KR20140044782A - 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 - Google Patents

퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 Download PDF

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KR20140044782A
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Abstract

본 발명은 화학식 I과 같은 퀴놀린들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법들 및 이들을 함유하는 조성물들에 관한 것이다.
Figure pct00069

(식 중, X1이 H, Br, CI이거나 또는 X2가 H, Br, CI이거나 n1이 1-2이며; n2는 1-2이다)

Description

퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들{PROCESSES FOR PREPARING QUINOLINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS}
관련 출원들에 대한 교차 참고
본 출원은 본원에 참조로 도입되는 2011.2.10.자 출원한 U.S. 가출원 제 61/441,520호 및 2011.2.10.자 출원한 제 61/441,527호에 대한 우선권 향유를 청구한다.
발명의 분야
본 발명의 개시는 단백질 키나아제 효소 활성을 조정하는데 유용한 화합물들의 제조 방법들에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 개시는 세포 활성들, 예컨대 증식, 분화, 프로그램된 세포 사멸, 이동, 및 화학-침입을 조정하는데 유용한 퀴놀린들의 제조 방법들 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물들에 관한 것이다.
전통적으로 암 치료에서의 극적인 개선은 신규 기전들을 통해 작용하는 치료제들의 동정과 연관된다. 단백질 키나아제 활성화를 통한 신호 전달은 종양 세포들의 여러 특징들에 관여하기 때문에 암 치료에서 탐색될 수 있는 하나의 기전이 단백질 키나아제 활성의 조정이다. 단백질 키나아제 신호 전달은 특히, 예를 들어, 신장암, 위암, 두부암 및 경부암, 폐암, 유방암, 전립선암 및 결직장암; 간세포암종; 또한 뇌종양 세포들의 성장 및 증식에서 중요하다.
단백질 키나아제들은 수용체 유형 또는 비-수용체 유형으로 분류될 수 있다. 수용체-유형 티로신 키나아제들은 다양한 생물학적 활성을 갖는 다수의 막통과(transmembrane) 수용체들로 이루어진다. 수용체-유형 티로신 키나아제들에 대한 상세 논의는 [Plowman 등, DN&P 7(6): 334-339, 1994]를 참고하라. 단백질 키나아제들 및 이들의 리간드들이 다양한 세포 활성들에서 중추적 역할들을 담당하므로, 단백질 키나아제 효소 활성의 조절장애는 변형된 세포 특성들, 예컨대 암에 연관되는 조절되지 않는 세포 성장으로 이어질 수 있다. 종양학적 적응증들에 부가하여, 변형된 키나아제 신호전달은 예를 들어 면역학적 장애들, 심혈관 질환들, 염증성 질환들, 및 변성 질환들을 포함하는 여러 다른 병리학적 질환들에서 시사된다. 따라서, 단백질 키나아제들은 소분자 약물 탐색을 위해 매력적인 표적들이다. 항혈관신생 및 항증식 활성에 대한 소분자 조정을 위해 특히 매력적인 표적들에는 수용체 유형 티로신 키나아제들 c-Met, KDR, c-Kit, Axl, flt-3, 및 flt-4가 포함된다.
키나아제 c-Met은 Met, Ron, 및 Sea를 포함하는 이종이량체성 수용체 티로신 키나아제들(RTKs) 서브패밀리의 원형 멤버이다. c-Met에 대한 내인성 리간드는 혈관신생의 강력한 유도자인 간세포 성장 인자(HGF)이다. HGF의 c-Met에 대한 결합은 자가인산화를 거쳐 수용체의 활성화를 유도하여 수용체 의존적 신호전달의 증가를 일으키며, 이는 세포 성장 및 침입을 촉진한다. 항-HGF 항체들 또는 HGF 길항제들은 생체 내에서 종양 전이를 저해하는 것으로 나타났다(Maulik 등, Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59 참고). c-Met 과발현은 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 편평 세포 골수종 백혈구, 혈관종, 흑색종, 성상세포종 및 교아종을 포함하는 다양한 종양 유형들에서 나타났다. 또한 c-Met의 키나아제 도메인에서의 활성화 돌연변이들이 유전적 및 산발적 신장 유두종 및 편평 세포 암종에서 확인되었다(예로, Maulik 등, Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59; Longati 등, Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi 등, Clinica Chimica Acta 2003 1-23 참고).
표피 성장 인자(EGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 및 에프린 신호 전달의 저해는 종양 성장 및 생존을 위해 필요한 두 필수 세포 공정들인 세포 증식 및 혈관신생을 방지할 것이다(Matter A., Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). 키나아제 KDR(키나아제 삽입 도메인 수용체 티로신 키나아제를 나타냄) 및 flt-4(fins-유사 티로신 키나아제-4)는 둘 다 VEGF 수용체들이다. EGF, VEGF, 및 에프린 신호 전달의 저해는 종양 성장 및 생존을 위해 필요한 두 필수 세포 방법들인 세포 증식 및 혈관신생을 방지할 것이다(Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). EGF 및 VEGF 수용체들은 소분자 저해를 위해 바람직한 표적들이다. VEGF 패밀리의 모든 멤버들은 세포 표면 상의 티로신 키나아제 수용체들(VEGFRs)에 결합하여 세포 반응들을 자극함으로써 이들의 이량체화를 유도하고 인산기 전이 반응을 통해 활성화된다. VEGF 수용체들은 세포외 부분과 함께 면역글로불린 유사 도메인들, 단일 막통과 영역 및 split 티로신-키나아제 도메인을 함유하는 세포내 부분을 갖는다. VEGF는 VEGFR-1 및 VEGFR-2에 결합한다. VEGFR-2는 VEGF에 대한 공지된 모든 세포 반응들의 거의 전부를 매개하는 것으로 알려져 있다.
키나아제 c-Kit(또한 줄기 세포 인자 수용체 또는 steel 인자 수용체로도 불림)은 혈소판 유래 성장 인자 수용체 서브패밀리에 속하는 유형 3 수용체 티로신 키나아제(RTK)이다. c-Kit 및 c-Kit 리간드의 과발현은 인간 위장관 기질 종양들, 비만세포증, 생식 세포 종양들, 급성 골수종 백혈병(AML), NK 임파종, 소세포성 폐암, 신경아세포종, 부인과 종양들, 및 결장암종을 포함하는 다양한 인간 질환들에서 설명되고 있다. 또한 c-Kit의 발현 상승은 또한 신경섬유종 유형 1(NF-1), 간엽 종양들 GISTs, 및 비만 세포 질환과 연관된 신조직뿐만 아니라 활성화된 c-Kit과 연관된 다른 장애들의 발생에 관련될 수 있다.
키나아제 Flt-3(fins-유사 티로신 키나아제-3)은 다수의 AML 환자들에서 키나아제 도메인의 막근처 영역 또는 활성화 루프에서 돌연변이를 통해 항상적으로 활성화된다(Reilly, Leuk. Lymphoma, 2003, 44: 1-7).
상술된 키나아제들, 예컨대 c-Met, VEGFR2, KDR, c-Kit, Axl, flt-3, 및 flt-4의 신호 전달을 특이적으로 저해하고 조절하고/하거나 조정하는 소분자 화합물들은 특히 비정상적 세포 증식 및 혈관신생과 연관된 질환 상태들의 치료 또는 예방 수단으로서 바람직하다. 이러한 소분자의 하나는 하기 화학 구조를 갖는 화합물 IA이다:
Figure pct00001
WO 2005/030140에는 화합물 IA의 합성이 기재되어 있으며(표 2, 화합물 12, 실시예 48) 또한 키나아제들의 신호 전달을 저해하고, 조절하고/하거나 조정하는 상기 분자의 치료 활성이 개시되며(분석법들, 표 4, 엔트리 289), 그 전문이 본원에 참조로 도입된다.
치료 효능이 치료제에 대한 일차적 고려대상이지만, 약학 조성물도 그 개발에 있어 마찬가지로 중요할 수 있다. 일반적으로 약물 개발자는 바람직한 특성들, 예컨대 만족스러운 수용성(용해 속도 포함), 저장 안정성, 흡습성 및 재현성을 보유하는 약학 조성물을 탐색하고자 노력하며, 이들 모두는 약물의 가공성, 제조 및/또는 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 바람직하지 않은 공정 오염물들 또는 부산물들의 형성을 최소화하는 퀴놀린들, 예컨대 화합물 IA의 새로운 제조 방법들에 대한 발견이 필요하다. 또한 본질적으로 공정 부산물들이 없는 퀴놀린들, 예컨대 화합물 IA를 함유하는 신규한 약학 조성물들이 필요하다.
발명의 요약
상기 및 다른 필요성들은 퀴놀린들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염들을 함유하는 조성물들 및 제조 방법들에 대한 본 발명의 개시로 충족된다.
하나의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법들에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중, X1은 H, Br, Cl, 또는 F이고;
X2는 H, Br, Cl, 또는 F이고;
n1은 1-2이고;
n2는 1-2이다.
상기 화합물들의 제조에 유용한 중간체들도 개시된다.
화학식 I의 화합물들은 단백질 키나아제 조정제들로서 유용하며, 이들은 Ret 및 c-Met을 포함하는 다양한 단백질 키나아제들을 저해한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기의 과정을 포함하며, 화합물 IA로부터 화합물 IB를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
(a) 화합물 IA 및 L-말산, 메틸 에틸 케톤, 및 물을 포함하는 혼합물을 가열 및 진탕하는 과정;
(b) 혼합물을 냉각하는 과정;
(c) 연속해서 혼합물을 진공 증류하는 과정;
