JP2016507547A - 院内肺炎の処置のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
細菌株
この試験において用いられた細菌株は、AstraZeneca R&D Bostonに収容されている微生物学的培養コレクション(AstraZeneca Research Collection、ARCと呼ばれる)の一部であった。この試験のために用いられた細菌分離株のパネルは5種類のCLSI QC参照株で構成され、残りはβ−ラクタマーゼを発現する最近の臨床分離株または一次細菌スクリーニングパネルからの分離株のどちらかであった。
わずかに変更したCLSIブロス微量希釈方法論を用いてMIC値を決定した。ストック化合物のマザープレート(mother plates)を調製し、それを用いて系列2倍薬物希釈液の2μL分割量(aliquots)を96ウェルドータープレート(daughter plates)の縦列1〜11にPerkin Elmer MiniTrak(商標)MultiPositionディスペンサーを用いてスポットした。縦列12は薬物を含有せず、増殖対照の役目を果たした。0、1、2.5、5、または10%肺表面活性物質を含有するCAMHB中の100μL(5×10E5CFU/mL)の接種物量を、多チャンネルFinnpipette(登録商標)を用いて96ウェルプレートのそれぞれのウェルに添加した。アビバクタムはセフタジジムとの組み合わせで試験する場合は4μg/mLの一定濃度で試験した。
それぞれの生物/薬物の組み合わせに対する最小阻止濃度(MIC)の値を、CLSIの指針に従うブロス微量希釈方法論を用いて決定した。それぞれの試験群および参照化合物に関する推奨される参照細菌株をそれぞれの試験に組み込んだ。グラム陰性菌に関して、参照細菌株は大腸菌ATCC 25922、大腸菌ATCC 35218、肺炎桿菌ATCC 700603、および緑膿菌ATCC 27853であった。黄色ブドウ球菌ATCC 29213がグラム陽性菌に関する参照細菌株であった。
個々の分離株に関するMIC値を目視で読み取った。肺表面活性物質中のそれぞれの化合物または組み合わせに関するMICをCAMHB単独中で試験したその化合物または組み合わせと比較した。
様々な濃度のCAMHB中で試験したセフタジジム、アビバクタム、セフタジジム−アビバクタム、およびダプトマイシンの抗細菌活性を表1において列挙する。セフタジジム、アビバクタム、またはセフタジジム−アビバクタムに関して、10%までの肺表面活性物質中で試験したグラム陽性またはグラム陰性細菌株のいずれに対しても、MICにおける時々の(+/−)2倍の一過性の変動の他にMICの増大は観察されなかった。対照的に、ダプトマイシンのMICは試験した黄色ブドウ球菌株に対して実質的に増大した(32〜>128倍)。1%もの少ない肺表面活性物質でも結果としてダプトマイシンの黄色ブドウ球菌株のMICにおける32倍の増大をもたらした。
10%に至るまでの肺表面活性物質の存在下で、セフタジジム、アビバクタム、またはセフタジジム−アビバクタムに関して、試験した細菌株のいずれに対しても表面活性物質に関連するMICの増大は観察されなかった。様々な濃度の肺表面活性物質の存在下でのセフタジジム、アビバクタム、およびセフタジジム−アビバクタムの一貫した抗細菌活性は、特に呼吸器感染症の処置に関して考えられ得る薬物に関して注目に値する。予想されたように、ダプトマイシン陽性対照に関するMICは、肺表面活性物質濃度が増大するにつれて黄色ブドウ球菌株に対して有意に増大した。
チェッカーボードアッセイを用いて、存在する場合、セフタジジムおよびセフタジジム−アビバクタムの組み合わせが6種類の確立された抗細菌剤:トブラマイシン、レボフロキサシン、バンコマイシン、リネゾリド、チゲサイクリンおよびコリスチンとの間にどのような相互作用を有するかを決定した。様々な濃度のこれらの抗細菌剤の存在下および非存在下でのセフタジジムおよびセフタジジム−アビバクタムのMICを比較して、一連の分数阻止濃度指数(fractional inhibitory concentration index)(FICI)値を与えた。平均FICIをそれぞれの組み合わせチェッカーボードから得て、受け入れられた基準に従って解釈した。抗細菌剤が作用を有しなかった場合(グラム陰性分離株に対するバンコマイシンおよびリネゾリド;グラム陽性分離株に対するコリスチン)、セフタジジムおよびセフタジジム−アビバクタムのMIC単独をこれらの抗細菌剤のCmaxおよび0.5×Cmaxと組み合わせたMICと比較した。4種類の高度に発現されるAmpC、2種類のCTX−M−15が含まれる8種類の拡張スペクトルベータ−ラクタマーゼ(ESBL)および5種類のKPCを産生する腸内細菌科および緑膿菌が含まれ、基礎MICを有するそれぞれの種からの代表も含まれていた。3種類の黄色ブドウ球菌および3種類のE.フェカリス(E.faecalis)も含まれていた。セフタジジムまたはセフタジジム−アビバクタムおよびいずれかの他の抗細菌剤の間の相互作用(相乗的または拮抗的)は観察されなかった。この実験から、セフタジジムおよびセフタジジム−アビバクタムは組み合わせで用いた場合に試験した薬物のいずれとも不利に微生物学的に相互作用しないであろうと結論付けられた。
