CN103459373B - 制备喹啉化合物的方法和含有所述化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备例如式I的喹啉或其药学上可接受的盐的方法和含有所述喹啉或其药学上可接受的盐的组合物，其中：X1是H、Br、CI，或X2是H、Br、CI，或n1是1‑2；并且n2是1‑2。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年2月10日提交的美国临时申请号61/441,520和2011年2月10日提交的美国临时申请号61/441,527的权益，所述临时申请以引用的方式并入本文中。
发明领域
本公开涉及制备可用于调节蛋白激酶酶活性的化合物的方法。更具体地说，本公开涉及制备可用于调节细胞活性(例如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭(chemo-invasion))的喹啉的方法并且涉及含有所述化合物的药物组合物。
发明背景
传统上，癌症治疗的巨大改善与鉴别通过新颖机制起作用的治疗剂相关。可以在癌症治疗中利用的一种机制是调节蛋白激酶活性，这是因为通过蛋白激酶活化进行信号转导会导致肿瘤细胞的许多特征。蛋白激酶信号转导与例如肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌、肝细胞癌以及脑肿瘤细胞的生长和增殖特别相关。
蛋白质激酶可以归类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶由许多具有不同的生物活性的跨膜受体组成。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，请参见Plowman等人,DN&P7(6):334-339,1994。因为蛋白质激酶和其配体在各种细胞活性中起着关键性作用，因此蛋白激酶酶活性的失调会导致细胞性质发生改变，例如与癌症相关的不受控制的细胞生长。除了肿瘤学适应症之外，改变的激酶信号传导与众多其他病理性疾病有关，包括(例如)免疫病症、心血管疾病、发炎疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是小分子药物发现中有吸引力的标靶。在对于抗血管生成和抗增殖活性的小分子调节中特别有吸引力的标靶包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt-4。
激酶c-Met是包括Met、Ron和Sea的异源二聚受体酪氨酸激酶(RTK)亚族的原型成员。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，它是血管生成的强有力的诱导者。HGF与c-Met结合促使受体通过自磷酸化而活化，使得受体依赖性信号传导增加，这促进了细胞生长和侵袭。抗HGF抗体或HGF拮抗剂已经显示在体内抑制肿瘤转移(参见：Maulik等人,Cytokine&Growth Factor Reviews 200213，41-59)。已经在多种肿瘤类型中证实了c-Met过表达，包括乳房、结肠、肾脏、肺脏的肿瘤、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。另外，已经在遗传性和偶发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中鉴别了c-Met的激酶结构域的活化突变。(参见例如Maulik等人,Cytokine&growth Factorreviews 2002 13,41-59；Longati等人,Curr Drug Targets 2001,2,41-55；Funakoshi等人,Clinica ChimicaActa 2003 1-23)。
抑制表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和ephrin信号转导将防止细胞增殖和血管生成，后述两者是为肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程(Matter A.，Drug Disc.Technol.2001 6,1005-1024)。激酶KDR(指的是激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和flt-4(fms样酪氨酸激酶-4)是两种VEGF受体。抑制EGF、VEGF和ephrin信号转导将防止细胞增殖和血管生成，后述两者是为肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程(MatterA.Drug Disc.Technol.2001 6,1005-1024)。EGF和VEGF受体是小分子抑制中合乎需要的标靶。VEGF家族的所有成员通过结合于细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)来刺激细胞反应，使得其发生二聚，并且变得通过转磷酸作用而被活化。VEGF受体具有含有免疫球蛋白样结构域的细胞外部分、单一跨膜跨越区域和含有分裂的酪氨酸-激酶结构域的细胞内部分。VEGF结合于VEGFR-1和VEGFR-2，已知VEGFR-2介导几乎所有已知的对VEGF的细胞反应。
激酶c-Kit(也称为干细胞因子受体或青灰因子受体(steel factor receptor))是属于血小板衍生生长因子受体亚族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。已经在多种人类疾病中描述了c-Kit和c-Kit配体的过表达，这些疾病包括人类胃肠道间质瘤、肥大细胞增多症、生殖细胞肿瘤、急性骨髓性白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌。此外，c-Kit的表达增多也会与同神经纤维瘤1型(NF-1)相关的瘤形成、间叶性肿瘤GIST和肥大细胞疾病以及其他同活化的c-Kit相关的病症的进展有关。
在大部分AML患者中，激酶Flt-3(fms样酪氨酸激酶-3)在近膜区(juxtamembraneregion)中或在激酶结构域的活化环中通过突变而被组成式活化(Reilly,Leuk.Lymphoma,2003,44:1-7)。
特异性抑制、调控和/或调节激酶(例如上述的c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt-4)的信号转导的小分子化合物作为一种治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关的疾病状态的措施是特别合乎需要的。一种这样的小分子是化合物IA，其具有以下化学结构：
WO2005/030140描述了化合物IA的合成(表2，化合物12，实施例48)并且还公开了这种分子抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(检验，表4，条目289)，其全部内容以引用的方式并入本文中。
尽管最关心治疗剂的治疗功效，但是药物组合物可以与其开发同样重要。一般来说，药物开发者致力于发现具有合乎需要的性质，例如令人满意的水溶性(包括溶解速率)、储存稳定性、吸湿性和再现性的药物组合物，其中这些性质均会影响药物的加工性、制造和/或生物利用率。
因此，需要发现制备例如化合物IA的喹啉的新方法，所述方法能使不合需要的过程污染物或副产物的形成减到最少。还需要含有例如化合物IA的喹啉的新药物组合物，其基本上不含过程副产物。
发明概要
这些和其他需求是由本公开来满足，本公开涉及制备喹啉或其药学上可接受的盐的方法和含有喹啉或其药学上可接受的盐的组合物。
在一个方面，本公开涉及制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
X1是H、Br、Cl或F；
X2是H、Br、Cl或F；