(d) 화합물 IB를 여과로 단리하는 과정.
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기의 과정을 포함하며, 화합물 IA로부터 화합물 IB를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
(a) 화합물 IA 및 L-말산, 메틸 에틸 케톤, 및 물을 포함하는 혼합물을 가열 및 진탕하는 과정;
(b) 혼합물을 냉각하는 과정;
(c) 혼합물에 화합물 IB를 시드로 첨가하는 과정;
(d) 혼합물을 진공 증류하는 과정;
(e) 화합물 IB를 여과로 단리하는 과정.
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 그 구조가
Figure pct00007
인 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 미만과 혼합된 화합물 I, IA, 또는 IB를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 경구 투여를 위한, 화학식 I의 화합물, 화합물 IA, 또는 화합물 IB를 함유하는 약학 조성물들을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 표 1에 따른 약학 정제 조성물을 제공한다.
[표 1]
Figure pct00008
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 표 2에 따른 약학 정제 조성물을 제공한다.
[표 2]
Figure pct00009
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 표 2A에 따른 약학 정제 조성물을 제공한다.
[표 2A]
Figure pct00010
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 표 3에 따른 약학 캡슐 조성물을 제공한다.
[표 3]
Figure pct00011
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 표 4에 따른 약학 캡슐 조성물을 제공한다.
[표 4]
Figure pct00012
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 표 5에 따른 약학 캡슐 조성물을 제공하며, 여기서는 IB 중량 당량이 제공된다.
[표 5]
Figure pct00013
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 표 6에 따른 약학 캡슐 조성물을 제공하며, 여기서는 IB 중량 당량이 제공된다.
[표 6]
Figure pct00014
또 다른 측면에서, 본 발명은 그 구조가
Figure pct00015
인 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 미만과 혼합된 화합물 I, IA, 또는 IB 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 기재된 개시의 여러 다른 측면들 및 구현예들이 존재하며, 각각의 측면 및 각각의 구현예는 명세서 범위에 대해 비제한적인 것이다. 용어들 "측면들" 및 "구현예들"은 용어들 "측면" 또는 "구현예"가 본 명세서에서 나타나는 곳과 무관하게 비제한적인 것이다. 본원에서 사용되는 연결 용어인 "포함하는"은 "포함해서", "함유하는" 또는 "을 특징으로 하는"과 동의어이며, 경계를 포함하거나 말단이 개방된 것으로서, 추가적이고 언급되지 않은 성분들을 배제하지 않는다.
본 발명의 상세한 설명
정의
본원에서 사용되는 하기 단어들 및 어구들은 이들이 사용되는 맥락에서 달리 나타내거나 이들이 명시적으로 다른 것을 의미한다고 정의되는 범위를 제외하고, 일반적으로 하기 나타낸 의미들을 갖는다.
단어 "~ 수 있다"란 비제한적인 의미로 단어 "~여야 한다"와 대조적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 여러 측면들에서, 특정 요소는 명시된 대상을 가질"수 있는" 것으로 기재되며, 이는 대상 요소가 본 발명에 따른 대상을 가지는 것이 허용되지만 이를 반드시 가져야 할 필요는 없다는 것을 의미한다.
기 "R"이 고리 시스템 상에서 "유동적인(floating)" 것으로 표시되면, 달리 정의되지 않는 한 치환기(들) "R"은 고리 시스템의 임의 원자 상에 놓일 수 있고, 안정한 구조가 형성되는 한, 고리 원자들 중 하나로부터 표시되거나 시사되거나 명시적으로 정의된 수소를 대체하는 것으로 가정된다.
이렇게 표시된 "유동적인" 기들이 둘 이상 존재하는 경우, 예컨대 2개 기들이 존재하는 경우, 달리 정의되지 않는 한, "유동적인" 기들은 고리 시스템의 임의 원자들 상에 놓일 수 있고, 또 다시 각각은 고리 상에서 표시되거나 시사되거나 명시적으로 정의된 수소를 대체하는 것으로 가정된다.
"약학적으로 허용가능한 염들"에는 산 부가 염들이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 무기산들, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이나 이들의 혼합물들뿐만 아니라 유기산들, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이나 이들의 혼합물들과 형성되는 자유염기들의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은 염들을 나타낸다.
어구 "공정 부산물들 또는 오염물들이 본질적으로 없는"에서 사용되는 바와 같이 "본질적으로 없는"이란 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물에 이러한 부산물들 또는 오염물들이 200ppm 이하로 혼합되어 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 개시를 또한 하기 실시예들에 의해 더 예시하지만, 이는 기재된 범위 또는 특정 절차들에 대한 정신으로 본 발명의 개시를 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 원료들 및 다양한 중간체들은 시판 유기 화합물로부터 제조되거나 널리 공지된 합성 방법들을 이용해서 제조되는 시판 공급원들로부터 수득될 수 있다.
방법들
측면 1: 화학식 I의 화합물들의 제조 방법들
본 발명의 측면 (1)은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00016
식 중, X1은 H, Br, Cl, 또는 F이고;
X2는 H, Br, Cl, 또는 F이고;
n1은 1-2이고;
n2는 1-2이며;
상기 방법은 화학식 g(1)의 화합물을 반응물 z(1)과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 산출하는 것을 포함한다:
Figure pct00017
반응은 유리하게는 적합한 반응 조건들 하에 수행된다. 적합한 반응 조건들의 비제한적인 예들에는 염기성 조건들의 이용이 포함된다. 측면 (1)에서 이용될 수 있는 염기성 조건들의 비제한적인 예들에는 무기 염기들, 예컨대 수성 KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Na3PO4, K2HPO4, Na2HPO4 등이나 이들의 혼합물들의 사용이 포함된다. 적합한 반응 조건들의 다른 비제한적인 예들에는 적합한 용매들의 사용이 포함된다. 사용될 수 있는 적합한 용매들의 비제한적인 예들에는 수혼화성 용매들, 예컨대 THF, 아세톤, 에탄올 등이나 이들의 혼합물들이 포함된다. 적합한 반응 조건들의 다른 비제한적인 예들에는 적합한 온도들의 이용이 포함된다. 반응을 위해 이용될 수 있는 적합한 온도들에는 약 10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도, 또는 대안적으로 약 15℃ 내지 약 28℃ 범위, 또는 대안적으로 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도가 포함된다. 반응에 의해 형성되는 산물은 자유 염기 형태이며, 상기 자유 염기 형태는 당분야에 공지된 방법들에 의해 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 화합물은 L-말산 및 적합한 용매의 첨가에 의해 L-말레이트염으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유용성들은 본원에 참조로 도입되는 WO　2005/030140 A2에서 더 설명된다.
측면 (1) 파트 A의 구현예들
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 Cl 또는 F이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X2는 Cl 또는 F이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 F이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X2는 F이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 H이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X2는 H이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n1은 1이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n2는 1이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n1은 2이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n2는 2이다.
상기 개시된 측면 (1)에 대한 화학식 I의 전체 화합물들에는 각각의 X1, X2, n1 또는 n2에 대해 파트 A에 개시된 임의의 대안적 구현예들과 각각의 X1, X2, n1 또는 n2에 대해 파트 A에 개시된 임의의 다른 대안적 구현예들의 조합뿐만 아니라 이러한 임의 조합의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
측면 (1) 파트 B의 구현예들
