JP2016500090A - 薬学処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)式(1)の化合物:
ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)OR5、−SOR6、−SO2R6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−SR7、−NR8R9またはポリアルキレンオキサイドから選択される1つから4つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基;あるいは
以下の式(3)により表される置換基
ただし、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、式(2)で表される置換基であり、ここでYは式(3)を表し;
ここで:
Xは、酸素または硫黄から選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素およびC1からC4ヒドロカルビルから選択され;
Zは、かご型構造内に、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも3個のホウ素原子、または少なくとも1個の炭素原子および少なくとも5個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり;
rは0または1から20の整数であり;
aは、1から4の整数を表し;そして
ただし、R1、R2、R3、およびR4の少なくとも1つは、電子求引性基、−NO2、−NH2またはハロゲンであり;そして
Mは、2個の水素イオン、1つの一価の金属イオン、2つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、および六価の金属イオンから選択され、ここで、1つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、カウンターカチオンによって電荷平衡化され、そして三価、四価、五価または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている)、ならびに
(b)以下を含む賦形剤:
(i)溶媒としてのジメチルアセトアミド;ならびに
(ii)1つまたはそれ以上の薬学的に許容され得るグリコールまたは界面活性剤成分を含む共溶媒;
を含む、薬学組成物を提供する。
(a)式(1)の化合物、あるいは上記に定義したようなその部分集合または実施形態;ならびに
(b)以下を含む賦形剤:
(i)溶媒としてのN,N−ジメチルアセトアミド;および
(ii)1つまたはそれ以上の薬学的に許容し得るグリコールまたは界面活性剤成分を含む共溶媒。
(ii−a)ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレート;または
(ii−b)ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートとポリエチレングリコールとの混合物;または
(ii−c)ポリソルベート20;または
(ii−d)ポリエチレングリコール;または
(ii−e)ポリソルベート20とポリエチレングリコールとの混合物;または
(ii−f)ポリソルベート20とプロピレングリコールとの混合物;または
(ii−g)テトラグリコール;または
(ii−h)ポリソルベート20とテトラグリコールとの混合物;または
(ii−i)ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートとテトラグリコールとの混合物;
ここで、溶媒に対する共溶媒の量は、先行する実施形態のいずれかで定義される通りであり得る。
(水混和性溶媒中の銅メソ−5,15−ビス[3−[(1,2−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル)−メトキシ]−フェニル]−メソ−10,20−ジニトロポルフィリンの溶解度)
銅メソ−5,15−ビス[3−[(1,2−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル)−メトキシ]−フェニル]−メソ−10,20−ジニトロポルフィリン(以下、便宜上MTL−005と称する)は、典型的には、注射または点滴により投与されるので、MTL−005の任意の液体処方物中に存在する溶媒は、水と混和性である必要がある。
*結果は、試料中のMTL−005の濃度に近かった。したがって、溶解度の結果は、記載したよりも大きいものであり得る。
賦形剤は、他に記載がなければ、水で嵩増ししたものである。
点滴水による投与用のMTL−005のDMA溶液の適合性を評価するために、DMAおよび水の混合物中のMTL−005の溶解度を、上記アッセイ方法を用いて評価した。結果を以下に表2に示す。
本発明にしたがって、処方物を水で希釈するときにMTL−005の溶解度を改善するために、水混和性共溶媒をDMAに添加する。したがって、上記方法を用いて、種々のDMA/共溶媒混合物中のMTL−005の溶解度を決定するために、試験を実施した。
*各試料に添加したMTL−005の量は、約50mg/mlであった。したがって、略この値の結果は、飽和溶解量でないかもしれない。
n.d−測定せず
注記:テトラグリコールはまた、グリコフラールとしても知られる。
表3に記載の結果に基づき、MTL−005およびDMA/共溶媒混合物を含む種々の処方物を調製した。処方物の詳細を表4に示す。
緩徐型静脈内投与におけるそれらの挙動に似せるために、静的希釈法(Pingら,J. Pharm. Sci.,1998;Feb:87(2):196-199を参照)を用いて処方物を試験した。試験を、50mg/mlのMTL−005を含む処方物を調製し、そして1ml量の処方物を10ml、100mlおよび1000ml量のフラスコ(ソレンセン等張リン酸緩衝液(Sorensen’s isotonic phosphate buffer)(ISPB、pH7.4)を予め充填した)に添加することにより行った。試料を振盪し、濾過し、そして適切なUV吸光度読取値に到達するために必要に応じてDMA中に希釈した。UV読取値から、希釈および濾過後に溶液中に残存するMTL−005の濃度を算出した。結果を以下の表5に示す。