n1是1-2；并且
n2是1-2。
还公开了可用于制备上述化合物的中间体。
式I化合物可用作蛋白激酶调节剂，并且它们抑制各种蛋白质激酶，包括Ret和c-Met。
在另一方面，本公开提供一种由化合物IA制备化合物IB的方法：
所述方法包括：
(a)加热并搅拌包含化合物IA和L-苹果酸、甲基乙基酮以及水的混合物；
(b)冷却所述混合物；
(c)相继地真空蒸馏所述混合物；并且
(d)通过过滤来分离所述化合物IB。
在另一方面，本公开提供一种由化合物IA制备化合物IB的方法：
所述方法包括：
(a)加热并搅拌包含化合物IA和L-苹果酸、甲基乙基酮以及水的混合物；
(b)冷却所述混合物；
(c)用化合物IB对所述混合物进行接种；
(d)真空蒸馏所述混合物；并且
(e)通过过滤来分离化合物IB。
在另一方面，本公开提供化合物I、IA或IB，其混有少于100ppm的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇，后者结构是
在另一方面，本公开提供含有式I化合物、化合物IA或化合物IB的口服药物组合物。
在另一方面，本公开依据表1提供一种药物片剂组合物。
表1
| 成分 | ％w/w |
| 化合物I | 31.68 |
| 微晶纤维素(MCC)(Avicel PH102) | 38.85 |
| 无水乳糖60M | 19.42 |
| 羟丙基纤维素，EXF | 3.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.00 |
| 颗粒内总计 | 95.95 |
| 二氧化硅，胶质PWD | 0.30 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.00 |
| 硬脂酸镁 | 0.75 |
| 总计 | 100.00 |
在另一方面，本公开依据表2提供一种药物片剂组合物。
表2
| 成分 | (％w/w) |
| 化合物I | 25.0-33.3 |
| 微晶纤维素，NF | 适量 |
| 羟丙基纤维素，NF | 3 |
| 泊洛沙姆(Poloxamer),NF | 0-3 |
| 交联羧甲基纤维素钠,NF | 6.0 |
| 胶质二氧化硅，NF | 0.5 |
| 硬脂酸镁,NF | 0.5-1.0 |
| 总计 | 100 |
在另一方面，本公开依据表2A提供一种药物片剂组合物。
表2A
| 成分 | ％w/w |
| 化合物IB(10％药物负载作为化合物IA) | 12.67 |
| MCC | 51.52 |
| 乳糖 | 25.76 |
| 羟丙基纤维素 | 3.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 6.0 |
| 胶质二氧化硅 | 0.3 |
| 硬脂酸镁 | 0.75 |
| 总计 | 100 |
在另一方面，本公开依据表3提供一种药物胶囊组合物。
表3
| 成分 | mg/单位剂量 |
| 化合物IB(10％药物负载作为化合物IA) | 25 |
| 硅化微晶纤维素 | 196.75 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 12.5 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 12.5 |
| 热解法二氧化硅 | 0.75 |
| 硬脂酸 | 2.5 |
| 总填充重量 | 250 |
在另一方面，本公开依据表4提供一种药物胶囊组合物。
表4
| 成分 | mg/单位剂量 |
| 化合物IB(50％药物负载作为化合物IA | 100 |
| 硅化微晶纤维素 | 75.40 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 10.00 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 10.00 |
| 热解法二氧化硅 | 0.6 |
| 硬脂酸 | 4.0 |
| 总填充重量 | 200 |
在另一方面，本公开依据表5提供一种药物胶囊组合物，其中提供IB重量当量。
| mg/单位剂量 | |
| 成分 | 50mg |
| 化合物IB | 63.35 |
| 微晶纤维素 | 95.39 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 9.05 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 9.05 |
| 热解法二氧化硅 | 0.54 |
| 硬脂酸 | 3.62 |
| 总填充重量 | 181.00 |
在另一方面，本公开依据表6提供一种药物胶囊组合物，其中提供IB重量当量。
表6
| mg/单位剂量 | |
| 成分 | 60mg |
| 化合物IB | 73.95 |
| 微晶纤维素 | 114.36 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 10.85 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 10.85 |
| 热解法二氧化硅 | 0.65 |
| 硬脂酸 | 4.34 |
| 总填充重量 | 217.00 |
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含混有少于100ppm的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的化合物I、IA或IB和药学上可接受
的载剂，其中所述6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的结构是
关于本文所述的本公开存在有许多不同的方面和实施方案，并且对于本公开的范围来说，每个方面和每个实施方案均不具限制性。不管术语“方面”或“实施方案”在本说明书中哪里出现，所述术语“方面”或“实施方案”均意指不具限制性。如本文所用的过渡术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，均是包涵性或开放性的，并且并不排除其他并未列出的要素。
发明详述
定义
如本文所用的以下词语和短语一般意在具有如下所阐述的含义，但排除以下情形：使用这些词语和短语的语境中另有规定或者对这些词语和短语明确地作出定义以意指某些不同之处。
词语“能(够)/可以”是以非限制性意义来使用并且与词语“必须”不同。因此，举例来说，在本发明的许多方面中，将某一要素描述为“可以/能(够)”具有指定的特性，这意在传达允许标的要素根据本发明具有那种特性，但不是必需具有那种特性。
如果一基团“R”被图示为“悬挂(floating)”于一环系统之上，那么除非另有定义，否则取代基“R”可以位于环系统的任何原子上，假定取代环原子中一个的已图示、暗指或明确确定的氢，只要形成稳定的结构即可。
当不止有一个这样的所示“悬挂”基团时，例如存在有两个基团时，那么除非另外定义，否则“悬挂”基团可以位于环系统的任何原子上，再次假定各自取代环上已图示、暗指或明确确定的氢。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指那些保留游离碱的生物有效性并且在生物学或其他方面均无不合需要之处并且与以下酸形成的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等或其混合物；以及有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、安息香酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等或其混合物。
如在短语“基本上不含过程副产物或污染物”中所用的“基本上不含”意指本文所公开的化合物或组合物混有200ppm或更少的所述副产物或污染物。
