JP2016196504A - 治療における使用のために去痰薬または粘液溶解薬と組み合わせたテオブロミン - Google Patents

治療における使用のために去痰薬または粘液溶解薬と組み合わせたテオブロミン Download PDF

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Abstract

【課題】治療における使用のために去痰薬または粘液溶解薬と組み合わせたテオブロミンを含む薬剤。【解決手段】薬剤は、テオブロミンおよび去痰薬を含み、または薬剤は、テオブロミンおよび粘液溶解薬を含む。本発明の薬剤は、咳の治療において同時使用、逐次使用、または個別使用するための組合せ製剤として使用されうる。【選択図】図１

Description

本発明は、組合せ薬剤、その組成物および治療におけるその使用に関する。
咳は防御反射である。持続性の咳は苦痛であり得る。市販の治療薬は利用可能であるが、それらの有効性は疑わしい。
W098/42322は、咳の治療のための経口投与されるテオブロミンの使用を開示する。
Usmeniら、FASEB J. express article 10.1096は、テオブロミンが感覚神経活動および咳を抑制することを開示する。モルモットでのクエン酸誘発性の咳、およびヒトでのカプサイシン咳嗽試験における経口投与後、ならびに摘出モルモット迷走神経標本を浸した後の効果を示すデータが提供される。
去痰薬および粘液溶解薬は、粘度の高い粘液を溶解させ、呼吸困難を軽減する。去痰薬は気管支分泌物の粘度を低下させ、咳によってその後除去され得る粘液の流れを増進する。粘液溶解薬もまた粘液の粘度を低下させるが、それは粘液分子の化学構造を分解することによって行われる。
去痰薬および粘液溶解薬は、粘液防護壁を薄くし、その結果として、咳促進物質（クエン酸、埃、アレルゲンなど）の肺への侵入を最大にし、咳促進作用を増大させる。
粘液溶解薬または去痰薬が潜在的に咳促進性であることを考慮すると、粘液溶解薬／去痰薬およびテオブロミンが相乗効果を有することを発見したことは意外であった。去痰薬／粘液溶解薬について知られていることに基づき、去痰薬／粘液溶解薬はテオブロミンの効果を低下させるであろうことが予想された。
本発明は、従って、少なくとも一部は、クエン酸誘発性の咳モデルにおいてグアイフェネシンと組み合わされたテオブロミンの相乗的な鎮咳効果を示すデータに基づく。去痰薬および／または粘液溶解薬がテオブロミンと組み合わされた際、その効果は意外にも強力で、個々の薬物の合計よりも大きく、その組合せは大幅に改善された効果を有することを示している。その結果として、個々の薬物の同等の効果を得るに、かなり少ない用量の両薬物を投与することができ、従って、副作用および薬物の負担を減少させることができる。
従って、本発明は、テオブロミンおよび去痰薬を含む薬剤、またはテオブロミンおよび粘液溶解薬を含む薬剤である。
図１は、ベヒクル(p.o.)、テオブロミン（10 mg kg-1, i.p）、グアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）、またはグアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）と組み合わせたテオブロミン（10 mg/kg, p.o.）のいずれかで前処理した後に、クエン酸（1 M）への10分間の曝露および5分間の回復期の間のモルモットでの咳の総数を示す。各カラムは平均値を表し、縦棒は標準誤差を表す。テオブロミン、グアイフェネシンおよびグアイフェネシンと組み合わせたテオブロミンの存在下での咳総数の変化は、平均値を比較するためのANOVAとそれに続くダンネット検定を用いて、ベヒクルを投与された動物と比較された。**P＜0.01、*P＜0.05。
発明の説明
任意の適切な形態のテオブロミンが選択され得る。これらは、塩、プロドラック、および活性代謝産物を含む。本発明に従った組合せは、減少させた用量が有効でありうることを意味するが、追加薬剤（去痰薬または粘液溶解薬）は、その使用のために既に知られている量で使用されてもよい。本発明に従った組合せは、組合せ投与、同時投与、または逐次投与のために、単一製剤で、または個別の製剤で提供されうる。
本発明での使用に適した去痰薬は、アンブロキソール、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、ブロムヘキシン、ヨウ化カルシウム、カルボシステイン、グアヤコール、グアヤコールベンゾアート、炭酸グアヤコール、リン酸グアヤコール、グアイフェネシン、グアイシリン、ヨウ化水素酸、ヨウ化グリセロール、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ストラックス、テレベン、テルピン、トリフォリウム（trifolium）、アルテア根、五硫化アンチモン、クレオソート、吐根（Ipecacuanha）（吐根（ipecac）シロップ）、レボベルベノン、セネガ、およびチロキサポールである。好ましくは、去痰薬はグアイフェネシンである。
本発明での使用に適した粘液溶解薬は、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エルドステイン（erdostine）、レトステイン（letostine）、リゾチーム、メシステイン塩酸塩、メスナ、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン、チロキサポール、アンブロキソール、塩化アンモニウム、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、およびネルテネキシンである。
好ましい実施形態では、薬剤は、テオブロミン、去痰薬、および粘液溶解薬を含む。
