JP2016204342A - 脂質代謝改善組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)有効成分として14−デヒドロエルゴステロールまたはそれを含有する麹菌発酵生成物を含んでなる、脂質代謝改善、脂質代謝異常のリスク低減、肥満改善、肥満リスク低減、体重増加抑制および/または脂肪蓄積抑制のための組成物。
(2)脂質代謝改善のための、上記(1)に記載の組成物。
(3)脂質代謝改善がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療、予防または改善に用いるための、上記(2)に記載の組成物。
(4)前記疾患および症状が、肥満、脂質異常症および動脈硬化症からなる群から選択される1種または2種以上である、上記(3)に記載の組成物。
(5)有効成分として14−デヒドロエルゴステロールまたはそれを含有する麹菌発酵生成物を含んでなる、インスリン抵抗性改善、インスリン抵抗性のリスク低減、高血糖改善および/または高血糖のリスク低減のための組成物。
(6)インスリン抵抗性改善および/または高血糖改善がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療、予防または改善に用いるための、上記(5)に記載の組成物。
(7)BMIが23.1以上のヒトに対して用いるための、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の組成物。
(8)麹菌発酵生成物が穀物由来原料を発酵原料とするものである、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の組成物。
(9)麹菌がアスペルギルス(Aspergillus)属の糸状菌である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の組成物。
(10)穀物由来原料を麹菌により発酵させて14−デヒドロエルゴステロールを含有する発酵生成物を得ることを含んでなる、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の組成物の製造方法。
(構造式)
(1)分子量:394.63
(2)分子式:C28H42O(高分解能APCI-Orbitrap法による観測値:m/z 395.33057(M+H)+、理論値:395.33139)
(3)溶剤に対する溶解性:水に不溶、エタノールに難溶、クロロホルムに易溶
(4)紫外吸収スペクトル(MeCN):391nm
(5)1H-NMR(CD3OD): 6.15 (1H, m), 5.75 (1H, m), 5.65 (1H, dd, J = 2.2, 5.9Hz), 5.27 (1H, dd, J = 7.0, 15.1 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 7.9, 15.1 Hz), 3.64 (1H, m), 2.51 (1H, ddd, J = 2.2, 5.1, 10.6 Hz), 2.30 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J = 3.2, 7.8 Hz), 2.06 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.90 (1H, m),1.87 (2H, m), 1.87 (1H, ddd, J = 3.2, 7.0, 7.3 Hz), 1.71 (1H, m), 1.59 (1H, m),1.57 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.45 (1H, ddd, J = 3.2, 6.3, 6.5 Hz), 1.30 (1H, m),1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 0.93 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, s,), 0.89 (3H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.3 Hz).
(6)13C-NMR(CD3OD):149.2 (s), 143.0 (s), 135.4 (s), 132.2 (s), 132.0 (s),120.5 (s), 120.4 (s), 117.4 (s), 70.4 (s), 58.1 (s), 46.3 (s), 45.4 (s), 42.8 (s), 41.0 (s), 39.0 (s), 38.9 (s), 37.8 (s), 37.0 (s), 36.0 (s), 33.1 (s), 32.0 (s), 21.1 (s), 19.9 (s), 19.7 (s), 19.6 (s), 17.6 (s), 16.8 (s), 14.5 (s).