通过以下实施例来进一步说明本公开，这些实施例不应被理解为使本公开的范围或精神受限于其中所述的具体程序。除非另有规定，否则起始材料和各种中间体可以获自商业来源，由市售的有机化合物制备，或使用熟知的合成方法来制备。
方法
方面1：制备式I化合物的方法
本发明的方面(1)涉及一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中：
X1是H、Br、Cl或F；
X2是H、Br、Cl或F；
n1是1-2；并且
n2是1-2；
所述方法包括：
使式g(1)化合物与反应物z(1)接触以产生式I化合物：
所述反应适宜在合适反应条件下进行。合适反应条件的非限制性实例包括使用碱性条件。可以在方面(1)中使用的碱性条件的非限制性实例包括使用无机碱，例如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、Na3PO4、K2HPO4、Na2HPO4水溶液等等或其混合物。合适反应条件的其他非限制性实例包括使用合适溶剂。可以使用的合适溶剂的非限制性实例包括可与水混溶的溶剂，例如THF、丙酮、乙醇等等或其混合物。合适反应条件的其他非限制性实例包括使用合适温度。所述反应中可以使用的合适温度包括在约10℃到约30℃范围内、或者在约15℃到约28℃范围内、或者在约20℃到约25℃范围内的温度。由所述反应形成的产物呈游离碱形式，并且可以通过本领域中已知的方法来使这种游离碱形式转变为其药学上可接受的盐。例如，可以通过添加L-苹果酸和合适溶剂来使式I化合物转化为L-苹果酸盐。
式I化合物的效用在WO 2005/030140 A2中有进一步的描述，所述文献以引用的方式并入本文中。
方面(1)部分A的实施方案
在方面(1)的另一实施方案中，X1是Cl或F。
在方面(1)的另一实施方案中，X2是Cl或F。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是F。
在方面(1)的另一实施方案中，X2是F。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是H。
在方面(1)的另一实施方案中，X2是H。
在方面(1)的另一实施方案中，n1是1。
在方面(1)的另一实施方案中，n2是1。
在方面(1)的另一实施方案中，n1是2。
在方面(1)的另一实施方案中，n2是2。
以上所公开的方面(1)的所有式I化合物包括部分A中关于每个X1、X2、n1或n2所公开的任何替代性实施方案与部分A中关于每个X1、X2、n1或n2所公开的任何其他替代性实施方案的组合，以及任何所述组合的药学上可接受的盐。
方面(1)部分B的实施方案
在方面(1)的另一实施方案中，n1和n2各自为1。
在方面(1)的另一实施方案中，n1和n2各自为2。
在方面(1)的另一实施方案中，n1是1；并且n2是2。
在方面(1)的另一实施方案中，n1是2并且n2是1。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是H；并且X2是F。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是F；并且X2是H。
在方面(1)的另一实施方案中，X1和X2各自为H。
在方面(1)的另一实施方案中，X1和X2各自为F。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是Cl；并且X2是H。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是H；并且X2是Cl。
在方面(1)的另一实施方案中，X1和X2各自为Cl。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是Cl；并且X2是F。
在方面(1)的另一实施方案中，X1是F；并且X2是Cl。
方面(1)部分C的实施方案
在方面(1)的一个实施方案中，式g(1)化合物可以通过使式f(1)化合物与反应物y(1)反应以产生化合物g(1)而制得：
其中LG表示离去基团，并且每个X2和n2如方面(1)中，或如方面(1)部分A的任一实施方案中所定义。离去基团的非限制性实例包括卤基，例如Cl、Br或F。反应物y(1)的各种化合物是市售的，例如2-氟代-4-氨基苯酚和4-氨基苯酚。此外，本领域技术人员将会能够使用市售的起始材料并且通过使用已知的技术修饰这些市售的起始材料以产生属于反应物y(1)范围内的各种化合物而制备反应物y(1)的任何变型。
这个实施方案中的反应适宜在合适反应条件下进行。合适反应条件的非限制性实例包括使用合适溶剂，例如极性溶剂。可以使用的极性溶剂的非限制性实例包括四氢呋喃(THF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、碳酸异丙烯酯等等或其混合物。在另一实施方案中，极性溶剂是二甲基乙酰胺(DMA)。在另一实施方案中，极性溶剂是二甲亚砜(DMSO)。在另一实施方案中，极性溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。在另一实施方案中，极性溶剂是乙酸乙酯。在另一实施方案中，极性溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在另一实施方案中，极性溶剂是碳酸异丙烯酯。在另一实施方案中，溶剂是溶剂的混合物，例如包含THF和DMA的混合物。
可以在约10℃到约30℃、或者约15℃到约28℃、或者约20℃到约25℃范围内的温度下将反应物f(1)和y(1)添加在一起。接着将混合物加热到约80℃到约125℃、或者约95℃到约110℃、或者约100℃到约105℃范围内的温度，并且维持选定温度直到反应完成。
方面(1)的这个步骤中的合适反应条件的其他非限制性实例包括使用合适的碱，例如金属氢氧化物或非亲核性碱。金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠或氢氧化钾。可以使用的非亲核性碱的非限制性实例包括二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂和碱金属醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、戊醇钠)等等或其混合物。所述碱优选为叔丁醇钠或叔戊醇钠。在一个实施方案中，所述碱是叔戊醇钠。叔戊醇钠典型地是以碱在四氢呋喃中的35重量百分比溶液形式或以95重量百分比的固体试剂形式从市场上购得。叔戊醇钠优选地为95重量百分比的固体。
典型地，相对于使用的f(1)的摩尔数，使用约1.1到3.0摩尔当量的碱。更优选地，相对于使用的f(1)的摩尔数，使用1.3到2.5摩尔当量的碱。更优选地，相对于使用的f(1)的摩尔数，使用1.5到2.2摩尔当量的碱。更优选地，相对于使用的f(1)的摩尔数，使用1.7到2.1摩尔当量的碱。
典型地，使用的氨基苯酚的摩尔当量数值超过使用的碱的摩尔当量。在一个实施方案中，相对于使用的碱的摩尔当量，使用1.1到2摩尔当量的氨基苯酚。
一旦反应实质上完成后，即可以将反应混合物冷却到约10℃到约25℃范围内的温度。可以一定速率馈入预冷的水以维持在约5℃到约35℃范围内的温度。或者，可以一定速率馈入预冷的水以维持在约10℃到约25℃范围内的温度。作为一个非限制性实例，预冷的水的温度可以在约0℃到约10℃范围内。作为另一个非限制性实例，预冷的水的温度可以在约2℃到约7℃范围内。可以在标准条件下通过过滤来收集沉淀物并且通过标准纯化技术来纯化。
方面(1)部分D的实施方案
在方面(1)的一个实施方案中，式f(1)化合物可以通过使式e(1)化合物转化为式f(1)化合物而制得：
其中LG表示离去基团。可以使用的离去基团的非限制性实例包括卤基(例如Cl、Br或F)，其可以通过卤化剂来添加。可以使用的卤化剂的非限制性实例包括氯化剂，例如SOCl2、SO2Cl2、COCl2、PCl5、POCl3等等。