トブラマイシン、レボフロキサシン、バンコマイシンおよびコリスチンはSigma−Aldrich(英国ドーセット)から供給された。リネゾリドおよびトブラマイシンはMolekula(英国ドーセット)から供給された。
チェッカーボードアッセイにおいて実施されたMIC決定が含まれる全てのMIC決定は、陽イオン調整ミューラー−ヒントンブロス(Becton Dickinson、英国オックスフォードから購入した)中で行った。最初のMICのデータをCLSI(2012b)により推奨されるようなマイクロブロス希釈法により決定した。チェッカーボードを、Pillai et.al., Antimicrobial Combinations in Antibiotics, LABORATORY MEDICINE (Lorian 編集、第5版(2005)) p. 365-440により示される方法に従って、組み合わせた薬剤を用いることを除いて標準的なマイクロブロス希釈試験のように作製した。
FICI = FICA + FICB = (CA/MICA) + (CB/MICB)
ここでMICAは組み合わせ抗微生物剤のみのMICであり、MICBはセフタジジムまたはセフタジジム−アビバクタムのみのMICである。CAは組み合わせでの組み合わせ薬物の濃度であり、CBはセフタジジムまたは組み合わせでのセフタジジム−アビバクタムの濃度である。
≦0.5 相乗作用
0.51〜4 中立(Indifference)
>4 拮抗作用
中立の相互作用を解釈するための広いFICI範囲は、倍加希釈スキームにおけるMICの結果の本来備わっている変動性のためである(Pillai et al. 2005)。Meletiadisら(2010)は、2より大きいFICIは拮抗的と解釈されるべきであるが、そのような解釈はこの変動性のため慎重に扱われるべきであると提案している。
MICデータの要約を表3において示す。平均FICIデータの要約を表4において示す。FICIの計算が可能ではない場合の単独および組み合わせでのセフタジジム/セフタジジム−アビバクタムのMICの比率を表5において示す。
それが計算された場合の全ての抗細菌剤に関する第2の薬剤と組み合わせたセフタジジムに関する平均FICI範囲は0.64〜1.99であった。
全ての抗細菌剤と組み合わせたセフタジジム−アビバクタムに関する平均FICI範囲は0.72〜2.13であった。
感染および未感染マウス内でのセフタジジム−アビバクタムの肺沈着を説明するために薬物動態試験を実施した。次いで、緑膿菌分離株に対するセフタジジムおよびセフタジジム−アビバクタムの有効性試験を好中球減少性肺感染モデルを用いて行った。感染および未感染マウスの間で、血清またはELFにおいて観察された薬物動態の違いは存在しなかった。2時間注入としてのセフタジジム2000mgおよびアビバクタム500mgのヒト模擬血清用量を用いて、32μg/mLのMICを有するそれらの分離株に対して最大活性が記録され、ここで上限95%信頼区間に関してELF fT>MIC≧19%である。セフタジジム−アビバクタムに関するMIC90が8μg/mLであることを考慮すると、より高いMICを有する分離株は少数しか存在せず、マウスの肺感染モデル内で増殖することができる分離株はさらに少数しか存在しない。従って、セフタジジムの方向付けられたELF fT>MIC試験が実施されて32μg/mLのMICに対する活性が示され、ここでELF fT>MICは12%であった。
病原体を有しない体重おおよそ25gのメスのICRマウスをHarlan Sprague Dawley,Inc.(インディアナ州インディアナポリス)から獲得し、これらの実験全体を通して利用した。動物は国家研究会議の推奨に従って維持および使用し、飼料および水を自由に提供した。マウスをそれぞれ接種の1および4日前に与えた100および250mg/kgのシクロホスファミド(Cytoxan(登録商標);Bristol−Myers Squibb、ニュージャージー州プリンストン)の腹腔内注射により好中球減少性にした。接種の3日前に、マウスに1回の5mg/kgの硝酸ウラニルの腹腔内注射も与えた。これは予測可能な程度の腎機能障害をもたらして薬物の排出を遅くする。抗微生物療法の開始の2時間前に、マウスをイソフルラン(isofluorane)(100%酸素キャリヤー中2.5%v/v)を用いて目視検査で呼吸速度が低下するまで軽度に麻酔した。通常生理食塩水中3%ムチン中で懸濁した試験分離株の107CFU接種物0.05mLの滴下注入により肺炎を誘発した。マウスが麻酔されている間に、接種物を動物の口腔内に送達し、鼻孔を塞いでマウスを縦向姿勢で保持した。細菌の肺中への吸入は、動物が自発呼吸し始めた際に起こった。酸素に富むチャンバー中で麻酔から完全に回復させた後、接種したマウスをランダムに対照群(0および24時間)および処置群(CAZおよびCAZ−AVI)に分けた。
