JP2016188216A - キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 - Google Patents
キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016188216A JP2016188216A JP2016094411A JP2016094411A JP2016188216A JP 2016188216 A JP2016188216 A JP 2016188216A JP 2016094411 A JP2016094411 A JP 2016094411A JP 2016094411 A JP2016094411 A JP 2016094411A JP 2016188216 A JP2016188216 A JP 2016188216A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- quinolin
- dimethoxy
- ppm
- mixed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 52
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 11
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- -1 small-molecule compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims description 42
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical group [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical group [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 abstract description 5
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004632 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 10
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 8
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 8
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1NC(=O)C1(C(=O)O)CC1 PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C=C1 VXEQRXJATQUJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1(C(Cl)=O)CC1 JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100262697 Mus musculus Axl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 2
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(F)=C1 MXJQJURZHQZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDPMVJGEGAJBI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 PCDPMVJGEGAJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RLJUMHGARXDBHZ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)CC.FC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1(CC1)C(=O)O Chemical compound C(C)N(CC)CC.FC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1(CC1)C(=O)O RLJUMHGARXDBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- IKFIBNMFQQUPNS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC.COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC1OC)OC1=CC=C(C=C1)N Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC.COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC1OC)OC1=CC=C(C=C1)N IKFIBNMFQQUPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZEBGNOMOJBSPCS-UHFFFAOYSA-N N-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC=1OC)ONC1=CC=CC=C1 ZEBGNOMOJBSPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGYZUVTUDMJLV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)O.COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC1OC)OC1=CC=C(C=C1)N Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)O.COC=1C=C2C(=CC=NC2=CC1OC)OC1=CC=C(C=C1)N IAGYZUVTUDMJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015215 Stem Cell Factor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
Abstract
Description
本願は、参照により本明細書に組み込まれている、2011年2月10日に出願された米国仮特許出願第61/441520号および2011年2月10日に出願された米国仮特許出願第61/441527号の優先権の利益を主張するものである。
を有する。WO2005/030140は、化合物IA(表2、化合物12、実施例48)の合成を記載し、またキナーゼ(Assays、表4、エントリー289)のシグナル伝達を阻害、制御および/または調節するこの分子の治療活性について開示しており、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。
またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、ここで、
X1はH、Br、ClまたはFであり、
X2はH、Br、ClまたはFであり、
n1は1〜2であり、
n2は1〜2である。
からの化合物IB
の調製方法であって、
(a)化合物IA、L‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
(b)混合物を冷却する工程、
(c)連続的に混合物を真空蒸留する工程、および
(d)化合物IBをろ過により単離する工程、を含む、調製方法を提供する。
からの化合物IB
の調製方法であって、