所述反应适宜在合适反应条件下进行。方面(1)部分D中的合适反应条件的非限制性实例包括使用合适溶剂。可以在式e(1)化合物的卤化期间使用的合适溶剂的非限制性实例包括极性非质子溶剂，例如CH3CN、DMF等等或其混合物。在其他实施方案中，氯化可以使用在乙腈中的POCl3、使用在DMF中的COCl2、或使用在DMF中的SOCl2来进行。氯化剂的添加适宜在约60℃到约90℃范围内的温度下进行。在另一实施方案中，氯化剂的添加可以在约70℃到约85℃范围内的温度下进行。在另一实施方案中，氯化剂的添加可以在约74℃到约80℃范围内的温度下进行。接着可以通过过滤来收集产物并且使用标准技术来纯化。
方面(1)部分E的实施方案
在方面(1)的一个实施方案中，反应物z(1)可以通过使反应物z(1a)与氯化剂反应以产生反应物z(1)而制得：
其中X1是Br、Cl或F；并且n1是1-2。反应物z(1a)的化合物可以根据WO 2005/030140 A2的实施例25中所述的方法来制得，并且本领域技术人员将会能够使用市售的起始材料来进行任何必需的取代以提供属于反应物z(1a)范围内的各种化合物。WO2005/030140 A2中的实施例25以引用的方式并入本文中。
所述反应适宜在合适反应条件下进行。合适反应条件的非限制性实例包括使用氯化剂,例如POCl3、草酰氯等等。在另一实施方案中，使用草酰氯作为氯化剂。合适反应条件的非限制性实例包括在约0℃到约25℃范围内的温度下，或者在约5℃到约20℃范围内的温度下进行反应。合适反应条件的其他非限制性实例包括在合适溶剂中进行反应。可以使用的合适溶剂的非限制性实例包括极性非质子溶剂，例如卤代烃类(例如二氯甲烷和氯仿)、醚类(例如Et2O)、二恶烷、四氢呋喃(THF)(含有催化性DMF)等等，或其混合物。可以在没有进一步处理的情况下使用含有反应物z(1)的所得溶液来制得式I化合物。
方面(1)的其他实施方案
在方面(1)的另一实施方案中，式I化合物是式IA-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是H、Cl、Br或F；并且X2是H、Cl、Br或F。化合物IA可以呈游离碱形式或可以使其转化成其药学上可接受的盐。因此，可以通过添加L-苹果酸和合适溶剂来使化合物IA转化为其L-苹果酸盐。
在方面(1)部分D的另一实施方案中，式e(1)化合物是化合物e(2)：
并且式f(1)化合物是化合物f(2)：
在方面(1)部分C的另一实施方案中，式f(1)化合物是化合物f(2)：
反应物y(1)是反应物(y)(2)：
其中X2是氢或氟；并且
式g(1)化合物具有式g(2)：
在又一实施方案中，反应采用非亲核性碱。在又一实施方案中，非亲核性碱是碱金属醇盐；并且反应是在极性溶剂中进行。在又一实施方案中，碱金属醇盐是叔丁醇钠，并且极性溶剂是DMA。
在方面(1)部分C的另一实施方案中，式f(1)化合物是化合物f(2)：
反应物y(1)是反应物(y)(3)：
其中X2是氢或氟；并且
式g(1)化合物是化合物g(3)：
在本公开的方面(1)的另一实施方案中，式g(1)化合物是化合物g(3)：
反应物z(1)是反应物(z)(2)：
并且
式I化合物是化合物IA：
在又一实施方案中，反应是在无机碱存在下进行。在又一实施方案中，无机碱是K2CO3，并且这个反应中所用的溶剂是THF与H2O的组合。
在本公开的方面(1)的另一实施方案中，每个式g(1)和反应物z(1)的X1和X2各自选自Cl或F。在另一实施方案中，式g(2)和每个反应物z(1)的X1和X2均为F。
式f(2)化合物或其药学上可接受的盐可以通过在合适溶剂中用氯化剂使式e(2)化合物转化为式f(2)化合物而制得：
f(2)化合物可以呈其游离碱形式或被转化成其药学上可接受的盐。在这个方面中可以使用的反应条件包括方面(1)部分E中所公开的任何反应条件。
方面2：制备式g(2)化合物的方法
本公开的方面(2)涉及一种制备化合物g(2)或其药学上可接受的盐的方法：
所述方法包括使化合物f(2)与反应物y(3)在碱性条件(例如使用2,6-二甲基砒啶)下在适当溶剂中反应以产生化合物g(3)：
在这个方面中可以使用的反应条件包括方面(1)部分C中所公开的任何反应条件。
在这个方面中可以使用的替代性反应条件包括方面(1)部分C和部分D中所公开的任何反应条件。
方面3：制备化合物IB的方法
如上所指，在一个方面，本发明提供一种由化合物IA制备化合物IB的方法：
所述方法包括：
(a)加热并搅拌包含化合物IA和L-苹果酸、甲基乙基酮以及水的混合物；
(b)冷却所述混合物；
(c)相继地真空蒸馏所述混合物；并且
(d)通过过滤来分离所述IB化合物。
在这个方面的一个实施方案中，将化合物IA与足量的L-苹果酸混合于甲基乙基酮(MEK)/水(1:1)混合物中。或者，将L-苹果酸以水溶液形式添加到化合物IA在甲基乙基酮中的混合物中。一般来说，相对于化合物IA，L-苹果酸的量大于1摩尔当量。在约40-70℃下，并且优选地在约50-60℃下，并且更优选地在约55-60℃下在搅拌(例如通过搅动等方式来实现)下，将化合物IA与L-苹果酸在MEK/水中的混合物加热约1到约5小时。在加热结束时，任选地通过过滤来净化混合物以得到澄清溶液。接着在150到200mm Hg和55℃的最大夹套温度下将所得澄清溶液真空蒸馏1到约5次以提供所要的结晶化合物IB。
在一个实施方案中，将L-苹果酸以水溶液形式馈入到化合物IA中。一般来说，相对于化合物IA，L-苹果酸的量大于1摩尔当量。在约40-70℃下，并且优选地在约50-60℃下，并且更优选地在约55-60℃下在搅拌(例如通过搅动等方式来实现)下，将化合物IA与L-苹果酸在MEK/水中的混合物加热约1到约5小时。在加热结束时，任选地通过过滤来净化混合物以得到澄清溶液，其温度为约30-40℃，并且更优选地为约33-37℃。任选地对这种澄清溶液进行接种以促进结晶。在接种之后，如上所提供般对所得混合物进行真空蒸馏。
在一个实施方案中，化合物IB呈N-1形式。在另一实施方案中，化合物IB呈N-2形式。在另一实施方案中，化合物IB是N-1形式与N-2形式的混合物。制备化合物IB的N-1和N-2形式的方法在WO2010/083414(PCT/US2010021194)中公开，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在另一实施方案中，本公开涉及混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的化合物IA或IB。在一个实施方案中，所述化合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的化合物IA。在一个实施方案中，所述化合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的化合物IB。在一个实施方案中，所述化合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及呈N-1形式的化合物IB，其混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在一个实施方案中，所述化合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及呈N-2形式的化合物IB，其混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在一个实施方案中，所述化合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及呈N-1形式与N-2形式的混合物的化合物IB，其混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在一个实施方案中，所述化合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有25ppm或更少的二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在另一实施方案中，所述化合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