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n1 및 n2는 각각 1이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n1 및 n2는 각각 2이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n1은 1이고; n2는 2이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, n1은 2이고; n2는 1이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 H이고; X2는 F이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 F이고; X2는 H이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1 및 X2는 각각 H이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1 및 X2는 각각 F이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 Cl이고; X2는 H이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 H이고; X2는 Cl이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1 및 X2는 각각 Cl이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 Cl이고; X2는 F이다.
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, X1은 F이고; X2는 Cl이다.
측면 (1) 파트 C의 구현예들
측면 (1)의 하나의 구현예에서, 화학식 g(1)의 화합물은 화학식 f(1)의 화합물을 반응물 y(1)과 반응시켜 화합물 g(1)을 산출함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00018
식 중, LG는 이탈기를 나타내며, 각각의 X2, 및 n2는 측면 (1)에서, 또는 측면 (1)의 임의 구현예들 파트 A에서 정의된 바와 같다. 이탈기의 비제한적인 예에는 할로기, 예컨대 Cl, Br, 또는 F가 포함된다. 반응물 y(1)의 다양한 화합물들은 시판되며, 예컨대 2-플루오로-4-아미노페놀 및 4-아미노페놀이다. 또한 당분야 숙련자는 시판 원료들을 사용해서 그리고 공지된 기법들을 이용해서 이들 시판 원료들을 개질하여 반응물 y(1)의 범위 내인 다양한 화합물들을 산출하는 반응물 y(1)의 임의 변형을 만들 수 있을 것이다.
본 구현예에서의 반응은 유리하게는 적합한 반응 조건들 하에서 수행된다. 적합한 반응 조건들의 비제한적인 예들에는 적합한 용매들, 예컨대 극성 용매들의 사용이 포함된다. 사용될 수 있는 극성 용매들의 비제한적인 예들에는 테트라히드로푸란(THF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트, N-메틸 피롤리돈(NMP), 프로필렌 카르보네이트 등이나 이들의 혼합물들이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 극성 용매는 디메틸아세트아미드(DMA)이다. 또 다른 구현예에서, 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO)이다. 또 다른 구현예에서, 극성 용매는 디메틸포름아미드(DMF)이다. 또 다른 구현예에서, 극성 용매는 에틸 아세테이트이다. 또 다른 구현예에서, 극성 용매는 N-메틸 피롤리돈(NMP)이다. 또 다른 구현예에서, 극성 용매는 프로필렌 카르보네이트이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 용매들의 혼합물, 예컨대 THF 및 DMA를 포함하는 혼합물이다.
반응물들 f(1) 및 y(1)은 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 대안적으로 약 15℃ 내지 약 28℃, 또는 대안적으로 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 함께 첨가될 수 있다. 이어서 혼합물은 약 80℃ 내지 약 125℃, 또는 대안적으로 약 95℃ 내지 약 110℃, 또는 대안적으로 약 100℃ 내지 약 105℃ 범위의 온도로 가열되고, 선택된 온도는 반응이 종결될 때까지 유지된다.
측면 (1)의 상기 단계에서 적합한 반응 조건들의 다른 비제한적인 예들에는 적합한 염기, 예컨대 금속 히드록시드 또는 비친핵성 염기의 사용이 포함된다. 금속 히드록시드들의 예들에는 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드가 포함된다. 사용될 수 있는 비친핵성 염기들의 비제한적인 예들에는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 테트라메틸피페리디드 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨-펜톡시드 등이나 이들의 혼합물들이 포함된다. 바람직하게는 염기는 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 tert-펜톡시드이다. 하나의 구현예에서, 염기는 나트륨 tert-펜톡시드이다. 전형적으로 나트륨 tert-펜톡시드는 테트라히드로푸란 중 염기의 35중량% 용액, 또는 95중량% 고체 시약으로 시판된다. 바람직하게는 나트륨 tert-펜톡시드는 95중량% 고체이다.
전형적으로 사용되는 f(1)의 몰 대비 대략 1.1 내지 3.0몰 당량의 염기가 사용된다. 보다 바람직하게는 사용되는 f(1)의 몰 대비 1.3 내지 2.5몰 당량의 염기가 사용된다. 보다 바람직하게는 사용되는 f(1)의 몰 대비 1.5 내지 2.2몰 당량의 염기가 사용된다. 보다 바람직하게는 사용되는 f(1)의 몰 대비 1.7 내지 2.1몰 당량의 염기가 사용된다.
전형적으로 사용되는 아미노 페놀의 몰 당량은 사용되는 염기의 몰 당량을 초과한다. 하나의 구현예에서, 사용되는 염기의 몰 당량 대비 1.1 내지 2몰 당량의 아미노 페놀이 사용된다.
일단 반응이 실질적으로 종결되면, 반응 혼합물은 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도로 냉각될 수 있다. 사전 냉각된 물은 약 5℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도를 유지하는 속도로 충전될 수 있다. 대안적으로, 사전 냉각된 물은 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도를 유지하는 속도로 충전될 수 있다. 비제한적인 예로서, 사전 냉각된 물은 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 사전 냉각된 물은 약 2℃ 내지 약 7℃ 범위의 온도일 수 있다. 침전물은 표준 조건들 하에 여과에 의해 수집되고 표준 정제 기법들에 의해 정제될 수 있다.
측면 (1) 파트 D의 구현예들
측면 (1)의 하나의 구현예에서, 화학식 f(1)의 화합물은 화학식 e(1)의 화합물을 화학식 f(1)의 화합물로 전환시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00019
식 중, LG는 이탈기를 나타낸다. 사용될 수 있는 이탈기들의 비제한적인 예들에는 할로겐화제들에 의해 첨가될 수 있는 할로기들(예로, Cl, Br, 또는 F)이 포함된다. 사용될 수 있는 할로겐화제들의 비제한적인 예들에는 염소화제들, 예컨대 SOCl2, SO2Cl2, COCl2, PCl5, POCl3 등이 포함된다.
반응은 유리하게는 적합한 반응 조건들 하에 수행된다. 측면 (1)의 파트 D에서 적합한 반응 조건들의 비제한적인 예들에는 적합한 용매들의 사용이 포함된다. 화학식 e(1)의 화합물의 할로겐화 동안 사용될 수 있는 적합한 용매들의 비제한적인 예들에는 극성, 비양자성 용매, 예컨대 CH3CN, DMF 등이나 이들의 혼합물들이 포함된다. 다른 구현예들에서, 염소화는 아세토니트릴 중 POCl3, DMF 중 COCl2, 또는 DMF 중 SOCl2를 이용하여 수행될 수 있다. 염소화제의 첨가는 유리하게는 약 60℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 수행된다. 또 다른 구현예에서, 염소화제의 첨가는 약 70℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 염소화제의 첨가는 약 74℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 이어서 산물은 여과에 의해 수집되고 표준 기법들을 이용하여 정제될 수 있다.
측면 (1) 파트 E의 구현예들
측면 (1)의 하나의 구현예에서, 반응물 z(1)은 반응물 z(1a)를 염소화제와 반응시켜 반응물 z(1)을 산출함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00020
식 중, X1은 Br, Cl, 또는 F이고; n1은 1-2이다. 반응물 z(1a)의 화합물들은 WO 2005/030140 A2의 실시예 25에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 당분야의 숙련자는 반응물 z(1a)의 범위 내의 다양한 화합물들에 이르는 시판 원료들을 이용하여 임의의 필요한 치환들을 일으킬 수 있을 것이다. WO 2005/030140 A2의 실시예 25는 본원에 참조로 도입된다.
반응은 유리하게는 적합한 반응 조건들 하에서 수행된다. 적합한 반응 조건들의 비제한적 예들에는 염소화제, 예컨대 POCl3, 옥살릴 클로라이드 등의 사용이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 옥살릴 클로라이드가 염소화제로서 사용된다. 적합한 반응 조건들의 비제한적 예들에는 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도, 또는 대안적으로 약 5℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도에서 반응을 수행하는 것이 포함된다. 적합한 반응 조건들의 다른 비제한적인 예들에는 적합한 용매 중에서 반응을 수행하는 것이 포함된다. 사용될 수 있는 적합한 용매들의 비제한적인 예들에는 극성 비양자성 용매들, 예컨대 할로겐화 탄화수소들(예로, 디클로로메탄 및 클로로포름), 에테르들(예로, Et2O), 디옥산, 촉매성 DMF를 함유하는 테트라히드로푸란(THF) 등이나 이들의 혼합물들이 포함된다. 반응물 z(1)을 함유하는 생성 용액은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 추가 처리 없이 사용될 수 있다.