(a)化合物IA、L‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
(b)混合物を冷却する工程、
(c)混合物を化合物IBと分散させる工程、
(d)混合物を真空蒸留する工程、および
(e)化合物IBをろ過により単離する工程、を含む、調製方法を提供する。
である、100ppm未満の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された化合物I、IA、またはIBを提供する。
による医薬錠剤組成物を提供する。
による医薬錠剤組成物を提供する。
による医薬錠剤組成物を提供する。
による医薬カプセル組成物を提供する。
による医薬カプセル組成物を提供する。
による医薬カプセル組成物を提供し、ここでIB重量均等物が与えられる。
による医薬カプセル組成物を提供し、ここでIB重量均等物が与えられる。
である、100ppm未満の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された化合物I、IA、またはIBを含む医薬組成物および薬学的に許容されるキャリアを目的とする。
本明細書で使用されるように、以下の語および表現は一般に下記に定める意味を持つことを意図するが、それらが使用される文脈が別の意味を示す、またはそれらが何か異なることを意味すると明確に定義される場合は例外とする。
態様1:式Iの化合物の製法
本発明の態様(1)は式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、ここで、
X1はH、Br、ClまたはFであり、
X2はH、Br、ClまたはFであり、
n1は1〜2であり、
n2は1〜2であり、
その方法は式g(1)の化合物を反応物質z(1)と接触させ式Iの化合物を生じる工程
を含む。
態様(1)の他の実施形態において、X1はClまたはFである。
態様(1)の他の実施形態において、n1およびn2はそれぞれ1である。
態様(1)の実施形態において、式g(1)の化合物は、式f(1)の化合物を反応物質y(1)と反応させ式g(1)の化合物を生じることにより作ることができ、
ここで、LGは脱離基を表し、X2およびn2はそれぞれ態様(1)または態様(1)パートAの実施形態のいずれかに定義された通りである。脱離基の非限定的な例は、Cl、Br、またはF等のハロ基を包含する。2‐フルオロ‐4‐アミノフェノールおよび4‐アミノフェノール等の反応物質y(1)の様々な化合物が市販されている。また、当業者は、市販の出発物質を用い、周知の技術を用いてこれらの市販の出発物質を修正し反応物質y(1)の範囲内の様々な化合物を生じることにより、反応物質y(1)のバリエーションを作ることができる。
態様(1)の実施形態において、式f(1)の化合物は、式e(1)の化合物を式f(1)の化合物に変換することにより作ることができ、
ここで、LGは脱離基を表す。使用可能な脱離基の非限定的な例は、ハロゲン化剤により加えることができるハロ基(例えば、Cl、Br、またはF)を包含する。使用可能なハロゲン化剤の非限定的な例は、例えばSOCl2、SO2Cl2、COCl2、PCl5、POCl3等の塩素化剤を包含する。
態様(1)の実施形態において、反応物質z(1)は、反応物質z(1a)を塩素化剤と反応させ反応物質z(1)を生じることにより作ることができ、
ここで、X1はBr、ClまたはFであり、n1は1〜2である。反応物質z(1a)の化合物は、WO2005/030140A2の実施例25に記載した方法にしたがい作ることができ、当業者は、市販の出発物質を用い、反応物質z(1a)の範囲内の様々な化合物を考え出し、必要な置換を行うことができる。WO2005/030140A2の実施例25は、参照により本明細書に組み込まれている。
態様(1)の他の実施形態において、式Iの化合物は、式IA‐1の化合物
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、X1はH、Cl、BrまたはFであり、X2はH、Cl、BrまたはFである。化合物IAは遊離塩基形であるか、その薬学的に許容される塩に変換されてもよい。したがって、化合物IAは、L‐リンゴ酸および適切な溶媒を加えることによりそのL‐リンゴ酸塩に変換できる。
であり、式f(1)の化合物は化合物f(2)
である。
であり、反応物質y(1)は、反応物質(y)(2)
であり、ここで、X2は水素またはフッ素であり、式g(1)の化合物は式g(2)
である。
であり、反応物質y(1)は、反応物質(y)(3)
であり、ここで、X2は水素またはフッ素であり、式g(1)の化合物は化合物g(3)
である。
であり、反応物質z(1)は、反応物質(z)(2)
であり、式Iの化合物は化合物IA
である。
本開示の態様(2)は化合物g(2)
またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、その方法は化合物f(2)を反応物質y(3)と適切な溶媒中で塩基性条件下(例えば2,6‐ルチジンを使用)で反応させ化合物g(3)を生じる工程
を含む。この態様において使用可能な反応条件は、態様(1)のパートCにおいて開示された反応条件のいずれかを包含する。
態様3:化合物IBの製法
からの化合物IB
の調製方法であって、
(a)化合物IA、L‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
(b)混合物を冷却する工程、
(c)連続的に混合物を真空蒸留する工程、および
(d)化合物IBをろ過により単離する工程、を含む、調製方法を提供する。
他の実施形態において、本開示は、化合物I、IA、またはIBを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々なキャリア、その大量調製およびそれに続く単位剤形への製造のための周知の技術が、本明細書に開示される医薬組成物を作るために用いられ、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkに記載されている。組成物に使用されるキャリアおよび賦形剤の量は、使用される活性成分(すなわち、化合物I、IAまたはIB)の量により比例的に変えることができる。
である6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールは、塩化物f(1)を作る試薬e(1)として用いることができ、化合物IAまたはIBの合成中に作られる副産物である。人体への投与を予定した医薬組成物において6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールのような汚染物質または副産物の濃度を最小限に抑えることが望まれる。
N‐(4‐{[6,7‐ビス(メチルオキシ)キノリン‐4‐イル]オキシ}フェニル)‐N´‐(4‐フルオロフェニル)シクロプロパン‐1,1‐ジカルボキサミドおよびその(L)‐リンゴ酸塩の調製のための使用可能な合成経路を図1
に示す。
反応器に6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オール(47.0kg)およびアセトニトリル(318.8kg)を順に入れた。その結果得られた混合物を約60℃に加熱し、オキシ塩化リン(POCl3、130.6kg)を加えた。POCl3を加えた後、反応混合物の温度を約77℃に上げた。3%未満の出発物質が残る(工程中の高速液体クロマトグラフィー[HPLC]分析)時点で、反応は完了と見なした(約13時間)。反応混合物を約2〜7℃に冷却した後、ジクロロメタン(DCM、482.8kg)、26%NH4OH(251.3kg)、および水(900L)の冷却溶液でクエンチした。その結果得られた混合物を約20〜25℃に加熱し、相を分離した。有機相をAWハイフロスーパーセルNF(セライト;5.4kg)の床を通してろ過し、ろ床をDCM(118.9kg)で洗浄した。合わせた有機相を塩水(282.9kg)で洗浄し、水(120L)と混合した。相を分離し、有機相を溶媒の除去を伴う真空蒸留により濃縮した(約95Lの残留量)。DCM(686.5kg)を有機相を含む反応器に入れ、溶媒の除去を伴う真空蒸留により濃縮した(約90Lの残留量)。その後、メチルt‐ブチルエーテル(MTBE、226.0kg)を入れ、混合物の温度を−20から−25℃に調節し2.5時間保持した結果、固体沈殿物を得、その後それをろ過しn‐ヘプタン(92.0kg)で洗浄し、フィルタにおいて約25℃、窒素下で乾燥し、表題の化合物を得た(35.6kg)。