药物组合物
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含化合物I、IA或IB。用于配制药学上可接受的组合物的各种载剂和用于其批量制备并且随后制成单位剂型的已知技术被用于制备本文所公开的药物组合物并且描述于以下文献中：Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版,2005,编辑：D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,编辑：J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,NewYork。可以根据使用的活性成分(即化合物I、IA或IB)的用量按比例改变组合物中所用的载剂和赋形剂的量。
在一个实施方案中，所述药物组合物是片剂。
在另一实施方案中，所述药物组合物是胶囊剂。
在另一实施方案中，所述药物组合物包含化合物IA。
在另一实施方案中，所述药物组合物包含化合物IB。
在另一实施方案中，所述药物组合物包含呈N-1多晶型的化合物IB。
在另一实施方案中，所述药物组合物包含呈N-2多晶型的化合物IB。
在另一实施方案中，所述药物组合物包含呈N-1形式与N-2形式的混合物的化合物IB。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；一种或多种填充剂；一种或多种崩解剂；一种或多种助流剂；以及一种或多种润滑剂。
在这个实施方案中，填充剂包含微晶纤维素。
在这个实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠。
在这个实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠。
在这个实施方案中，助流剂包含热解法二氧化硅。
在这个实施方案中，润滑剂包含硬脂酸。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；乳糖；羟丙基纤维素；交联羧甲基纤维素钠；胶质二氧化硅；以及硬脂酸镁。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；羟丙基纤维素；表面活性剂；交联羧甲基纤维素钠；胶质二氧化硅；以及硬脂酸镁。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；交联羧甲基纤维素钠；热解法二氧化硅；以及硬脂酸。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；无水乳糖；羟丙基纤维素；交联羧甲基纤维素钠；二氧化硅；以及硬脂酸镁。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；无水乳糖；羟丙基纤维素；表面活性剂；交联羧甲基纤维素钠；二氧化硅；以及硬脂酸镁。
在另一方面，本公开依据如上所提供的表1、表2、表2A、表3、表4、表5和表6提供药物组合物。根据本领域技术人员可利用的方法来制备所述组合物。举例来说，片剂配制物是通过对片剂组合物的组分进行组合、掺混并且压制而制备。胶囊组合物是通过对组分进行组合和掺混并且接着将掺混物置放于明胶胶囊中而制备。
举例来说，如下制备25mg胶囊(表3，10％药物负载的配制物)。通过研磨机粉碎药物物质。接着将已碎粉的药物物质与同等体积的Prosolv HD90共同过筛。对除了硬脂酸以外的赋形剂进行过筛并且与已被共同过筛的药物物质一起馈入掺混机中。在V型掺混机中掺混混合物。重复这个过程以制造第二子批的未被润滑的掺混物。接着在V型掺混机中将这两个子批组合在一起，并且用已经与同等体积的未被润滑的掺混物共同过筛的硬脂酸进行润滑。接着使用自动化胶囊填充机器将最终掺混物囊封到不透明的1号尺寸的明胶胶囊中。接着通过自动重量分级机对胶囊进行重量分级。
以在润滑剂掺混物之前组合的两个相等子批的5kg掺混物制造100mg胶囊(表4，50％药物负载的配制物)。通过研磨机粉碎药物物质。对除了硬脂酸以外的赋形剂进行过筛并且与已被粉碎的药物物质一起馈入混合器中。用高剪切混合器对混合物进行掺混。重复所述过程以制造第二子批的未被润滑的掺混物。接着使用自动化胶囊填充机器将最终掺混物囊封到瑞典橙不透明的1号尺寸的明胶胶囊中。接着通过自动重量分级机对胶囊进行重量分级。
以与25mg和100mg胶囊类似的方式制备50mg和60mg胶囊(表5和表6)。
在另一方面，本公开涉及一种药物组合物，其包含式IA或IB化合物和药学上可接受的载剂并混有少于100ppm的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的结构是其可以作为试剂e(1)来用于制备氯化物f(1)，并且是会在合成化合物IA或IB的期间形成的副产物。使注定要投予人类的药物组合物中的污染物或副产物(例如6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇)的浓度减到最小是合乎需要的。
在一个实施方案中，如任一前述实施方案中所定义的药物组合物(例如表1、表2、表2A、表3、表4、表5和表6的药物组合物)混有100ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，如任一前述实施方案中所定义的药物组合物混有50ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，如任一前述实施方案中所定义的药物组合物混有25ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，如任一前述实施方案中所定义的药物组合物混有15ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，如任一前述实施方案中所定义的药物组合物混有10ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，如任一前述实施方案中所定义的药物组合物混有5ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，如任一前述实施方案中所定义的药物组合物混有2.5ppm 6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；一种或多种填充剂；一种或多种崩解剂；一种或多种助流剂；以及一种或多种润滑剂，并且混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在这个实施方案中，填充剂包含微晶纤维素。
在这个实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠。
在这个实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠。
在这个实施方案中，助流剂包含热解法二氧化硅。
在这个实施方案中，润滑剂包含硬脂酸。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；交联羧甲基纤维素钠；热解法二氧化硅；以及硬脂酸，并且混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的一个实施方案中，所述组合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；无水乳糖；羟丙基纤维素；表面活性剂；交联羧甲基纤维素钠；二氧化硅；以及硬脂酸镁；并且混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的一个实施方案中，所述组合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