측면 (1)의 다른 구현예들
측면 (1)의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA-1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00021
식 중, X1은 H, Cl, Br, 또는 F이고; X2는 H, Cl, Br, 또는 F이다. 화합물 IA는 자유 염기 형태일 수도 있고, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수도 있다. 따라서, 화합물 IA는 L-말산 및 적합한 용매의 첨가에 의해 그 L-말레이트염으로 전환될 수 있다.
측면 (1)의 파트 D의 또 다른 구현예에서, 화학식 e(1)의 화합물은 화합물 e(2)이고:
Figure pct00022
화학식 f(1)의 화합물은 화합물 f(2)이다:
Figure pct00023
측면 (1)의 파트 C의 또 다른 구현예에서, 화학식 f(1)의 화합물은 화합물 f(2)이고:
Figure pct00024
반응물 y(1)은 반응물 y(2)이고:
Figure pct00025
반응물 (y)(2)
(식 중, X2는 수소 또는 플루오로이다);
화학식 g(1)의 화합물은 화학식 g(2)의 화합물이다:
Figure pct00026
추가 구현예에서, 반응은 비친핵성 염기를 채용한다. 추가 구현예에서, 비친핵성 염기는 알칼리 금속 알콕시드이며; 반응은 극성 용매 중에서 수행된다. 추가 구현예에서, 알칼리 금속 알콕시드는 나트륨 tert-부톡시드이고, 극성 용매는 DMA이다.
측면 (1)의 파트 C의 또 다른 구현예에서, 화학식 f(1)의 화합물은 화합물 f(2)이고:
Figure pct00027
반응물 y(1)은 반응물 (y)(3)이고:
Figure pct00028
반응물 (y)(3)
(식 중, X2는 수소 또는 플루오로이다);
화학식 g(1)의 화합물은 화합물 g(3)이다:
Figure pct00029
본 발명의 개시의 측면 (1)의 또 다른 구현예에서, 화학식 g(1)의 화합물은 화합물 g(3)이고:
Figure pct00030
반응물 z(1)은 반응물 (z)(2)이고:
Figure pct00031
:
화학식 I의 화합물은 화합물 IA이다:
Figure pct00032
추가 구현예에서, 반응은 무기 염기의 존재 하에 수행된다. 추가 구현예에서, 무기 염기는 K2CO3이고, 상기 반응에서 채용되는 용매는 THF와 H2O의 조합이다.
본 발명의 개시의 측면(1)의 또 다른 구현예에서, 각각의 화학식 g(1) 및 반응물 z(1)에 대한 X1　및 X2는 각각 Cl 또는 F에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 화학식 g(2) 및 반응물 z(1)에 대한 X1　및 X2는 둘 다 F이다.
화학식 f(2)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 e(2)의 화합물을 적합한 용매 중 염소화제로 화학식 f(2)의 화합물로 전환시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00033
화학식 f(2)의 화합물은 그 자유 염기 형태이거나 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 상기 측면에서 이용될 수 있는 반응 조건들에는 측면 (1)의 파트 E에 개시된 임의의 반응 조건들이 포함된다.
측면 2: 화학식 g(2)의 화합물들의 제조 방법들
본 발명의 개시의 측면 (2)는 화합물 g(2) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00034
g(2)
상기 방법은 적절한 용매 중 염기성 조건들 하에(예로 2,6-루티딘을 사용하여) 화합물 f(2)와 반응물 y(3)을 반응시켜 화합물 g(3)을 산출하는 것을 포함한다:
Figure pct00035
상기 측면에서 이용될 수 있는 반응 조건들에는 측면 (1)의 파트 C에 개시된 임의의 반응 조건들이 포함된다.
상기 측면에서 이용될 수 있는 대안적인 반응 조건들에는 측면 (1)의 파트들 C 및 D에 개시된 임의의 반응 조건들이 포함된다.
측면 3: 화합물들 IB 의 제조 방법들
상기 나타낸 바와 같이, 하나의 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하며, 화합물 IA로부터 화합물 IB를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00036
Figure pct00037
(a) 화합물 IA 및 L-말산, 메틸 에틸 케톤, 및 물을 포함하는 혼합물을 가열 및 진탕하는 과정;
(b) 혼합물을 냉각하는 과정;
(c) 연속해서 혼합물을 진공 증류하는 과정;
(d) 화합물 IB를 여과에 의해 단리하는 과정.
상기 측면의 하나의 구현예에서, 화합물 IA를 메틸 에틸 케톤(MEK)/물(1:1)의 혼합물 중 충분한 양의 L-말산과 혼합한다. 대안적으로, L-말산을 수용액으로서 메틸 에틸 케톤 중 화합물 IA의 혼합물에 첨가한다. 일반적으로, L-말산의 양은 화합물 IA 대비 1몰 당량 초과이다. MEK/물 중 화합물 IA 및 L-말산의 혼합물을 약 40-70℃, 바람직하게는 약 50-60℃, 보다 바람직하게는 약 55-60℃에서 진탕하며, 예를 들어 교반 등에 의해 약 1 내지 약 5시간 동안 가열한다. 가열 말기에, 혼합물을 여과에 의해 선택적으로 정화하여 투명 용액을 얻는다. 이어서 생성 투명 용액을 150 내지 200mmHg 및 최대 재킷 온도 55℃에서 1 내지 약 5회 진공 증류하여 원하는 결정성 화합물 IB를 제공한다.
하나의 구현예에서, L-말산을 화합물 IA에 수용액으로 충전한다. 일반적으로 L-말산의 양은 화합물 IA 대비 1몰 당량 초과이다. MEK/물 중 화합물 IA 및 L-말산의 혼합물을 약 40-70℃, 바람직하게는 약 50-60℃, 보다 바람직하게는 약 55-60℃에서 진탕하며, 예를 들어 교반 등에 의해 약 1 내지 약 5시간 동안 가열한다. 가열 말기에, 혼합물을 여과에 의해 선택적으로 정화하여 약 30-40℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 33-37℃의 온도인 투명 용액을 얻는다. 이어서 생성 투명 용액에 결정화를 촉진하기 위해 선택적으로 시드를 첨가한다. 시드 첨가 후, 생성 혼합물을 상기에 제공된 바와 같이 진공 증류한다.
하나의 구현예에서, 화합물 IB는 N-1 형태이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 IB는 N-2 형태이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 IB는 N-1 형태 및 N-2 형태의 혼합물이다. 화합물 IB의 N-1 및 N-2 형태의 제조 방법들은 WO 2010/083414(PCT/US2010021194)에 개시되며, 그 전문은 본원에 참조로 도입된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 화합물 IA 또는 IB에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 화합물 IA에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 화합물 IB에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 N-1 형태의 화합물 IB에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 N-2 형태의 화합물 IB에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 N-1 형태 및 N-2 형태의 혼합물인 화합물 IB에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
약학 조성물들
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화합물 I, IA, 또는 IB를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용가능한 조성들의 제형화에 사용되는 다양한 담체들 및 이들의 벌크 제조 및 단위 투여형들로의 후속 제조를 위해 공지된 기법들이 본원에 개시된 약학 조성물들을 제조하는데 채용되며, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 기재된다. 조성물 중에 사용되는 담체들 및 부형제들의 양은 사용되는 활성 성분(즉 화합물 I, IA 또는 IB)의 양에 따라 비례적으로 변할 수 있다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 정제이다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 캡슐이다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 IA를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 IB를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 IB를 N-1 다형체로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 IB를 N-2 다형체로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 IB를 N-1 형태 및 N-2 형태의 혼합물로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화합물 IA 또는 IB; 하나 이상의 충전제들; 하나 이상의 붕해제들; 하나 이상의 활주제들(glidants); 및 하나 이상의 윤활제들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 구현예에서, 충전제는 미소결정성 셀룰로오스를 포함한다.