注射剤)、点滴剤、外用剤(例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤)が挙げられる。これらの製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられ、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターを担体として使用できる。
実施例1:食餌性肥満マウスにおける14−DHEの脂質代謝改善作用および肥満改善作用の確認
高脂肪食の負荷によって作製される食餌性肥満マウスは、肥満者に類似した特徴、すなわち、異所性脂肪蓄積やインスリン抵抗性を呈するモデルである。本実施例では、食餌性肥満マウスを用いて、14−DHEの脂質代謝改善作用および肥満改善作用を検証した。
白麹菌(製品評価技術基盤機構より入手したAspergillus kawachii NBRC4308)をポテトデキストロース寒天培地(Difco、BD社製)に植菌し、25℃で7日間静置培養した。0.01% Tween 20を含む麦芽エキス培地(Difco、BD社製;製品名Malt extract broth)に胞子を形成した菌体を懸濁し、フィルター濾過を行なったものを胞子溶液とした。オートクレーブ滅菌後の麦芽エキス培地150mlを容量500mlの坂口フラスコに入れ、そこに1.0×105胞子/mlの濃度になるように胞子溶液を添加し、140spm、30℃で20時間振盪培養を行ったものを前培養液とした。次に、5Lジャーファーメンター(丸菱バイオエンジ社製)に麦芽エキス培地3.0Lを張り、オートクレーブ滅菌処理した後、前培養液37ml(胞子数で1.25x103個/ml)を添加し、30℃、400rpm、0.5vvmの条件で144時間培養を行った。なお、前培養、本培養の際にそれぞれシリコーンオイルを添加して消泡した。
14週齢の雄性C57BL/6J DIOモデル(4週齢から10週間、HFD60を負荷して肥満を誘導したC57BL/6Jマウス)を日本チャールス・リバー株式会社から購入し、高脂肪食(オリエンタル酵母工業株式会社の高脂肪食HFD60(60kcal%fat))で1週間飼育した後、平均体重がほぼ同一になるように1群10匹ずつ2群に群分けし、高脂肪食群には引き続き高脂肪食を、14−DHE食群には、14−DHEが終濃度0.001%(w/w)となるように添加された高脂肪食をそれぞれ5週間投与した。なお、14−DHEは乾固したものを大豆油に溶解し、あらかじめ大豆油を除去したHFD60に規定量になるように加えた。
(1)体重
投与開始日前日(0日目)並びに投与第5日目、投与第10日目、投与第14日目、投与第21日目、投与第28日目および投与第35日目に各マウスの体重を測定した(投与開始日を投与第1日目とする)。
精巣周辺脂肪および腎臓周辺脂肪の湿重量をそれぞれ測定した。
凍結させた肝臓および骨格筋をそれぞれ試験管に0.1gずつ秤量した。これに4mLクロロホルム/メタノール(2:1)を加えて1分間ホモジナイズを行った。さらに0.5%NaCl溶液を1ml添加し、攪拌後、800rpm、20℃で20分間遠心して下層を回収した。再度、3mlのクロロホルム/メタノール(2:1)を添加した後、同様の操作を行った。回収した下層をガラス試験管に採取し、窒素ガス送風下、抽出液を50℃で乾固させた。乾固後、1mlの2−プロパノールに溶解した。この再溶解液の中性脂肪濃度をトリグリセライドE−テストワコー(和光純薬工業社製)を用いて測定した。肝臓および骨格筋の中性脂肪量は凍結湿重量あたりの重量として算出した。
摘出した骨格筋の一部からTrizolを使用してRNAを抽出し、リアルタイムPCRを用いて脂肪合成系タンパク質(PPARγ、GDAT2、CD36およびLPL)およびグルコース輸送体タンパク質(GLUT4)の遺伝子発現を解析した。total RNAは RNAeasy Mini Kit(QIAGEN社製)を用いて精製した。cDNAはtotal RNAからiScript cDNA Synthesis Kit(Bio−Rad社製)を用いて合成した。SYBR Premix Ex Taq(Perfect Real Time)(TaKaRa社製)を用いてLightCycler480(Roche社製)によりRT−PCRを行い、各種サンプルのGAPDH、PPARγ、GDAT2、CD36、LPLおよびGLUT4の発現解析を実施した。使用するプライマーは、下記に示した。
5’-AACGACCCCTTCATTGAC-3’(順方向)(配列番号:1)
5’-TCCACGACATACTCAGCAC- 3’(逆方向)(配列番号:2)
<PPARγ>
5’-TCTGCGAGCCCTGGCAAAGCAT-3’(順方向)(配列番号:3)
5’-TGGCCACCTCTTTGCTCTGCTCCT- 3’(逆方向)(配列番号:4)
<GDAT2>