これらの試験において、我々は上記で記載した以前に決定された投与計画を利用した。確証的血清薬物動態試験を感染したマウスにおいて行った。これらの試験に関して、感染した好中球減少マウスに上記の計算された計画により投与し、標的曝露を確実にするために6匹のマウスの群を24時間の期間全体を通して多数の時点において安楽死させた。血液を心臓穿刺により集め、血清試料を分析まで−80℃で保管した。
我々はマウスにおいて以前に決定された投与計画を利用し、それはセフタジジム2000mgを8時間ごとに2時間注入として与えた男性において観察された血清fT>MICを模擬実験していた(8)。確証的薬物動態試験を感染したマウスにおいて行い、結果として得られた濃度−時間プロフィールから薬力学的分析およびELF fT>MICの評価を行った。これらの試験から、感染した好中球減少マウスに上記の計算された計画により投与し、標的曝露を確実にするため、6匹のマウスの群を第3投与間隔(すなわち16〜24時間)全体を通して多数の時点において安楽死させた。
監視研究において、緑膿菌に対するセフタジジム−アビバクタムに関するMIC90は8μg/mLであることが観察されている(10〜12)。これを考慮すれば、より高いMICを有する分離株は少数しか存在せず、マウス肺感染モデル内で増殖するであろう数はさらに少ない。以前の文献は、緑膿菌に対するセフタジジム−アビバクタムに関して得られた血液fT>MIC有効性標的はセフタジジム単剤療法ならびに他のセファロスポリン類に関して得られた血液fT>MIC有効性標的とよく相関することも見出している。セフタジジムに関する相対MICが容易に32μg/mL以上であることを考慮して、我々は有効性および細菌増殖の間の薬力学的断絶へのさらなる洞察を提供するために上記のヒト化セフタジジム計画を用いることを計画した。その実験の間に、ELF fT>MICが予想されたよりも有意に大きく、我々が有効性に関して必要とされるfT>MICを識別することができないELF fT>MICをもたらすことが観察された。従って、これらの試験は、我々が肺感染モデル内の有効性の喪失を観察することができるようにマウスにおいて結果として十分に低いELF fT>MICをもたらす計画を設計するために実施された。上記の以前のヒト化計画の用量は投与期間全体を通して減少し、さらなる薬物動態試験が実施された。これらの試験では、マウスに24時間の期間にわたるセフタジジムの計画を投与し、試料採取を3つの期間の最後(すなわち16〜24時間)の間に行った。マウスを予め決められた時点において安楽死させ、上記のように血清およびBAL試料を集めた。
28種類の緑膿菌分離株のそれぞれに関して、マウスの群に感染の開始の2時間後に始まるセフタジジム−アビバクタムの計画を施した。全ての用量は0.2mL皮下注射として投与され、3回の8時間投与間隔(すなわち24時間)で構成されていた。対照動物の役目を果たすため、追加のマウスの群に通常生理食塩水を処置計画と同じ体積、経路、および頻度で投与した。全ての動物からの肺を療法の開始の24時間後に回収し;24時間生存できなかったマウスは満了(expiration)の時点で回収した。全ての試験マウスに関する回収手順は、CO2曝露、続いて頚椎脱臼による安楽死により開始された。屠殺後、肺を取り出し、個々に通常生理食塩水中でホモジナイズした。肺のホモジネートの系列希釈物をCFU決定のために5%ヒツジ血液を含むトリプチケースソイ寒天上にまいた。上記で言及した処置および対照群に加えて、別の6匹の感染、未処置マウスの群を投与の開始時に回収し、それは0時間対照の役目を果たした。細菌密度における変化として示される有効性を、24時間後に処置されたマウスに関して得られたlog10細菌CFUにおける0時間対照動物において観察されたその出発密度のlog10細菌CFUからの変化として計算した。耐性の発現を、そのホモジネートの直接接種物を32〜4μg/mLのセフタジジム−アビバクタムを含有するプレート上にまくことによっても試験した。
9種類の緑膿菌分離株を以前に記載された(8)このセフタジジム計画に対して試験した。マウスの群に感染の開始の2時間後に始まるセフタジジム計画を施した。全ての用量は0.2mL皮下注射として投与され、3回の8時間投与間隔(すなわち24時間)で構成されていた。対照動物の役目を果たすため、追加のマウスの群に通常生理食塩水を処置計画と同じ体積、経路、および頻度で投与した。それぞれの動物からの肺の回収および処理を前に記載したように行い、有効性を24時間後に処置されたマウスに関して得られたlog10細菌CFUにおける0時間対照動物において観察されたその出発密度のlog10細菌CFUからの変化として計算した。