상기 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다.
상기 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
상기 구현예에서, 활주제는 발연 실리카(fumed silica)를 포함한다.
상기 구현예에서, 윤활제는 스테아르산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 락토오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 크로스카르멜로오스 나트륨; 콜로이드성 이산화규소; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 계면활성제; 크로스카르멜로오스 나트륨; 콜로이드성 이산화규소; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 크로스카르멜로오스 나트륨; 발연 실리카; 및 스테아르산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 무수 락토오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 크로스카르멜로오스 나트륨; 이산화규소; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 무수 락토오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 계면활성제; 크로스카르멜로오스 나트륨; 이산화규소; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 상기 제공된 바와 같은 표들 1, 2, 2A, 3, 4, 5, 및 6에 따른 약학 조성물을 제공한다. 조성물들은 당분야 숙련자가 이용할 수 있는 방법들에 따라 제조된다. 예를 들어, 정제 제형들은 정제 조성물들의 성분들을 조합, 배합 및 압축하여 제조된다. 캡슐 조성물들은 성분들을 조합 및 배합한 뒤 배합물을 젤라틴 캡슐에 배치하여 제조된다.
예를 들어, 25mg 캡슐들(표 3, 10% 약물 부하 제형)은 다음과 같이 제조된다. 약물 물질은 밀을 통해 분쇄된다. 이어서 분쇄된 약물 물질은 동일 부피의 Prosolv HD90과 함께 체질된다. 스테아르산을 제외한 부형제들이 체질되고 함께 체질된 약물 물질과 함께 블렌더로 충전된다. 혼합물은 V-블렌더에서 배합된다. 상기 방법을 반복하여 비윤활 배합물의 두 번째 서브로트를 제조한다. 이어서 두 개의 서브로트들이 함께 V-블렌더에서 배합되고 동일 부피의 비윤활 배합물과 함께 체질된 스테아르산으로 윤활된다. 그 뒤 최종 배합물은 자동화 캡슐 충진기를 이용하여 불투명한 사이즈 1의 젤라틴 캡슐들 내로 캡슐화된다. 이어서 캡슐들은 자동 중량 분류기를 통해 중량별로 분류된다.
100mg 캡슐들(표 4, 50% 약물 부하 제형)은 배합물 윤활 전에 조합된 배합물 5kg의 두 동량 서브로트들로 제조된다. 약물 물질은 밀을 통해 분쇄된다. 스테아르산을 제외한 부형제들이 체질되고 분쇄된 약물 물질과 함께 혼합기로 충전된다. 혼합물은 고전단 혼합기로 배합된다. 상기 방법을 반복하여 비윤활 배합물의 두 번째 서브로트를 제조한다. 이어서 최종 배합물은 자동화 캡슐 충진기를 이용하여 Swedish oraopaque, 사이즈 1의 젤라틴 캡슐들 내로 캡슐화된다. 이어서 캡슐들은 자동 중량 분류기를 통해 중량별로 분류된다.
50 및 60mg 캡슐들(표들 5 및 6)은 25 및 100mg 캡슐들과 유사한 방식으로 제조된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100 ppm 미만과 혼합된 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 구조는
Figure pct00038
이며, 시약 e(1)로서 클로라이드 f(1)을 제조하는데 사용될 수 있고, 화합물 IA 또는 IB의 합성 동안 형성될 수 있는 부산물이다. 인간 투여를 목적으로 하는 약학 조성물들 중 오염물들 또는 부산물들, 예컨대 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 농도를 최소화하는 것이 바람직하다.
하나의 구현예에서, 상기 구현예들 중 어느 하나에 정의된 약학 조성물(예를 들어, 표들 1, 2, 2A, 3, 4, 5, 및 6의 약학 조성물)은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm과 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 상기 구현예들 중 어느 하나에 정의된 약학 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm과 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 상기 구현예들 중 어느 하나에 정의된 약학 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm과 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 상기 구현예들 중 어느 하나에 정의된 약학 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 15ppm과 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 상기 구현예들 중 어느 하나에 정의된 약학 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm과 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 상기 구현예들 중 어느 하나에 정의된 약학 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm과 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 상기 구현예들 중 어느 하나에 정의된 약학 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm과 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합되고, 화합물 IA 또는 IB; 하나 이상의 충진제들; 하나 이상의 붕해제들; 하나 이상의 활주제들; 및 하나 이상의 윤활제들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 구현예에서, 충진제는 미소결정성 셀룰로오스를 포함한다.
상기 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다.
상기 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
상기 구현예에서, 활주제는 발연 실리카를 포함한다.
상기 구현예에서, 윤활제는 스테아르산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합되고, 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 크로스카르멜로오스 나트륨; 발연 실리카; 및 스테아르산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 구현예의 하나의 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합되고, 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 무수 락토오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 계면활성제; 크로스카르멜로오스 나트륨; 이산화규소; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 구현예의 하나의 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합되고, 화합물 IA 또는 IB; 미소결정성 셀룰로오스; 크로스카르멜로오스 나트륨; 발연 실리카; 및 스테아르산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 구현예의 하나의 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된다. 상기 구현예의 또 다른 구현예에서, 조성물은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된다.
실시예들
본 발명은 반응식 1 및 이들의 설명에서 하기 실시예에 의해 더 예시되지만, 이것이 여기 기재된 특정 절차들로 본 발명의 범위 또는 정신을 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 당분야 숙련자는 하기 실시예들에 의해 나타내는 바와 같이, 원료들이 변할 수 있고 본 발명에 의해 포괄되는 화합물들을 제조하는데 추가 단계들이 채용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당분야 숙련자는 또한 상기 일부 변형들을 달성하기 위해 상이한 용매들 또는 시약들을 이용할 필요가 있을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 시약들 및 용매들은 시판되는 표준 등급의 것으로 추가 정제 없이 사용된다. 예를 들어 공기, 질소, 수소, 아르곤 등에서 반응을 일으키기 위해 적절한 분위기는 당분야 숙련자에게 자명할 것이다.
N-(4-{[6,7- 비스(메틸옥시)퀴놀린 -4-일] 옥시 } 페닐 )- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클 로프로판-1,1- 디카르복사미드 및 이들의 (L)-말레이트 염의 제조.
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 이들의 (L)-말레이트염의 제조를 위해 이용될 수 있는 합성 경로를 도 1에 나타낸다:
도 1
Figure pct00039
4- 클로로 -6,7- 디메톡시 -퀴놀린의 제조