N,N‐ジメチルアセトアミド(DMA、184.3kg)に溶解した4‐アミノフェノール(24.4kg)を4‐クロロ‐6,7‐ジメトキシキノリン(35.3kg)、ナトリウムt‐ブトキシド(21.4kg)およびDMA(167.2kg)を含有する反応器に20〜25℃で入れた。その後、この混合物を100〜105℃に約13時間加熱した。工程内のHPLC分析を用いて決定したときに反応が完了したとみなされた後(残存する出発物質<2%)、反応器の内容物を15から20℃で冷却し、水(予め冷却、2から7℃、587L)を15から30℃の温度を保持する速度で入れた。その結果得られた固体沈殿物をろ過し、水(47L)およびDMA(89.1kg)の混合物、最終的に水(214L)で洗浄した。その後、ろ過ケーキを約25℃でフィルタにおいて乾燥させ、粗4‐(6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニルアミン(湿重量59.4kg、LODを基に計算すると乾燥重量41.6kg)を生じた。粗4‐(6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニルアミンをテトラヒドロフラン(THF、211.4kg)およびDMA(108.8kg)の混合物中で約1時間還流し(約75℃)、その後0〜5℃に冷却し、約1時間熟成した後、固体をろ過し、THF(147.6kg)で洗浄し、フィルタにおいて真空下、約25℃で乾燥し、4‐(6、7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニルアミン(34.0kg)を生じた。
4‐クロロ‐6,7‐ジメトキシキノリン(34.8kg)および4‐アミノフェノール(30.8kg)およびナトリウムtertペントキシド(1.8当量、88.7kg、THF溶液中35重量パーセント)、続いてN,N‐ジメチルアセトアミド(DMA、293.3kg)を反応器に入れた。その後、この混合物を105〜115℃に約9時間加熱した。工程内のHPLC分析を用いて決定したときに反応が完了したとみなされた後(残存する出発物質<2%)、反応器の内容物を15から25℃で冷却し、水(315kg)を2時間以上にわたり、20から30℃の間の温度を維持しながら加えた。その後、反応混合物を20から5℃でさらに1時間撹拌した。粗生成物をろ過により回収し、88kgの水および82.1kgのDMAの混合物、続いて175kgの水で洗浄した。生成物をろ過乾燥により53時間乾燥させた。LODは1%w/w未満を示した。
トリエチルアミン(19.5kg)を、シクロプロパン‐1,1‐ジカルボン酸(24.7kg)のTHF(89.6kg)冷却(約5C)溶液に、バッチ温度が5℃を超えない速度で加えた。溶液を約1.3時間撹拌した後、バッチ温度を10℃未満に保ちつつ、塩化チオニル(23.1kg)を加えた。添加が完了した時、温度を10℃未満に保ちつつ、溶液を約4時間撹拌した。その後、4‐フルオロアニリン(18.0kg)のTHF(33.1kg)溶液を、バッチ温度が10℃を超えない速度で加えた。混合物を約10時間撹拌し、その後反応が完了したとみなした。その後、反応混合物を酢酸イソプロピル(218.1kg)で希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(10.4kg、119Lの水に溶解し50%)をさらに水(415L)で希釈したもの、次いで水(100L)、最後に塩化ナトリウム水溶液(100Lの水に20.0kgを溶解)で順に洗浄した。有機溶液を40℃未満で真空蒸留により濃縮し(100Lの残留量)、続いてn‐ヘプタン(171.4kg)を加えた結果、固体沈殿物を得た。固体をろ過により回収しn‐ヘプタン(102.4kg)で洗浄した結果、湿った粗1‐(4‐フルオロ‐フェニルカルバモイル)‐シクロプロパンカルボン酸(29.0kg)を得た。粗1‐(4‐フルオロ‐フェニルカルバモイル)‐シクロプロパンカルボン酸を約25℃でメタノール(139.7kg)に溶解し、続いて水(320L)を加えた結果スラリーを得、それをろ過により回収し、水(20L)およびn‐ヘプタン(103.1kg)で順に洗浄し、その後フィルタにおいて約25℃、窒素下で乾燥し、表題の化合物を得た(25.4kg)。
塩化オキサリル(12.6kg)を1‐(4‐フルオロ‐フェニルカルバモイル)‐シクロプロパンカルボン酸(22.8kg)のTHF(96.1kg)およびN,N‐ジメチルホルムアミド(DMF;0.23kg)の混合溶液に、バッチ温度が25℃を超えない速度で加えた。この溶液をさらなる処理なしに次の工程で用いた。
反応器に1‐(4‐フルオロ‐フェニルカルバモイル)‐シクロプロパンカルボン酸(35kg)、344gのDMF、および175kgのTHFを入れた。反応混合物を12〜17℃に調節し、その後反応混合物に19.9kgの塩化オキサリルを1時間にわたって入れた。反応混合物を12〜17℃で3から8時間撹拌放置した。この溶液をさらなる処理なしに次の工程で用いた。
1‐(4‐フルオロ‐フェニルカルバモイル)‐シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する先の工程からの溶液を、化合物4‐(6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニルアミン(23.5kg)および炭酸カリウム(31.9kg)の混合物のTHF(245.7kg)および水(116L)の溶液に、バッチ温度が30℃を超えない速度で加えた。反応が完了した時(約20分)、水(653L)を加えた。混合物を20〜25℃で約10時間撹拌した結果、生成物の沈殿物を得た。生成物をろ過により回収し、THF(68.6kg)および水(256L)の予め作製した溶液で洗浄し、まずフィルタにおいて約25℃、窒素下で、その後約45℃、真空下で乾燥し、表題の化合物を得た(41.0kg、LODを基に計算すると38.1kg)。
反応器に4‐(6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニルアミン(35.7kg、1当量)、続いて412.9kgのTHFを入れた。反応混合物に、169kgの水に溶解した48.3のK2CO3の溶液を入れた。上の1‐(4‐フルオロ‐フェニルカルバモイル)‐シクロプロパンカルボニルクロリドの代替的調製で記載した酸塩化物溶液を、最低でも2時間にわたり、20〜30℃の間の温度を維持しながら4‐(6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を最低でも3時間、20〜25℃で撹拌した。その後、反応温度を30〜25℃に調節し、混合物を撹拌した。撹拌を止め、混合物の相を分離することができた。下の水相を除去、廃棄した。残りの上の有機相に804kgの水を加えた。反応を15〜25℃で最低でも16時間撹拌放置した。
シクロプロパン‐1,1‐ジカルボン酸[4‐(6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニル]‐アミド(4‐フルオロ‐フェニル)‐アミド(1〜5;13.3kg)、L‐リンゴ酸(4.96kg)、メチルエチルケトン(MEK;188.6kg)および水(37.3kg)を反応器に入れ、混合物を約2時間加熱還流した(約74℃)。反応器の温度を50から55℃に下げ、反応器の内容物をろ過した。上記のこれらの連続的な工程を、同量の1〜5(13.3kg)、L‐リンゴ酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)および水(37.2kg)から始めてさらに2回繰り返した。合わせたろ液を、約74℃でMEK(1133.2kg)(おおよその残留量711L;KF≦0.5%w/w)を用いて大気圧で共沸乾燥した。反応器の内容物の温度を20から25℃に下げ約4時間保持した結果、固体沈殿物を得、これをろ過しMEK(448kg)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥し表題の化合物を得た(45.5kg)。
