を滴下した。添加後、透明の溶液を得た。数分後、白濁が形成しはじめ、その後、沈殿物の量は次第に増加した。撹拌を1時間続けた後、該混合物を室温で24時間静置した。該白色沈殿を濾過し、メタノール/イソプロピルエーテル(1:1) 溶液で1回、さらにエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させて、表題塩76 mgを得た(収率: 58.5%)。
1.2.2 溶媒としてのCH2Cl2/EtOHの使用
磁気スターラーを用いて撹拌しながら、遊離塩基105 mg (0.132 mmol) を、ジクロロメタン3 mlに溶解し、エタノール3 mlを添加した。該溶液を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過し、淡黄色の濁りを除去した後、緩やかに撹拌を続けながら、エタンジスルホン酸27.6 mg (0.145 mmol) のエタノール（1 ml）溶液を滴下した。該酸溶液を数滴添加した直後に白濁の形成が始まり、その後、沈殿物は次第に増加した。撹拌を1時間続けた後、該混合物を室温で24時間静置した。白色固体を濾過し、エタノール/イソプロピルエーテル(3:1)溶液で洗浄し、エチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた後、表題塩9 mgを得た(収率: 76.1%)。
図2は、エタンジスルホン酸塩の粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。多数のピークが観察されたことから、該塩が結晶性であることが確認された。XRPD角度および相対強度をまとめて表1に示す。
Figure 2016510011
表1に示すように、trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-シクロヘキシル ヒドロキシル-(ジ-2-チエニル)アセテートのエタンジスルホン酸塩は、2θ値 19.95±0.2に顕著なピークを有し、好ましくは2θ値14.53±0.2、19.83±0.2および19.95±0.2に顕著なピークを有するX線粉末回折 (XRPD) パターンによって特徴付けられる。
図3は、該エタンジスルホン酸塩の1H-NMRスペクトルに相当する。該スペクトルから、酸のエチレン基に相当するプロトンの積分値と、親構造のキノロン部分に相当する単一のプロトンの積分値の比較から示されるように、遊離塩基/エタンジスルホン酸の化学量論比が1:1であることが明らかに示される。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42 - 1.51 (m, 2 H), 1.59 - 1.79 (m, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 4 H), 2.61 (s, 4 H), 2.74 (d, 3 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 3.00 - 3.08 (m, 2 H), 3.22 - 3.33 (m, 2 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.12 - 4.25 (m, 2 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 5.31 - 5.36 (m, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.57 (d, J=10.0 Hz ,1 H), 6.95 - 7.00 (m, 3 H), 7.07 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.08 (d, J=10.0 Hz ,1 H), 8.78 (s, 2 H), 9.21 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
図4は、206℃に最大値を有する、該塩の融合/分解の可能性を示唆する強い急熱カーブを示すのみである、エタンジスルホン酸塩についてのDSC解析を示す。
図5は、該エタンジスルホン酸塩についてのTG解析を示す。該スペクトルは、40〜90℃においてわずかな質量減少を示す。該塩が分解する約250℃まで、顕著な変化は観察されない。
図6は、該エタンジスルホン酸塩についてのFTIRスペクトルを示す。該エタンジスルホン酸塩についての顕著なシグナルは、3046、1738、1689、1652、1607、1526、1450、1409、1332、1293、1221、1164、1103、1051、1024、994、908、841、768および708 cm-1に見られる。
実施例2 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)-エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸の製造
2.1 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)-エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート 遊離塩基のヒドロフルオリドからの製造
trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ヒドロフルオリド (WO 2011/141180の実施例12) 1.26 gのCHCl358 ml中の懸濁液に、過剰量のNaHCO3飽和水溶液を添加した。該混合物を1時間室温で撹拌した。水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、有機塩基1.2 gを黄色乾燥フォームとして得た(収率: 97.58%)。
図7は、trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート遊離塩基についてのフーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルを示す。該遊離塩基についての顕著なシグナルは2939、1729、1651、1589、1520、1448、1402、1206、1040、985、891、833、699、624、533および452 cm-1に見られる。
2.2 アモルファス形態のtrans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイル-オキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩の製造
サッカリン (18 mg、0.1 mmol) のTHF (2 mL)溶液を、trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイル-オキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート (40 mg、0.5 mmol) のTHF (2mL)溶液に室温で添加する。該混合物を1時間撹拌し、得られた沈殿を濾過して取り、真空乾燥させて表題生成物95 mgを得た (収率 75%)。
2.3 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニル-カルバモイルオキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩の結晶塩のアモルファス形態からの製造
trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイル-オキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート (25mg、0.031mmol) の非結晶性ジサッカリン酸塩をエタノール (0.5 mL)に懸濁し、70℃で2時間撹拌した。該懸濁液を室温に冷却し、得られた灰白色の粉末を濾過し、真空、60℃で一晩乾燥させた。収率10mg (40%)。
2.4 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩の結晶性塩の直接的な製造
サッカリン225 mgを直接trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイル-オキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテートの熱エタノール溶液 (70℃、エタノール3.7mL中500mg)に添加する。該溶液を激しく1時間撹拌することにより、濃灰白色の懸濁液を得た。フラスコの壁をスパチュラで掻き取り、該懸濁液をさらに15分間撹拌した。その後、該固体を濾過し、エタノールで2回洗浄し (2 x 2 mL)、黄色がかった固体500 mg (収率70%)を得た。場合によっては、このサッカリン酸塩を水6mL中で30分間スラリー化させてもよい。
図8は、ジサッカリン酸塩の粉末X線回折(PXRD) パターンを示す。多数のピークが観察されたことから、該塩の結晶性が確認された。XRPD角度および相対強度について、表2にまとめて示す。
Figure 2016510011
表2に示されるように、trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテートのジサッカリン酸塩は、2θ値 16.94±0.2に顕著なピークを有し、好ましくは2θ値16.41±0.2、16.94±0.2および23.89±0.2に顕著なピークを有するX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる。
図9は、該ジサッカリン酸塩の1H-NMRスペクトルに相当する。サッカリン分子の芳香族環に相当するプロトンの整数値および、親構造のヒドロキシル基の単一プロトンとの比較から見られるように、1:2 遊離塩基/サッカリンの化学量論比が明らかに示される。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ(ppm): 1.67 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.04 (dd, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.80-7.86 (m, 5H), 8.25 (d, 1H).