在另一实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含：化合物IA或IB；微晶纤维素；交联羧甲基纤维素钠；热解法二氧化硅；以及硬脂酸；并且混有100ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的一个实施方案中，所述组合物混有50ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有25ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有10ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。在这个实施方案的另一实施方案中，所述组合物混有2.5ppm或更少的6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
实施例
通过以下实施例在流程1和其描述中来进一步说明本发明，这些实施例不应被理解为使本发明的范围或精神受限于其中所述的具体程序。本领域技术人员将认识到，如由以下实施例所证实，可以改变起始材料并且采用额外步骤来产生本发明所涵盖的化合物。本领域技术人员还将认识到可能必需利用不同的溶剂或试剂来实现一些上述转变。除非另作说明，否则所有试剂和溶剂均为标准商品级并且无需进一步纯化即可使用。在(例如)空气、氮气、氢气、氩气等等下适于使反应进行的气氛将为本领域技术人员所显而易知。
N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二
甲酰胺和其(L)-苹果酸盐的制备
可以用于制备N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺和其(L)-苹果酸盐的合成途径示于图1中：
图1
4-氯代-6,7-二甲氧基-喹啉的制备
向一反应器中相继馈入6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)。将所得混合物加热到约60℃，并且添加三氯氧磷(POCl3，130.6kg)。在添加POCl3之后，将反应混合物的温度升高到约77℃。当剩下不到3％的起始材料(过程中的高效液相色谱法[HPLC]分析)时，可认为反应完全(约13小时)。将反应混合物冷却到约2-7℃并且接着在二氯甲烷(DCM，482.8kg)、26％NH4OH(251.3kg)和水(900L)的冷冻溶液中使其骤冷。
将所得混合物温热到约20-25℃，并且分离各相。
通过AW hyflo super-cel NF床(硅藻土(Celite)；5.4kg)过滤有机相并且用DCM(118.9kg)洗涤滤床。用盐水(282.9kg)洗涤合并的有机相并且与水(120L)混合。分离各相并且通过真空蒸馏浓缩有机相，伴以移除溶剂(约95L残余体积)。将DCM(686.5kg)馈入含有有机相的反应器中并且通过真空蒸馏进行浓缩，伴以移除溶剂(约90L残余体积)。接着馈入甲基叔丁基醚(MTBE，226.0kg)并且将混合物温度调节到-20到-25℃并且保持2.5小时，产生固体沉淀物，接着对其进行过滤并且用正庚烷(92.0kg)洗涤，并且在过滤器上在约25℃下在氮气下干燥，以得到标题化合物(35.6kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺的制备
在20-25℃下将溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMA，184.3kg)中的4-氨基苯酚(24.4kg)馈入含有4-氯代-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇钠(21.4kg)和DMA(167.2kg)的反应器中。接着将这个混合物加热到100-105℃持续约13小时。在如使用过程中的HPLC分析所确定(<2％的起始材料剩余)可认为反应完全之后，在15到20℃下冷却反应器内容物，并且以一定速率馈入水(已经预先冷却，2到7℃，587L)以维持15到30℃温度。过滤所得固体沉淀物，用水(47L)和DMA(89.1kg)的混合物洗涤，并且最终用水(214L)洗涤。接着在过滤器上在约25℃下使滤饼干燥以产生粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(59.4kg湿重，41.6kg干重，基于LOD计算)。使粗4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺在四氢呋喃(THF，211.4kg)与DMA(108.8kg)的混合物中回流(约75℃)约1小时并且接着冷却到0-5℃并且老化约1h，在此之后过滤固体，用THF(147.6kg)洗涤并且在过滤器上在真空下在约25℃下干燥，以得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(34.0kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺的替代性制备
将4-氯代-6,7-二甲氧基喹啉(34.8kg)和4-氨基苯酚(30.8kg)以及叔戊醇钠(1.8当量，88.7kg，在THF中35重量百分比)馈入反应器中，继之以馈入N,N-二甲基乙酰胺(DMA，293.3kg)。接着将这个混合物加热到105-115℃持续约9小时。在如使用过程中的HPLC分析所确定(<2％的起始材料剩余)可认为反应完全之后，在15到25℃下冷却反应器内容物并且在维持温度在20℃与30℃之间时经2小时的时间添加水(315kg)。接着再在20到5℃下将反应混合物搅拌1小时。通过过滤收集粗产物并且用88kg水与82.1kg DMA的混合物洗涤，接着用175kg水洗涤。在过滤干燥器上使产物干燥持续53小时。LOD显示不到1％w/w。
在一个替代性程序中，使用1.6当量的叔戊醇钠并且使反应温度从110℃增加到120℃。另外，使冷却温度增加到35-40℃并且将水添加的起始温度调节到35-40℃，并且允许放热到45℃。
1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酸的制备
以一定速率将三乙胺(19.5kg)添加到环丙烷-1,1-二甲酸(24.7kg)于THF(89.6kg)中已经冷却(约5℃)的溶液中以至于批料温度不会超过5℃。将溶液搅拌约1.3小时，并且接着添加亚硫酰氯(23.1kg)，保持批料温度在10℃以下。当添加完成时，搅拌溶液约4h，保持温度在10℃以下。接着以一定速率添加4-氟苯胺(18.0kg)于THF(33.1kg)中的溶液以至于批料温度不会超过10℃。搅拌混合物约10小时，在此之后认为反应完全。接着用乙酸异丙酯(218.1kg)稀释反应混合物。连续地用氢氧化钠水溶液(10.4kg，50％溶解于119L水中)对此溶液进行洗涤，再用水(415L)稀释，接着用水(100L)稀释并且最终用氯化钠水溶液(20.0kg，溶解于100L水中)稀释。在40℃以下通过真空蒸馏浓缩有机溶液(100L残余体积)，继之以添加正庚烷(171.4kg)，这产生固体沉淀物。通过过滤来回收固体并且用正庚烷(102.4kg)洗涤，产生湿的粗1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酸(29.0kg)。在约25℃下将粗1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酸溶解于甲醇(139.7kg)中，继之以添加水(320L)，这产生浆料，通过过滤对其进行回收，相继用水(20L)和正庚烷(103.1kg)洗涤，并且接着在过滤器上在约25℃下在氮气下干燥，以得到标题化合物(25.4kg)。