반응기에 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올(47.0 kg) 및 아세토니트릴(318.8kg)을 순서대로 충전하였다. 생성 혼합물을 대략 60℃까지 가열하고, 인 옥시클로라이드(POCl3, 130.6kg)를 첨가하였다. POCl3의 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 대략 77℃로 높였다. 출발 원료의 3% 미만이 남았을 때(공정 중 고성능 액체 크로마토그래피[HPLC] 분석) 반응이 종결된 것으로 간주하였다(약 13 시간). 반응 혼합물을 대략 2 - 7℃로 냉각한 뒤 디클로로메탄(DCM, 482.8kg), 26% NH4OH(251.3kg), 및 물(900L)의 냉각 용액 내로 담금질(quenching)하였다. 생성 혼합물을 대략 20 - 25℃로 가온하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 AW hyflo super-cel NF(Celite; 5.4kg)층을 통해 여과하고, 필터층을 DCM(118.9kg)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(282.9kg)로 세척하고 물(120L)과 혼합하였다. 상들을 분리하고 용매를 제거하면서 유기상을 진공 증류로 농축하였다(잔여 부피 대략 95L). DCM(686.5kg)을 유기상을 함유하는 반응기로 충전하고, 용매를 제거하면서 진공 증류에 의해 농축하였다(잔여 부피 대략 90L). 이어서 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 226.0kg)를 충전하고 혼합물의 온도를 -20 내지 -25℃로 조정하고 2.5시간 동안 유지하여 고체 침전물을 생성한 뒤 여과하고 n-헵탄(92.0kg)으로 세척하고, 질소 하에 대략 25℃에서 필터 상에서 건조하여 표제 화합물을 산출하였다(35.6kg).
4-(6,7- 디메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페닐아민의 제조
N,N-디메틸아세트아미드(DMA, 184.3kg) 중에 용해된 4-아미노페놀(24.4kg)을 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(35.3kg), 나트륨 t-부톡시드(21.4kg) 및 DMA(167.2kg)를 함유하는 반응기로 20-25℃에서 충전하였다. 이어서 상기 혼합물을 100-105℃로 대략 13시간 동안 가열하였다. 공정 중 HPLC 분석(잔여 원료 <2%)을 이용하여 결정되는 바와 같이 반응이 종결된 것으로 간주된 후, 반응기 내용물을 15 내지 20℃로 냉각하고 물(사전 냉각, 2 내지 7℃, 587L)을 15 내지 30℃의 온도를 유지하도록 하는 속도로 충전하였다. 생성 고체 침전물을 여과하고 물(47L) 및 DMA(89.1kg)의 혼합물, 최종적으로는 물(214L)로 세척하였다. 이어서 필터 케이크를 필터 상에서 대략 25℃에서 건조하여 조정제 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 산출하였다(LOD에 근거하여 계산된 습중량 59.4kg, 건중량 41.6kg). 조정제 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 테트라히드로푸란(THF, 211.4kg) 및 DMA(108.8kg)의 혼합물 중에 대략 1시간 동안 환류한 뒤(대략 75℃) 0-5℃로 냉각하고 대략 1시간 숙성한 후 고체를 여과하고, THF(147.6kg)로 세척하고 대략 25℃에서 진공 하에 필터 상에서 건조하여 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 산출하였다(34.0kg).
4-(6,7- 디메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐아민의 대안적 제조
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(34.8kg) 및 4-아미노페놀(30.8kg) 및 나트륨 tert 펜톡시드(1.8당량) 88.7kg, THF 중 35wt%)를 반응기로 충전한 뒤 N,N-디메틸아세트아미드(DMA, 293.3kg)를 충전하였다. 이어서 상기 혼합물을 105-115℃로 대략 9시간 동안 가열하였다. 공정 중 HPLC 분석을 이용하여 결정되는 바와 같이 반응이 종결된 것으로 간주된 후(잔여 원료 <2%), 반응기 내용물을 15 내지 25℃에서 냉각하고 물(315kg)을 20 내지 30℃ 사이 온도로 유지하면서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20 내지 5℃에서 추가 1시간 동안 진탕하였다. 조정제 산물을 여과로 수집하고, 물 88kg 및 DMA 82.1kg의 혼합물, 이어서 물 175kg으로 세척하였다. 산물을 필터 건조기 상에서 53시간 동안 건조하였다. LOD는 1% w/w 미만으로 나타났다.
대안적 절차에서는 1.6당량의 나트륨 tert-펜톡시드를 사용하였고, 반응 온도를 110-120℃로 높였다. 또한, 냉각 온도를 35-40℃로 높였고, 물 첨가 개시 온도를 35-40℃로 조정하여 45℃로의 발열을 허용하였다.
1-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )- 시클로프로판카르복실산의 제조
트리에틸아민(19.5kg)을 THF(89.6kg) 중 시클로프로판-1,1-디카르복실산(24.7kg)의 냉각(대략 5 C) 용액으로, 배치 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 용액을 대략 1.3시간 동안 교반한 뒤, 티오닐 클로라이드(23.1kg)를 첨가하고 배치 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 종결된 후, 용액을 대략 4시간 동안 교반하며 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 이어서 THF(33.1kg) 중 4-플루오로아닐린(18.0kg)의 용액을 배치 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 대략 10시간 교반한 뒤 반응이 종결될 것으로 간주하였다. 이어서 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트(218.1kg)로 희석하였다. 상기 용액을 물(415L)로 더 희석한 수성 나트륨 히드록시드(10.4kg, 물 119L 중 50% 용해), 이어서 물(100L), 최종적으로 수성 나트륨 클로라이드(물 100L 중에 20.0kg 용해)으로 순서대로 세척하였다. 유기 용액을 진공 증류에 의해 40℃ 미만에서 농축한 뒤(잔여 부피 100L) n-헵탄(171.4kg)을 첨가하여, 고체 침전물을 얻었다. 고체를 여과에 의해 회수하고, n-헵탄(102.4kg)으로 세척하여 습식 조악한 생성물 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산(29.0kg)을 얻었다. 조악한 생성물 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산을 메탄올(139.7kg) 중에 대략 25℃에서 용해한 뒤 물(320L)을 첨가하여 여과로 회수되는 슬러리를 얻고 물(20L) 및 n-헵탄(103.1kg)으로 순서대로 세척한 뒤 필터 상에서 대략 25℃에서 질소 하에 건조하여 표제 화합물을 산출하였다(25.4kg).
1-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )- 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조
옥살릴 클로라이드(12.6kg)를 THF(96.1kg) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF; 0.23kg)의 혼합물 중 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산(22.8kg)의 용액에 배치 온도가 25℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 상기 용액을 다음 단계에서 추가 처리 없이 사용하였다.
1-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )- 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 대안적 제조
반응기에 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산(35kg), DMF 344g, 및 THF 175kg을 충전하였다. 반응 혼합물을 12-17℃로 조정한 뒤 반응 혼합물에 옥살릴 클로라이드 19.9kg을 1시간에 걸쳐 충전하였다. 반응 혼합물을 12-17℃에서 3 내지 8시간 교반하에 방치하였다. 상기 용액을 다음 단계에서 추가 처리 없이 사용하였다.
시클로프로판 -1,1-디카르복실산[4-(6,7- 디메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 ]아미드(4- 플루오로 - 페닐 )-아미드(화합물 IA )의 제조
1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르보닐 클로라이드를 함유하는 이전 단계의 용액을 THF(245.7kg) 및 물(116L) 중 화합물 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(23.5kg) 및 칼륨 카르보네이트(31.9kg)의 혼합물에 배치 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응이 종결되면(대략 20분), 물(653L)을 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 대략 10시간 교반하여 산물의 침전물을 얻었다. 산물을 여과로 회수하고, 미리 제조된 THF(68.6kg) 및 물(256L) 용액으로 세척하고, 먼저 필터 상에서 질소 하에 대략 25℃에서, 그 뒤 대략 45℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 산출하였다(LOD에 근거하여 계산된 41.0kg, 38.1kg).
시클로프로판 -1,1-디카르복실산[4-(6,7- 디메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 ) 페닐 ]아미드(4- 플루오로 - 페닐 )-아미드의 대안적 제조