図10は、該ジサッカリン酸塩のDSC解析を示し、これは該塩の吸熱/分解を示している可能性のある、197℃に最大値を有する、強い吸熱カーブを示すのみである。
図11は、該ジサッカリン酸塩についてのTG解析を示す。該スペクトルは、40〜80℃で非常に僅かな質量の減少があることを示す。該塩が分解する約160℃まで、顕著な変化は見られない。
図12は、該ジサッカリン酸塩についてのFTIRスペクトルを示す、遊離塩基化合物と比較すると、該ジサッカリン酸塩のFTIRスペクトルは顕著な差異を示す。図12は、両方のスペクトル間の比較も含む。ジサッカリン酸塩についての顕著なシグナルは、3106、2954、1742、1636、1600、1530、1456、1328、1259、1210、1136、1117、946、831、770、751、631、603 および527 cm-1に見られる。
実施例3 trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)-エチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩の製造
L-酒石酸115 mgのメタノール15 mL溶液に、trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート 遊離塩基 (上記の製造例2.1参照) 600 mgのメタノール20 ml中溶液を添加した。該混合物を室温で4時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、真空下、40℃で一晩乾燥させた。収率80%。
図13は、L-酒石酸塩についてのX線粉末回折(PXRD)パターンを示す。多数のピークが観察され、そのため、該塩が結晶性であることが確認された。XRPD角度および相対強度を表3にまとめて示す。
Figure 2016510011
表3から見られるように、trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテートのL-酒石酸塩は、2θ値 11.10±0.2に顕著なピークを示し、好ましくは、2θ値 11.10±0.2および24.01±0.2に顕著なピークを示すX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。
図14は、該L-酒石酸塩の1H-NMRスペクトルに相当する。L-酒石酸分子のヒドロキシル基に相当するプロトンの積分値および親構造のヒドロキシル基の単一のプロトンの積分値との比較から示されるように、遊離塩基/L-酒石酸の化学量論比が1:1であることが明らかに示される。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.38 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.37 (q, 1H), 2.47 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.64 (q, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (bs, 2H), 4.04 (bs, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.98 (dd, 2H), 7.08 (dd, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.47 (dd, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.40 (bs, 1H).
図15は、L-酒石酸塩についてのDSC解析を示し、これは、173℃に最大値を有する、該塩の融合/分解の可能性を示す強い吸熱カーブを示すのみである。
図16は、L-酒石酸塩についてのTG解析を示す。該スペクトルは、37〜90℃に、おそらく水分子に相当する、質量の減少を僅かに示す。該塩が分解する約173℃まで、顕著な変化は観察されない。
図17は、L-酒石酸塩についてのFTIRスペクトルを示す。該L-酒石酸塩についての顕著なシグナルは、3213、2949、2868、1729、1658、1592、1530、1338、1292、1212、1171、1068、1041、841、702、623および524 cm-1に見られる。
以下の製剤形態は、組成物（製剤）例として記載する:
組成物例1
製剤例1 (DPIを用いた吸入用製剤)
Figure 2016510011
製剤例2 (DPIを用いた吸入用製剤)
Figure 2016510011
製剤例3 (DPIを用いた吸入用製剤)
Figure 2016510011
製剤例4 (MDI用製剤)
Figure 2016510011
製剤例5 (MDI用製剤)
Figure 2016510011
製剤例6 (MDI用製剤)
Figure 2016510011

Claims (19)

  1. (i) スルホン酸またはヒドロキシカルボン酸またはスルフィミド誘導体、またはその薬学的に許容される溶媒和物および(ii) 式(I)
    Figure 2016510011
     [式中：
    R1は水素原子またはC1-4アルキル基であり、
    R2およびR3は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1--4アルコキシ基またはシアノ基であり、
    Aは、1個以上のC1-2アルキル基で置換されていてよい、C1-4アルキレン基であり、
    Lは直接結合、-NH(CO)-、-(CO)NH-または-NH(CO)O-基であり、ここで、-NH(CO)O-の場合、該窒素原子はフェニレン置換基に結合しており、該酸素原子は、A置換基に結合している。]
    の2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体の、薬学的に許容される、結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
  2. R1が水素原子またはメチル基、好ましくはメチル基である、請求項１記載の塩。
  3. R2およびR3が独立してハロゲン原子またはC1-4アルコキシ基、好ましくはC1-2アルコキシ基である、請求項１または２記載の塩。
  4. R2およびR3が独立して塩素原子またはメトキシ基である、好ましくはR2がメトキシ基であり、R3が塩素原子である、請求項３記載の塩。
  5. Aが1個または2個のメチル基で置換されていてもよいC1-2アルキレン基であり、好ましくはAが1個のメチル基で置換されていてもよいエチレン基である、請求項１〜４のいずれか記載の塩。