1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酰氯的制备
以一定速率将草酰氯(12.6kg)添加到1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酸(22.8kg)于THF(96.1kg)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF；0.23kg)的混合物中的溶液中，以至于批料温度不会超过25℃。这个溶液无需进一步处理即用于下一步骤中。
1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酰氯的替代性制备
向一反应器中馈入1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酸(35kg)、344g DMF和175kg THF。将反应混合物调节到12-17℃并且接着经1小时的时间向反应混合物中馈入19.9kg草酰氯。将反应混合物留待在12-17℃下搅拌3到8小时。这个溶液无需进一步处理即用于下一步骤中。
环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯
基)-酰胺(化合物IA)的制备
将来自前述步骤的含有1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酰氯的溶液以一定速率添加到化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(23.5kg)和碳酸钾(31.9kg)于THF(245.7kg)和水(116L)中的混合物中以至于批料温度不会超过30℃。当反应完全(在约20分钟内)时，添加水(653L)。在20-25℃下将混合物搅拌约10小时，这使得产物沉淀析出。通过过滤来回收产物，用预制的THF(68.6kg)和水(256L)的溶液洗涤，并且先在过滤器上在氮气下在约25℃下干燥并且接着在约45℃下在真空下干燥，以得到标题化合物(41.0kg，38.1kg，基于LOD计算)。
环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯
基)-酰胺的替代性制备
向一反应器中馈入4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(35.7kg，1当量)，接着馈入412.9kg THF。向反应混合物中馈入48.3K2CO3于169kg水中的溶液。将以上描述于1-(4-氟代-苯基氨甲酰基)-环丙甲酰氯的替代性制备中的酸性氯化物溶液转移到含有4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺的反应器中，同时至少经2小时维持温度在20℃到30℃之间。在20-25℃下将反应混合物搅拌至少3小时。接着将反应温度调节到30-25℃并且搅拌混合物。停止搅拌并且使混合物的各相分离。移除下层水相并且丢弃。向剩余上层有机相中添加804kg水。将反应物留待在15-25℃下搅拌至少16小时。
产物沉淀析出。过滤产物并且用179kg水和157.9THF的混合物以两份来洗涤。使粗产物在真空下干燥至少2小时。接着将干燥的产物溶解于285.1kg THF中。将所得悬浮液转移到反应容器中，并且加以搅拌直到悬浮液变成澄清(已溶解的)溶液为止，这需要加热到30-35℃持续约30分钟。接着向溶液中添加456kg水，并且经2小时添加20kg SDAG-1乙醇(用甲醇变性的乙醇)。在15-25℃下将混合物搅拌至少16小时。过滤产物并且用143kg水和126.7THF的混合物以两份来洗涤。在40℃的最大温度设定点下干燥产物。
在一个替代性程序中，将在酸性氯化物形成期间的反应温度调节到10-15℃。使再结晶温度从15-25℃变化到45-50℃持续1小时，并且接着经2小时冷却到15-25℃。
环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯
基)-酰胺，(L)苹果酸盐(化合物IB)的制备
将环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺(1-5；13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK；188.6kg)和水(37.3kg)馈入一反应器中并且将混合物加热到回流(约74℃)持续约2小时。将反应器温度降低到50到55℃并且过滤反应器内容物。从类似数量的1-5(13.3kg)、L-苹果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)和水(37.2kg)开始再重复上述这些连续的步骤两次。在大气压力下使用MEK(1133.2kg)(近似残余体积711L；KF≤0.5％w/w)在约74℃下将合并的滤液共沸干燥。将反应器内容物的温度降低到20到25℃并且保持约4小时，产生固体沉淀物，将其过滤，用MEK(448kg)洗涤并且在50℃下在真空下干燥，以得到标题化合物(45.5kg)。
环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯
基)-酰胺，(L)苹果酸盐的替代性制备
将环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺(47.9kg)、L-苹果酸(17.2)、658.2kg甲基乙基酮和129.1kg水(37.3kg)馈入一反应器中并且在50-55℃下加热混合物持续约1-3小时，并且接着再在55-60℃下持续4-5小时。通过经由1μm滤筒过滤来使混合物澄清。将反应器温度调节到20-25℃并且用150-200mmHg的真空度在55℃的最大夹套温度下真空蒸馏到558-731L的体积范围。
在分别馈入380kg和380.2kg甲基乙基酮的情况下再进行真空蒸馏两次。在第三次蒸馏之后，批料体积通过馈入159.9kg甲基乙基酮而调节到18v/w环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺以得到880L总体积。通过调节245.7甲基乙基酮而再进行真空蒸馏。将反应混合物留待在20-25℃下温和搅拌持续至少24小时。过滤产物并且用415.1kg甲基乙基酮以三份洗涤。在真空下，在45℃的夹套温度设定点下使产物干燥。
在一个替代性程序中，改变添加次序以便将17.7kg L-苹果酸溶解于129.9kg水中的溶液添加到在甲基乙基酮(673.3kg)中的环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺(48.7kg)。
形式N-1的化合物IB制备
通过将四氢呋喃(12mL/g散装LR(限制性试剂)；1.20L)和N-(4-{[6,7-双(甲氧基)-喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(100g；1.00当量；100.00g)和(L)-苹果酸(1.2当量(摩尔)；32.08g)添加到1L反应器中来制备溶液。添加水(0.5317mL/g散装LR；53.17mL)并且将溶液加热到60℃，并且维持在所述温度下持续1小时直到固体完全溶解为止。使溶液通过Polish过滤器。
在60℃下，经8小时的时间添加乙腈(12mL/g散装LR；1.20L)。将溶液保持在60℃下持续10小时。接着使溶液冷却到20℃并且保持1小时。过滤固体并且用乙腈(12mL/g散装LR；1.20L)洗涤。在60℃(25mm Hg)下使固体干燥持续6小时以得到形式N-1的化合物(I)(108g；0.85当量；108.00g；85.22％产率)，呈白色结晶固体。
形式N-1的化合物IB的替代性制备