商業的に入手可能なセフタジジム(Fortaz(登録商標)、ロット:L716、GlaxoSmithKline Research Triangle Park、米国ノースカロライナ州)をハートフォード病院薬剤部から得て、全てのインビボ試験に関して利用し、分析グレードのアビバクタムはAstraZeneca Pharmaceuticals(マサチューセッツ州ウォルサム)により作製された。セフタジジムの臨床用バイアルを処方情報において記載されている通りに再構成し、適宜希釈して所望の濃度を達成した;分析用アビバクタム粉末を必要とされる濃度を達成するために十分な量で量り分け、使用の直前に再構成した。
細菌分離株
有効性試験中に含まれる28種類の分離株に関するセフタジジムおよびセフタジジム−アビバクタムのMICを表6において示す。
感染および未感染マウスにおいてセフタジジム−アビバクタムに関してインビボで決定された遊離薬物の血清およびELF濃度−時間プロフィールを図1および図2において示す。感染および未感染マウスに関する透過率は、表7において記載されているように互いに類似していた。さらに、計算された薬力学的原理、fT>MICは感染および未感染マウスの間で比較可能であった(表8)。
セフタジジム−アビバクタムに関してインビボで決定された遊離薬物の血清薬物動態プロフィールを図3において示す。これらの図から、マウスの血清曝露プロフィールがヒトにおいて観察された血清曝露プロフィールに類似しており、重要なことだが、試験したMICの範囲にわたるこれらの計画に関して達成された血清中のfT>MICは全て比較可能であったことは明らかである。第3投与間隔にわたるELF濃度を図4において示す。これらのデータから、fT>MIC値をある範囲のMICに対して決定した。平均および上限95%信頼区間を図5において記載する。
セフタジジムに関してインビボで決定された遊離薬物の血清およびELF薬物動態プロフィールを図6において示す。その試験の実施の間に、この計画は有効性における急変(break)を観察するために十分なELF内のfT>MICの範囲をもたらさないであろうことが決定された。従って、表9および図7において記載した、および示した有効性データは薬力学的決定のためには一切用いられなかった。
セフタジジム単独に関してインビボで決定された遊離薬物の薬物動態プロフィールを図8において示す。さらに、上記の計画に関する第3投与間隔にわたるELF濃度も図8において示す。これらのデータから、fT>MIC値をある範囲のMICに対して決定した。平均および上限95%信頼区間を図9において記載する。
好中球減少動物において試験を実施した。投与の開始時の対照マウスにおけるそれぞれの細菌密度は5.98±0.44log10CFUであり、24時間後に9.13±0.80log10CFUまで増大した。好中球減少試験の結果を表10および図5において示す。緑膿菌のコレクション(collection)に対して、16μg/mLのMICにおける1種類の分離株を除いて、セフタジジム−アビバクタムに関して32μg/mL以下のMICを有する分離株に対する活性が観察された。64μg/mLのMICを有する1種類の分離株に対しては活性が観察されなかった。直接のホモジネートを薬物含有プレート上にまいた後、耐性の発現が存在しないことを示す増殖は観察されなかった。
方向付けられたELF fT>MIC有効性試験の結果を表11および図9において示す。試験は好中球減少動物において実施された。投与の開始時の対照マウスにおけるそれぞれの細菌密度は5.89±0.30log10CFUであり、24時間後に8.75±0.93log10CFUまで増大した。分離株を32および128μg/mLの範囲の間のセフタジジムMICに基づいて選択した。活性を32μg/mLのMICを有する分離株に対して観察した。有効性は64μg/mLのMICを有する分離株に対して変化しやすく;128μg/mLのMICを有する分離株はセフタジジム単剤療法計画を用いた際にほとんど〜全く活性を示さなかった。
マウス肺感染モデル内で、セフタジジム−アビバクタムの組み合わせは宿主の免疫状態に関わらず肺内でのかなりの濃度をもたらす。以前に決定されたセフタジジム−アビバクタムの計画を利用して、MIC≦32μg/mLである分離株に対して有効性を観察し、ここでELF fT>MIC≧19%であった。これらの観察を考慮すると、肺内での必要とされるfT>MICは以前にセファロスポリン類に関して考えられたおおよそ60%より小さくてよい。確かに、注目すべきELF fT>MICが存在しない場合、その組み合わせに関する64μg/mLのMICにおいて、セフタジジム−アビバクタムは有効性をもたらさない。セフタジジムの方向付けられたELF fT>MICの結果も、ELF fT>MICが12%である32μg/mLのMICに対して観察された活性ならびに64および128μg/mLのMICにおいて活性が変化しやすい〜ないことにより、これが真実である可能性があることを実証している。