1/101の希釈では、名目のMTL−005濃度は0.50mg/mlである。
1/1001の希釈では、名目のMTL−005濃度は0.05mg/mlである。
表4の処方物2および11〜16を、静的希釈研究Iについて記載した一般的な方法に従うが10ml、100mlおよび250mlのソレンセンpH7.4等張リン酸緩衝液を用いて希釈して、静的希釈試験に供した。結果を以下の表6に示す。
処方物11〜14の1/101の希釈では、名目のMTL−005濃度は0.74mg/mlである。
処方物11〜14の1/251の希釈では、名目のMTL−005濃度は0.30mg/mlである。
処方物2、15および16の1/11の希釈では、名目のMTL−005濃度は4.55mg/mlである。
処方物2、15および16の1/101の希釈では、名目のMTL−005濃度は0.50mg/mlである。
処方物2、15および16の1/251の希釈では、名目のMTL−005濃度は0.20mg/mlである。
(再構成用処方物)
安定性研究により、銅メソ−5,15−ビス[3−[(1,2−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル)−メトキシ]−フェニル]−メソ−10,20−ジニトロポルフィリン(MTL−005)が溶液中では長期間は安定ではなく、乾燥粉末としては比較的安定であることが示された。
(i)515mgの銅メソ−5,15−ビス[3−[(1,2−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル)−メトキシ]−フェニル]−メソ−10,20−ジニトロポルフィリン(MTL−005)を含有するストッパ付き30ml透明ガラスバイアル;
(ii)5.50mlのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)を含有する10ml透明ガラスアンプル;および
(iii)4.27gのソルトールHS15(27.0%w/vに相当)、2.05gのマクロゴル300(13.0w/vに相当)および総容量15.8mlを得るのに十分なジメチルアセトアミドを含有する20ml透明ガラスアンプル。
(癌治療における投与のためのプロトコル)
ラットモデルおよびイヌモデルにおける初期注入研究を行い、上記の処方物16の点滴の間、有害な疼痛や毒性事象がないことを確認した。ヒトへの投与のために、以下のプロトコルを開発した。
可能な限り点滴の開始前にすぐに処方物を調製する。一般に3時間以上前ではない。
先行する実施例は、発明の説明の目的で提示するものであり、発明の範囲になんら限定を与えるものと解釈されてはならない。上記および実施例に示された発明の特定の実施形態に対し、発明の基本となる原理から逸脱することなく、多数の改変および変更がなされ得ることは、容易に明らかである。全てのこのような改変および変更は、本願によって包含されることが意図される。
Claims (26)
- 薬学組成物であって
(a)式(1)の化合物:
ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)OR5、−SOR6、−SO2R6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−SR7、−NR8R9またはポリアルキレンオキサイドから選択される1つから4つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基;あるいは
以下の式(3)により表される置換基
ただし、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、式(2)で表される置換基であり、ここでYは式(3)を表し;
ここで:
Xは、酸素および硫黄から選択され;、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素およびC1からC4ヒドロカルビルから選択され;
Zは、かご型構造内に、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも3個のホウ素原子、または少なくとも1個の炭素原子および少なくとも5個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり;
rは0または1から20の整数であり;
aは、1から4の整数を表し;そして
ただし、R1、R2、R3、およびR4の少なくとも1つは、電子求引性基、−NO2、−NH2またはハロゲンであり;そして
Mは、2個の水素イオン、1つの一価の金属イオン、2つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、および六価の金属イオンから選択され、ここで、1つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、カウンターカチオンによって電荷平衡化され、そして三価、四価、五価または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている);
(b)以下を含む賦形剤:
(i)溶媒としてのジメチルアセトアミド;ならびに
(ii)1つまたはそれ以上の薬学的に許容され得るグリコールまたはノニオン性界面活性剤成分を含む共溶媒;
を含む、薬学組成物。 - 前記式(1)の化合物が、銅メソ−5,15−ビス[3−[(1,2−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル)−メトキシ]−フェニル]−メソ−10,20−ジニトロポルフィリンである、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記賦形剤(b)が、55〜90%(v/v)の溶媒(i)および10〜45%(v/v)の共溶媒(ii)を含む、請求項1または2に記載の薬学組成物。