シクロプロパン‐1,1‐ジカルボン酸[4‐(6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐イルオキシ)‐フェニル]‐アミド(4‐フルオロ‐フェニル)‐アミド(47.9kg)、L‐リンゴ酸(17.2)、658.2kgのメチルエチルケトン、および129.1kgの水(37.3kg)を反応器に入れ、混合物を50〜55℃に約1〜3時間加熱し、その後、55〜60℃でさらに4〜5時間加熱した。混合物を1μmのカートリッジを通したろ過により浄化した。反応器の温度を20〜25℃に調節し、150〜200mmHgの真空度、55℃の最大ジャケット温度、558〜731Lの体積範囲で真空蒸留した。
テトラヒドロフラン(12mL/g‐バルク‐LR(限定試薬);1.20L)およびN‐(4‐{[6,7‐ビス(メチルオキシ)‐キノリン‐4‐イル]オキシ}フェニル)‐N´‐(4‐フルオロフェニル)シクロプロパン‐1,1‐ジカルボキサミド(100g;1.00当量;100.00g)および(L)‐リンゴ酸(1.2当量(モル);32.08g)を1Lの反応器に加え溶液を調製した。水(0.5317mL/g‐バルク‐LR;53.17mL)を加え、溶液を60℃に加熱し、固体が十分に溶解するまでその温度を1時間維持した。溶液をポリッシュフィルタに通した。
溶液を190mLのテトラヒドロフラン(110mL)、メチルイソブチルケトン、および29mLの水で調製した。次に、この溶液20mLを褐色瓶に移し、その後、N‐(4‐{[6,7‐ビス(メチルオキシ)‐キノリン‐4‐イル]オキシ}フェニル)‐N´‐(4‐フルオロフェニル)シクロプロパン‐1,1‐ジカルボキサミド、(L)‐リンゴ酸塩を加え濃いスラリーが形成されるまで飽和させ、室温で撹拌しながら少なくとも2時間熟成させた。ブフナーろうとを通したろ過により固体を除去し、透明な飽和溶液とした。
結晶性化合物IB、形態N‐2種晶の調製
20mlのアセトンおよび300mgの化合物IA(N‐(4‐{[6,7‐ビス(メチルオキシ)キノリン‐4‐イル]オキシ}フェニル)‐N´‐(4‐フルオロフェニル)シクロプロパン‐1,1‐ジカルボキサミド)を25mlのスクリューキャップ付きバイアルで混ぜ合わせ溶液を調製した。次に、0.79Mの(L)‐リンゴ酸原液0.758mlを磁気撹拌しながらバイアルに加えた。その後、溶液を24時間常温で撹拌放置した。その後サンプルを0.45μmのPTFEフィルタカートリッジで吸引ろ過し、真空、常温で一晩乾燥した。
N‐(4‐{[6,7‐ビス(メチルオキシ)‐キノリン‐4‐イル]オキシ}フェニル)‐N´‐(4‐フルオロフェニル)シクロプロパン‐1,1‐ジカルボキサミド(48g;1.00当量;48.00g)およびテトラヒドロフラン(16.5mL/g‐バルク‐LR;792.00mL)を反応器に加えた。含水量は水1wt%に調節した。溶液を60℃に加熱した。いったん溶解すると、溶液をポリッシュフィルタに通し第1の溶液を得た。
当技術分野で周知の工程により成分を混合することで表3および4
の医薬カプセル組成物を調製した。
Claims (34)
- 式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、ここで、
X1はH、Br、ClまたはFであり、
X2はH、Br、ClまたはFであり、
n1は1〜2であり、
n2は1〜2であり、
式g(1)の前記化合物を反応物質z(1)と接触させ式Iの前記化合物を生じる工程
を含む、調製方法。 - 式g(1)の前記化合物は、式f(1)の化合物を反応物質y(1)と反応させ式g(1)の前記化合物を生じる工程
により作られ、ここで、LGは脱離基を表し、X2およびn2はそれぞれ請求項1に定義された通りである、請求項1に記載の方法。 - 式f(1)の前記化合物は、化合物e(1)を式f(1)の前記化合物に変換する工程
により作られ、ここで、LGは脱離基を表す、請求項2に記載の方法。 - 反応物質z(1)は、反応物質z(1a)を塩素化剤と反応させ反応物質z(1)を生じる工程
により作られ、ここで、X1はBr、ClまたはFであり、n1は1〜2である、請求項1に記載の方法。 - 式Iの前記化合物は、化合物IA‐1
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、X1はH、Cl、BrまたはFであり、X2はH、Cl、BrまたはFである、請求項1に記載の方法。 - 式f(1)の前記化合物は、化合物f(2)
であり、反応物質y(1)は、反応物質(y)(2)
であり、ここで、X2は水素またはフッ素であり、式g(1)の前記化合物は式g(2)
である、請求項5に記載の方法。 - 前記反応は非求核塩基を用いる、請求項6に記載の方法。
- 前記非求核塩基はアルカリ金属アルコキシドであり、前記反応は極性溶媒中で行われる、請求項7に記載の方法。
- 前記アルカリ金属アルコキシドはナトリウムtert‐ブトキシドであり、前記極性溶媒はDMAである、請求項8に記載の方法。
- 前記アルカリ金属アルコキシドはナトリウムtert‐ペントキシドであり、前記極性溶媒はDMAである、請求項8に記載の方法。
- 式g(1)の前記化合物は、化合物g(3)
であり、反応物質z(1)は、反応物質(z)(2)
であり、式Iの前記化合物は化合物IA
である、請求項1に記載の方法。 - 前記反応は、無機塩基の存在下で行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記無機塩基はK2CO3であり、この反応において用いられる前記溶媒はTHFとH2Oの組み合わせである、請求項12に記載の方法。
- 化合物IA
からの化合物IB
の調製方法であって、
(a)化合物IA、L‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
(b)前記混合物を冷却する工程、
(c)連続的に前記混合物を真空蒸留する工程、および
(d)前記化合物IBをろ過により単離する工程、を含む、調製方法。 - 化合物IA
からの化合物IB
の調製方法であって、
(a)化合物IA、L‐リンゴ酸、メチルエチルケトンおよび水を含む混合物を加熱し撹拌する工程、
(b)前記混合物を冷却する工程、
(c)前記混合物を前記化合物IBと分散させる工程、
(d)前記混合物を真空蒸留する工程、および
(e)前記化合物IBをろ過により単離する工程、を含む、調製方法。 - 100ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された化合物IAまたはIB。
- 100ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された化合物IB。
- 100ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合されたN‐1形態の化合物IB。
- 100ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合されたN‐2形態の化合物IB。
- 100ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合されたN‐1形態およびN‐2形態の混合物としての化合物IB。
- による医薬組成物。
- による医薬組成物。
- による医薬組成物。
- による医薬組成物。
- による医薬組成物。
- による医薬組成物。
- による医薬組成物。
- 100ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された請求項20から27の医薬組成物。
- 50ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された請求項20から27の医薬組成物。
- 25ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された請求項20から27の医薬組成物。