CD−1好中球減少マウスにおおよそ106cfuのβ−ラクタマーゼ産生緑膿菌株を大腿において感染させた。2時間後にセフタジジム単独(様々な用量で2時間ごと)を用いる24時間の処置を開始し、cfuを大腿において決定してその曝露応答関係を確立した。アビバクタムの完全用量分割試験を2種類の株(セフタジジムMIC32および64mg/L)に関して実施した。2時間ごとのアビバクタムの曝露応答を別の6種類の緑膿菌株(セフタジジムMIC64〜128mg/L)に関して決定した。Emaxモデルを用量およびPK/PD指数(PDI)応答に当てはめて、結果として静的作用、1−および2−log10殺菌をもたらす単独およびアビバクタムとの組み合わせでのセフタジジムのPDI値を決定した。アビバクタムに関して、仮想インビボMIC(閾値濃度、CT)より上の投与間隔の%時間である%fT>CTを計算した(0.25、1および4mg/LのCT)。
抗細菌薬:
セフタジジム(CAZ)
AstraZeneca(ex GSK)により提供された
ロット番号:G263770、
有効期限:2012年12月5日
製造日:2010年12月6日
CAS番号:78439−06−2
効力:77.2%
アビバクタム
AstraZeneca(ex Dr Reddy)
ロット番号:AFCH005151(07113P028)、分析番号:A1002CQ055
有効期限:2013年3月
効力:91.7%
細菌株および感受性試験:
様々な臨床的に関連する源から得られた7種類の十分に特性付けられたセフタジジム耐性緑膿菌株を、表1において示したような実験において用いた。MICをより早期のインビトロチェッカーボード試験(Berkhout & Mouton 2013 CAZ-AVI-M1-061)から得て、それはISOの指針(SIO2006)に従う微量希釈により決定された。この方法はCLSI互換性である。
4〜5週齢、体重20〜25gの非近交系メスCD−1マウス(Charles River、オランダ)をその実験において用いた。感染実験の前に果粒球減少を2用量の皮下のシクロホスファミド(一方を4日前に(150mg/kg)、他方を1日前に(100mg/kg))により誘導した。
好中球減少マウスに、動物あたり2種類の緑膿菌株を、一方を左大腿において、一方を右大腿において感染させた。おおよそ105〜106個の細菌からなる0.05mLの細菌懸濁液を筋内接種した。増大する用量のセフタジジムまたは生理食塩水(対照)を用いた処置(全ての用量は皮下投与される0.1mLである)を、t=0時間(感染の開始の2時間後)において、24時間の期間の間継続する2時間ごとの投与計画により開始した。全ての投与計画は少なくとも2匹の動物において実施された。t=0時間において、2匹のマウスを人道的に屠殺して処置の直前の最初の接種物を決定した。全ての他の動物は、動物福祉規則に従って、動物の福祉がより早期の終了が必要であることを示さない限り、t=24時間において屠殺された。大腿を採取し、2mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS;NaCl 8.00g/L、Na2HPO4 *2H2O 1.44g/L、KH2PO4 0.26g/L、pH7.2〜7.4)を含有する予め冷却した10mLのプラスチックチューブ(Transport Tube,Omnilabo,NL)に移した。続いて、大腿をUltra−Turrax(IKA Labortechnik、ドイツ)を用いてすり潰した。10倍希釈系列を調製し、希釈あたり3×10μLをまいた(Chromagar,Biomerieux,NL)。次の日に、コロニーを計数して大腿あたりのcfuの数を計算した。次いで薬物の作用をt=24時間およびt=0時間におけるlog10[cfu/大腿]値(2匹のマウスの平均値)間の差として決定し、“dcfu”として表した。
血液を血漿から冷却遠心分離機を用いて分離した。試料を分けて−80℃で保管した。セフタジジムおよびアビバクタムの濃度がAstraZeneca(マサチューセッツ州ウォルサム)の薬物代謝および薬物動態グループにより決定され、定量化の下限はセフタジジムに関して1.5ng/mLおよびアビバクタムに関して1.8ng/mLであった。タンパク質結合は、平衡透析チャンバー中で決定し、LC−MS/MSにより分析した際に、セフタジジムに関して10%およびアビバクタムに関して8%であった。
実験的大腿感染を有する好中球減少マウスにおけるアビバクタムの曝露−応答関係を、結果としてセフタジジム処置の24時間後に特定の株の最初の接種物と比較して1〜2log10のcfuの増大をもたらすセフタジジムの固定された投与計画による処置の下で決定した。この計画は、アビバクタムの作用における変化に対する感受性のために選択された。投与されるアビバクタムの量は頻度および用量において変動した。セフタジジムおよびアビバクタムの曝露を、MicLab 2.36(Medimatics、マーストリヒト、オランダ)を用いて、薬物動態研究から得た薬物動態パラメーターの推定値を用いて決定した。模擬実験において、セフタジジムに関して10%およびアビバクタムに関して8%のタンパク質結合が用いられた。薬物の作用をt=24時間およびt=0時間におけるlog10[cfu/大腿]値(2匹のマウスの平均値)間の差として決定し、dcfuとして表した。遊離薬物濃度を全ての計算において用いた。