- 前記賦形剤(b)が、55〜85%(v/v)の溶媒(i)および15〜45%(v/v)の共溶媒(ii)を含む、請求項3に記載の薬学組成物。
- 前記賦形剤(b)が、68〜82%(v/v)の溶媒(i)および18〜42%(v/v)の共溶媒(ii)を含む、請求項4に記載の薬学組成物。
- 前記ノニオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル;ヒドロキシル化脂肪酸のポリオキシエチレンエステル;ポロキサマー;およびポリエトキシ化ヒマシ油から選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の薬学組成物。
- 前記ポリオキシエチレンソルビタンモノエステルが、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項6に記載の薬学組成物。
- ヒドロキシル化脂肪酸の前記ポリオキシエチレンエステルが、ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートである、請求項6に記載の薬学組成物。
- 前記共溶媒(ii)が:
(ii−a)ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレート;または
(ii−b)ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートとポリエチレングリコールとの混合物;または
(ii−c)ポリソルベート20;または
(ii−d)ポリエチレングリコール;または
(ii−e)ポリソルベート20とポリエチレングリコールとの混合物;または
(ii−f)ポリソルベート20とプロピレングリコールとの混合物;または
(ii−g)テトラグリコール;または
(ii−h)ポリソルベート20とテトラグリコールとの混合物;または
(ii−i)ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートとテトラグリコールとの混合物;
を含む、先行する請求項のいずれか1つに記載の薬学組成物。 - 前記共溶媒(ii)が、ポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレート、またはポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートとポリエチレングリコールとの混合物を含む、請求項9に記載の薬学組成物。
- 前記賦形剤(b)が、68〜82%(v/v)の前記溶媒(i)ジメチルアセトアミドおよび18〜32%(v/v)の前記共溶媒(ii)を含み、ここで、該共溶媒(ii)がポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートおよび必要に応じてポリエチレングリコールを含む、請求項10に記載の薬学組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが、存在する場合、1〜15%(v/v)の前記賦形剤(b)を構成する、請求項11に記載の薬学組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが、存在する場合、8〜12%(v/v)の前記賦形剤(b)を構成する、請求項12に記載の薬学組成物。
- 前記賦形剤(b)が、68〜72%(v/v)の前記溶媒(i)ジメチルアセトアミドおよび28〜32%(v/v)の前記共溶媒(ii)を含み、ここで、該共溶媒(ii)がポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレート、またはポリオキシエチレン15−ヒドロキシステアレートとポリオキシエチレングリコールとの2:1(v/v)混合物からなる、請求項13に記載の薬学組成物。
- 前記式(1)の化合物が、前記賦形剤(b)の1ミリリットル当たり25mgから100mgに相当する量で存在する、先行する請求項のいずれか1つに記載の薬学組成物。
- 前記式(1)の化合物が、前記賦形剤(b)の1ミリリットル当たり40mgから80mgに相当する量で存在する、請求項15に記載の薬学組成物。
- 前記式(1)の化合物が、前記賦形剤(b)の1ミリリットル当たり約50mgに相当する量で存在する、請求項16に記載の薬学組成物。
- 前記賦形剤(b)中の前記式(1)の化合物の溶液である、先行する請求項のいずれか1つに記載の薬学組成物。
- 前記式(1)の化合物を粉末形態で含有する第1の容器と、前記溶媒(i)および共溶媒(ii)を含有する1つまたはそれ以上のさらなる容器とを含む、請求項1から17のいずれかに記載の薬学組成物。
- 2つのさらなる容器があり、そのうちの1つが溶媒(i)を含有し、そして他方が溶媒(i)と共溶媒(ii)との混合物を含有する、請求項19に記載の薬学組成物。
- 実質的に実施例を参照して本願明細書に記載されるような薬学組成物。
- 放射線増感剤として使用するための請求項1から21のいずれかに記載の組成物。
- 癌の治療における放射線増感剤として使用するための請求項1から21のいずれかに記載の組成物。
- 癌の治療における放射線療法と組み合わせて使用するための請求項1から21のいずれかに記載の組成物。
- 腫瘍を放射線治療に対して増感する方法であって、該方法が、それを必要とする患者に、請求項1から24のいずれかに記載の組成物の効果的な放射線増感量を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1から24のいずれかに記載の前記式(1)の化合物、溶媒(i)と共溶媒(ii)とを含む賦形剤、および等張性水性希釈液を含む、注射または点滴用溶液。
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