5’-TGGCAAGAACGCAGTCACCCTGA-3’(順方向)(配列番号:5)
5’-CATGGAAGATGCAGGGGGCGAAA- 3’(逆方向)(配列番号:6)
<CD36>
5’-TGGCACAGACGCAGCCTCCTTT-3’(順方向)(配列番号:7)
5’-TGGATTCTGGAGGGGTGATGCAAA- 3’(逆方向)(配列番号:8)
<LPL>
5’-GTTTGGCTCCAGAGTTTGACCG-3’(順方向)(配列番号:9)
5’-CATACATTCCCGTTACCGTCCAT- 3’(逆方向)(配列番号:10)
<GLUT4>
5’-ACCATAGGAGCTGGTGTGGTCAAT-3’(順方向)(配列番号:11)
5’-GGCCAATCTCAAAGAAGGCCACAA- 3’(逆方向)(配列番号:12)
血液凝固抑制剤(ヘパリン)を含む容器に採取した血液を5,000rpmで5分間遠心して血漿を分離した。血漿中のインスリン濃度は、超高感度マウスインスリン測定キット(森永生科学研究所社製)を使用して測定した。
得られた結果について、14−DHE食群と高脂肪食群でt検定を行い、群間差が危険率1%未満または5%未満であった場合に差が有意であるとした。
投与期間中の体重を図2に示す。高脂肪食群と比較すると14‐DHE食群では投与第28日目で体重の有意な低下が認められた。また、投与開始第1日目からの体重増加量を図3に示す。高脂肪食群と比較すると14‐DHE食群では投与第21日目以降で体重増加量の有意な低下が認められた。これらのことから14−DHEは体重増加抑制効果を有することが明らかとなった。
本実施例では、糖尿病と脂質異常症を自然発症する肥満・インスリン抵抗性モデルマウス(KK−Ay)において、14−DHEおよびそれを含有する白麹エキス(白麹菌発酵生成物の抽出物)の経口投与によって糖尿病ならびに脂質異常症の発症が抑制されるか否かを検証した。
14−DHEの調製は実施例1と同様の方法で行った。
日本クレア株式会社から入手した6週齢雄性KK−Ay/Ta jc1マウスを、平均体重がほぼ同一になるように1群7匹ずつ3群に群分けし、対照群には、標準的な飼料であるAIN93G飼料(オリエンタル酵母工業社製)を、14−DHE食群には、終濃度が0.0006%(w/w)となるように14−DHEが添加されたAIN93G飼料を、14−DHE含有白麹エキス群には、14−DHE終濃度が0.0006%(w/w)となるように14−DHE含有白麹エキスが添加されたAIN93G飼料をそれぞれ6週間投与した。各飼料は食べきる量である5.0g/匹/日(14−DHEは30μg/匹/日)を摂取させ、飲料水は自由摂取させた。
(1)血中脂質濃度および血中インスリン濃度の測定
投与2週間目、4週間目および6週間目に眼窩採血をヘパリン処理ヘマトクリット毛細管にて実施した。血液は血液凝固抑制剤(ヘパリン)を含む容器に採取した後、5,000 rpmで5分間遠心して血漿を分離し、血漿中の遊離脂肪酸、中性脂肪(トリグリセリド)、総コレステロール濃度、インスリン濃度を測定した。血漿中濃度は市販の測定試薬、NEFA C−テストワコー(和光純薬工業社製)、トリグリセライドE−テストワコー(和光純薬工業社製)、コレステロールE−テストワコー(和光純薬工業社製)および超高感度マウスインスリン測定キット(森永生科学研究所製)を使用して測定した。
投与5週間目に経口グルコース負荷試験(OGTT)を実施し、インスリン抵抗性を評価した。すなわち、一晩絶食した動物に0.4g/mLのグルコース溶液を5mL/kg(グルコースとして2g/kg)で強制経口投与した。グルコース投与前、グルコース投与30、90および180分後に尾静脈より血液をヘパリン処置ヘマトクリット毛細管(テルモ社製)に採取した。血液を3,000rpmで15分間遠心して血漿を分離し、血糖をそれぞれグルコースC II−テストワコー(和光純薬工業社製)を用い測定した。
骨格筋中の中性脂肪量は実施例1(3)と同様に評価した。
得られた結果は、14‐DHE食群と14−DHE含有白麹エキス群それぞれについて対照群との間でt検定を行い、群間差が危険率1%未満または5%未満であった場合に差が有意であるとした。
血漿中の遊離脂肪酸濃度、中性脂肪濃度、総コレステロール濃度およびインスリン濃度を図12、図13、図14および図15にそれぞれ示す。
本実施例では、ヒトに対する試験を実施して、14−DHE含有白麹エキスの肥満改善作用および脂質代謝改善作用を検証した。
本試験はヘルシンキ宣言に基づく倫理原則および個人情報保護法を遵守し、「疫学研究に関する倫理指針」(平成14年6月17日文部科学省 厚生労働省)を遵守し第三者機関において実施した。
(i)試験食:Aspergillus kawachii NBRC4308抽出エキス(実施例1の1.に従って調製)80質量%と安定化および均質化剤(ライスワックスS−100、横関油脂工業社製)20質量%とを含むカプセル。試験食1500mg中には14−DHEを200μg以上含有させた。