Emaxモデル(または線形回帰)を用量およびPK/PD指数(PDI)応答に当てはめて、結果として静的(または特定の明記されたlog−殺菌)作用をもたらす単独およびアビバクタムとの組み合わせでのセフタジジムのPDI値を決定した。アビバクタムに関して、閾値濃度CTより上の投与間隔の%時間である%fT>CTを、0.25、1および4mg/LのCTに関して計算した。CT値はインビトロでのアビバクタムの活性に基づいて選択され、4mg/Lが感受性試験において用いられたが、より低い濃度もインビトロチェッカーボード試験においておよび腸内細菌科を用いた中空繊維モデルにおいて決定した際に有効であった(Nichols W, Levasseur P, Li J, Das S. 2012. A threshold concentration of avibactam (AVI) during the pharmacokinetic decline phase, below which β-lactamase inhibition in Enterobacteriaceae becomes ineffective. 第52回抗微生物剤および化学療法に関する科学間(Interscience)会議における口演、カリフォルニア州サンフランシスコ、Abstract #A 1760)。
表12において示したように、単剤療法の間のセフタジジムの静的%fT>MICは0〜38%であった。最も耐性の高い株に関しては作用を観察することができず、より低い%fT>MICが必要とされた。これは、より低い%fT>MICが一部の高度に耐性な株に関して必要であることを示している。アビバクタムは全ての株に関してセフタジジムの静的%fT>MICを低減した。
CD−1好中球減少マウスに、軽度の麻酔下で鼻孔を通す滴下注入により肺においておおよそ106cfuで感染させた。2時間後にセフタジジム単独(様々な用量で2時間ごと)を用いる24時間の処置を開始し、cfuを肺において決定してその曝露応答関係を確立した。セフタジジム単剤療法実験において2log10の増殖を許した最大曝露であったセフタジジム曝露において、アビバクタムをそれぞれ32および128mg/Lのセフタジジムに関するMICを有する2種類の株に関して2倍に増大する用量で2時間ごとまたは8時間ごとに与えた。アビバクタムの完全用量分割試験を2種類の株に関して2つの異なるセフタジジムの用量レベルで実施し;加えて、2時間ごとのアビバクタムの有効性を別の2種類の株に関して決定した。Emaxモデルを用量およびPK/PD指数(PDI)応答に当てはめて、結果として静的作用、1−および2−log10殺菌をもたらす単独およびアビバクタムとの組み合わせでのセフタジジムのPDI値を決定した。アビバクタムに関して、仮想インビボ閾値濃度であるCTより上の投与間隔の%時間である%fT>CTを計算した(0.25、1および4mg/LのCT)。
抗細菌薬:
セフタジジム(CAZ)
AstraZeneca(ex GSK)により提供された
ロット番号:G263770、
有効期限:2012年12月5日
製造日:2010年12月6日
CAS番号:78439−06−2
効力:77.2%
アビバクタム
AstraZeneca(ex Dr Reddy)
ロット番号:AFCH005151(07113P028)、分析番号:A1002CQ055
有効期限:2013年3月
効力:91.7%
細菌株および感受性試験:
様々な臨床的に関連する源から得られた7種類の十分に特性付けられたセフタジジム耐性緑膿菌株を、示したような実験において用いた。MICはより早期のインビトロチェッカーボード試験(AstraZeneca研究報告番号CAZ−AVI−M1−061)において決定され、それはISOの指針(SIO2006)に従う微量希釈により決定された。この方法はCLSI互換性である。
4〜5週齢、体重20〜25gの非近交系メスCD−1マウス(Charles River、オランダ)をその実験において用いた。感染実験の4日前(150mg/kg)および1日前(100mg/kg)に果粒球減少を2用量の皮下のシクロホスファミドにより誘導した。
好中球減少マウスに、動物あたり1種類の緑膿菌株を感染させた。おおよそ105〜106個の細菌からなる0.05mLの細菌懸濁液をイソフルランによる軽度の麻酔下で注射器を用いて鼻内に接種した。皮下投与される増大する用量の0.1mLのセフタジジムまたは生理食塩水(対照)を用いた処置を、感染の開始の2時間後(t=0時間)において、24時間の期間の間継続する2時間ごとの投与計画により開始した。全ての投与計画は少なくとも2匹の動物において実施された。t=0時間において、2匹のマウスを人道的に屠殺して処置を開始する直前の最初の接種物を決定した。全ての他の動物は、動物福祉規則に従って、動物の福祉がより早期の終了が必要であることを示さない限り、t=24時間において屠殺された。肺を採取し、2mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS;NaCl 8.00g/L、Na2HPO4 *2H2O 1.44g/L、KH2PO4 0.26g/L、pH7.2〜7.4)を含有する予め冷却した10mLのプラスチックチューブ(Transport Tube,Omnilabo,NL)に移した。続いて、肺をUltra−Turrax(IKA Labortechnik、ドイツ)を用いてすり潰した。10倍希釈系列を調製し、希釈あたり3×10μLをまいた(Chromagar,Biomerieux,NL)。次の日に、コロニーを計数して肺あたりのcfuの数を計算した。