  6. Aが非置換エチレン基である、請求項５記載の塩。
  7. Lが-NH(CO)、-(CO)NH-または-NH(CO)O基であり、より好ましくはLが-NH(CO)または-NH(CO)O-基である、請求項１〜６のいずれか記載の塩。
  8. R1がメチル基であり、R2がメトキシ基であり、R3が塩素原子であり、Aがエチレン基であり、Lが-NH(CO)または-NH(CO)O-基である、請求項１〜７のいずれか記載の塩。
  9. trans-4-((3-(2-クロロ-4-(((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート エタンジスルホン酸塩、
    trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)-シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート ジサッカリン酸塩および
    trans-4-((2-(2-クロロ-4-(((R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-5-メトキシフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-(メチル)アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート L-酒石酸塩
    のうちの1つである、請求項１〜８のいずれか記載の塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物。
  10. 治療上有効量の、請求項１〜９のいずれか記載の塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. 乾燥粉末として吸入用投与用に製剤された、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 有効量の、1つ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
  13. 他の治療剤が、次から選択される、請求項１２記載の医薬組成物：
    (a) コルチコステロイドまたはグルココルチコイド、
    (b) 抗ヒスタミン薬、
    (c) ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはエンフビルチド、
    (e) CRth2アンタゴニスト、
    (f) ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、
    (g) JAK阻害剤、例えばトファシチニブまたはINCB018424、
    (h) Syk阻害剤、例えばR−343、
    (i) ホスホジエステラーゼIV阻害剤、
    (j) p38阻害剤、例えばARRY−797、
    (k) PKC阻害剤、例えばNVP−AEB071、
    (l) FLAP (5−lipoxygenase activating protein)阻害剤、例えばベリフラポン、
    (m) 5−リポキシゲナーゼ阻害剤、
    (n) CYSLTR1アンタゴニスト、
    (o) CYSLTR2アンタゴニスト、
    (p) BLT1アンタゴニスト、
    (q) BLT2アンタゴニスト、
    (r) トロンボキサンA2アンタゴニスト、例えばラマトロバン、
    (s) DP1受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント、
    (t) DP1受容体アゴニスト、例えばBW−245C、
    (u) IP受容体アゴニスト、例えばRO−1138452、
    (v) 抗IgE、例えばオマリズマブ、
    (w) IL5抗体、例えばメポリズマブ、
    (x) ロイコトリエン形成阻害剤、
    (y) 鬱血除去薬、例えば、エフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンまたはテトラヒドロゾリン;
    (z) 粘液溶解薬、例えばアセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニンまたはチオプロニン;
    (aa) 鎮咳薬、例えばデキストロメトルファン、
    (bb) 鎮痛剤、例えばアスピリン、パラセタモール、ロフェコキシド (rofecoxid)、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネまたはフルピルチン; および
    (cc) 去痰薬、例えば五硫化アンチモン、グアヤコールスルホネート、グアイフェネシン、ヨウ化カリウムまたはチロキサポール。
  14. 請求項１〜９のいずれかに記載の塩および請求項１３に記載する他の治療剤の1つ以上を含む、組合せ剤。
  15. β２アドレナリン受容体およびM3抗ムスカリン活性に伴う病理学的症状または疾患の処置に用いる、請求項１〜９のいずれか記載の塩、請求項１０〜１３いずれか記載の医薬組成物または請求項１４記載の組合せ剤。
  16. 該病理学的症状または疾患が、呼吸器疾患、好ましくは喘息、急性もしくは慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患 (COPD)である、請求項１５記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
  17. 該病理学的症状または疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１６記載の塩、医薬組成物または組合せ剤。
  18. 請求項１７〜１８のいずれかに記載の病理学的症状または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の塩、請求項１０〜１３のいずれかに記載の医薬組成物または請求項１４記載の組合せ剤の使用。
  19. 請求項１７〜１８のいずれかに記載の病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、該対象に、請求項１〜９のいずれか記載の塩、請求項１０〜１３のいずれか記載の医薬組成物または請求項１４記載の組合せ剤を投与することを含む、方法。
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