반응기에 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(35.7kg, 1당량), 이어서 412.9kg의 THF를 충전하였다. 반응 혼합물에 물 169kg 중 48.3의 K2CO3 용액을 충전하였다. 상기 1-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )- 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 대안적 제조에 기재된 산 클로라이드 용액을 최소 2시간에 걸쳐 20-30℃ 사이 온도를 유지하면서 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 함유하는 반응기로 옮겼다. 반응 혼합물을 최소 3시간 동안 20-25℃에서 교반하였다. 이어서 반응 온도를 30-25℃로 조정하고, 혼합물을 진탕하였다. 진탕을 중단하고, 혼합물의 상들을 분리시켰다. 하부 수상을 제거하여 버렸다. 잔여 상부 유기상에 804kg의 물을 첨가하였다. 반응을 최소 16시간 동안 15-25℃에서 교반하에 방치하였다.
산물이 침전되었다. 산물을 여과하고 179kg의 물 및 157.9의 THF의 혼합물로 2회 분할하여 세척하였다. 조악한 산물을 적어도 2시간 동안 진공 하에 건조하였다. 이어서 건조한 산물을 285.1kg의 THF 중에 취하였다. 생성 현탁액을 반응 용기로 옮기고, 현탁액이 투명(용해) 용액이 될 때까지 진탕하였으며, 이는 대략 30분 동안 30-35℃로의 가열을 필요로 하였다. 이어서 456kg의 물뿐만 아니라 20kg의 SDAG-1 에탄올(메탄올로 변성된 에탄올)을 2시간에 걸쳐 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15-25℃에서 적어도 16시간 동안 진탕하였다. 산물을 여과하고, 143kg의 물 및 126.7의 THF의 혼합물로 2회 분할하여 세척하였다. 산물을 최대 설정 온도 40℃에서 건조하였다.
대안적 절차에서, 산 클로라이드 형성 동안의 반응 온도를 10-15℃로 조정하였다. 재결정화 온도를 15-25℃에서 45-50℃로 1시간 동안 바꾼 뒤 15-25℃로 2시간에 걸쳐 냉각하였다.
시클로프로판 -1,1-디카르복실산[4-(6,7- 디메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페닐 ]-아미드(4- 플루오로 - 페닐 )-아미드, (L) 말레이트염(화합물 IB)의 제조
시클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드(1-5; 13.3kg), L-말산(4.96kg), 메틸 에틸 케톤(MEK; 188.6kg) 및 물(37.3kg)을 반응기로 충전하고 혼합물을 대략 2시간 동안 환류 가열하였다(대략 74℃). 반응기 온도를 50 내지 55℃로 낮추고, 반응기 내용물을 여과하였다. 상기 기재된 이러한 순차적 단계를 유사량의 1-5(13.3kg), L-말산(4.96kg), MEK(198.6kg) 및 물(37.2kg)로 시작하여 2회 더 반복하였다. 합한 여액을 대략 74℃에서 MEK(1133.2kg)를 이용하여(근사 잔여 부피 711 L; KF ≤ 0.5% w/w) 대기압에서 공비 건조하였다. 반응기 내용물의 온도를 20 내지 25℃로 낮추고 대략 4시간 동안 유지하여 고체 침전물을 생성하여 여과하고 MEK(448kg)로 세척하고 50℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 산출하였다(45.5kg).
시클로프로판 -1,1-디카르복실산[4-(6,7- 디메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페닐 ]-아미드(4- 플루오로 - 페닐 )-아미드, (L) 말레이트염의 대안적 제조
시클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드(47.9kg), L-말산(17.2), 658.2kg 메틸 에틸 케톤, 및 129.1kg 물(37.3kg)을 반응기로 충전하고, 혼합물을 50-55℃로 대략 1-3시간 동안 가열한 뒤 55-60℃에서 추가 4-5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1㎛ 카트리지를 통해 여과로 정화하였다. 반응기 온도를 20-25℃로 조정하고, 최대 재킷 온도 55℃로 150-200mmHg 진공으로 558-731 L의 부피 범위로 진공 증류하였다.
각각 380kg 및 380.2kg의 메틸 에틸 케톤을 충전하여 진공 증류를 2회 더 수행하였다. 3번째 증류 후, 159.9kg의 메틸 에틸 케톤을 충전하여 배치의 부피를 18v/w의 시클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드가 되도록 조정하여 총 부피 880L을 얻었다. 245.7의 메틸 에틸 케톤으로 조정하여 추가 증류를 수행하였다. 반응 혼합물을 적어도 24시간 동안 20-25℃에서 중간 정도로 진탕하며 방치하였다. 산물을 여과하고, 415.1kg의 메틸 에틸 케톤으로 3회 분할하여 세척하였다. 산물을 재킷 설정 온도 45℃로 진공 하에 건조하였다.
대안적 절차에서는 첨가 순서를 변경하여 129.9kg의 수중에 용해된 17.7kg의 L-말산 용액을 메틸 에틸 케톤(673.3kg) 중의 시클로프로판-1,1-디카르복실산[4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아미드(4-플루오로-페닐)-아미드(48.7kg)에 첨가하였다.
화합물 IB , N-1 형태의 제조
테트라히드로푸란(12mL/g-벌크-LR(제한 시약); 1.20L) 및 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100g; 1.00당량; 100.00g) 및 (L)-말산(1.2당량(몰); 32.08g)을 1L 반응기에 첨가하여 용액을 제조하였다. 물(0.5317mL/g-벌크-LR; 53.17mL)을 첨가하고 용액을 60℃로 가열하고 그 온도에서 1시간 동안 고체가 완전 용해될 때까지 유지하였다. 용액을 Polish 필터를 통해 통과시켰다.
60℃에서, 아세토니트릴(12mL/g-원액-LR; 1.20L)을 8시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 60℃에서 10시간 동안 유지하였다. 이어서 용액을 20℃로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 고체들을 여과하고 아세토니트릴(12mL/g-벌크-LR; 1.20L)로 세척하였다. 고체들을 60℃(25mmHg)에서 6시간 동안 건조하여 화합물(I), N-1 형태를 백색 결정성 고체로 산출하였다(108g; 0.85당량; 108.00g; 85.22% 수율).
화합물 IB , N-1 형태의 대안적 제조
테트라히드로푸란(110mL), 메틸 이소부틸 케톤, 및 물 29mL로 용액 190mL을 제조하였다. 다음으로 상기 용액 20mL을 호박색 병으로 옮긴 뒤 진한 슬러리가 형성될 때까지 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)-퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (L)-말레이트를 첨가하여 포화시키고 적어도 2시간 실온에서 교반하며 숙성하였다. 고체들을 Buchner 깔때기를 통해 여과로 제거하여 투명 포화 용액을 얻었다.
별도로, 알려진 양의 화합물 IB의 2개 배치들: (1) Raman 분광측정 분석에서 확인된 대략 41%의 화합물 IB, N-1 형태 및 59%의 화합물 IB, N-2 형태를 함유하는 배치 1 300mg, 및 (2) 화합물 IB, N-2 형태와 유사한 XPRD 패턴을 갖는 배치 2 200mg으로 분말 배합물을 제조하였다.
화합물 IB, N-1 형태 및 화합물 (I), N-2 형태 분말 배합물을 포화 용액 내로 첨가하고, 슬러리를 실온에서 25일 동안 자기 교반 하에 숙성하였다. 이어서 슬러리를 샘플링하고 Buchner 깔때기를 통해 여과하여 162mg의 습식 케이크를 수득하였다. 습식 케이크를 45℃에서 진공 오븐 중에 건조하여 128mg의 결정성 화합물 IB를 N-1 형태로 산출하였다.
결정성 화합물 IB , N-2 형태의 제조
결정성 화합물 IB , N-2 형태 시드 결정들의 제조
25ml의 스크류 마개가 있는 바이알에 20ml의 아세톤 및 300mg의 화합물 IA(N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드)를 조합하여 용액을 제조하였다. 다음으로, 0.758ml의 0.79M (L)-말산 원액을 자기 교반하며 바이알에 첨가하였다. 이어서 용액을 상온에서 24시간 동안 교반 하에 방치하였다. 그 뒤 샘플을 0.45㎛ PTFE 필터 카트리지로 흡인 여과하고 상온에서 하룻밤 동안 진공 건조하였다.
결정성 화합물 IB , N-2 형태의 제조.
반응기에 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)-퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(48g; 1.00당량; 48.00g) 및 테트라히드로푸란(16.5mL/g-벌크-LR; 792.00mL)을 첨가하였다. 수분 함량을 1wt% 물로 조정하였다. 용액을 60℃로 가열하였다. 일단 용해되면, 용액을 polish 필터를 통해 통과시켜 제 1 용액을 제공하였다.
별도 반응기에, (L)-말산(1.2당량(몰); 15.40g)을 메틸 이소부틸 케톤(10mL/g-벌크-LR; 480.00mL) 및 테트라히드로푸란(1mL/g-벌크-LR; 48.00mL) 내로 용해시켰다. 다음으로, 50mL의 (L)-말산 용액을 제 1 용액에 50℃에서 첨가하였다. 시드 결정들을 첨가하고(1%, 480mg) 말산 용액을 첨가 깔때기를 통해 50℃에서 적가하였다(3시간에 걸쳐 1.3ml/분). 슬러리를 50℃에서 18시간 동안 유지한 뒤 25℃로 30분에 걸쳐 냉각하였다. 고체들을 여과하고, 20% 테트라히드로푸란/메틸 이소부틸 케톤(10V, 480mL)으로 세척하였다. 고체들을 진공 하에 60℃에서 5시간 동안 건조하여 화합물 IB를 회백색 결정성 고체로 산출하였다(55.7g; 0.92당량; 55.70g; 91.56% 수율).
약학 조성물들의 안정성 연구들
표들 3 및 4의 약학 캡슐 조성물들을 당분야에 공지된 방법들에 따라 성분들을 혼합하여 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00040