好ましい実施形態では、本発明の薬剤は、基本的にテオブロミンおよび去痰薬からなるか、または基本的にテオブロミンおよび粘液溶解薬からなるか、または基本的にテオブロミン、去痰薬、および粘液溶解薬からなる。
好ましい実施形態では、本発明の薬剤は、活性薬剤としてテオブロミンおよび去痰薬からなるか、または活性薬剤としてテオブロミンおよび粘液溶解薬からなるか、または活性薬剤としてテオブロミン、去痰薬、および粘液溶解薬からなる。
任意の適切な形のテオブロミンが選択され得る。テオブロミンはココア中に存在するため、（テオブロミンの量が組合せにおいて治療効果をもたらすほど十分高い濃度であるならば）テオブロミンはココアまたはチョコレートの形態で添加されうる。テオブロミンがココアの形態で添加され、その組合せ薬剤が液体の形態である場合、その薬剤は好ましい味であるという付加価値がある。
本発明の化合物は、好ましくは経口投与される組合せ製剤として、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液または経口懸濁液、分散性の粉末または顆粒である。本発明の好ましい医薬組成物は、錠剤およびカプセルである。経口投与のための液体分散系は、シロップ、エマルション、および懸濁液でありうる。より好ましくは、組合せの医薬組成物は、通常の賦形剤を含む圧縮錠剤またはカプセルであり、賦形剤の例は下記に挙げられる。
経口使用を目的とした組合せの組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で知られている任意の方法に従って調製され、このような組成物は、製薬上洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される1つ以上の物質を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適した毒性のない製薬上許容されうる賦形剤との混合物に、組み合わされた活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、微結晶性セルロース、またはポリビニルピロリドン；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。錠剤は、素錠であってもよく、または、錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期にわたる持続的な作用をもたらすための既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使用されうる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物に、組み合わされた活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでありうる。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味剤、および１つ以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含みうる。
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オレイン酸などの脂肪酸中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に、または他の界面活性剤もしくは洗浄剤中に、活性成分を懸濁することによって調製されうる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。上述のもののような甘味剤および矯味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加されうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されうる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤との混合物中の組み合わされた活性成分を提供する。適切な甘味剤、矯味剤、および着色剤もまた存在しうる。
本発明の組合せ医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、および脂肪酸と無水へキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでありうる。エマルションはまた、甘味剤および矯味剤を含有しうる。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖とともに調製されうる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、矯味剤、および着色剤を含有しうる。
懸濁液およびエマルションは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有しうる。
好ましい実施形態では、去痰薬および／または粘液溶解薬と組み合わせたテオブロミンは、経口経路を介して投与されるものである。本発明の組合せ組成物は、従来の製剤技術を用いて製造されうる。詳細には、放出制御特性を提供する物質中に分散または懸濁された活性物質を含む微粒子を生成するために、噴霧乾燥が用いられうる。