- 15ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された請求項20から27の医薬組成物。
- 10ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された請求項20から27の医薬組成物。
- 5ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された請求項20から27の医薬組成物。
- 2.5ppm以下の6,7‐ジメトキシ‐キノリン‐4‐オールと混合された請求項20から27の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161441527P | 2011-02-10 | 2011-02-10 | |
US201161441520P | 2011-02-10 | 2011-02-10 | |
US61/441,520 | 2011-02-10 | ||
US61/441,527 | 2011-02-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013553580A Division JP2014505109A (ja) | 2011-02-10 | 2012-02-10 | キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016188216A true JP2016188216A (ja) | 2016-11-04 |
JP6513598B2 JP6513598B2 (ja) | 2019-05-15 |
Family
ID=45615082
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013553580A Pending JP2014505109A (ja) | 2011-02-10 | 2012-02-10 | キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 |
JP2016094411A Active JP6513598B2 (ja) | 2011-02-10 | 2016-05-10 | キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013553580A Pending JP2014505109A (ja) | 2011-02-10 | 2012-02-10 | キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US9717720B2 (ja) |
EP (2) | EP4019498A1 (ja) |
JP (2) | JP2014505109A (ja) |
KR (6) | KR20230158644A (ja) |
CN (1) | CN103459373B (ja) |
AR (1) | AR085155A1 (ja) |
AU (5) | AU2012214322B2 (ja) |
BR (1) | BR112013020362A2 (ja) |
CA (1) | CA2826751C (ja) |
DK (1) | DK2673262T3 (ja) |
EA (1) | EA033513B1 (ja) |
ES (1) | ES2905571T3 (ja) |
GE (1) | GEP20217235B (ja) |
HU (1) | HUE057574T2 (ja) |
IL (1) | IL227848B (ja) |
MX (1) | MX2013009116A (ja) |
PL (1) | PL2673262T3 (ja) |
PT (1) | PT2673262T (ja) |
TW (2) | TW201309650A (ja) |
WO (1) | WO2012109510A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201306072B (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102187034B1 (ko) | 2009-01-16 | 2020-12-04 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암 치료용 n-(4-{〔6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일〕옥시}페닐)-n'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
SG10201609324UA (en) | 2010-07-16 | 2017-01-27 | Exelixis Inc | C-met modulator pharmaceutical compositions |
KR101882328B1 (ko) | 2010-09-27 | 2018-07-27 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이의 치료용 met 및 vegf 이중 억제제들 |
PL2673262T3 (pl) | 2011-02-10 | 2022-04-11 | Exelixis, Inc. | Sposoby wytwarzania związków chinolinowych i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
MX2013012695A (es) | 2011-05-02 | 2014-03-27 | Exelixis Inc | Metodo para el tratamiento del cancer y el dolor por cancer de hueso. |
KR20140069133A (ko) | 2011-09-22 | 2014-06-09 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 골다공증의 치료방법 |
HUE048023T2 (hu) | 2011-10-20 | 2020-05-28 | Exelixis Inc | Eljárás kinolin-származékok elõállítására |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
CN103664776B (zh) * | 2012-09-26 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
CA2907334C (en) | 2013-03-15 | 2021-12-07 | Exelixis, Inc. | Metabolites of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
ES2927651T3 (es) | 2013-04-04 | 2022-11-10 | Exelixis Inc | Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer |
CN103751140A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-04-30 | 青岛市肿瘤医院 | 一种Cabozantinib分散片及其制备方法 |
EP3738952A1 (en) | 2014-02-14 | 2020-11-18 | Exelixis, Inc. | Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use |
WO2015142928A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
CN104788372B (zh) * | 2014-07-25 | 2018-01-30 | 上海圣考医药科技有限公司 | 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体 |