用190mL四氢呋喃(110mL)、甲基异丁基酮和29mL水制备溶液。接着，将20mL的这种溶液转移到琥珀色瓶子中，并且接着通过添加N-(4-{[6,7-双(甲氧基)-喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(L)-苹果酸盐直到形成稠厚浆料为止并且在室温下在搅拌下老化至少2小时而使其饱和。通过经由布氏漏斗(Buchner funnel)过滤来移除固体，从而产生澄清的饱和溶液。
分别地用已知量的两批化合物IB制备粉末掺混物：(1)300mg批料1，其含有约41％形式N-1的化合物IB和59％形式N-2的化合物IB，通过拉曼光谱分析(Raman spectroscopyanalysis)获悉；和(2)200mg批料2，其具有类似于形式N-2的化合物IB的XPRD图案。
将形式N-1的化合物IB和形式N-2的化合物(I)粉末掺混物添加到饱和溶液中，并且使浆料在室温下在磁性搅拌下老化25天。接着对浆料取样并且通过布氏漏斗过滤以获得162mg湿饼。使所述湿饼在真空烘箱中在45℃下干燥以得到128mg呈N-1形式的结晶化合物IB。
IB形式N-2的结晶化合物的制备
形式N-2的结晶化合物IB的晶种的制备
通过将20ml丙酮和300mg化合物IA(N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1-二甲酰胺)组合于25ml螺旋封盖的小瓶中来制备溶液。接着，在磁性搅拌下将0.758ml 0.79M(L)-苹果酸储备溶液添加到小瓶中。接着将溶液留待在环境温度下搅拌24小时。接着用0.45μm PTFE滤筒对样品进行抽滤并且在环境温度下真空干燥过夜。
形式N-2的结晶化合物IB的制备
向反应器中添加N-(4-{[6,7-双(甲氧基)-喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(48g；1.00当量；48.00g)和四氢呋喃(16.5mL/g散装LR；792.00mL)。将水含量调节到1wt％水。将溶液加热到60℃。一旦溶解后，即使溶液通过精滤器(polish filter)以得到第一溶液。
在一个独立的反应器中，将(L)-苹果酸(1.2当量(摩尔)；15.40g)溶解于甲基异丁基酮(10mL/g散装LR；480.00mL)和四氢呋喃(1mL/g散装LR；48.00mL)中。接着，在50℃下将50mL(L)-苹果酸溶液添加到第一溶液中。添加晶种(1％，480mg)并且在50℃下通过加料漏斗逐滴添加苹果酸溶液(1.3ml/min，经3小时)。将浆料在50℃下保持18小时并且接着经30分钟冷却到25℃。过滤固体，并且用20％四氢呋喃/甲基异丁基酮(10V，480mL)洗涤。使固体在60℃下真空干燥持续5小时，以得到化合物IB(55.7g；0.92当量；55.70g；91.56％产率)，呈灰白色结晶固体。
药物组合物的稳定性研究
通过依据本领域中已知的方法混合各分成来制备表3和表4的药物胶囊组合物。
表3
| 成分 | mg/单位剂量 |
| 化合物IB(10％药物负载作为化合物IA | 25 |
| 微晶纤维素 | 196.75 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 12.5 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 12.5 |
| 热解法二氧化硅 | 0.75 |
| 硬脂酸 | 2.5 |
| 总填充重量 | 250 |
表4
| 成分 | mg/单位剂量 |
| 化合物IB(50％药物负载作为化合物IA) | 100 |
| 硅化微晶纤维素 | 75.40 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 10.00 |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 10.00 |
| 热解法二氧化硅 | 0.6 |
| 硬脂酸 | 4.0 |
| 总填充重量 | 200 |
对胶囊组合物进行稳定性研究以监测在各种温度和相对湿度下随时间形成6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的情况。结果概括于表7A和表7B以及表8A和表8B中。
表7A：25Mg胶囊的稳定性(表3)
M＝月数；NA＝不适用；RH＝相对湿度；PPM＝百万分率。在储存于瓶中3个月之后将一部分A4瓶重新包装于泡罩包装中。
表7B：25Mg胶囊的稳定性(表3)
在储存于瓶中3个月之后将一部分B4瓶重新包装于泡罩包装中。
表8A：100Mg胶囊的稳定性(表4)
M＝月数；NA＝不适用；RH＝相对湿度；PPM＝百万分率。
表8B：100Mg胶囊的稳定性(表4)
M＝月数；NA＝不适用；RH＝相对湿度；PPM＝百万分率。
概括于表7A和表7B以及表8A和表8B中的结果表明在胶囊配制物中随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的形成被减到最少至50ppm或更少。
为了清楚和理解起见，已经通过图示和举例相当详细地描述了前述公开。已经参照各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应了解，可以作出许多变化和修改，而仍保持在本发明的精神和范围内。本领域技术人员将显而易知的是可以在随附权利要求书的范围内实施变化和修改。因此，应了解，上述描述意在是说明性的，而不具限制性。因此，本发明的范围不应是参照上述描述来确定的，而是应参照以下随附权利要求书以及所述权利要求书所授权的等效形式的整体范围来确定。本文中所引用的所有参考文献以全文引用的方式并入。
Claims (8)
1.一种药物胶囊组合物，其选自表3和4：
表3
表4
其中化合物1A具有以下结构：
IA；
化合物IB具有以下结构：
IB；
并且其中随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇在药物胶囊组合物中的形成量被最小化，至不超过50ppm。
2.根据权利要求1所述的药物胶囊组合物，其中随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇在药物胶囊组合物中的形成量被最小化，至不超过25ppm。
3.根据权利要求1所述的药物胶囊组合物，其中随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇在药物胶囊组合物中的形成量被最小化，至不超过15ppm。
4.根据权利要求1所述的药物胶囊组合物，其中随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇在药物胶囊组合物中的形成量被最小化，至不超过10ppm。
5.根据权利要求1所述的药物胶囊组合物，其中随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇在药物胶囊组合物中的形成量被最小化，至不超过5ppm。
6.根据权利要求1所述的药物胶囊组合物，其中随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇在药物胶囊组合物中的形成量被最小化，至不超过2.5ppm。
7.权利要求1的药物胶囊组合物，其包含25mg的化合物IB，其中在25、30或40℃的温度以及60％或75％的相对湿度下随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的形成量被限至50ppm。
8.权利要求1的药物胶囊组合物，其包含100mg的化合物IB，其中在25、30或40℃的温度以及60％或75％的相对湿度下随着时间6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇的形成量被限至50ppm。
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