実験的肺炎を有する好中球減少マウスにおけるアビバクタムの曝露−応答関係を、結果としてセフタジジム処置の24時間後に特定の株の最初の接種物と比較して1〜2log10のcfuの増大をもたらすセフタジジムの最高用量の固定された投与計画による処置の下で決定した。この計画は、アビバクタムの作用における変化に対する感受性のために選択された。投与されるアビバクタムの量は頻度および用量において変動した。セフタジジムおよびアビバクタムの曝露を、MicLab 2.36ソフトウェア(Medimatics、マーストリヒト、オランダ)を用いて、薬物動態研究(AstraZeneca研究報告番号CAZ−AVI−M1−061)から得た薬物動態パラメーターの推定値を用いて決定した。模擬実験において、セフタジジムに関して10%およびアビバクタムに関して8%のタンパク質結合が用いられた。薬物の作用をt=24時間およびt=0時間におけるlog10cfu値(2匹のマウスの平均値)間の差として決定し、dcfuとして表した。遊離薬物濃度を全ての計算において用いた。Emaxモデル(または線形回帰)を用量およびPK/PD指数(PDI)応答に当てはめて、セフタジジム単独の、および別にセフタジジムとの組み合わせでのアビバクタムのPDI値を決定した。アビバクタムに関して、閾値濃度CTより上の投与間隔の%時間である%fT>CTを、0.25、1および4mg/LのCTに関して計算した。CT値はインビトロでのアビバクタムの活性に基づいて選択され、4mg/Lが感受性試験において用いられたが、より低い濃度もインビトロチェッカーボード試験において決定した際に有効であった。
表11は、用いた株の特徴および単剤療法の有効性を示す。単剤療法の間のセフタジジムの静的%fT>MICは0〜38%であった。最も耐性の高い株に関しては作用を観察することができなかった。一方で、より低い%fT>MICが一部の高度に耐性の株に関して必要であるようであった。アビバクタムは全ての株に関してセフタジジムの静的%fT>MICを低減した。
Claims (37)
- 院内肺炎感染症の処置の方法であって、それを必要とする患者における患者に有効量のセフタジジムまたはその医薬的に許容できる塩およびアビバクタムまたはその医薬的に許容できる塩の組み合わせを投与することを含む前記方法。
- 院内肺炎感染症が1種類以上のベータ−ラクタマーゼを発現する1種類以上の病原体により引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 院内肺炎感染症が単剤療法としてのセフタジジムに感受性ではない、請求項1または2に記載の方法。
- 院内肺炎感染症が病院感染肺炎である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 院内肺炎感染症が人工呼吸器感染肺炎である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- さらに1種類以上の追加の療法剤を投与することを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 1種類以上の追加の療法剤が抗細菌剤、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤および抗真菌剤からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 1種類以上の追加の療法剤がトブラマイシン、レボフロキサシン、バンコマイシン、リネゾリド、チゲサイクリンおよびコリスチンからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- セフタジジムおよびアビバクタムの組み合わせが同時に投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- セフタジジムおよびアビバクタムの組み合わせが独立して配合されて同時投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- セフタジジムおよびアビバクタムの組み合わせが独立して配合されて順次投与される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の組み合わせが用量あたり約2000mgのセフタジジムおよび約500mgのアビバクタムを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の組み合わせがおおよそ8時間ごとに投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の組み合わせがおおよそ12時間ごとに投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の組み合わせが静脈内投与される、請求項13または14のどちらか1項に記載の方法。