US11124481B2 (en) | 2014-07-31 | 2021-09-21 | Exelixis, Inc. | Method of preparing fluorine-18 labeled Cabozantinib and its analogs |
WO2016022697A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Exelixis, Inc. | Drug combinations to treat multiple myeloma |
CN105503717A (zh) * | 2014-09-24 | 2016-04-20 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种苹果酸卡博替尼化合物及其药物组合物 |
CN109069499A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 使用 n-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺,(2s)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法 |
JP2019529476A (ja) | 2016-09-27 | 2019-10-17 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−n’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを用いた尿路上皮癌及び他の尿生殖器悪性腫瘍の治療方法 |
KR102611445B1 (ko) | 2017-05-26 | 2023-12-06 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법 |
CR20230287A (es) | 2018-01-26 | 2023-07-26 | Exelixis Inc | COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-358) |
TWI787523B (zh) | 2018-06-15 | 2022-12-21 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 達沙替尼十二烷基硫酸鹽之結晶 |
US20220089541A1 (en) | 2019-01-25 | 2022-03-24 | Exelixis, Inc. | Compounds for the Treatment of Kinase-Dependent Disorders |
CN116333534B (zh) * | 2023-04-04 | 2023-11-17 | 清远拜克家居有限公司 | 一种耐老化木质板材用水性涂料及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009136663A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
WO2010083414A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
WO2011017639A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Exelixis,Inc | Methods of using c-met modulators |
WO2012009722A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Exelixis, Inc. | C-met modulator pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
CA2361057C (en) * | 1999-01-22 | 2010-04-06 | Kazuo Kubo | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives |
US20050049267A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-03-03 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
ES2294317T3 (es) | 2002-10-21 | 2008-04-01 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Sal de n-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi)fenil)-n'-(5-metil-3-isoxazolil)urea de forma cristalina. |
AU2004275842B2 (en) * | 2003-09-26 | 2010-09-02 | Exelixis Inc. | c-MET modulators and methods of use |
EP1682529A4 (en) | 2003-11-07 | 2010-06-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | METHODS FOR SYNTHESIS OF QUINOLINONE COMPOUNDS |
CN101337933B (zh) | 2003-12-25 | 2011-03-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(a)及其制备方法 |
JP5368701B2 (ja) | 2004-07-02 | 2013-12-18 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | c−Metモジュレーター及び使用方法 |
JP2008537748A (ja) | 2005-04-06 | 2008-09-25 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | c−Metモジュレーター及び使用方法 |
TWI392681B (zh) | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
US20080004273A1 (en) | 2006-05-30 | 2008-01-03 | Stephane Raeppel | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
US7999006B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-08-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using MEK inhibitors |
UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
TW201035017A (en) | 2008-09-26 | 2010-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Preparation of a quinolinyloxydiphenylcyclopropanedicarboxamide |
WO2010056960A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Exelixis Inc. | Methods of preparing quinoline derivatives |
JP2012511017A (ja) | 2008-12-04 | 2012-05-17 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キノリン誘導体の調製方法 |