ミル粉砕法、例えばジェットミル粉砕法もまた、治療用組成物を調製するために使用されうる。粉砕による微粒子の製造は、従来の技術を用いて達成され得る。「ミル粉砕」という用語は、本明細書において、粒子を砕いてまたは挽いて微粒子にするために、活性物質の粒子に十分な力を加える任意の機械的プロセスを指すために用いられる。様々なミル粉砕の装置および条件が、本発明の組成物の生成における使用に適している。必要とされる程度の力を加えるための、適切なミル粉砕条件、例えばミル粉砕の強度および時間の選択は、当業者の能力の範囲内であろう。ボールミル粉砕法は、好ましい方法である。あるいは、高圧ホモジナイザーが使用されてもよく、そこでは、粒子を含む液体は、高圧で、高いせん断および乱流条件をもたらすバルブを通過させられる。粒子に対するせん断力、粒子と機械表面または他の粒子との間の衝撃、および流体の加速によるキャビテーションは、すべて粒子の破砕に寄与しうる。適切なホモジナイザーは、EmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Niro Soavi高圧ホモジナイザー、およびMicrofluidics Microfluidiserを含む。ミル粉砕法は、上記に規定されるようなマスメジアン空気動力学的直径（mass median aerodynamic diameters）を有する微粒子を提供するために使用され得る。吸湿性の場合、活性物質は、上述のように疎水性物質とともに粉砕されうる。
必要とされる場合、ミル粉砕法によって生成された微粒子はその後、更なる賦形剤とともに製剤化され得る。これは、噴霧乾燥法、例えば同時噴霧乾燥法によって達成されうる。この実施形態では、粒子は溶媒に懸濁され、更なる賦形剤の溶液または懸濁液とともに同時噴霧乾燥される。好ましい更なる賦形剤は、多糖類を含む。更なる製薬上有効な賦形剤もまた使用されうる。
吸入、局所、鼻腔内、舌下、静脈内、直腸内、および膣内での使用を目的とした組合せの組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野に知られている任意の方法に従って調製されうる。
呼吸器疾患の治療に使用される任意の適切な製薬上有効な薬物もまた、本発明の組成物とともに組合せ投与されうる。例えば、β2-アゴニスト、例えばサルブタモール、サルメテロール、およびフォルモテロールは、組合せ投与のために製剤化されうる。更なる抗ムスカリン性化合物もまた、組合せ投与されうる。例えば、イプラトロピウム（例えば臭化イプラトロピウム）またはチオトロピウムが投与されうる。
ステロイドを含む更なる治療薬もまた、組合せ投与されうる。適切なステロイドの例は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびフルチカゾンを含む。組合せ投与に適した他の適切な治療薬は、粘液溶解薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ロイコトリエン、抗生物質、抗感染症薬、抗腫瘍薬、ペプチド、鎮咳薬、ニコチン、PDE4阻害剤、エラスターゼ阻害剤、およびクロモグリク酸ナトリウムを含む。
本発明の治療は、患者の性別、年齢、または健康状態、および１つ以上の併用治療の有無などの様々な要因に応じて、一般的に知られている方法で実施されうる。その患者集団は、例えば、肝疾患を有する患者の治療において重要でありうる。
組合せにおいて1単位用量でのテオブロミンの量は、1 mg〜3000 mgでありうる。好ましくは、単位用量は、50 mg〜1500 mgである。より好ましくは、単位用量は、1日1回から4回投与される400 mg〜1000 mgである。
好ましい実施形態では、テオブロミンは、1〜1000 mg/kg、好ましくは5〜50 mg/kgの量で投与される。
好ましい実施形態では、去痰薬および／または粘液溶解薬は、1〜1000 mg/kg、好ましくは1〜100 mg/kgの量で投与される。
以下の試験は、本発明を説明する。
試験
試験用量
第1群-ベヒクル対照
第2群-テオブロミン（10 mg/kg, p.o.）
第3群-グアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）
第4群-テオブロミン（10 mg/kg, p.o.）＋グアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）
方法
動物
試験全体にわたって、オスのDunkin Hartleyモルモット（400〜510 g、Harlan UK Ltdによって供給される）を用いた。
手順
24匹のモルモットを盲検化コードに従って３つの処理群（表１参照）の１つに無作為に割り付けた。盲検化コードは、すべての動物の咳が集計されるまで、実験者には公開されなかった。
クエン酸曝露の0.5時間前に、モルモットにテオブロミンを強制経口投与した（投与量2 mL/kg）。グアイフェネシンおよびベヒクルは、クエン酸曝露の60分前に投与された。
順化させるために、個々のモルモットをクエン酸曝露の前、t -10 minに、2 L/minの気流を有する曝露チャンバーに入れた。t = 0 minの際に、0.6 mL/minの噴霧速度で10分間の、超音波噴霧器によって生じるクエン酸エアロゾル（1 M）への曝露によって、咳反応を誘発させた。
10分間のクエン酸曝露の間、および曝露後更に5分間、咳を数えた。
表１：試験376の処理群（群あたりn＝6のモルモット）
Figure 2016196504
結果
ベヒクル処理したモルモットで記録されたクエン酸誘発性の咳反応の平均数は、30±4回の咳であった。テオブロミン（10 mg/kg, p.o.）による前処理は、クエン酸誘発性の咳の数に有意な（P＜0.05）減少を引き起こした（15±3）。しかし一方、グアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）は、クエン酸曝露によって誘発される咳の総数に有意な効果をもたらさなかった（28±3）。グアイフェネシン（30 mg/kg, p.o.）と組み合わせると、クエン酸誘発性の咳活性に対するテオブロミンの抑制効果は、観察された咳の総数に関して増強される傾向を示した（15±3と比較して13±3）。この相乗効果は、図１に示される。

Claims (10)

  1. テオブロミンおよび去痰薬を含む薬剤、またはテオブロミンおよび粘液溶解薬を含む薬剤。
  2. テオブロミン、去痰薬、および粘液溶解薬を含む、請求項１に記載の薬剤。
  3. 治療において同時使用、逐次使用、または個別使用するための組合せ製剤としての、請求項１または請求項２に記載の薬剤。
  4. 前記治療が咳の治療である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
  5. 前記薬剤が、経口、吸入、局所、舌下、鼻腔内、静脈内、直腸内、または膣内経路を介して投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤。
  6. テオブロミンおよび去痰薬を含む、請求項１に記載の薬剤。
  7. 去痰薬が、アンブロキソール、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、ブロムヘキシン、ヨウ化カルシウム、カルボシステイン、グアヤコール、グアヤコールベンゾアート、炭酸グアヤコール、リン酸グアヤコール、グアイフェネシン、グアイシリン、ヨウ化水素酸、ヨウ化グリセロール、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ストラックス、テレベン、テルピン、トリフォリウム、アルテア根、五硫化アンチモン、クレオソート、吐根（吐根シロップ）、レボベルベノン、セネガ、またはチロキサポールである、請求項６に記載の薬剤。
  8. テオブロミンおよび粘液溶解薬を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。
  9. 粘液溶解薬が、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エルドステイン（erdostine）、レトステイン（letostine）、リゾチーム、メシステイン塩酸塩、メスナ、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン、チロキサポール、アンブロキソール、塩化アンモニウム、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、またはネルテネキシンである、請求項８に記載の薬剤。
  10. テオブロミンが、1〜3000 mg、好ましくは50〜1500 mg、更により好ましくは400 mg〜1000 mgの用量で毎日投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10016437B2 (en) 2009-06-16 2018-07-10 Infirst Healthcare Limited Drug combinations and uses in treating a coughing condition
GB0910375D0 (en) 2009-06-16 2009-07-29 Biocopea Ltd Drug composition and its use in therapy
GB201111485D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Biocopea Ltd Drug composition and its use in therapy
US9308211B2 (en) 2009-06-16 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Drug combinations and uses in treating a coughing condition
US9314465B2 (en) 2009-06-16 2016-04-19 Infirst Healthcare Limited Drug combinations and uses in treating a coughing condition
US9402884B2 (en) * 2014-09-08 2016-08-02 Barry Burns Methods of treating pulmonary sarcoidosis
WO2017043935A1 (ko) * 2015-09-09 2017-03-16 한국생명공학연구원 소브레롤을 포함하는 근력 약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001518928A (ja) * 1997-03-26 2001-10-16 コーボニツツ，デツゾー 鎮咳薬組成物
US20060148837A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-06 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
GB2424185A (en) * 2005-03-16 2006-09-20 Atulkumar Sumanbhai Patel Cough mixture comprising codeine linctus and guaifenesin
JP2008031146A (ja) * 2006-07-25 2008-02-14 Ahn-Gook Pharmaceutical Co Ltd 咳治療用組成物
US20080176955A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Victory Pharma, Inc. Combined administration of benzonatate and guaifenesin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4699299A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Nutracorp Scientific, Inc. Promoting nitric oxide and cyclic gmp activity
JP2002193839A (ja) * 2000-12-27 2002-07-10 Meiji Seika Kaisha Ltd ココア製剤
JP2003055258A (ja) * 2001-08-16 2003-02-26 Rohto Pharmaceut Co Ltd 安定化された組成物
US7097859B2 (en) * 2004-04-05 2006-08-29 Hack Jacob C Indium supplement compositions and methods therefor
US20080085312A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Auriga Laboratories, Inc. Multi-Phase Release Potassium Guaiacolsulfonate Compositions
DE102007000521A1 (de) * 2007-10-18 2009-04-23 Renate Conrad Hustenpräparat
GB201111485D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Biocopea Ltd Drug composition and its use in therapy
GB0910375D0 (en) * 2009-06-16 2009-07-29 Biocopea Ltd Drug composition and its use in therapy
EP2571499A1 (en) * 2010-05-18 2013-03-27 Mahmut Bilgic Pharmaceutical composition comprising n- acetylcysteine and a xanthine

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001518928A (ja) * 1997-03-26 2001-10-16 コーボニツツ，デツゾー 鎮咳薬組成物
US20060148837A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-06 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
GB2424185A (en) * 2005-03-16 2006-09-20 Atulkumar Sumanbhai Patel Cough mixture comprising codeine linctus and guaifenesin
JP2008031146A (ja) * 2006-07-25 2008-02-14 Ahn-Gook Pharmaceutical Co Ltd 咳治療用組成物
US20080176955A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Victory Pharma, Inc. Combined administration of benzonatate and guaifenesin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THE FASEB JOURNAL, vol. Vol. 19, JPN6015023710, 2005, pages p. 231-233 *
今日の治療薬（2003年度版）, vol. 第25版, JPN6015023711, 15 February 2003 (2003-02-15), pages p. 625-637 *

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