- 有効量の組み合わせがおおよそ1〜2時間の過程にわたって静脈内投与される、請求項15に記載の方法。
- 有効量の組み合わせがおおよそ2時間の過程にわたって静脈内投与される、請求項16に記載の方法。
- 有効量の組み合わせがおおよそ1時間の過程にわたって静脈内投与される、請求項16に記載の方法。
- 医薬品としての使用のための、セフタジジム、またはその医薬的に許容できる塩、およびアビバクタム、またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ。
- 院内肺炎感染症の処置における使用のための、セフタジジム、またはその医薬的に許容できる塩、およびアビバクタム、またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせ。
- 院内肺炎感染症が1種類以上のベータ−ラクタマーゼを発現する1種類以上の病原体により引き起こされる、請求項20に記載の組み合わせ。
- 院内肺炎感染症が単剤療法としてのセフタジジムに感受性ではない、請求項20に記載の組み合わせ。
- 院内肺炎感染症が病院感染肺炎(HAP)である、請求項20〜22のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 院内肺炎感染症が人工呼吸器感染肺炎(VAP)である、請求項20〜22のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- さらに1種類以上の追加の療法剤を含む、請求項20〜24のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 追加の療法剤が抗細菌剤、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤および抗真菌剤からなる群から選択される、請求項25に記載の組み合わせ。
- 1種類以上の追加の療法剤がトブラマイシン、レボフロキサシン、バンコマイシン、リネゾリド、チゲサイクリンおよびコリスチンからなる群から選択される抗細菌剤である、請求項26に記載の組み合わせ。
- セフタジジム、またはその医薬的に許容できる塩、およびアビバクタム、またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせが同時に投与される、請求項20〜27のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- セフタジジム、またはその医薬的に許容できる塩、およびアビバクタム、またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせが独立して配合されて同時投与される、請求項20〜27のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- セフタジジム、またはその医薬的に許容できる塩、およびアビバクタム、またはその医薬的に許容できる塩の組み合わせが独立して配合されて順次投与される、請求項20〜27のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 組み合わせが用量あたり約2000mgのセフタジジム、またはその医薬的に許容できる塩、および約500mgのアビバクタム、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項20〜30のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 組み合わせがおおよそ8時間ごとに投与される、請求項20〜31のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 組み合わせがおおよそ12時間ごとに投与される、請求項20〜31のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 組み合わせが静脈内投与される、請求項20〜31のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 組み合わせがおおよそ1〜2時間の過程にわたって静脈内投与される、請求項34に記載の組み合わせ。
- 組み合わせがおおよそ1時間の過程にわたって静脈内投与される、請求項35に記載の組み合わせ。
- 組み合わせがおおよそ2時間の過程にわたって静脈内投与される、請求項35に記載の組み合わせ。
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