WO2010113183A2 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]sulfonyl] pyrrolidine and its pharmaceutically acceptable salts |
EA201200144A1 (ru) | 2009-07-17 | 2012-08-30 | Экселиксис, Инк. | Кристаллические формы n-[3-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]хинолин-4-ил}окси)фенил]-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида |
EP2475390A4 (en) | 2009-09-09 | 2014-01-01 | Quintiles Transnat Corp | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF TYROSINE KINASE RECEPTOR MEDIATION DISEASES OR DISORDERS |
SG184040A1 (en) | 2010-03-12 | 2012-10-30 | Exelixis Inc | Hydrated crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
US20120070368A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
WO2012009723A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Exelixis, Inc. | C-met modulator pharmaceutical compositions |
CN103391772A (zh) | 2010-09-27 | 2013-11-13 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂 |
CN103391773A (zh) | 2010-09-27 | 2013-11-13 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂 |
KR101882328B1 (ko) | 2010-09-27 | 2018-07-27 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이의 치료용 met 및 vegf 이중 억제제들 |
US20130252956A1 (en) | 2010-11-22 | 2013-09-26 | Howard Kallender | Methods of treating cancer |
PL2673262T3 (pl) | 2011-02-10 | 2022-04-11 | Exelixis, Inc. | Sposoby wytwarzania związków chinolinowych i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
MX2013012695A (es) | 2011-05-02 | 2014-03-27 | Exelixis Inc | Metodo para el tratamiento del cancer y el dolor por cancer de hueso. |
TW201306842A (zh) | 2011-06-15 | 2013-02-16 | Exelixis Inc | 使用pi3k/mtor吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及/或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 |
KR20140069133A (ko) | 2011-09-22 | 2014-06-09 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 골다공증의 치료방법 |
HUE048023T2 (hu) | 2011-10-20 | 2020-05-28 | Exelixis Inc | Eljárás kinolin-származékok elõállítására |
AU2012335737A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-06-05 | Exelixis, Inc. | Dual inhibitor of MET and VEGF for treating cancer |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
US20150238477A1 (en) | 2012-09-07 | 2015-08-27 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Lung Adenocarcinoma |
US20140221372A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-07 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (NO 2.) Limited | Method of administration and treatment |
CA2907334C (en) | 2013-03-15 | 2021-12-07 | Exelixis, Inc. | Metabolites of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
BR112015025408A8 (pt) | 2013-04-04 | 2018-07-10 | Exelixis Inc | combinações de drogas para tratar câncer |
WO2015142928A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
-
2012
- 2012-02-10 PL PL12704492T patent/PL2673262T3/pl unknown
- 2012-02-10 KR KR1020237038819A patent/KR20230158644A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-10 AR ARP120100446A patent/AR085155A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-02-10 EP EP21205831.7A patent/EP4019498A1/en active Pending
- 2012-02-10 US US13/984,559 patent/US9717720B2/en active Active
- 2012-02-10 AU AU2012214322A patent/AU2012214322B2/en active Active
- 2012-02-10 HU HUE12704492A patent/HUE057574T2/hu unknown
- 2012-02-10 KR KR1020137023174A patent/KR102030447B1/ko active IP Right Review Request
- 2012-02-10 KR KR1020197012256A patent/KR20190049907A/ko active Application Filing
- 2012-02-10 TW TW101104440A patent/TW201309650A/zh unknown
- 2012-02-10 PT PT127044923T patent/PT2673262T/pt unknown
- 2012-02-10 TW TW105117666A patent/TWI640509B/zh active