(ii)対照食:Aspergillus kawachii NBRC4308抽出エキスの代わりに大豆油を使用すること以外は試験食と同じカプセル。
(1)基本項目
基本項目として、身長、体重、体脂肪率、腹囲、ヒップ、およびウエストを測定した。測定は株式会社ニコダームリサーチにて、摂取開始2週前と摂取8週目に行った。
血液検査として、総コレステロール(TC)、中性脂肪(トリグリセライド、TG)、HDL−コレステロール(HDL-C)、LDL−コレステロール(LDL−C)、およびレプチンの濃度を測定した。なお、LDL−Cの測定は直接測定法による。測定は医療機関にて採血を行った後日本医学株式会社にて該採血検体の定量分析を行った。採血および定量分析は摂取開始日と摂取8週目に行った。
被験者に1〜5(1全くなし, 2ほとんどなし, 3少しあり, 4中等度あり, 5高度にあり)のうち該当するいずれかのスコアにチェックをつける形式で問診票に記入させた。摂取開始2週前と摂取4週目および8週目に行った。
(i)解析はIBM SPSS Statistics 19を用いて実施した。
(ii)群内比較(前後比較);群内で、摂取開始日、摂取4週目、摂取8週目の前後比較としてDunettの検定を行った。摂取4週目に測定を行わない項目については摂取開始2週前または摂取開始日と、摂取8週目の前後比較として対応のあるt検定を行った。
(iii)群間比較;問診スコアについては摂取開始2週前を基準とした変化量と、変化率をもとにMann―Whitneyの検定を行った。その他の項目においては、摂取開始2週前を基準とした変化量と、変化率をもとに独立サンプルのt検定を行った。また、体重については摂取開始2週前から摂取8週目にかけて体重が増加した者と減少した者の数について、χ2検定(カイ二乗検定)を行った。
(iv)有意水準は両側検定で危険率5%未満とした。
Body Math Index(体格指数、以下「BMI」という)が23.1以上の者を対象として上記全体解析と同様の解析を行った。
問診スコアの解析結果を表4に示す。
BMIが23.1以上の者を対象として全体解析と同様の解析を行った。解析対象は試験群10名、対照群9名であった。
血液検査(レプチン)の結果を表6に示す。
問診スコアの解析結果を表7に示す。
対照食摂取と比較して、試験食を8週間摂取することにより、体重が減少しやすく、体重増加が抑制されることが明らかとなった。また、「太りやすい」、「やせ・体重減少」という自覚項目にかかるスコアが改善されることが明らかとなった。さらに、試験食の摂取によりTG濃度が有意に抑制され、HDL-C濃度が有意に増加されることから、脂質代謝が改善されることが強く示唆された。
Claims (10)
- 有効成分として14−デヒドロエルゴステロールまたはそれを含有する麹菌発酵生成物を含んでなる、脂質代謝改善、脂質代謝異常のリスク低減、肥満改善、肥満リスク低減、体重増加抑制および/または脂肪蓄積抑制のための組成物。
- 脂質代謝改善のための、請求項1に記載の組成物。
- 脂質代謝改善がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療、予防または改善に用いるための、請求項2に記載の組成物。
- 前記疾患および症状が、肥満、脂質異常症および動脈硬化症からなる群から選択される1種または2種以上である、請求項3に記載の組成物。
- 有効成分として14−デヒドロエルゴステロールまたはそれを含有する麹菌発酵生成物を含んでなる、インスリン抵抗性改善、インスリン抵抗性のリスク低減、高血糖改善および/または高血糖のリスク低減のための組成物。
- インスリン抵抗性改善および/または高血糖改善がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療、予防または改善に用いるための、請求項5に記載の組成物。
- BMIが23.1以上のヒトに対して用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 麹菌発酵生成物が穀物由来原料を発酵原料とするものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 麹菌がアスペルギルス(Aspergillus)属の糸状菌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 穀物由来原料を麹菌により発酵させて14−デヒドロエルゴステロールを含有する発酵生成物を得ることを含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
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