[표 4]
Figure pct00041

캡슐 조성물들에 대한 안정성 연구들을 수행하여 다양한 온도 및 상대 습도에서 경시적으로 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 형성을 모니터링하였다. 결과들을 표들 7A 및 7B 및 표들 8A 및 8B에 요약한다.
[표 7A] 25Mg 캡슐들의 안정성(표 3)
Figure pct00042
M=개월; NA=해당 없음; RH=상대 습도; PPM=백만분의 1. 병 A4의 일부는 병으로 3개월 저장 후 블리스터 팩으로 재포장되었다.
[표 7B] 25Mg 캡슐들의 안정성(표 3)
Figure pct00043
병 B4의 일부는 병으로 3개월 저장 후 블리스터 팩으로 재포장되었다.
[표 8A] 100Mg 캡슐들의 안정성(표 4)
Figure pct00044
M=개월; NA=해당 없음; RH=상대 습도; PPM=백만분의 1.
[표 8B] 100Mg 캡슐들의 안정성(표 4)
Figure pct00045
M=개월; NA=해당 없음; RH=상대 습도; PPM=백만분의 1.
표들 7A 및 7B 및 8A 및 8B에 요약된 결과들은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 형성이 캡슐 제형들에서 경시적으로 50ppm 이하로 최소화되었음을 보여준다.
상기 개시는 예시 및 예로서 명확성과 이해의 목적으로 다소 자세히 기재되었다. 본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 구현예들과 기법을 참조로 설명되었다. 그러나 본 발명의 정신 및 범위 내에 있으면서 여러 변형들 및 개질들이 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 이러한 변경들 및 개질들을 실시할 수 있음이 당분야 숙련자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시적인 것이지 제한적인 것이 아님이 이해되어야 한다. 그러므로 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조로 결정되어서는 안 되며, 대신 하기 첨부된 특허청구범위를 참조로 이러한 특허청구범위가 청구하는 균등분의 전체 범위와 함께 결정되어야 한다. 본원에서 언급된 모든 참고문헌은 그 전문이 참조로 도입된다.

Claims (34)

  1. 상기 화학식 g(1)의 화합물을 반응물 z(1)과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 산출하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00046

    (식 중, X1은 H, Br, Cl, 또는 F이고;
    X2는 H, Br, Cl, 또는 F이고;
    n1은 1-2이고;
    n2는 1-2이다);
    Figure pct00047
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 g(1)의 화합물이 화학식 f(1)의 화합물을 반응물 y(1)과 반응시켜 g(1)의 화합물을 산출함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00048

    (식 중, LG는 이탈기를 나타내며, 각각의 X2, 및 n2는 청구항 1에서 정의된 바와 같다).
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 화학식 f(1)의 화합물이 화합물 e(1)을 화학식 f(1)의 화합물로 전환시켜 제조되는 방법:
    Figure pct00049

    (식 중, LG는 이탈기를 나타낸다).
  4. 청구항 1에 있어서, 반응물 z(1)이 반응물 z(1a)를 염소화제와 반응시켜 반응물 z(1)을 산출함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00050

    (식 중, X1은 Br, Cl, 또는 F이고; n1은 1-2이다).
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화합물 IA-1 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure pct00051

    (식 중, X1은 H, Cl, Br, 또는 F이고;
    X2는 H, Cl, Br, 또는 F이다).
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화학식 f(1)의 화합물이 화합물 f(2)이고:
    Figure pct00052

    반응물 y(1)이 반응물 (y)(2)이고:
    Figure pct00053

    반응물 (y)(2)
    (식 중, X2는 수소 또는 플루오로이다);
    상기 화학식 g(1)의 화합물이 화학식 g(2)의 화합물인 방법:
    Figure pct00054
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 반응이 비친핵성 염기를 채용하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 비친핵성 염기가 알칼리 금속 알콕시드이며; 반응이 극성 용매 중에서 수행되는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 알칼리 금속 알콕시드가 나트륨 tert-부톡시드이고, 극성 용매가 DMA인 방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 알칼리 금속 알콕시드가 나트륨 tert-펜톡시드이고, 극성 용매가 DMA인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 g(1)의 화합물이 화합물 g(3)이고:
    Figure pct00055

    반응물 z(1)이 반응물 (z)(2)이고:
    Figure pct00056
    : 및
    상기 화학식 I의 화합물이 화합물 IA인 방법:
    Figure pct00057
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 반응이 무기 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 무기 염기가 K2CO3이고, 상기 반응에서 채용되는 상기 용매가 THF와 H2O의 조합인 방법.
  14. 화합물 IA로부터 화합물 IB를 제조하는 방법에 있어서,
    Figure pct00058

    IB
    Figure pct00059

    하기의 과정을 포함하는 방법:
    (a) 화합물 IA 및 L-말산, 메틸 에틸 케톤, 및 물을 포함하는 혼합물을 가열 및 진탕하는 과정;
    (b) 상기 혼합물을 냉각하는 과정;
    (c) 연속해서 상기 혼합물을 진공 증류하는 과정; 및
    (d) 상기 화합물 IB를 여과로 단리하는 과정.
  15. 화합물 IA로부터 화합물 IB를 제조하는 방법에 있어서,
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    하기의 과정을 포함하는 방법:
    (a) 화합물 IA 및 L-말산, 메틸 에틸 케톤, 및 물을 포함하는 혼합물을 가열 및 진탕하는 과정;
    (b) 상기 혼합물을 냉각하는 과정;
    (c) 상기 혼합물에 상기 화합물 IB를 시드로 첨가하는 과정;
    (d) 상기 혼합물을 진공 증류하는 과정; 및
    (e) 상기 화합물 IB를 여과로 단리하는 과정.
  16. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 화합물 IA 또는 IB.
  17. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 화합물 IB.
  18. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 N-1 형태의 화합물 IB.
  19. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 N-2 형태의 화합물 IB.
  20. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 N-1 형태 및 N-2 형태의 혼합물인 화합물 IB.
  21. 하기 표 1에 따른 약학 조성물.
    [표 1]
    Figure pct00062
  22. 하기 표 2에 따른 약학 조성물.
    [표 2]
    Figure pct00063
  23. 하기 표 2A에 따른 약학 조성물.
    [표 2A]
    Figure pct00064
  24. 하기 표 3에 따른 약학 조성물.
    [표 3]
    Figure pct00065
  25. 하기 표 4에 따른 약학 조성물.
    [표 4]
    Figure pct00066
  26. 하기 표 5에 따른 약학 조성물.
    [표 5]
    Figure pct00067
  27. 하기 표 6에 따른 약학 조성물.
    [표 6]
    Figure pct00068
  28. 청구항 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 100ppm 이하와 혼합된 약학 조성물.
  29. 청구항 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 50ppm 이하와 혼합된 약학 조성물.
  30. 청구항 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 25ppm 이하와 혼합된 약학 조성물.
  31. 청구항 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 15ppm 이하와 혼합된 약학 조성물.
  32. 청구항 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 10ppm 이하와 혼합된 약학 조성물.
  33. 청구항 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 5ppm 이하와 혼합된 약학 조성물.
  34. 청구항 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올 2.5ppm 이하와 혼합된 약학 조성물.
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