- 2012-02-10 CA CA2826751A patent/CA2826751C/en active Active
- 2012-02-10 KR KR1020217038913A patent/KR20210147117A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-10 DK DK12704492.3T patent/DK2673262T3/da active
- 2012-02-10 ES ES12704492T patent/ES2905571T3/es active Active
- 2012-02-10 MX MX2013009116A patent/MX2013009116A/es unknown
- 2012-02-10 GE GEAP201213221A patent/GEP20217235B/en unknown
- 2012-02-10 KR KR1020217002055A patent/KR20210010671A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-02-10 BR BR112013020362A patent/BR112013020362A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-02-10 KR KR1020207007647A patent/KR20200031711A/ko active Application Filing
- 2012-02-10 EP EP12704492.3A patent/EP2673262B1/en not_active Revoked
- 2012-02-10 CN CN201280017723.1A patent/CN103459373B/zh active Active
- 2012-02-10 JP JP2013553580A patent/JP2014505109A/ja active Pending
- 2012-02-10 EA EA201391145A patent/EA033513B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-02-10 WO PCT/US2012/024591 patent/WO2012109510A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-08-07 IL IL227848A patent/IL227848B/en active IP Right Grant
- 2013-08-13 ZA ZA2013/06072A patent/ZA201306072B/en unknown
-
2016
- 2016-05-10 JP JP2016094411A patent/JP6513598B2/ja active Active
- 2016-11-10 US US15/348,716 patent/US10123999B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-14 AU AU2017204877A patent/AU2017204877A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-04 US US16/151,653 patent/US10543206B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-29 AU AU2019203745A patent/AU2019203745B2/en active Active
- 2019-12-06 US US16/706,323 patent/US20200108059A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-11-19 AU AU2020273307A patent/AU2020273307A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-19 US US17/152,394 patent/US20210154185A1/en not_active Abandoned
- 2021-02-08 US US17/170,275 patent/US11298349B2/en active Active
- 2021-10-08 US US17/497,201 patent/US20220023284A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-24 US US17/679,634 patent/US20220175757A1/en not_active Abandoned
- 2022-10-06 AU AU2022246429A patent/AU2022246429A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009136663A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
WO2010083414A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
WO2011017639A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Exelixis,Inc | Methods of using c-met modulators |
WO2012009722A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Exelixis, Inc. | C-met modulator pharmaceutical compositions |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6513598B2 (ja) | キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 | |
ES2904646T3 (es) | Composiciones farmacéuticas moduladoras de c-Met | |
TW200808728A (en) | Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates | |
NZ712808B2 (en) | Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
NZ614130B2 (en) | Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170509 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170803 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180711 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181023 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190225 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190304 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190319 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190410 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6513598 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |